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Audrey Rolland, Shivani Shankar-Aguilera, Douty Diomandé, Véronique Zupan-Simunek and Pascal Boileau Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100: F55-F58 Apresentação: Ana Lamounier e Blenda Baião Coordenação: Márcia Pimentel de Castro/Paulo R. Margotto INTERNATO 2015 – MEDICINA/ESCS www.paulomargotto.com.br Brasília, 28 de fevereiro de 2015 Evolução natural da persistência do canal arterial nos pré-termos extremos Natural evolution of patent ductus arteriosus in the extremely preterm infant

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Audrey Rolland, Shivani Shankar-Aguilera, Douty Diomandé, Véronique Zupan-Simunek and Pascal Boileau

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100: F55-F58

Apresentação: Ana Lamounier e Blenda BaiãoCoordenação: Márcia Pimentel de Castro/Paulo R. Margotto

INTERNATO 2015 – MEDICINA/ESCSwww.paulomargotto.com.br

Brasília, 28 de fevereiro de 2015

Evolução natural da persistência do canal arterial nos pré-termos

extremosNatural evolution of patent ductus arteriosus in the

extremely preterm infant

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O que já se sabe sobre este tema ▸ Tratamentos médicos por inibidores da cicloxigenase para o fechamento do

canal arterial são rotineiramente empregada nas Unidades de Terapia Intensiva Neonatais. ▸ Benefícios subsequentes de fechar o canal arterial ou

clinicamente ou cirurgicamente no recém-nascido prematuro não têm sido demonstrada demonstrada. ▸ No prematuro extremo, a história natural do canal arterial patente não tem sido

estudada devido a administração precoce de tratamento com o objetivo do seu fechamento

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Introdução

A persistência do canal arterial (PCA) é frequente entre pré-termos e sua ocorrência é inversamente proporcional à idade gestacional (IG).

PCA ocorre em cerca de 2/3 das crianças que nasceram com extremo baixo peso 1 e 75% dessas nasceram antes de 28 semanas de gestação 2.

Não há consenso em relação ao tratamento de escolha para fechamento do canal arterial em pré-termos, apesar de vários ensaios clínicos randomizados realizados sobre o assunto nas últimas três décadas.

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Introdução

A eficiência do tratamento farmacológico com inibidores da ciclooxigenase (COX) ou com a ligadura cirúrgica para fechamento do canal arterial estão bem documentados 3.

Entretanto, os benefícios a longo prazo para os pré-termos, exceto aqueles inerentes ao próprio tratamento, permanecem incertos e os resultados não têm demonstrado progresso⁴.

Duas metanálises confirmaram que o tratamento profilático com indometacina ou ibuprofeno, antes de 24 horas de vida, não apresentou impacto na mortalidade, nem na incidência de displasia broncopulmonar (DBP) ou no prejuízo do desenvolvimento neurológico até 36 meses 5,6.

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Introdução

Em contrapartida, a profilaxia com indometacina reduz a incidência de hemorragia intraventricular, de grau ≥ 3, em 30%5 e hemorragias pulmonares precoces em 35% 7.

A diminuição na incidência de hemorragia intraventricular severa não foi demonstrada com o uso profilático de ibuprofeno para o fechamento do canal arterial6.

Até hoje não foram registrados ensaios clínicos que comparassem o tratamento profilático com a ausência de tratamento.

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Introdução

A administração de indometacina ou de ibuprofeno, depois das primeiras 24 horas, acarretou o fechamento do canal em um número menor de casos, mas não está associada à redução da mortalidade ou a repercussões, a curto prazo, em relação à DBP, à severa hemorragia intraventricular e à enterocolite necrotizante (ECN), quando comparados a placebo 8.

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Introdução

Devido aos riscos associados ao tratamento farmacológico ou à ligadura cirúrgica, alguns autores têm questionado os benefícios do tratamento da PCA, farmacologicamente ou cirurgicamente, em pré-termos 9.

Na prática clínica, as estratégias de tratamento variam de acordo com cada unidade de tratamento intensivo neonatal (UTIN) e muitas equipes têm adotado uma abordagem conservadora ou expectante no tratamento da PCA 10,11.

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Objetivo do trabalho

Na ausência de benefícios claros, tanto do tratamento preventivo quanto do curativo, em termos de mortalidade e morbidade, eles decidiram avaliar a taxa de fechamento espontâneo do canal arterial, sem nenhum tratamento específico, em crianças que nasceram antes das 28 semanas de gestação.

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Pacientes e Métodos

Coorte retrospectiva foi o desenho do estudo.

Abrangeu 103 recém-nascidos com idade gestacional de 24 semanas a 27 semanas e 6 dias.

Admitidos na UTIN do Hospital Antoine-Béclère entre 1º de junho de 2008 a 31 de julho de 2010.

Óbitos foram registrados, porém excluídos do estudo.

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Pacientes e Métodos

Condições avaliadas no tratamento conservador da PCA:

Não foram administrados inibidores da COX (indometacina, ibuprofeno);

Parâmetros de ventilação mecânica – baixo tempo inspiratório (Ti: 0,30-0,35 s); e alta pressão positiva ao fim da expiração (PEEP: 5cmH2O);

A infusão de líquidos foi limitada, na medida do possível, a menos de 140mL/Kg/dia após 3º dia de vida.

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Pacientes e Métodos

Avaliação da patência com Eco Doppler realizada antes do 4º dia de vida e com regularidade de até 2 vezes/semana até a oclusão do ducto.

PCA definida como persistência do ducto após 72h de vida com shunt esquerda-direita.

PCA hemodinamicamente significativa: Diâmetro interno do ducto > 1,5 mm com aumento do débito

pulmonar (velocidade de fluxo pela artéria pulmonar ao fim da

diástole > 0,2m/s ou relação AE/Ao>1,5)12.

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Pacientes e Métodos

A data do fechamento foi considerada como a do

Eco Doppler que o detectou.

Obs.: ausência de oclusão espontânea do ducto

com diâmetro alargado e aumento da pressão da

artéria pulmonar, associados a um quadro de

insuficiência respiratória severa, foi tratado com

ligadura cirúrgica.

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Pacientes e Métodos

Características avaliadas dos RN incluídos:

Corticoterapia antenatal, tipo de parto e causa da prematuridade (pré-eclâmpsia, corioamnionite, ruptura prematura de membranas isolada, trabalho de parto isolado);

RN: sexo, peso ao nascer, ser pequeno para a idade gestacional (abaixo de percentil 10 do padrão francês – AUDIPOG 13);

Enterocolite necrosante e perfuração intestinal espontânea;

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Pacientes e Métodos

o Consequências respiratórias: doses de surfactante, hemorragia pulmonar, duração da ventilação mecânica invasiva e não invasiva (ventilação nasal intermitente a pressão positiva ou CPAP), displasia broncopulmonar (teste de Walsh com 36 semanas - a partir da data da última menstruação - DUM) 14.

Consequências neurológicas: hemorragia intraventricular (grau mais severo pela classificação de Volpe¹, registrado na ultrassonografia transfontanelar).

Duração da internação na unidade de cuidados neonatais intensivos.

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Pacientes e Métodos

Organização dos dados e análise estatística foram realizadas pelo software ‘Biostatgv’ (Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris, e Université Paul Sabatier, Toulouse, INSERM http://www.u707.jussieu.fr/biostatgv/).

Para análise estatística comparativa foi utilizado o teste de Fisher e considerado significativo estatisticamente o p valor < 0,05.

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Resultados

Foram identificadas 103 crianças nascidas entre 24 e 27 semanas e 6 dias (admitidas na UTIN de 1° de Junho de 2008 a 31 de Julho 2010).

12 crianças morreram nas primeiras 72 horas e foram excluídas.

Causas: infecções neonatais precoces, falência respiratória hipoxêmica não responsiva a óxido nítrico inalatório, hemorragia pulmonar, hemorragia periventricular bilateral, hipoplasia pulmonar e múltiplas anormalidades congênitas.

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Resultados

91 pré-termos foram analisados e as características estão na Tabela 1.

Alguns dados coletados:

Média de idade materna: 30,6 +/- 5,4 anos;Gestação múltipla: 21% dos casos;Corticóide antenatal (curso completo): 2/3 dos casos;Prematuridade secundária a:

Corioamnionite (47%); Trabalho de parto pré-termo isolado (24%); Pré-eclâmpsia (18%); Amniorrexe prematura isolada (9%).

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Resultados

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Resultados

Uso de surfactante exógeno:1 dose 60%;2 doses 32%.

Hemorragia pulmonar 25%.

Média de tempo de uso de ventilação mecânica:26 +/- 19 dias (2 – 87 dias).

Média de tempo de uso de ventilação não invasiva:36 +/- 21 dias (3 – 168 dias).

Com 36 semanas a partir da data da última menstruação a taxa de displasia broncopulmonar (DBP) foi de 35%.

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Resultados

A ultrassonografia (USG) transfontanelar, nas duas primeiras semanas de vida, evidenciou hemorragia intraventricular, grau ≥ 3, em 19 crianças (21%).

Não foram relatados casos de retinopatia da prematuridade (ROP).

Média de permanência na UTIN:73 +/- 34 dias (23 – 204 dias).

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Resultados15 crianças morreram depois de 72 horas do

nascimento:

A maioria destas com 24 semanas; Causas: hemorragia pulmonar, falência respiratória

hipoxêmica, hipoplasia pulmonar, pneumotórax, choque séptico por infecção nosocomial, hemorragia intraventricular associada à hemorragia periventricular, enterocolite necrotizante, falência múltipla e atresia de esôfago.

Das 91 crianças analisadas: Em 8 (9%) houve fechamento espontâneo do canal arterial

antes das 72h (Figura 1) Média da IG: 27 semanas +/- 5 dias.

Em 70, o canal permaneceu patente por mais de 72h: Média de IG: 26 semanas +/- 7 dias.

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Resultados

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Resultados

83 restantes:

Em 13, a PCA não foi avaliada, por ecocardiograma, após uma semana de vida.

3 morreram; 10 não necessitaram mais de suporte ventilatório com média

de 7 +/- 6 dias de idade (2 – 20 dias).

Das 70 crianças com PCA (patente por mais de 72h), o ecocardiograma evidenciou fechamento espontâneo em 51 delas (73%).

Média de idade: 61 +/- 37 dias (4 – 165 dias).

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Resultados

Em média, o ducto arterial fechou em 61 dias, porém com grande variação. Em Herrman et al20, houve uma média de 51 dias, semelhante ao estudo atual.

Somente uma criança foi submetida à ligadura cirúrgica.

Nas 18 crianças restantes, não foi possível determinar quando houve o fechamento do canal arterial, porque 11 morreram e, nas outras 7, o ducto permaneceu patente.

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Resultados

Taxa de fechamento espontâneo do canal arterial:60% nas crianças com 24-25 semanas;80% nas crianças com 26-27 semanas.As taxas de ocorrência de PCA ou seu fechamento espontâneo em

crianças nascidas com 24-25 X 26-27 semanas NÃO foram significativamente diferentes.

O fechamento espontâneo do canal arterial ocorreu em 78% (18 de 23) dos RN com PCA hemodinamicamente significativa e em 73% 22 de 30) dos RN com PCA não hemodinamicamente significativa, não havendo diferença significativa! (Tabela 2)

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Resultados

Evolução da PCA de acordo com sua característica

hemodinâmica ecocardiograma com

doppler.

Diferença na taxa de fechamento espontâneo

do canal arterial em HNSPDA vs HSPDA

NÃO foi estatisticamente

significativa.

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Discussão

Em pré-termos, o fechamento natural do ducto

arterioso não é bem estudado, por serem

instituídos tratamentos precoces para fechá-lo.

Cerca de 70% de RN<28sem são submetidos à

terapia cirúrgica ou medicamentosa 16.

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Discussão

Para justificar o uso precoce destes tratamentos, os

autores consideram que os tratamentos sejam

efetivos e eficientes também na mortalidade e em

resultados a longo prazo. As consequências de

mantê-lo pérvio devem ser mais importantes do que

o risco empreendido na terapêutica.

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Discussão

A eficiência dos inibidores de COX já estão provados, porém a eficácia depende da idade quando administrados 3,17. Os resultados são melhores quando administrados nas primeiras 24h de vida (um estudo com 257 RN entre 24-27semanas, 97% dos canais arteriais fecharam com o tratamento antes de 15 horas de vida versos 51% dos canais arteriais hemodinamicamente significativo após3 dias de vida2)

O tratamento cirúrgico é proposto após falha do medicamentoso; em pré-termos, porém, a ligadura cirúrgica revelou poder aumentar o risco de resultados pífios a longo prazo18.

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Discussão

Em um estudo com abordagem conservadora após 1 ou 2 cursos de indometacina, observou-se que a taxa de enterocolite necrosante foi maior no grupo em que os RN foram sistematicamente operados, em relação ao que apenas os com PCA hemodinamicamente significativa haviam sido submetidos à cirurgia 19.

Por todas essas razões, os autores adotaram a abordagem conservadora, a menos que essa conduta provocasse injúria clínica deletéria imediata.

Neste presente estudo o fechamento espontâneo do canal arterial ocorreu em 73% dos RN <28 sem em 9%, ocorreu precocemente (antes de 72 horas)

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Narayanan et al2 descreveram uma taxa de fechamento espontâneo da PCA em 4 d 143 RN entre 24-27sem \931% entre 26-27 sem e 21% nos RN entre 24-25 sem).

O presente estudo não demonstrou diferença estatisticamente significativa entre a taxa de fechamento da PCA nos RN entre 24-25 sem e 26-27 sem (60%

versos 80%), além de não haver diferença de fechamento da PCA seja

hemodinamicamente significativa ou não (78% versos 73%)

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Discussão

O tratamento conservador pode, contudo, ter aumentado a mortalidade, sendo, ao total, 27 óbitos registrados: 12 antes das primeiras 72h de vida (3 por hemorragia

pulmonar severa, 1 por hemorragia intra-periventricular); não poderiam ser prevenidas;

15 mortes após 72h de vida; 4 poderiam ter sido evitadas pelo tratamento precoce (1 por hemorragia pulmonar severa e 3 por hemorragia peri/periventricular).

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Discussão

Ao comparar este estudo com Jhaveri et al19, no qual se adotou a profilaxia com indometacina, houve respectivamente: 17% de mortes contra 12%;

21% de hemorragia intraventricular de grau ≥ 3 contra 9%;

35% de DBP com 36sem de DUM contra 32%;

3% de ECN contra 16%;

0% de ROP ≥ 2 contra 14%.

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Conclusão

Muitos ensaios terapêuticos a respeito do uso de

inibidores da COX, usados tanto no tratamento

preventivo quanto no curativo para persistência

do canal arterial, têm sido publicados nos últimos

30 anos sem qualquer conclusão dos benefícios a

curto ou a longo prazo21,22.

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Conclusão

Atualmente, na ausência de evidências tangíveis

com relação à eficiência desses tratamentos,

direcionados ao fechamento do ducto, na

mortalidade ou nos resultados a curto e a longo

prazo, o estudo questiona essas práticas uma vez

que houve fechamento espontâneo em, pelo

menos, 73% das crianças nascidas antes de 28

semanas de gestação.

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O que este estudo acrescenta

▸ sem qualquer tratamento específico voltado para fechar o canal arterial, uma taxa de fechamento espontâneo de 73% foi

observada em bebês nascidos antes de 28 semanas de gestação. ▸ Na ausência de evidências de melhorias nos resultados, a exposição aos riscos da terapêutica em intervenções orientadas para o fechamento do canal

arterial pode não ser justificada.

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Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

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N AT U R A L H I S T O R Y O F T H E D U C T

Editorial Highlights from this issue

Martin Ward Platt Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015;100:F1

Oh no, not the duct again, I hear you say.But in fact we really do have somethingnew here: Rolland and colleagues report

twice weekly echocardiographic observations of the natural history of duct closurein 91 very preterm babies (24–27 weeks),unmodulated by any intervention except

that one— just one—had their ductligated. In a world full of randomised

trials of strategies for shutting ducts, notone of which had a genuine control arm

of babies who have never had duct treatment, this observational study is highlyrelevant. Unfortunately it is not conclusive, as the fates of several babies transferred

to other facilities were notascertained, and it is impossible to knowwhether lack of ductal treatment was a

factor in any of the deaths. But this studychallenges much of the received wisdom

about the desirability or necessity oftrying to achieve closure of a patent duct,

and should cause both practitioners toreflect on their pet strategies, and

researchers to consider designing the randomised trial that has never yet beendone. See page F55

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História natural do canal arterialEditorial deste artigo

Oh não, não é canal arterial novamente, eu ouvi você dizer. Mas, na verdade realmente temos algo novo aqui: Rolland et relatam observações ecocardiográficos realizada por duas vezes semanais de história natural de fechamento do canal arterial (em 91 bebês muito pré-termo (24-27 semanas), não modulada por qualquer intervenção, exceto apenas 1 que teve a ligação cirúrgica. Numa literatura cheia de ensaios randomizados de estratégias para fechar o canal arterial, nenhum com um braço de verdadeiros controles de bebês que nunca tiveram fechamento do canal arterial, este estudo observacional é altamente relevante. Infelizmente, não é conclusivo, como o destino de vários bebês transferidos para outras Unidades não foi determinado e é impossível saber se a falta de fechamento do canal arterial foi um fator causal das mortes. No entanto este estudo desafia a sabedoria sobre a conveniência ou necessidade de tentar alcançar o fechamento do canal arterial patente e deve fazer os profissionais refletir sobre suas estratégias e pesquisadores a considerar a concepção do estudo randomizado que ainda nunca foi feito.

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Outra informação de 2015 vem de Londres (Anna Gudmundsdottir et al)

Timing of Pharmacological Treatment for Patent Ductus Arteriosus and Risk of Secondary Surgery, Death or Bronchopulmonary Dysplasia: A Population-Based Cohort Study of Extremely Preterm Infants.

Gudmundsdottir A, Johansson S, Håkansson S, Norman M, Källen K, Bonamy AK. Neonatology 2015;107:87-92 

Comparando o tratamento farmacológico precoce (0-2 dias), intermediário (3-6dias) e tardio (≥7dias), com média de 4 dias, os autores verificaram que o tempo para o fechamento do canal arterial não se associou a necessidade de ligação cirúrgica ou morte. Quanto à displasia broncopulmonar (DBP), o tratamento intermediário como o precoce, não houve associação com nenhum risco de DBP, enquanto o tratamento tardio associou-se com menor risco de DBP (OD ajustada: 0,83 cm intervalo de confiança a 95% de 0,42-1,64 e 0,28 com intervalo de confiança de 013-0,61, respectivamente. Portanto, o tempo para o fechamento do canal arterial no prematuro extremo (7 semanas) não se associa com o risco maior de cirurgia ou morte. O manuseio expectante do canal arterial não se associa com o aumento do risco de displasia broncopulmonar.

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Será que é melhor fechar a PCA tão logo apareça os sintomas ou esperar até que apresentam descompensacão hemodinâmica? Será que o tratamento precoce teria algum efeito sobre a DBP, tratamento de resgate ou sobre a ligação cirúrgica?

PCA no prematuro: fechar ou aguardar? (22o Congresso Brasileiro de Perinatologia, 19 a 22/11/2014, Brasília)

Autor(es): Eduardo Bancalari (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto       

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Foram a incluídos RN entre e 500 a 1250g. O estudo foi parado antes de atingir o número total de RN, pois a droga que usávamos, o ibuprofeno, foi suspensa nos Estados Unidos devido a problemas de solubilidade. Os RN receberiam tratamento somente se PCA hemodinamicamente significativa (houve uma diferença de 8 dias entre os grupos). O estudo foi duplo cego placebo controlado. Somente 51% dos RN receberam tratamento e os outros não receberam tratamento, pois houve fechamento espontâneo. Muitos dos RN que tiveram a PCA reaberta com 28 das foi muito maior nos que estavam no grupo expectante. A PCA hemodinamicamente significativa foi apenas ligeiramente mais comum nos que estavam esperando verso o tratamento precoce. Quanto aos resultados (foram muito diferentes do que esperávamos): os dias de oxigênio, dias de ventilação mecânica, DBP, óbito e hemorragia pulmonar foram exatamente igual entre os grupos. Interessante, a DBP com (O2 com 36 semanas) foi maior no grupo com tratamento precoce do que aquele grupo com tratamento conservador. Neste estudo não incluímos PCA hemodinamicamente significativa, pois estes RN já recebem tratamento que é o padrão na nossa Unidade. Com estes resultados, mudamos radicalmente a nossa abordagem: passamos ser mais conservadores para os RN com PCA sem significância hemodinâmica (esperávamos até que surgisse alguma evidência hemodinamicamente significativa)

(Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants: a double-blind randomized controlled trial. Sosenko IR, Fajardo MF, Claure N, Bancalari E. J Pediatr. 2012 Jun;160(6):929-35.e1).

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Como definir um canal arterial hemodinamicamente significativo?

presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou

sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax

com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador

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Este é um dos primeiros estudos que demonstram que a precocidade da realização do ecocárdio nos recém-nascidos (RN) pré-termos extremos (<29semanas) entre 3 e 12 horas constitui um preditor importante para a decisão do seu fechamento, quando o canal é grande, diminuindo a ocorrência da hemorragia pulmonar nas primeiras 72 horas, conclusão obtida após a randomizaram para um grupo com canal grande para fechamento precoce e outro, expectante (com um número necessário para tratamento de 5,4 para prevenir uma hemorragia pulmonar), mostrando assim a viabilidade do ultrassom cardíaco precoce para este grupo de bebês. O estudo foi encerrado precocemente devido a suspensão do uso de indometacina no Hospital de estudo, dificultando a demonstração do efeito na diminuição da mortalidade e/ou alteração ao ultrassom na população estudada, tornando assim o estudo sem poder para esta avaliação

Um estudo caso -controle randomizado controlado de tratamento precoce da persistência do canal arterial

Autor(es): Martin Kluckow, Michele Jeffery, Andy Gill, Nick Evans. Apresentação: Fábio Antônio de Andrade, Paulo R. Margotto

      

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Portanto....

Neste estudo francês de Rolland et al, em qualquer tratamento específico voltado para fechar o canal arterial,

foi observada uma taxa de fechamento espontâneo de 73% nestes recém-nascidos com idade gestacional <28

semanas (60% nas crianças com 24-25 semanas;80% nas crianças com 26-27 semanas), não havendo, inclusive

diferença de fechamento espontâneo nos canais com ou sem significância hemodinâmica (pelo ecocárdio)!

Segundo Martin Ward Platt (nos links), este estudo desafia a sabedoria sobre a conveniência ou necessidade de tentar alcançar o fechamento do canal arterial patente

e deve fazer os profissionais refletir sobre suas estratégias e pesquisadores a considerar a concepção do

estudo randomizado que ainda nunca foi feito. Assim, continuamos repetindo: priorizar os RN de risco,

combinando os achados ecocardiográficos com os clínicos na decisão do fechamento do canal arterial.

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OBRIGADO!

Acadêmicas da Escola Superior de Ciências das Saúde e da Faculdade deMedicina da Universidade Católica de Brasília E Dr. Paulo R. Margotto

Dda Ana Dda Blenda