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Aula 18 A química do Enxofre (S) e do fósforo (P)
Química Orgânica Avançada (QP-021), Unicamp Igor D. Jurberg
Livros: A) (revisão) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Organic Chemistry 2nd ed. Oxford University Press, New York: 2012. B) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and Mechanisms 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York, 2000. C) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York: 2000. D) Li, J. J.; Name Reactions: a Collection of Detailed Reaction Mechanisms 2nd ed. Springer: 2003. E) Kürti, L.; Czakó, B.; Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Elsevier, Oxford: 2005. F) Curso do Prof. Samir Z. Zard de "Fundamentos da Quimica Molecular", École Polytechnique: 2004.
2
Apresentação, P e S
Isótopos: 31P: 100% (RMN, I = 1/2)
Isótopos: 32S: 95% 33S: 0.75% (RMN, I = 3/2) 34S: 4.25%
RSH R1S
R2
Tiol Sulfeto/ Tioéter
R1S
OR2
O O
Sulfonato
R1S
R2
O
Sulfoxido
R1S
R2
Sulfona
O O
R1OS
OR2
O O
Sulfato
P
O
R3R1
R2
P
O
OHR1
R2
P
O
OHR1
OH
OR3
POR2R1O
P
O
OR3R1O
R2O
Fosfina Oxido de fosfina
Acido fosfinico
Acido fosfônico
FosfitoFosfato
PR1
R2
R3
3
Carbocátions em a do Fósforo
EE
E = N, P
E C
nE 2p nE
2p
P
NiPr2iPr2N
Sobreposição p + planarização (kcal.mol-1 para H2ECH2 ) E = N -98 +4 E = P -97 +35
O P não tem a mesma facilidade para assumir uma configuração plana, como o N.
Burford, N.; Cameron, T. S.; Organometallics 1995, 14, 3762.
Schleyer, P. v. R.; ACIE, 1996, 35, 2236.
4
Carbânions em a do Fósforo
Ph3P CH2 Ph3P CH2
ilideo ileno
Gilheany, D. G.; Chem. Rev. 1994, 94, 1339. P C
X
P-X
sp3
Hiperconjugação
P-X
nC
Rotâmeros de (tBu)2ClP=CPh2: dPCl = 223.5pm qdo eclipsada mas 219.5pm quando distorcida de 21.4°
Grützmacher, H.; Angew. Chem. Int. Ed. 1992, 31, 99.
P C180pm
165pm
0-20°
- Ligação P-C curta - Ambiente piramidal em volta do C - Pequena barreira de rotação
5
Carbânions em a do Enxofre
S C
Cálculos para Me2S=CH2:
- Liçação C-S curta (169 pm) - Barreira de rotação Ea = 21 kcal.mol-1
- Ambiente piramidal em volta do C
S C
X
S-X
sp3
Hiperconjugação
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1066. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1997, 2811.
HPh
SMeMeS
MeS
O
PhMe
S
O
PhMe
S
OO
PhMe
S
OO
Ph
HHHH
pKa (DMSO): 30.7 29.0 23.4
6
Preparação de fosfinas
R12PM + R1
2P R2R2 X
Reações de substituição:
Fonte do sínton P+:
Fonte do sínton P-:
Reações de adição:
R12PH +
O R12P OH
PX3 + n RM RnPX3-n
R12PH + R2 R1
2PR2
7
Preparação de reagentes contendo enxofre
R1MgX + S8 R1SMgXH2O
R1SH
1) base
2) R2XR1
SR2
Tiol Sulfeto/ Tioéter
R1 SO3H + PCl5 R1 SO2Clbase
R2OH
R1S
OR2
O O
Zn, HCl
R1 SHR2
R2R1S
Karasch
Sulfonato
R1S
R2
NaClO4 oumCPBA
R1S
R2
O
Sulfoxido
KMnO4
R1S
R2
Sulfona
O O
A) Rauk, A.; Allen, L. C.; Mislow, K.; ACIE 1970,9, 400. B) Koelmel, C.; Ochsenfeld, C.; Ahlrichs, R.; Theor. Chim. Acta 1992,82, 271. C) Lambert, J. B.; Oliver, W. L., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1969,91, 774. 8
Propriedades das fosfinas
PHH
HNH
HH
HPH = 93.5°HNH = 107°
vs Os orbistais s e p do fósforo não se hibridizam facilmente.
2p
2s
Esp
3p
3s
Esp
Quando n aumenta, ambos a diferença energética e o overlap diminuem.
<rs> ≈ <rp> <rs> << <rp>
O overlap entre os orbitais 3s e 3p do P não é bom, o que explica a tendência do P de não se planarizar
PPhMe
tBuNMe
MeMe
Ea = 33kcal.mol-1Ea = 6 kcal.mol-1
Fosfinas quirais
E
sp3
E
sp3
E
sp2
E
(Aminas: 5-10 kcal.mol-1)
(Fosfinas: ~ 30 kcal.mol-1)
S
ClAr O
+ R*OH S
R*OAr O
S
OR*ArO
+
RMgX RMgX
S
RAr O
S
RArO
9
Sulfóxidos quirais
S
R2R1
OS
R2R1
O
Ea ~ 40 kcal.mol-1
Estabilidade configuracional: sulfoxidos são quirais
Sulfóxidos podem ser resolvidos, por exemplo:
R* = Me
Me
Me
HO
2 diasteroisômeros: podem ser separados por cristalização, cromatografia, etc.
Andersen, K. K.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5637.
10
Sulfóxidos quirais Exemplos de síntese:
(R,R)-DET = "(R,R)-diethyltartrate"
EtO2C
OH
CO2Et
OH
Brunel, J.-M.; Diter, P.; Duetsch, M.; Kagan, H.; J. Org. Chem. 1995, 60, 8086.
ArS
Me
OOH
Me
Ph
Me
Ti(OiPr)4, (R,R)-DET
DCM, -20 °CAr SMe O
9 exemplos63-81% rend
77-99%ee
ArS
R Ar SR O
14 exemplos89-99% rend
85-98%ee
O
OP
OH
NP
OO
OEt
EtEt Et
Et
Et
Et Et
Et EtEtEt
(2 mol%)
H2O2 (1.05 equiv., 35%aq), MgSO4 (3.7 equiv.)
ciclohexano, taLiao, S.; Coric, I.; Wang, Q.; List, B.; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10765.
via:O
H
X*H
OH
Nu
O
O
O
O
S
Me
Ti
O
O
H
OEt
O
OEt
Ti
R
via:
11
Reação de Appel
Reação de Appel, outros nucleófilos (via "umpolung"):
Ph3P, CCl4
R1 R2
OH
R1 R2
Cl
Ph3P Cl CCl3 Ph3P Cl
CCl3
R1 R2
OH
H
R1 R2
O+
R1 R2
O
R1
R2
OPPh3
+ Cl
R1 R2
Cl+
O
PPh3
SN2
Mecanismo:
R OHPh3P, EX
R EPhS SPh
SeNC
NO2 X X N
O
O
X
EX
O fósforo é nucleofílico. Uma substituição nucleofílica empregando uma fosfina ocorre cerca de 500 vezes mais rápido do que uma amina.
A) Corey, E. J.; Fuchs, P.L.; Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769. B) Ramirez, F.; Desai, N. B.; McKelvie, N.; J. Am. Chem. Soc. 1962, 1745. 12
Reação de Corey-Fuchs
Ph3P + Br CBr3 Ph3P Br + CBr3Ph3P CBr2
Br BrPh3P
Br
BrReação de Ramirez:
O
R H
1) PPh3 (4 equiv), CBr4 (2 equiv.)2) nBuLi (2 equiv.)
R
Pode ser isolado por cromatografia
Mecanismo:
(Wittig)
R
Br Li
R
rearranjo de Fritsch-Buttenberg-Wiechell
Normant et al., OL 2000, 2, 419.
NÃO! (Geralmente)
Michel, P.; Gennet, A.; Rassat, A.; TL, 1999, 40, 8575. De Meijere et al. Chem. Eur. J. 1995, 1, 125. Gradjean, D.; Pale, P.; Chuche, J.; TL, 1994, 35, 3529.
Ph3P
Br
Br
Ph3PR H
O
Ph3P O
BrBr
RH R
Br BrPPh3OBr
Br [2+2] retro-[2+2]
R
Br Br nBuLi
H
nBuLi
troca metal-halogênio
R Li
H
R EE
R H
R
Li Br
H
R
Br Br
H
nBuLi
13
Reação de Corey-Fuchs
Exemplos:
Donkervoort, J. G.; Gordon, A. R.; Johnstone, C.; Kerr, W. J.; Lange, U.; Tetrahedron 1996, 52, 7391.
Oppolzer, W.; Robyr, C.; Tetrahedron 1994, 50, 415.
Me Me
CHO Me
CO2Et
Zn, PPh3CBr4
quant.
Me Me
Me
CO2Et
Br2C
1) DiBAl-H, 97% 2) n-BuLi(4 equiv.),
depois H2O, 85% 3) ClCO2Me, piridina, 90%
Me Me
Me
MeO2C
Me
Me
HH
Me H
(+)- Hirsuteno
Me
H
HMeMe
Me Me
OHC
Me
O
O
H H
1) PPh3 (3.6 equiv.) CBr4 (1.7 equiv), DCM, 0°C a ta, 84%
2) n-BuLi (2 equiv.) THF, 78°C, quant.
Me Me
Me
O
O
H H
Me Me
Me
H H
O
(+)-Tailoriona
14
Reação de Mitsunobu
Mecanismo:
R1
OH
R2
PPh3, DEAD, NuH
R1
Nu
R2
Nucleófilos empregados: RCO2H, (PhO)2P(O)N3, HN3, Ftalimida, TBSONHTs, (CF3CH2CO)2CR, PhOH, ZnX2, Zn(OTs)2, RCOSH, etc..
pKa < ≈11 (para protonar DEAD
durante reação, se não, ocorrem reações secundárias)
N N
EtO2C
CO2Et
+Ph3P N N
EtO2C
CO2EtPh3P
R1
OH
R2
R1
O
R2
N NH
EtO2C
CO2EtPh3P
R1
O R2R1
O
R2
Ph3PNu
R1
Nu
R2 SN2
NuH
Nu
HN NH
E E(E = CO2Et)
O PPh3( + ) Promotores empregados: DEAD, DIAD, ADDP, DCAD, etc..
N N
iPrO2C
CO2iPr
DIAD = "DiIsopropyl AzoDicarboxylate"
N N
EtO2C
CO2Et
DEAD = "DiEthyl AzoDicarboxylate"
DCAD = " Di-p-Chlorobenzyl AzoDicarboxylate"
N N
O
O
O
O
4Cl-C6H44Cl-C6H4N N
O
N
O
N
ADDP = "1,1-(AzoDicarbonyl) DiPiperidine"
A) Mitsunobu, O.; Yamada, M.; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380. B) Mitsunobu, O.; Synthesis 1981, 128.
15
Reação de Mitsunobu
Exemplos:
Boger, D. L.; McKie, J. A.; Nishi, T.; Ogiku, T.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2301.
Abe, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4583.
NCbz
HO O
C6H13
1) O2NC6H4CO2H (4 equiv.) PPh3(3.8 equiv.), DEAD (4.5 equiv.), THF ta, depois 40°C, quant.2) NaOH, THF, ta, quant.
NCbz
O
C6H13
OH
N
NCS
C6H13
(+)-Fascicularina
N
O
NH
OMe
OMe
OMeOH
NH
O
MeO2C
Me
OH
ADDP (1.5 equiv)Bu3P (1.5 equiv.)benzeno, 50 °C
O
NH
OMe
OMe
OMe
NH
O
MeO2C
Me
O
Nquant.
(+)-Duocarmicina A
16
Reação de Michaelis-Arbuzov
A) Michaelis, A.; Becker, T.; Chem. Ber. 1897, 30, 1003. B) Michaelis, A.; Kaehne, R.; Chem. Ber. 1898, 31, 1048. C) Arbuzov, A. E.; J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687. C) Arbuzov, A. E.; Chem. Zentr. 1906, II, 1639.
(R1O)3P + R2 Br
O
PR1O
R1OR2
Mecanismo:
(R1O)3P + R2 Br
O
PR1O
R1OR2
P
O
R1O
R1O
R2
+ Br
R1
R1Br
Exemplo:
N
HO
Br
P(OTMS)3, tolueno95°C, quant.
N
HO
P
OTMSO
TMSO N
HO
P
O
OO
P
O
OO
ON
NH
O
O
HO OH
Nova classe de inibidoresde glicotransferase
Bhattacharya, A. K.; Stolz, F.; Schmidt, R. R.; Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5393.
17
Reação de Michaelis-Arbuzov Observações gerais:
- Geralmente, reage bem com haletos de alquila primários (principalmente iodetos e brometos).
- Alguns haletos de alquila secundários, tais como iPrI ou a-bromopropionato de etila reagem, mas a mioria das reações envolvendo haletos de alquila secundarios e terciarios não ocorre, ou produtos de eliminação (olefinas) são formados preferencialmente.
- Haletos de arila ou alcenila não reagem em SN2, logo não podem ser usados.
- Haletos de arila ativados (e.g. haletos de heteroarila, isoxazole, acridina, coumarina) reagem.
- Os haletos de alquila não podem conter cetonas ou grupos nitro, uma vez que esses grupos funcionais levam a reações parasitas.
- A maior parte das reações não necessita um catalisador, mas para alguns substratos, a presença de um catalisador é necessária (e.g. Cu pó, Ni-haletos, PdCl2, CoCl2, ácidos próticos, ou luz)
18
Reação de Vilsmeier-Haack
Mecanismo:
N
O
H
R2
R1
O
PCl
ClCl
N
O
H
R2
R1
P
Cl
Cl
ClO
N
O
H
R2
R1
P
Cl
Cl
O
+ ClN
O
ClR2
R1
P
Cl
Cl
O
HR1
N
R2
H
Cl
reagente de Vilsmeier
OP(O)Cl2
A) Fischer, O.; Muller, A.; Vilsmeier, A.; J. Prakt. Chem. 1925, 109, 69. B) Vilsmeier, A.; Haack, A.; Chem. Ber. 1927, 60B, 119. Revisão: C) Kantlehner, W.; Eur. J. Org. Chem. 2003, 2530. D) Lellouche, J.-P.; Kotlyar, V.; Synlett 2004, 564.
EDG 1) POCl3, DMF2) hidrolise
EDG
(e/ ou regioisômeros eventuais)
CHO
EDG+ R1
N
R2
H
Cl NR1R1
HCl
NR1R1
H
Hhidrolise
O
HSEAr
EDG EDG EDG
19
Reação de Vilsmeier-Haack Observações gerais:
- O reagente de Vilsmeier é preparado a partir de qualquer fonte de formamida N,N-disubstituida, reagindo com um cloreto ácido (POCl3, SOCl2, (COCl)2, etc). - A combinação mais frequente é POCl3/ DMF; e o reagente de Vilsmeier produzido é geralmente isolado antes do uso. - Diversos aromáticos ou heteroaromático ou olefinas ou 1,3-dienos ricos em elétrons são substratos adequados para essa transformação, uma vez que o reagente de Vilsmeier é um eletrófilo fraco. - Os solventes empregados são geralmente hidrocarbonetos halogenados, DMF ou POCl3, e a natureza do solvente tem uma importante influência na eletrofilicidade do reagente. - O sal de imínio produzido ao fim da reação pode ser submetido a diversas condições para reações subsequentes, e.g. H2S para fornecer tioacetais, NH2OH para fornecer nitrilas ou ser reduzido em aminas. - A reação de Vilsmeier-Haack é geralmente regioseletiva, fornecendo a posição menos congestionada estericamente (normalmente a posição para- de um aromático) - Sais de clorometilimínio vinílogos reagem da mesma forma, produzindo os compostos carbonilados a,b-insaturados correspondentes.
20
Reação de Vilsmeier-Haack
Exemplos:
Ziegler, F. E.; Belema, M.; J. Org. Chem. 1997, 62, 1083.
Aungst Jr., R. A.; Chan, C.; Funk, R. L.; Org. Lett. 2001, 3, 2611.
TESO
Me
Me
1) DMF (1.2 equiv.), POBr3 (1 equiv) DCM, ta2) H2O, 0°C
Br
Me
Me
OHCMe
Me
O
Me OH
(+)-lludina C
2 etapas, 62%
NH
OBn
MeO2C
1) POCl3 (1.25 equiv.) DMF (solvente), 0°C, depois ta2) 1% NaHCO3 (aq)
2 etapas, 92%NH
OBn
MeO2C
CHO OBn
MeO2C NO
O
OMe
Me
NBoc
Estrutura central do FR-900482
R2 R4R1 R3
XX
S
R3
R4
R2
R1
P(OR)3
R2 R4R1 R3
XX
SP(OR)3
R2 R4R1 R3
XX
P(OMe)3S
P(OR)3
R2 R4R1 R3
XX
P(OR)3
R2 R4R1 R3
XXS P(OR)3
S P(OR)3
P(OR)3
+
X(RO)3P
X
CX2
P(OR)3
21
Olefinação de Corey-Winter
Mecanismo:
R2 R4R1 R3
HX XHN
N N
S
N
R2 R4R1 R3
XX
S
P(OR)3, R3
R4
R2
R1+ + S P(OR)3CX2
X = O, S
A) Corey, E. J.; Winter, A. E.; J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2677. B) Corey, E. J.; Carey, F. A.; Winter, R. A.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 934. C) Corey, E. J.; Winter, A. E.; Chem. Commun. 1965, 208.
22
Olefinação de Corey-Winter
Exemplos:
OBz
HO
OH
OTBS
OAc (Imid)2C=S
OBz
OTBS
OAc
OO
S
P(OMe)3
68%, 2 etapas
OBz
OTBS
OAc
OBz
OBz
OAcO
O
(+)-Boesenoxido
Shing, T. K. M.; Tam, E. K. W.; J. Org. Chem. 1998, 63, 1547.
Davis, B.; Bell, A. A.; Nash, R. J. Watson, A. A.; Griffiths, R. C.; Jones, M. G.; Smith, C.; Fleet, G. W. J.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8565.
N
OHH
OH
OH
O
O
MeMe
1) (Imid)2C=S, tolueno,depois TBSOTf, piridina,
DCM, 72%2) P(OEt)3, , 76%
N
OHHO
O
MeMe
1) H2, Pd/CEtOAc, 89%2) CF3CO2H, H2O, 74%
N
OHHHO
HO
L-(-)-Swainsonina
23
Olefinação de Wittig
Mecanismo (na ausência de sais de Li):
O
H
R1
Ph3P
R2H
interação 1,2-forte
O PPh3
R1 R2
oxafosfetano termodinâmico
vs
O
R1 R2+
Ph3P R4
Br baseR3
R1R3
R2
R4
A) Vedejs, E.; Fleck, T.J.; JACS 1989, 111, 5861. B) Vedejs, E.; Marth, C.F.; JACS 1990, 112, 3905. C) Ortiz, F. L. et al.; JACS, 2012, 134, 19504. D) Byrne, P. A.; Guilheany, D. G.; Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 6670.
Muitos livros textos apresentam o mecanismo por etapas, via formação de betainas!
OH
R1
Ph3P
HR2
+
+
-
-
[2p + 2p*]
supra-antara
O
H
R1
Ph3P
HR2
O PPh3
R1 R2 R1 R2
interações 1,2-fracasoxafosfetano
cinético
retro-[2+2]
Z
Bases: NaH, KOtBu, KHMDS, etc..
- Ilídeos não-estabilizados: R = H, alquila. Reação rápida, controle cinético, que leva à olefina Z. - Ilídeos semi-estabilizados: R = arila, alcenila, benzila, alila. Em princípio, mistura de produtos cinético e termodinâmico, depende das condições experimentais especificamente. - Ilídeos estabilizados: R = EWG, e.g. CO2R, SO2R, CN, COR. Reação lenta, controle termodinâmico, que leva à olefina E.
24
Aspectos gerais:
- A reação ocorre mais facilmente com aldeídos do que com cetonas. Ela é impossível com ésteres (nesse caso, reagentes especiais são necessários, cf. Tebbe) e amidas.
- Ilídeos de fósforo são sensíveis a água e oxigênio. Ph3P
RGeometria final da olefina depende do ilídeo:
Olefinação de Wittig
25
Exemplos:
Olefinação de Wittig
Murphy, J. A.; Commeureuc, A. G. J.; Snaddon, T. N.; McGuire, T. M.; Khan, T. A.; Hisler, K.; Dewis, M. L.; Carling, R.; Org. Lett., 2005, 7, 1427.
Smith III, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, D. R.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654.
Me
Me
Me
Me
O
O
Me OPMP
Me
Me
Me
I
PPh3 (4 equiv.)iPr2NEt (0.5 equiv.)
benzeno:tolueno 7:3
12.7Kbar, 6.5 diasMe
Me
Me
Me
O
O
Me OPMP
Me
Me
Me
Ph3P
I 1) NaHMDS, THF2)
O
Me
TBSO Me
SEt
TBSO
OHC
Me
Me
Me
Me
O
O
Me OPMP
Me
Me
Me
O
Me
TBSO Me
SEt
OTBS
Intermediario avançado na sintese da (+)-Discodermolida
70% 76%, Z:E 49:1
-78°C a ta
R1
O
N
Me
OMe
Ph3PR2
THF, -78°C a taR1 N
Me
OMe
R2
2M HCl
R1
O
R2
21 exemplos42-91% rend.
26
Olefinação de Wittig, modificação de Schlosser
A reação normal de Wittig com ilídeos não estabilizados leva à olefinas Z. O protocolo de Schlosser conduz esses mesmos ilídeos à olefinas E.
O
R1 H
Ph3P R4
Br R3
1) PhLi2)
3) PhLi, LiX
4) HCl
5) KOtBu
R3R2
E
Mecanismo:
A) Anderson, Hemick; JACS 1975, 97, 4327. B) Synthesis 1971, 380.
Mecanismo não é completamente estabelecido
R2
H PPh3
O
R1 H
Ph3P R2
Br H
1) PhLi, LiBr2)
3) PhLi, LiBr
H
OR1 Li
Br
betaina litiada cis
R2
H PPh3R1
OH Li
Br
betaina litiada trans
PPh3LiO
R1 R2
PPh3LiO
R1 R2
PPh3LiO
R1 R2
4) HCl PPh3LiO
R1 R2
5) tBuOK
O PPh3
R1 R2R2R1
E
PPh3LiO
R1 R2
27
Olefinação de Wittig, modificação de Schlosser
Exemplos:
Ph3P C12H25
I
1) sec-BuLi, ta2) -78°C,
TIPSO CHO
3) -40°C, sec-BuLi4) MeOH (excesso), ta
84%
OTIPS
C12H25
O
HO
C12H25
O
(-)-Muricatacina
Sano, S.; Kobayashi, Y.; Kondo, T.; Takebayashi, M.; Maruyama, S.; Fujita, T.; Nagao, Y.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2097.
Ph3P Me
O O
Br 1) PhLi, THF:Et2O 5:3, 0°C2) -78°C
BnO CHO
MOMO Me
3) PhLi
82%, E:Z 96:4
Me
O O
BnO
MOMO Me Me
HO Me
O
HO
HO2C
HO
H2N
ISP-I
Couladores, E. A.; Milhou, A. P.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4861.
28
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)
Bases: NaH, KOtBu, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, etc..
R1 = alquila, arila G = arila, alquila, COR, CO2R, CN, SO2R
Mecanismo:
P
O
R1O
R1OG
M
O
R2H
ET anti
O
G
M
P(OR1)2
R2
O P(OR1)2
R2 G
O
OM
R2
EDV
Z (minoritario)
G
vs
EDV = Etapa Determinante da Velocidade (a etapa mais lenta)
O
PR1O
R1OG
baseO
HR2+ G
R2
E
P
O
R1O
R1OG
BM
H
P
O
R1O
R1OG
O
HR2 P
O
R1O
R1OG
M
O
HR2
M
ET sin
O
G
M
P(OR1)2
R2
O P(OR1)2
R2 G
O
OM
R2
G
EDV
E (majoritario)
29
Aspectos gerais:
- A preparação de fosfonatos de alquila é mais facil e barata (via Michaelis Arbuzov) do que sais de fosfônio, empregados em reações de Wittig. - Os carbânions de fosfonatos são mais nucleofílicos do que os ilídeos de fósforo. Assim, eles reagem mais facilmente com aldeídos e cetonas em condições reacionais doces. (Cetonas volumosas que não reagem na olefinação de Wittig, reagem bem em HWE). - Os sub-produtos, fosfatos de dialquila, são solúveis em água. Portanto, é muito mais fácil separar a olefina desejada nesse caso, do que quando comparado ao óxido de trifenilfosfina, sub-produto da reação de Wittig. - HWE produz altos níveis de olefinas E (o grupo G precia ser capaz de se conjugar com a nova dupla ligação a ser feita). - A seletividade E é maximizada aumentado-se o tamanho de R1 ou G - Para substratos sensiveis a base, o uso de sais metalicos (e.g. LiCl, NaI) e uma base de amina fraca (e.g. DBU) mostrou-se eficiente para se evitar epimerização.
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)
30
Exemplos:
Nicolaou, K. C.; Papahatjis, D. P.; Claremon, D. A.; Dolle III, R. A.; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6967.
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)
A) Nicolaou, K. C.; Daines, R. A.; Chakraborty, T. K.; Ogawa, Y.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4685. B) Nicolaou, K.C.; Daines, R. A.; Ogawa, Y.; Chakraborty, T. K.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4696.
TBSO
Me
O
H
O
PMeO
MeOCO2Me
LiNiPr2, THF TBSO
Me
CO2Me
95%, E,E:E,Z 97:3
O
CO2H
Me
Me ONH
MeH
H H
H
Me
X-14547A
Me OTHP
CHO
MeTBSO
Me
O
(EtO)2P
O
OEt2
LDA, THF, -78 a 0°C
60%
Me OTHP
MeTBSO
Me
O
OEt
Me O
MeHO
Me
O OH OH
OH
OH OH O
OHOH
CO2H
O O
OHNH2
OHMe
Anfotericina B
31
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação de Still-Genari
RF = CF3, CH2CF3 G = arila, alquila, COR, CO2R, CN, SO2R
O
PRFO
RFOG
baseO
HR2+ G
R2
Z
P
O
RFO
RFOG
M
O
HR2
ET sin
O
G
M
P(ORF)2
R2
O P(ORF)2
R2 G
O
OM
R2
G
EDV
E (minoritario)
vs
EDV = Etapa Determinante da Velocidade (a etapa mais lenta)
Mecanismo:
P
O
RFO
RFOG
BM
H
P
O
RFO
RFOG
O
HR2M
P
O
RFO
RFOG
M
O
R2H
ET anti
O
G
M
P(ORF)2
R2
O P(ORF)2
R2 G
O
OM
R2
EDVZ (majoritario)
G
32
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação de Still-Genari
Aspectos gerais:
- Os reagentes necessários bis(trifluoroetil)fosfonatos podem ser facilmente obtidos a partir de trialquilfosfonatos comerciais e trifluoroetanol.
- A estereoseletividade (Z) não é somente observada para síntese de olefinas 1,2-disubsituídas, mas igualmente alcenos trisubstituídos.
- O fosfonato deve obrigatoriamente possuir um grupo atrator de elétrons (EWG) na posição a do carbânion, do contrário, há decomposição.
- Uma base bem dissociativa deve ser empregada, no qual o cátion metálico não é coordenante (isso é igualmente alcançado com o éter de coroa 18-crown-6) .
33
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação de Still-Genari
Exemplos:
O
PO
OCO2Me
F3C
F3C
1) KHMDS, 18-crown-6 THF, tolueno2)
OHC Me
OTHP
Me
OTHP
CO2Me
Me Me Me
CO2Me
O
O
OH
Inibidor da biosintese do colesterol 1233A
89%
Bates, R. W.; Fernandez-Megia, E.; Ley, S. V.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1999, 1917.
O
PO
OCO2Bn
F3C
F3C65%
N
TBS O
OHC
1) K2CO3, 18-crown-6, tolueno, -25°C2) -25 a 0°C
N
TBS O
BnO2C
O
O
Me
Me
HN
O
CO2
OH
OH
OH
NH3
Composto anti-ulcera AI-77BBroady, S. D.; Rexhause, J. E.; Thomas, E. J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1999, 1083.
34
Olefinação de Julia
S R
O
O
Julia
Bases fortes: n-BuLi, t-BuLi, MeLi, LDA, LiHMDS. Aditivos: BF3.OEt2, HMPA Redutores: Na/Hg, Mg/HgCl2 (cat), SmI2/HMPA ou DMPU.
R1
O
H+ PhO2S R2
base forte, Ac2O
R1 R2
OAc
SO2Ph
redutor (via SET)
R1 R2
E
S R2O
ON
N
N N
Kocienski-Julia
R1
O
R1+
R2S
O
Obase forte
R2
R1
E
NX
Y ZH
O
R1
R2S
O
ON
X
Y Z
H
S
O
ON
X
Y Z
R2
O
R1
R2
R1S
O
NX
Y Z
O O
ONX
YZ
R2SO2
R1
SO2
R2
R1NX
YZ O
+
rearranjo de Smiles
Mecanismo:
A) Julia, M. et al.; TL 1973, 14, 4833. B) Julia, S. A. et al.; TL 1991, 32, 1175. C) Blakemore, P. R.; J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2002, 2563.
S R
O
ON
S
Sylvestre Julia
35
Olefinação de Julia
Exemplos:
Smith III, A. B.; Safonov, I. G.; Corbett, R. M.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11102.
Liu, P.; Jacobsen, E. N.; J. Am. Chem. Soc. 2001, 10772.
N NMeMe
O
DMPU = "N, N'-DiMethylPropyleneUrea"
O
Br MeO2S
N N
NN
Ph
H H+
TBSO MeO
H
OTBS
KHMDS, THF-78°C a ta
O
Br Me
H H
MeTBSO
OTBS
O
Me
H H
Me
OOHC O
O
(+)-Dactiolida
88%
somente E
OTBDPSO
OTBS
OTBS
O
H
+
SO2
Me
O
Me
Me
MeMe
NN
NN
Ph
LiHMDS, DMF, DMPU, -35°C
Me
O
Me
Me
MeMe
OTBDPSO
OTBS
OTBS
> 90%E/Z > 30:1
Me
O
Me
Me
MeMe
OHO2C
OH
OH
(+)-Ambruticina
36
Epoxidação de Corey-Chaykovsky
Ilídeos de enxofre
R1
O
R2
Ph3P O
R1
R2
PPh3 R1
R1
O PPh3+
" "
R1
O
R2
Ph2S O
R1
R2
SPh2 R1
R1
O SPh2+
O
R1
R2 SPh2
O
R1
R2
+ Ph2S
rotação
C N O F
Si P S Cl
2.5 3.0 3.5 4.0
1.9 2.2 2.6 3.2
eletronegatividade (Pauling)
R1
OH2
R2
R1
R2
+ H2O
R1
NH3
R2
R1
R2
+ NH3
37
Epoxidação de Corey-Chaykovsky
SMeMe
MeI
NaH, DMSOS
CH2Me
Me
SMe
Me
O
R1 R2 O
R1
R2
O
R2
R1 O
R2
R1
S
Me
NaH, DMSO
O
R1 R2 O
R1
R2
O
R2
R1 O
R2
R1
O
Me MeS
Me
O
Me
I
S
Me
O
Me
R2 H
SMe2
O
R1 H
O
SMe2R1
R2lento O
R1 R2
epoxido cisdesfavoravel
H R2
SMe2
O
R1 H
O
SMe2R1
R2
rapido O
R1 R2
epoxido transfavoravel
38
Eliminação SIN de sulfóxidos e selenóxidos
Eliminação de De Grieco
Nagata, T.; Nakagawa, M.; Nishida, A.; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7484.
NO
NBoc
AcO
S
O
OPh
H
OH
SeNC
O2N1)
P(n-Bu)3
2) mCPBA, K2HPO4 aq
NO
NBoc
AcO
S
O
OPh
H
NO
N
H
Nakadomarina A
H H
S
O
Ph
RH
R
+
OH
SPh
80-120°C
retro-ene
Exemplo:
R1S
R2
O O
O
ArH
ou NaIO4
R1S
R2
O
R1S
R2
O
Sulfeto Sulfoxido
H H
Se
O
Ph
RH
R
+
OH
SePh
0-25°C
retro-ene
SePh
R
H2O2
Seleneto Selenoxido
39
Oxidações empregando sulfóxidos
Swern: (COCl)2, DMSO, depois Et3N Albright-Goldman: Ac2O, DMSO, depois Et3N Omura-Sharma-Swern: Tf2O, DMSO, depois Et3N Pfitzner-Moffatt: DCC, DMSO, depois Et3N Parikh-Doering: SO3.piridina, DMSO, depois Et3N [Corey-Kim: Me2S, NCS, depois Et3N]
Para Corey-Kim: Me2S + NCS
MeS
Me
Cl
R OHMe
SMe
LG
2) base
1)
R O
N N
Cy
Cy
DCC
MeS
Me
O
+
MeS
Me
Cl RHO
MeS
O
H
R
NEt3
MeS
O
R
HO
R
+ Me2S
Mecanismo da Swern:
O
Cl
O
Cl
O
O
O
Cl
SMeMe
Cl
O
O
O
Cl
SMeMe Cl
MeS
Me
Cl+ CO2 + + ClCO
40
Rearranjo de Pummerer
R1S
O
R2
Ac2O, NuH R1S
R2
Nu
Mecanismo:
R1S
O
R2
R1S
O
R2
Ac2O
R1S
OAc
R2
H OAcS
R1
R2
NuH SR1
R2
Nu
Exemplo:
Bonjoch, J.; Catena, J.; Valls, N.; J. Org. Chem. 1996, 61, 7106.
NCO2Me
NS
O
Ph HH Tf2O, TfOH
80°C
63%NCO2Me
N
HHPhS Ra-Ni, EtOH
78°C
NCO2Me
N
HH
h, MeOH
2 etapas, 64% N
H
N
HH
CO2Me
(+)-Deetilibofilidina