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17/5/2011 1 Aula 6 – Sinalização Celular Parte 1 Prof. Edu Objetivos da aula Entender como e por que as células se comunicam Reconhecer os principais tipos de sinalização ntre células Conceituar ligante e receptor Entender como moléculas hidrofóbicas atuam na sinalização Entender como moléculas que não atravessam a membrana podem transmitir informação para o ambiente intracelular

Aula 6. Sinalização celular - parte 1

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Aula 6 – Sinalização CelularParte 1

Prof. Edu

Objetivos da aula

• Entender como e por que as células se comunicam

• Reconhecer os principais tipos de sinalização ntrecélulas

• Conceituar ligante e receptor• Entender como moléculas hidrofóbicas atuam na

sinalização• Entender como moléculas que não atravessam a

membrana podem transmitir informação para o ambiente intracelular

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• Em organismos multicelulares

– Importante que as células se comuniquem

– Ações coordenadas

• Como ocorre a comunicação?

– Moléculas produzidas por determinada célula

– Meio extracelular

– Percebidas � outras células

• Analogia– Comunicação entre pessoas

• Ouvir � receptores• Entender o idioma � decodificação da mensagem

– Célula que lançou a molécula• CÉLULA SINALIZADORA

– Molécula que leva a informação• LIGANTE

– Célula que percebeu a presença do ligante• CÉLULA-ALVO

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Tipos de sinalização

• Classificação � 5 tipos– Meia-vida da molécula sinalizadora

– Quais células possuem receptores para o sinal

1) Sinalização parácrina

2) Sinalização autócrina

3) Sinalização dependente de contato

4) Sinalização endócrina

5) Sinalização neuronal

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Tipos de sinalização

• Sinalização parácrina

– A molécula sinalizadora tem vida curta e os receptores estão nas cpelulas próximas

– Molécula sinalizadora � MEDIADOR LOCAL

Tipos de sinalização

• Sinalização autócrina

– A molécula sinalizadora tem vida curta e os receptores estão própria célula que emitiu o sinal

• Analogias

– Colocar um bilhete para nós mesmos

– Anotar um compromisso na agenda

– Programar um despertador

• Somos tanto emissores como alvos do sinal �autócrinos

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Tipos de sinalização

• Sinalização dependente de contato

– A molécula sinalizadora não é secretada

– Fica exposta na superfície da célula sinalizadora

– Célula-alvo precisa fazer contato para que o receptor possa se ligar

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Tipos de sinalização

• Sinalização endócrina

– A molécula sinalizadora tem vida longa

– Lançada na corrente sanguínea

– Atinge células-alvo em locais distantes

– Molécula sinalizadora é chamada � HORMÔNIO

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Tipos de sinalização

• Sinalização neuronal– A molécula sinalizadora é chamada

neurotransmissor

– Viaja grandes distâncias � dentro de prolongamentos celulares dos neurônios

• AXÔNIOS

– Atinge células-alvo em locais distantes do corpo celular do neurônio que emitiu o sinal, mas próximo do axônio onde a molécula sinalizadora foi secretada

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Os receptores

• Liberação de um ligante (molécula sinalizadora) no meio extracelular

– Contato com várias células

– No entanto, só algumas � responderão ao sinal

• Só algumas � receptor para este sinal específico

Os receptores

• Ainda � reações podem ser diferentes

– Ex: neurotransmissor acetilcolina

• Sinalizador para células-alvo diversas

• Reagem diferentemente ao mesmo sinal

• CÉLULA MUSCULAR � contração muscular

• MÚSCULO CARDÍACO � redução da frequência de contração

• GLÂNDULA SALIVAR � secreção de saliva

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Os receptores

• A célula recebe vários sinais

– Diferentes células sinalizadoras

– Reconhecimento se dá pela existência de diferentes tipos de receptores em sua superfície

• Ainda, mudanças de comportamento celular

– Pode depender da interação de vários sinais

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Os receptores

• Exemplos:

– Se não receber sinal � célula morre

Os receptores

• Exemplos:

– Para sobreviver � precisa receber vários sinais

• Disponibilidade de nutrientes

• Número total de células do órgão ao qual ela faz parte

• Etc.

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Os receptores

• Exemplos:

– Para se dividir

• Sinais de sobrevivência (slide anterior)

• Sinais de proliferação

Os receptores

• Exemplos:

– Para se diferenciar em célula especializada

• Ausência dos sinais de proliferação, ou

• Não reconhecimento dos receptores para estes sinais

• Presença de sinais de diferenciação

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Os receptores

• Muitos destes sinais

– Moléculas conhecidas

– Muitos � desconhecidas

• Células mantidas in vitro

– Recebem soro que contém os sinais de proliferação conhecidos e desconhecidos

• Base � cultivo de células-tronco

Os Tipos de Receptores

• Tipo de receptor para determinado sinal

– Depende do tipo de molécula sinalizadora

• Se a molécula for pequena e/ou hidrofóbica

suficiente para atravessar a membrana

– Receptor deve ser intracelular

• Se a molécula for grande e/ou hidrofílica

– Receptor deve estar obrigatoriamente exposto na membrana plasmática

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Sinalização por ligantes hidrofóbicos

• Ex: Óxido nítrico (NO)

– Age sobre as células musculares lisas que envolvem os vasos sanguíneos

– Provoca vasodilatação local

– Princípio:

• Relaxamento das células musculares destes vasos

• Deixa o sangue fluir mais facilmente

Sinalização por ligantes hidrofóbicos

• Ex: Óxido nítrico (NO)

– Produzido por células endoteliais (próximas)

– Age sobre as células musculares lisas que envolvem os vasos sanguíneos

– Provoca vasodilatação local

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Sinalização por ligantes hidrofóbicos

• Ex: Óxido nítrico (NO)

• Como se inicia a liberação do óxido nítrico?– Impulso nervoso � células endoteliais

– Ativação da enzima óxido nítrico sintase (NOS)

– Produção de óxido nítrico a partir do aminoácido arginina

– Como é gás, atravessa as membranas por difusão simples

– Nas células musculares lisas � ativa outras enzimas que leval à vasodilatação

• NO e o VIAGRA– Liberação de óxido nítrico pela inervação autônoma local

do pênis– Age sobre a musculatura lisa– Ativa enzimas e os produtos destas enzimas dilatam os

vasos, que se enchem de sangue• EREÇÃO

– Essa sinalização mediada por óxido nítrico sura pouco• NO é rapidamente degradado, virando nitrito• Os produtos das enzimas também é rapidamente degradado

– VIAGRA: Impede a degradação do produto das enzimas ativadas pelo NO, fazendo a vasodilatação durar mais tempo

Sinalização por ligantes hidrofóbicos

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Sinalização por ligantes hidrofóbicos

• Hormônios

– Também são moléculas sinalizadoras hidrofóbicas

• Capazes de atravessar as membranas

– Porém, muito mais duradouras e estáveis

• Meia-vida mais longa

– Secretadas por células glandulares

– Viajam grandes distâncias pela corrente sanguínea até encontrar as células-alvo

Sinalização por ligantes hidrofóbicos

• Hormônios

– No entanto, por serem hidrofóbicas

• Têm problemas para viajar pela corrente sanguínea e meio extracelular � MEIOS AQUOSOS

– Para isso � associam-se a moléculas hidrofílicas que tenham um sítio capaz de acomodá-las

• MOLÉCULA CARREADORA

• Geralmente � ALBUMINA SÉRICA

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• Ao chegar perto da membrana da célula, o ligante se solta da molécula carreadora e se difunde pela bicamada lipídica, entrando na célula

• O receptor para este ligante está no citoplasma e é ativado, desempenhando suas funções

• IMPORTANTE: com frequência, o receptor é um fator de transcrição de um gene.

• Ao chegar perto da membrana da célula, o ligante se solta da molécula carreadora e se difunde pela bicamada lipídica, entrando na célula

• O receptor para este ligante está no citoplasma e é ativado, desempenhando suas funções

• Formação do complexo receptor-ligante

• IMPORTANTE: com frequência, o receptor é um fator de transcrição de um gene.

• Ex: CORTISOL, produzido pelas glândulas supra-renais

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Sinalização por ligantes hidrofóbicos

• Hormônios– A resposta para a sinalização com hormônios demora

mais para aparecer• Depende da síntese de uma molécula

– Por outro lado, permanece mais tempo, pois a proteína produzida não será degradada rapidamente

– Exemplos � Hormônios esteróides• Testosterona

• Estrogênio

• Cortisol

• Também os hormônios tireoidianos

Sinalização por ligantes hidrofílicos

• E se o ligante não consegue atravessar a membrana?

• O que você faria para passar uma informação a alguém que está num lugar onde você não pode entrar?

• Molécula sinalizadora hidrofílica e/ou grande– O receptor vai ter que funcionar como um garoto de

recados

– Mas sem deixar a membrana, onde precisa ficar exposto ao meio extracelular

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• Ao receber a molécula sinalizadora, o receptor muda sua conformação

• Essa mudança passa a informação adiante atarvés da mudança de comportamento do receptor

• Existem três tipos de receptor de sinalização na membrana plasmática

a) Receptores do tipo canal

b) Receptores associados à proteína G

c) Receptores enzimáticos

Sinalização por ligantes hidrofílicos

• Os 3 tipos de receptores para ligantes hidrofílicos tem as seguintes características

– São proteínas transmembrana

– Não entram na célula

• A não ser quando devem ser degradados

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Receptores do tipo canal

• São canais controlados por ligante

– são os próprios canais

– Podem estar associados a um canal iônico

• A mudança conformacional do receptor ativa um canal associado e este se abre

Ex: ACETILCOLINA, em células musculares esqueléticas

Receptores ligados à proteína G

• São proteínas transmembrana multipasso

• Atravessam a membrana 7 vezes

• Mudam sua conformação ao receberem o ligante e ativam uma segunda proteína que também muda sua conformação e passa o sinal adiante

• Estes receptores são bastante variados, mas a segunda proteína não varia muito, chamada proteína G

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Receptores ligados à proteína G

• A proteína G

– Pertence à família das proteínas que ligam GTP

• Ligação ao GTP

• Ativação da proteína G

• Hidrólise do GTP a GDP + Pi

• Retorno ao estado inativo

• Funcionam como interruptores:

– Com GTP, ligadas

– Com GDP estão desligadas

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Receptores ligados à proteína G

• A proteína G

– Vários tamanhos

• Apenas 1 cadeia protéica � monoméricas

• Duas cadeias protéicas � heterodiméricas– Ex: tubulina, que formam os microtúbulos

• Três cadeias protéicas � heterotriméricas– Ex: usadas em sinalização celular

Receptores ligados à proteína G

• A proteína G heterotrimérica

– Muito usada em sinalização celular

– Três subunidades: α, β e γ

– Subunidade α

• Liga e hidrolisa GTP

– Subunidades β e γ

• Ancoramento à face citoplasmática da membrana

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Receptores ligados à proteína G

• São classificadas quanto a ação que exercem em:

– Proteínas G estimulatórias (Gs)

• Quando atuam ativando enzimas

– Proteínas G inibitórias (Gi)

• Quando atuam inibindo enzimas

A proteína G Estimulatória

• As enzimas ativadas � passam o sinal adiante

• As principais enzimas envolvidas nessa cascata de sinalização são:

– Adenilato cicla

– se e fosfolipase C

• A ação destas enzimas gera produtos pequenos e de curta duração, chamados mensageiros secundários.

• Veremos mais a respeito na próxima aula...

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RESUMO DA AULA DE HOJE:

• Receptores para ligantes hidrofóbicos ou muito pequenos estão no citoplasma ou no núcleo.

• Ligantes que entram na célula podem ter vida muito curta e provocar respostas rápidas, como o óxido nítrico, ou ter vida longa e provocar resposta lenta e duradoura, como os hormônios esteróides.

• Receptores de ligantes hidrofílicos estão na membrana plasmática. Ligantes hidrofílicos não entram na célula, mas passam a informação para o ambiente intracelular.

• Receptores de ligantes hidrofílicos podem ser de três tipos: canal, associados à proteína G ou enzimáticos.

• Receptores mudam de conformação com a chegada do ligante.