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Diuréticos 2011 Cleber Pimenta

Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

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Diuréticos

2011

Cleber Pimenta

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O que eles fazem?

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O que eles fazem?

• fluxo urinário

• excreção de sódio - Natriurese

• Ajustam volume urinário, composição dos

líquidos corporais

– HAS, ICC, IRC, IRA, Sind. Nefrótica e Cirrose

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DEFINIÇÕES

• Definição:

São fármacos que atuam no rim promovendo um aumento do fluxo urinário

• Mecanismo Geral:

Reduz a reabsorção e aumenta a excreção de eletrólitos, aumentando a excreção de água

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FISIOLOGIA E ANATOMIA RENAL

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Função Renal

• REGULAR:

- Composição do Plasma

- Fluidos Teciduais

- Pressão Arterial

- Formação de Urina

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Recebem ¼ do débito cárdiacoConsomem cerca de 7% do O2 corporalConstituem cerca de 0,5% do peso corporalSão formados 120ml/min de filtrado - 1ml/min de urina

• Mais de 99% do ultrafiltrado glomerular é reabsorvido

O filtrado se assemelha ao plasma - ↓↓↓↓↓↓ proteínas e substâncias ligadas as proteínas

1-2 litros/dia de urina

Função Renal

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Anatomia Renal

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RT

EX

ME

DU

LA

Anatomia Renal

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Anatomia X Função Sistema Renal

Túbulo Contorcido ProximalAlça de HenleTúbulo contorcido distalDucto coletor

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Túbulo Contorcido Proximal

Epitélio permeável à íons e H2O

Reabsorvem 60% da água (passiva) Reabsorvem 60-70% do Na+

Reabsorvem cerca de 70% do Ca2+

Trocador de Na+/H+

Retorno principal de NaHCO3 (85% )

e outros solutos (glicose e aminoácido) INIBIDOR DA ANIDRASE CARBÔNICA

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Alça de Henle

PORÇÃO DESCENDENTE:

Epitélio permeável H2O

Reabsorção de H2O

Elevada osmolaridade

Não participa da absorção de solutos

DIURÉTICOS OSMÓTICOS

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PORÇÃO ASCENDENTE:

Reabsorve ativamente NaCl (35%)

Co-transporte: Na+/K+/2Cl+

Reabsorve Mg 2+ e Ca 2+

Impermeável a H2O

“Segmento diluidor”

DIURÉTICOS DE ALÇA

Alça de Henle

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Túbulo Contorcido Distal

Transporte ativo de NaCl(co-transporte)

Impermeável H2O

↑↑↑↑ diluição da urina

↓↓↓↓ osmolaridade

Reabsorve 10% do NaCl

Regulação da excreção do Ca++

DIURÉTICOS TIAZÍDICOS

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Túbulo e Ducto Coletor

Reaborve NaCl (2 a 5%)

Secreção de K+(+ importante)

↓↓↓↓ permeabilidade de íons e H2O –

na ausência de ADH e da Aldosterona

Reabsorve NaCl (mineralocorticóides / aldosterona)

Pupadores de K+: AMILORIDA, TRIANTERENO

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MECANISMO GERAL DO TRANSPORTE EPITELIAL RENAL

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FARMACOLOGIA

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Grupos de Diuréticos

Inibidores da Anidrase Carbônica

Osmóticos

Alça

Tiazídicos

Poupadores de K+

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Inibidores da Anidrase Carbônica

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Inibidores da Anidrase Carbônica

Sulfanilamida

Quimioterápico

Quadros de Acidose Metabólica

Estudos in vivo e in vitro

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Inibidores da Anidrase Carbônica

• FÁRMACOS:

– Acetazolamida (Diamox)*

– Dorzolamida (Trusopt)

– Brinzolamida (Azopt)

– Acetazolamida

– Benzolamida

Colírio

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FARMACOCINÉTICA

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Inibidores da Anidrase Carbônica

• Boa absorção após admin. V.O.

• Local de ação: Túbulo Contornado Proximal

• pH urinário 30 min– Alcalinização urinária máx. 2hs– Duração alcalinização urinária 12hs

• dose na Insuficiência Renal

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FarmacodinâmicaFARMACODINÂMICA

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DIU

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Local de Ação

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Mecanismo de Ação

H2O + CO2

HCO3-

Luz Espaçointersticial

ATP-ase

Na+

Na+

K+

Inibidores da AC H+

HCO3- HCO3

-

Na+

H+

H2CO3 H2CO3

AC

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• Inibição da capacidade de reabsorção de HCO3

– 85% TCP– 15% Renal

• eficácia uso prolongado (decorrer de dias)– Indução Enzimática– Acidose metabólica

Inibidores da Anidrase Carbônica

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INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES

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• Glaucoma de ângulo aberto

• formação do humor aquoso– pressão intra-ocular

Inibidores da Anidrase Carbônica

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• Alcalose Metabólica

• Alcalinização Urinária– Intensifica a excreção renal de ácidos fracos– Ácidos fracos

• Ácido úrico• Cistina, etc.

Inibidores da Anidrase Carbônica

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Doença da Montanha Aguda

Alpinistas que ascendem > 2400 m• Sintomas: Exaustão física ,fraqueza, tonteira,

insônia, cefaléia e náuseas ↑ Alcalinização do sangue

Edema Cerebral e Pulmonar

Sintomas com poucos dias de duração

Inibidores da Anidrase Carbônica

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Fármaco Dose oral habitualAcetazolamida 250mg – 1 a 4 x diaDiclorfenamida 50mg – 1 a 3 x diaMetazolamida 50 a 100mg – 2 a 3 x dia

Inibidores da Anidrase Carbônica

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TOXICIDADE

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• Acidose Metabólica• Hipocalemia• Cálculos Renais

– Hipercalciúria• Sais de Ca são relativamente insolúveis em pH alcalino

• Reações Alérgicas à sulfonamidas• Fadiga, fraqueza muscular, tonturas• Sabor metálico

Inibidores da Anidrase Carbônica

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Contra-indicações

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excreção urinária de NH4+

Hiperamonemia Encefalopatia Hepática

Cirróticos

Desvio para Circulação Sistêmica

Controle da acidose metabólica

Inibidores da Anidrase Carbônica

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Diuréticos Osmóticos

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• FÁRMACOS

– Manitol

– Uréia

– Glicerina

– Isossorbida

Diuréticos Osmóticos

Page 43: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

São agentes livremente filtrados no glomérulo, que sofrem reabsorção limitada pelo túbulo renal e são relativamente inertes,

do ponto de vista farmacológico.

Diuréticos Osmóticos

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Administração Altas doses

Osmolaridade do Plasma e do líquido tubular

Diuréticos Osmóticos

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Farmacocinética

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• Pouco absorvidos– IV: Manitol e Uréia– VO: Isossorbida e Glicerina

• Metabolizmo mínimo – exceto Glicerina

• Excreção– Filtração Glomerular 30 – 60 min– Não há reabsorção tubular ou Secreção Significativa

Diuréticos Osmóticos

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6 – 36hs na IRC

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Farmacodinâmica

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Local de Ação

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PRESENÇA DE SOLUTO - ↓ REABSORÇÀO DE H2O

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Wetson e Anslow (1948)

Atuação no T.P.

Windhogher (1959) – Estudos Micropunção

Soluto não reabsorvível limita a osmose de H2O no espaço interticial e

[Na] luminal a ponto de interromper a

reabsorção efetiva de NaSeely e Dirs (1969) - liberação de

Na e H2O para fora da Alça de Henle

Johnston (1981) - reabsorção passiva de NaCl

Diuréticos Osmóticos

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Diuréticos Osmóticos

Diuréticos Osmóticos

Vol. Extracelular

Viscosidade SanguineaRenina

FS Renal FS Medular

Tonicidade Medular

Extração de H2O RDD

Limitando a concentração de Na RAD

Reabsorção Passiva de Na

Excreção de Na, K, Ca, Mg, Cl, HCO3 e Pi

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Indicações Clínicas e Doses

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Diuréticos Osmóticos

• vol. Urinário

• pressão intracraniana – Edema Cerebral

• pressão intraocular – Crise Glaucomatosa

– Dosagem• 1 a 2g/kg de manitol I.V.• Monitorar em 60 a 90 min

– Período de queda da pressão

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Toxicidade

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Diuréticos Osmóticos

• Expansão do vol. Extracelular– Retirada rápida da água do LIC– Expansão do LEC

• Desenvolvimento de Hiponatremia• Complicar ICC - Edema Pulmonar• Causa cefaléia, náuseas e vômitos

• Se a perda de água for superior a perda de eletrólitos - hipernatremia e desidratação

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Diuréticos Osmóticos

• Outros efeitos:

– Boca seca, sede

– Arritmia, pulso fraco

– Confusão, alterações do humor, tonturas

– Dor e fraqueza muscular, cansaço

– Dormência nas mão e pés

– Reações de hipersensibilidade

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Diuréticos de Alça

Page 58: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Diuréticos de Alça

• FÁRMACOS:

– Furosemida (Lasix)

– Bumetanida (Burinax)

– Piretanida (Arelix)

– Ác. Etacrínico

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Ototoxicidade por Ác. Etacrínico

• Hipótese• Atua sobre as bombas de íons de K

– Bloqueia o transportador Na-K-2Cl do Ducto Coclear

• Igualmente nos rins

– Evitando o efluxo de KCl das células marginais na estria vascular

– Pot. Ação endococlear• Perda de audição

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Farmacocinética

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• Rapidamente absorvidos TGI (50 a 75%)– Torsemida 1h– Furosemida 2 a 3h

• T ½ Vida:– Torsemida 4 a 6h– Furosemida 2 a 3h

• Depende da função renal• Torsemida possui pelo menos um metabólito ativo com

t ½ vida composto original

Diuréticos de Alça

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Diuréticos de Alça

• Ligação Protéica: 95%

• Metabolização: Hepática (20 a 40%)

• Excreção renal ( 60 a 80%)

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Diuréticos de Alça

• Atuação: Ramo Ascendente Espesso

• Secreção no túbulo proximal

• Interações:– Diuréticos de Alça vs. AINES

• Competição por secreção de ácidos fracos no túbulo proximal

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Farmacodinâmica

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Local de Ação

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Diferença Pot. EK

Força Impulsora do Fluxo Paracelular p/ Espaço Intersticial

Mecanismo desconhecido

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↑ absorção de Ca por ação do Paratormônio no TCD

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Indicações Clínicas e Dosagens

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Diuréticos de Alça

• Hiperpotassemia (Hipercalemia)

• IRA– Excreção de K

• Superdosagem de Ânions– Ingestão tóxica: Brometo, fluoreto e iodeto

• Inibe Reabsorção RAE

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Diuréticos de Alça

• Edema (cardíaco, renal, hepático)

• Edema Agudo de Pulmão

• Hipertensão Arterial

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Fisiopatologia do Edema

Retenção de Na+ e H2O

Estímulos para S.R.A.A., SNS, ADH,

< Sensibilidade ao fator natriurético atrial

↓ Volume Intravascular

Proteinúria

Hipoalbuminemia

↓ Pressão Oncótica do PlasmaEdema

AJZEN, H., Schor, N. G.M.A.H. Nefrologia. 2.ª edição. Ano 2005.

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Diuréticos de Alça

Fármaco Dose oral habitualBumetanida 0,5 – 2mgÁcido Etacrínico 50 – 200mgFurosemida 20 – 80mgTorsemida 5 – 20mg

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Toxicidade

Page 77: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Diuréticos de Alça

• Ototoxicidade

• Hiponatremia

• Hipocalemia – induz arritmia cardíca

• Hipomagnesemia

• Alcalose Hipoclorêmica – ↑excreção de H e K

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Contra-indicações

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Tiazídicos

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Tiazídicos

• FÁRMACOS

– Tiazídicos• Bendroflumetiazida• Hidroclorotiazida• Ciclopentiazida

– Semelhantes• Clortalidona• Indapamida • Xipamida• Metalazona

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Hidroclorotiazida

• Apresentações Farmacêuticas

Clorana, Diuperina, Drenol

Iguassim (Hidroclorotiazida + Triantereno)

Aldazida (Hidroclorotiazida + Espironolactona)

Tiazídicos

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Clortalidona

• Apresentações Farmacêuticas

Clortalil, Higroton

Diupress (Clortalidona + Amilorida)

Tenoretic (Atenolol + Clotarlidona)

Tiazídicos

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Farmacocinética

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• Adm. V.O deficiente

• Metabolismo– Clortalidona bem absorv. e 70% inalterada– Hidroclorotiazida bem absorv. e 95% inalterada

• Tempo ½ vida– Clortalidona 18 a 48h– Hidroclorotiazida 6 a 12hs

Tiazídicos

Page 86: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

• Atuação: Túbulo Contornado Distal (TCD)

• Excreção

– Secretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos do túbulo proximal

– Tiazídicos vs. ácido úrico sistema secretor ácidos orgânicos

Tiazídicos

Page 87: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Farmacodinâmica

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Local de Ação SE

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Indicações Clínicas

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• HAS

• Insuficiência Cardíaca Leve

• Nefrolitíase devido a hipercalciúria idiopática

• Osteoporose

• Diabétes Insípido Nefrogênico

Tiazídicos

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Toxicidade

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Tiazídicos

• Hiperuricemia

• Impotência• Comprometimento da Tolerância aos CHO

– Comprometimento na liberação pancreática de insulina

– utilização tecidual de glicose - hiperglicemia– Reversão

• Correção da hipopotassemia

Page 94: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Tiazídicos

• Hiperlipidemia– 5 a 15% CT e LDL– Retorna valores basais com o uso prolongado

• Hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalemia

• Alcalose Metabólica

• Reações Alérgicas– Sulfonamidas

• ↑ efeitos do Lítio

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Diuréticos Poupadores de K

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Diuréticos Poupadores de K

• FÁRMACOS:

– Antagonismo de receptores mineralocorticóides

• Espironolactona

– Aldactone® : Espironolactona + Furosemida

– Spiroctan® : Espironolactona

• Eplerenona

Page 98: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Diuréticos Poupadores de K

• FÁRMACOS:

– Inibição do influxo de Na pelos canais iônicos

• Amilorida

– Moduretic® : Hidroclorotiazida + Amilorida

– Diurisa® : Furosemida + Amilorida

• Triantereno

– Iguassina® : Hidroclorotiazida + Triantereno

– Diurana® : Furosemida + Triantereno

Page 99: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Farmacocinética

Page 100: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Diuréticos Poupadores de K

• Espironolactona

– É bem absorvida no TGI

• Biodisponibilidade de 90%

– Início de ação muito lento

• Dias para atingir efeito terapêutico integral

• Canrenona - metabólito ativo → T ½ vida de 16,5 horas

Page 101: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Diuréticos Poupadores de K

• Triantereno

– Bem absorvido no TGI

– Início de ação em 2 hs e duração de 12-16 hs

• T ½ vida curta → ADM com mais frequência

– Metabolizado no fígado

– Excreção renal

• Amilorida

– Pouco absorvida no TGI

– Ação mais lenta 6hs e duração de 24hs

– Excretada inalterada na urina

Page 102: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Farmacodinâmica

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Local de Ação

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EspirolactonaTriantereno e Amilorida

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Espironolactona

• Esteróide Sintético

• Receptores dos mineralocorticóides

• Antagonista da aldosterona

– Aldosterona ( reabsorção Na+ excreção K+ e H+)

• São os únicos que não precisam ter acesso a luz tubular para agir e induzir a diurese

Page 105: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

•TRANSCRIÇÃO•TRADUÇÃO•PRODUÇÃO PROTEÍCA

Page 106: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Triantereno e Amilorida

• Inibe a reabsorção de Na+

• Excreção de Na +, Cl - e HCO3 -– Ação independente da aldosterona

• Altera o transporte eletrogênico de Na+– Diminui a troca de Na+/K+

• Porção final do túbulo distal e tubo coletor

Page 107: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Mecanismo de Ação

O bloqueio eletrogênico da entrada de Na, diminui o potencial da membrana apical (menos negativa), diminuindo a secreção de K

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Indicações Clínicas

Page 109: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Diuréticos Poupadores de K

• Associação com outros diuréticos

• Amilorida x Fibrose Cística– melhora a depuração mucociliar

• Hiperaldosteronismo Primário – Sínd. de Crohn

– aldosterona independente da renina-angiotensina

• Hiperaldosteronismo Secundário – ICC, Cirrose hepática, Sind. Nefrótica

Page 110: Aula de Diuréticos - Medicina - 2011.1

Toxicidade

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Diuréticos Poupadores de K

• Hiperpotassemia

• Hipercalcemia - Triantereno e Almolorida

• Acidose Metabólica Hiperclorêmica

• IRA

• Litíase Renal

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Diuréticos Poupadores de K

• Esteróides sintéticos - anormalidades endócrinas

– Irregularidade Menstrual

– Ginecomastia

– Impotência

– Engrossamento da voz

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QUAL O MELHOR DIURÉTICO?

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Farmacocinética

Administração Oral Corrente SanguíneaRapidamente Absorvido

Estômago e Int. Delgado

Fígado

ADH OCORRE MAIS RÁPIDO ABSORÇÃO

ADH

Sérico Álcool

< quant. Mulheres

Sérico Álcool

Acetaldeído

ADHCitocromo p450CatalaseSistema Microssômico

Acetato

ALDHmitocondrial

Dependente NAD

CO2 + H2OGoodman, 2010; Katzung, 2007.

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DESIDRATAÇÃO

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Resumo

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Mecanismo Indicações Tipos Inibição da AC levando a “abolição” da reabsorção de NaHCO3

Excreção de HCO3-

Pode causar Acidose Metabólica

Glaucoma Alcalose MetabólicaMal das Montanhas

AcetazolamidaBenzolamida

Inibidores da Anidrase Carbônica

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Osmóticos

Mecanismo Indicações Tipos Reduz absorção de água e soluto ao aumentar a osmolaridade luminal na Alça de Henle e TP

Diminui a retenção de fluidos no cérebro e olho Aumenta a excreção urinária de toxinas

IRA Glaucoma Edema cerebral

ManitolUréiaGlicerinaIsossorbida

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Diuréticos de Alça

Mecanismo Indicações Tipos

Diminui absorção de Na: inhibição do cotransporte de Na/K/Cl – Alça de Henle

Produz grande aumento no fluxo urinário

Edema

Hipertensão

Hipercalcemia aguda

Furosemida

Bumetanida

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Tiazídicos

Mecanismo Indicações Tipos Inibe Na/Cl cotransporte no TCD

Aumenta excreção de Na e Cl Mais fraco que o diurético de alça

Hipertensão

Osteoporose

IRA

ClorotiazidaHidroclorotiazida

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Poupadores de Potássio

Mecanismo Indicações Tipos Antagonista da Aldosterona Inibe a bomba de Na/K Aumenta excreção de Na Associado com outros diuréticos

* DUCTO COLETOR

Associação com outros diuréticos

Hipertensos com K baixo

Espironolactona

Amilorida

Triamtereno

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Referências

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Referências

– Batlouni, M. Diuréticos – Artigo de Revisão. Rev. Bras. Hipertens. vol.16(4):211-214, 2009.

– Cuppari, L. Nutrição Clínica. 2ª Ed, Manole, 2003

– Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Therapeutics 10th Edition by: Laurence Brunton, John Lazo, Keith Parker 2003 Published by: McGraw Hill Publishers

– H.P. Rang; M.M; Dale, J.M; J.M. Ritter; R.J Flower. Rang and Dale’s Pharmacology,. 6ª Ed, Churchill livingstone. 2008

– Katzung, B.G. BASIC AND CLINICAL PHARMACOGY 10ª Ed Lange, 2008