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 Toxicologia Uelinton M Pinto, PhD Cornell University

Aula introdutória - Toxicologia de Alimentos

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Toxicologia

Uelinton M Pinto, PhDCornell University

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ToxicologiaDefinição

O estudo dos venenos

O estudo dos efeitos adversos dos

agentes químicos e físicos nos seresvivos

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Histórico da toxicologia

Acompanha a história da civilização

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Toxicologia moderna

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"the dose makes the poison"

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Século XX

Milhares de novos compostos com

diversos fins

Farmacêuticos fármacos, excipientes

Alimentares conservantes, corantes,

flavorizantes

Agrícolas praguicidas, herbicidas

 

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Sulfanilamida (Sulfa) no combate a infecções bacterianas

Dietileno glicol pacientes morreram por falha renal. Este

composto cristalizava nos rins

Em 1938 foi criado o FDA

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Teratogênica!7000 crianças

aftetadas!

 

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EPA-Environmentalprotection Agency

 

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Termos usados na Toxicologia

Droga – subst. que modifica ou explora o sistema fisiol. ou patol.

sem intenção benéfica. Algum exemplo?

Fármaco – Intenção benéfica

Antídoto – antagoniza o efeito tóxico de certa substância

Intoxicação – desequilíbrio homeostático (subst. endo ou

exógenas)

Xenobiótico - substância estranha ao organismo

DL50 – É a dose (mg/kg de peso corporal) que causa morte em 50%

dos animais testados 

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Aplicações da toxicologia

Forense Analítica

Médica

Experimental Ecotoxicologia 

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Toxicologia mecanistica

Pesticidas organofosfatos em roedores – boa correlação com o homem

por causa do mecanismo de ação.

Sacarina – cancer de bexiga em ratos, mas nao apresenta boacorrelação… concentrações usadas não se equiparam

Talidomida

TeratogênicaAge na formação dos vasossanguíneos.Agora: lepra, AIDS, cances edoenças inflamatórias

 

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O que tem ser levado em consideração?

Exposição – frequência, duração, propriedades físico-químicas,dose e indivíduo

Fase toxicocinética – absorção, distribuição, biotransformação e

excreção

Fase toxicodinâmica – interação com os sítios de ação (específicosou não)

Fase clínica - sinais e sintomas

 

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Parte 2 

Exposição e Toxicocinética

Rotas de ExposiçãoCutâneaOralRespiratória

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O que pode afetar o destino final de umtoxicante no corpo?

1. Taxa de absorção2. Distribuição3. Biotransformação do toxicante – pode

melhorar ou piorar a situação4. Eliminação por excreção do xenobiótico

 

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Variação na toxicidade pela rota de exposição

Exemplo:

Substância Espécie Rota LD50 (mg/kg)

N-methyl-N-(1-Naphthyl)fluoracetamide

Camundongo Oral 371

Cutânea 402

Subcutânea 250

N-methyl-N-(1-Naphthyl)fluoracetamide

Rato Oral 115Cutânea 300

Subcutânea 78

 

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Número de vezesTempo entre cada vez

Frequência de exposição

Ex.:4 cervejas em uma hora

4 cervejas em 4 dias

 

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   C   o   n

   c   e   n   t   r   a   ç   ã   o    (   µ

   g    /   m    l    )

Tempo (h)

Quanto tempo demora para o organismo selivrar do composto?

Tempo de meia-vida

02

4

6

810

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

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Aguda <24 h

Sub-crônica - de 1 a 3 meses

Crônica – mais de 3 meses

Duração da exposição

Subaguda < 1 mes

 

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Onde vai

(água, gordura, ossos)

Onde se acumula

Distribuição

 

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Transporte através da membrana

Composição química LIPÍDIOS, PROTEÍNAS E AÇÚCARES

 

T t i

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Transporte passivo• DIFUSÃO SIMPLES: do mais para o menos concentrado

A maioria dos xenobióticos atravessa por difusão nosporos aquosos ou na porção lipídica.

Difusão facilitada

 

P l b é

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Passagem pela membrana éfavorecida quando composto está na

forma não-ionizado

Trato gastrointestinalEstômago – pH ~ 2Intestino – pH ~ 6

Ácido benzóico (pKa=4), anilina pKa=5

Qual a tendência de absorção no intestino e noestômago? 

 

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Equação Henderson-Hasselbalch

 

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Locais de absorção

Regrinha:

Ácido acima do pKa ioniza

Base

acima do pKa fica não-ionizado 

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Caso dos Pulmões e os gases tóxicosGases como CO, SO2 e benzeno são absorvidos rapidamente (o ar

tem baixa [] de moléculas ionizadas. 

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Como o corpo catabolisa asubstância?

O que ela se transforma?

Quanto tempo demora para isso ocorrer?

Metabolismo

  

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Dose / Resposta

Sensibilidade Individual

RISCO =

f (toxicidade e exposição) 

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A sensibilidade de um indivíduo diferencia umveneno de um remédio. O fundamentoprincipal da toxicologia é a resposta individual

a uma determinada dose.

S. G. Gilbert (1997)

Diferenças entre espécies – conteúdo genético!Capacidade de metabolizar, transportar, reagir

com as substâncias tóxicas 

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O que mais influencia atoxicidade de uma substância?

 

f i d id d

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Efeitos da quantidade na resposta

 

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Efeito do tamanho na resposta

 

C d i h D /R 

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Copos de vinho – Dose/Resposta

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8Copos de vinho

   %

   D   i    f   i   c   u    l   t   a   d   e   e   m

    a   n   d   a   r

Todos afetados

Sem efeito

Quantidade quemetade é afetada

Dose (mg/kg peso corporal)

   %

   R   e   s   p

   o   s   t   a

Função da dose/resposta

DL50

 

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Dose/response em indivíduos é gradual

 

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DL50

Dose resposta na populaçao é quantal(tudo ou nada) – Distribuição Gaussiana

(normal)

Dose efetica dose letal DL50

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Vitaminas e elementos traços se enquadram aqui

E o caso do álcool?

 

Testes de toxicidade descritiva em animais

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Parte 3 

Testes de toxicidade descritiva em animais

 

Toxicidade aguda DL50/ CL50

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Toxicidade aguda DL50/ CL50In vivo

Curva dose-resposta (DL50)Via oralTeste de irritação dos olhos

Teste de irritação sobre a peleCurta duração (doses administradas em umperíodo de 24 h

 

Toxicidade aguda Irritações nos olhos

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Toxicidade aguda Irritações nos olhos

Teste in vitro com células da epiderme ecélulas da cornea

Um olho testado, outro controleCornea, Iris, Conjuntiva, vasos

Criticas

DesumanoResultados variáveisEspécies sensíveis

 

Toxicidade aguda DL50/ CL50

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Toxicidade aguda DL50/ CL50

Pró

Outras informações são obtidasBase para outros testesResultados rápidos

ContraGrande número de animaisDesumanoPouca informação sobre toxicidade crônicaDifícil extrapolar

 

T i id d b ô i

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Toxicidade sub-crônica

Exposições repetidas (90 dias de testes)Efeito cumulativoDuas espéciesExames clínicos (além de vários outros efeitos)

Testes dermais (30 dias) - Químicos industriais

Testes de inalação (30 a 90 dias) - Para avaliaçãoocupacional (8h/5d)

 

T i id d ô i

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Toxicidade crônica

Toxicidade reprodutivaMutagênese/Carcinogêneseteratogênico

Efeito cumulativo sobre 2 espécies

Animais adultosTempo dependente do uso previsto para a drogaDose mais alta que nao cause mais que 10% de perda de peso# elevado de animais

Dose certa para não matar o animal prematuramente

 

d d d

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Toxicidade reprodutiva

Testes de única geraçãoRatos machos e fêmeas tratados por 60 e 14 diasrespectivamente, antes do cruzamentoO tratamento das fêmeas continua durante gestação

Ponto final 

Anormalidades dos sistemas reprodutivos dos machos efêmeas

50% das fêmeas são sacrificadas no dia 15 dia para ver oefeito pré e pósFilhotes são avaliados

 

ló i

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Testes teratológicos

As fêmeas são expostas durante organogenesis ououtro ponto crítico durante a gestaçãoFilhotes e mães são sacrificados no 20 dia (antesdo parto normal)

Avaliação se os fetos estão vivos ou nãoAvaliação de má-formações nos tecidos eesqueleto

 

Vá i (i i )

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Vários outros testes (in vivo)

Neurotoxicidade

Potenciação e sinergismo

Toxicocinética e metabolismo

Comportamental

Ligação covalente

Imunotoxicidade

 

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Extrapolação de Dados em Animais

A partir da curva Dose-Efeito obtidaexperimentalmente:

Estimativa da Ingestão Diária Tolerável (TDI):Valor NOEL / Fator de Segurança (ex.: 100)

[Fatores inter-espécies = 10]

[Fatores intra-espécies = 10]

 

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A typical dose-effect relationship

 

T t i it t t t d t d ã

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Testes in vitro e outros testes de curta duração

Mutagênese em procariotos e eucariotosDanos ao DNA e reparoAberrações no cromossomo

Teste in vitro: O teste de Ames/microssomo

 

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O teste de Ames em Salmonella

 

O teste de Ames em Salmonella

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Toxicogenômica

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g

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Resposta imunológicaPenicilina por exemplo

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Caffeine - 1 3 7 Trimethylxanthine 

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N

N N

N

CH3

CH3

CH3

O

O

1

3

7

Caffeine 1,3,7 Trimethylxanthine

COFFEE BREAK!!