Aula mhc e apresentação de antígenos

Complexo de Histocompatibilidade Principal

•Os receptores específicos para antígenos de Linfócitos T só reconhecemantígenos que são apresentados por outras células

•A função de apresentação de antígenos é realizada por moléculas encontradasna membrana de diversas células do organismo, codificadas por genes presentes em um locus denominado COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)

•Os receptores específicos para antígenos dos Linfócitos T (TCRs) reconhecemtanto o antígeno apresentado quanto a molécula de MHC

• Linfócitos T não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel. Eles reconhecem porções de antígenos protéicos, isto é, peptídeos não covalentemente ligados aos produtos do gene MHC. • Proteína especializada ligada a

superfícies de determinadas células, responsável em exibir antígenos para o reconhecimento pelos linfócitos T.

Ao contrário do Linfócito B, Linfócitos T só reconhecem antígenosque forem apresentados por células, ancorados nas moléculas do

Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)

Características da molécula do MHC

1. Só apresentam peptídeos*.

2. As moléculas do MHC apresentam uma ampla especificidade quanto à ligação de peptídeos (muitos peptídeos podem ancorar em uma mesma molécula de MHC), e a fina especificidade no reconhecimento dos Ag reside nos receptores de Ag dos linfócitos T.*

3. Só podem apresentar um peptídeo por vez, porem podem acomodar muitos peptídeos diferentes.

4. O peptídeo pode permanecer associado ao MHC durante horas ou muitos dias.

5. A expressão das mol. do MHC é regulada por citocinas.

Patrícia Carvalho

As moleculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos estranhos (bacterianos) e os Ag proprios.

Patrícia Carvalho

Os aa derivados tanto do peptideo antigenico quanto das mol. do MHC contribuem para o reconhecimento do Ag pela ce. T, sendo o peptideo o responsavel pela especificidade fina do reconhecimento do Ag e os resíduos do MHC respondendo pela restrição ao MHC das cel. T.

Patrícia Carvalho

A expressão das mol do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas tanto durante as respostas imunes inatas quanto adquiridas (IFN-alfa, IFN-beta, IFM-gama e o TNF aumentam as de classe I)(IFN-gama estimula a expressão do MHC classe II). As celulas NK produzem IFN gama durante a resposta imune inata, este é um dos mecanismos da imunidade inata estímulando a imunidade adaptativa

MHC• Gene MHC mol. do MHC

• Descoberta do MHC

• A região genética que controla a rejeição dos enxertos e contem vários genes ligados é designado Complexo de Histocompatibilidade Principal- MHC

• São altamente polimórficos e já foram identificados mais de 150 alelos, cujos produtos são expressos nas superfícies de uma variedade de células.

Fonte:ABBAS, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 5º ed. Rio de. Janeiro: Elsevier, 2005

Patrícia Carvalho

O MHC foi descoberto como um "locus" genético cujos produtos eram responsáveis pela rápida regeição dos enxertos de tecidos transplantados entre espécies isogenicas de camundongos.Quando um tecido ou um orgão , tal como uma área de pele, é enxertado de um animal para outro, podem seguir-se dois resultados. Apele pode sobreviver e funcionar como uma pele normal ou ser destruía pelo sistema imune do hospedeiro sendo rejeitada.As experiências mostram que os enxertos entre animais de uma linhagem endocruzada são aceitos, enquanto que os praticados entre linhagem de animais não aparentada são rejeitados.

Patrícia Carvalho

gene não polimorfo= são representados por apenas umasequencia de ácidos nucleicos normais em todos os membros de uma população animal.gene polimorfico=estão presentes formas alternativas ou variantes, em frequencias estáveis, nos diferentes membros da população daquela espécie.

Patrícia Carvalho

Os genes responsáveis por fazer com que um tecido enxertado seja semelhante aos próprios tecidos foram chamados de genes de histocompatibilidade, e as diferenças entre estranho e próprio foram atribuídas a polimorfismos geneticos entre diferentes alelos de histocompatibilidade

MHC

Mapa Genético da Região do Antígeno Leucocitário Humano (HLA)

O MHC é um gene polimórficoGene polimórfico- São genes que estão presentes em formas alternativas ou variantes nos diferentes membros de uma população animal.

Diversos haplotipos de MHC, tanto I quanto II, já foram descritos,divididos em diversas famílias diferentes

Além de polimórficos, os genes do MHC apresentam também a característicaDe CODOMINÂNCIA, onde genes dos dois alelos do par do cromossomo

são ambos expressos, resultando numa variedade grande de haplotipos deMHC em uma mesma pessoa

Conseqüentemente, diferentes populações possuem diferentes freqüênciasde determinados haplotipos de MHC

Fonte: Mack et al, Tissue Antigens, 2009

Fonte: Rojas-Villaraga et al, Autoimmunity Reviews, 2010

MHC• Descoberta do MHC

• A região genética que controla a rejeição dos enxertos e contem vários genes ligados é designado Complexo de Histocompatibilidade Principal- MHC

• São altamente polimórficos e já foram identificados mais de 150 alelos, cujos produtos são expressos nas superfícies de uma variedade de células.

• Quando o doador e o receptor diferem quanto ao MHC, a resposta imune é dirigida contra a molécula ou moléculas MHC estranhas expressas pelo enxerto.


Patrícia Carvalho

O MHC foi descoberto como um "locus" genético cujos produtos eram responsáveis pela rápida regeição dos enxertos de tecidos transplantados entre espécies isogenicas de camundongos.Quando um tecido ou um orgão , tal como uma área de pele, é enxertado de um animal para outro, podem seguir-se dois resultados. Apele pode sobreviver e funcionar como uma pele normal ou ser destruía pelo sistema imune do hospedeiro sendo rejeitada.As experiências mostram que os enxertos entre animais de uma linhagem endocruzada são aceitos, enquanto que os praticados entre linhagem de animais não aparentada são rejeitados.

Patrícia Carvalho

gene não polimorfo= são representados por apenas umasequencia de ácidos nucleicos normais em todos os membros de uma população animal.gene polimorfico=estão presentes formas alternativas ou variantes, em frequencias estáveis, nos diferentes membros da população daquela espécie.

Patrícia Carvalho

Os genes responsáveis por fazer com que um tecido enxertado seja semelhante aos próprios tecidos foram chamados de genes de histocompatibilidade, e as diferenças entre estranho e próprio foram atribuídas a polimorfismos geneticos entre diferentes alelos de histocompatibilidade

MHC

Classes de MHC

• Molécula do MHC de Classe I

• Molécula do MHC de Classe II

MHC classe I apresentam peptídeos às células T CD8+

MHC classe II apresentam peptídeos às células T CD4+

HLA = molécula do MHC

As moléculas do MHC humanas são chamadas antígenos leucocitários humanos- HLA.

Camundongo – H2

• Genes do MHC classe I- HLA-A, HLA-B e o HLA-C

• Genes do MHC classe II- HLA-DP, HLA-DQ e o HLA-DR

Patrícia Carvalho

Na espécie humana, o MHC está localizado no braço curto do cromossomo 6. Sendo que a Beta 2 microglobulina é codificada por um gene no cromossomo 15.Os genes classe I HLA-A, HLA-B e HLA-C, constituem a porção mais telomerica do locus HLA, e os genes de classe II são os mais centromericos no locus HLA

Patrícia Carvalho

Só para saber=MHC classe III=codificam componentes do sistema complemento, citocinas estruturalmente relacionadas (TNF, linfotoxina e linfotoxina beta) e proteinas de choque termico.

Aonde encontramos as moléculas de MHC?

APC – Célula apresentadora de antígeno – APC profissional – Céls. Dendríticas

Estrutura da molécula do MHCcaracterísticas em comuns

MHC classe I MHC classe II

Fenda de ligação de peptídeo

FONTE:http://virtual.epm.br/material/tis/curr-bio/trab99/mhc/molec.htm

Fenda de ligação do peptídeo

Fonte:www.mult-sclerosis.org/majorhistocompatibilit...

• Os resíduos polimorficos estão localizados na fenda e à sua volta.

• É esta porção da molécula que se liga ao peptídeo para exibi-los às células T.

• É composta por um par de α-hélices apoiadas em oito folhas β pregueadas.

http://www.mult-sclerosis.org/majorhistocompatibilitycomplex.html

Patrícia Carvalho

A fenda é formada por uma plataforma de oito filamentos antiparalelos de folhas beta pregueadas apoiando duas fitas paralelas de alfa helice




Domínio Tipo Imunoglobulina

• Os domínios semelhantes a Ig não polimorficos das moléculas do MHC contêm sítios de ligação para as moléculas das células T CD4 e CD8.

Fonte: /robohelp_f/site_navigation/citing_the_pdb.htm

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/85/TCR-MHC_bindings.png




Patrícia Carvalho

Na região carboxiterminal após o dominio do tipo imunoglobulina existe uma região com aproximadamente 25 aa hidrofobicos que atravessam a bicamada lipidica da membrana plasmática da célula.Imediatamente apos se encontram uma pequena cadeia de aa que é responsa...

MHC classe II

1. 2 cadeias polipeptídicas, ambas codificadas por genes MHC:

• Uma cadeia-α • Uma cadeia β

2. As extremidades da fenda de ligação do peptídeoestão abertas, desta forma peptídeos de 30 resíduos ou mais podem se ajustar


É na região do domínio do tipo imunoglobulina da cadeia βque ocorre a ligação com a molécula CD4 do linfocito T

Patrícia Carvalho

Lembrar que 30 é o máximo, 15 é a média

MHC classe I1. 2 cadeias polipeptídicas• Uma cadeia-α (ou cadeia pesada) codificada no gene MHC• Uma cadeia β2 –microglobulina, não codificada no MHC

3. é grande o suficiente para ligar peptídeos de 8 a 11 aa em uma conformação flexível e estendida

2. de classe I são fechados, desta forma peptídeosmaiores não podem ser acomodados.

4. Cada célula apresenta 6 diferentes mol. de MHC classe I em sua superfície


Patrícia Carvalho

Todo indivíduo normal expressa 6 diferentes mol de MHC de classe I em toda a célula, contendo caeias alfa derivadas de dois alelos dos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C

Patrícia Carvalho

A estabilidade da ligação da molécula do MHC só se dá com a presença do peptidio a ser apresentado.A ligação entre as cadeias e do peptideo com o MHC se da por uma ligação não covalente

Os resíduos de ancoramento presentes na região de ligaçãoao peptídeo determinam a quais peptídeos aquela molécula

determinada de MHC (haplotipo) poderá ligar (ou não) e com que afinidade

Conseqüentemente, quanto maior a diversidade de haplotipos de MHCque determinada pessoa tiver, maior será a diversidade de antígenos

que poderão ser apresentados através do MHC

Expressão da molécula de MHCclasse II

• Encontradas principalmente em células com poder fagocítico, como células dendríticas*, linfócitos B, macrófagos e poucos outros tipos celulares.

•As mol. de Classe II NÃO são constitutivamente expressas na maioria das células, somente nas células dendríticas e LB!!! Somente sob estímulo (IFN-gama por ex.).

•Apresentam Ag protéicos que sofreram endocitose (produzidos fora da célula e encontrados dentro do fagossoma) .

Patrícia Carvalho

A expressão das mol. do MHC em diferentes tipos de celulas determina se os linfócitos T podem interagir co Ag estranhos (por ex; microbianas) que estejam presentes nessas células.

Patrícia Carvalho

Nas células dendriticas, a expressão das mol. de classe II aumentam a medida que estas células amadurecem, muitas vezes sob a influencia de citocinas, tais como o TNF.Os linfócitos B expressam contitutivamente mol de classe II e podem aumentar sua expressão em resposta a IL-4.Células endoteliais vaculares assim como macrofagos aumentam a expressão de classe II em resposta ao IFN gamaA maioria dos tipos celulares não imunes exprssa poucas moléculas do MHV cl. II, ou mesmo nenhuma, a menos que expostas a altos níveis de IFN-gama

Expressão da molécula de MHCclasse I

• As mol. de Classe I são constitutivamente expressas por virtualmente todas as células nucleadas e diplóides (exceções: hemácias e linhagem germinativa)

• Apresentam Ag intracelulares citosólicos (produzidos dentro da própria célula)

Patrícia Carvalho

A expressão das mol. do MHC em diferentes tipos de celulas determina se os linfócitos T podem interagir co Ag estranhos (por ex; microbianas) que estejam presentes nessas células.

Patrícia Carvalho

Nas células dendriticas, a expressão das mol. de classe II aumentam a medida que estas células amadurecem, muitas vezes sob a influencia de citocinas, tais como o TNF.Os linfócitos B expressam contitutivamente mol de classe II e podem aumentar sua expressão em resposta a IL-4.Células endoteliais vaculares assim como macrofagos aumentam a expressão de classe II em resposta ao IFN gamaA maioria dos tipos celulares não imunes exprssa poucas moléculas do MHV cl. II, ou mesmo nenhuma, a menos que expostas a altos níveis de IFN-gama

MOMENTO DE REFLEXÃO:

Imunologicamente falando, a Teoria da Eugenia, e os pensamentos acercaDa Supremacia e Pureza Racial estariam corretos?

Seriam válidos imunologicamente falando?

MOMENTO DE REFLEXÃO:

A saberia popular diz: Cachorro vira-lata é mais resistente do que cão de raça.Ela estaria correta? Porque?

PERGUNTA EXERCÍCIO:

Na África, foi identificada determinada população nativa que não desenvolviaMalária, ou desenvolvia a doença de uma forma muito branda. Foram detectados

o agente etiológico (Plasmodium falciparum) e o inseto vetor (Anopheles sp.) na região. Qual seria uma explicação?


O conjunto de moléculas de MHC que cada indivíduo tem poderia influenciar na sua predisposição a desenvolver determinada doença? Ele poderia ser mais

susceptível ou não?

Fonte: Rojas-Villaraga et al, Autoimmunity Reviews, 2010

Fonte: Johnson et al, Infection and Immunity, 2004


Uma determinada vacina, baseada em somente um epitopo, poderia ter a mesmaeficácia em populações diferentes? Em diferentes raças de um mesma espécie?

APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS VIA MHC CLASSE II




APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS VIA MHC CLASSE I

RESTRIÇÃO DAS RESPOSTAS DE LINFÓCITOS T AO MHC

SUPERANTÍGENOS

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