Insulina

É o agente mais potente de que

dispomos para controlar a glicémia

Fred Banting (1891-1941) Charles H. Best (1899-1978) John J.R. McLeod (1876-1935)Fred Banting (1891-1941) Charles H. Best (1899-1978) John J.R. McLeod (1876-1935)

James B. CollipJames B. Collip(1892-1965)(1892-1965)

Marjorie (?-?)Marjorie (?-?)

A Descoberta da Insulina (Toronto 1921)

Patient J.L., December 15, 1922

February 15, 1923

O Milagre da Insulina

CYS

CYS

CYS

CYSCYS

CYS

Nh2

B1 B 30CADEIA B

PEPTÍDEO C

CADEIA A

A1 A 21COOH

Estrutura da pró-insulina.

As Hormonas Pancreáticas, Insulina e Glucagon Regulam o Metabolismo

Células D

Células β

Eritrócitos

Células α

Ácinos

Tipos celulares das Ilhotas de Langerhans.

Tipos celulares das Ilhotas de Langerhans.

Secreção de Insulina e Transporte na Membrana: Pâncreas

Secreção Controlada

Secreção de Insulina e Transporte na Membrana: Pâncreas

EFEITOS CELULARES DA INSULINAEFEITOS CELULARES DA INSULINA

EFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINAEFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINA

Os efeitos finais da estimulação da insulina são claros, resultam num aumentoOs efeitos finais da estimulação da insulina são claros, resultam num aumento

na captação de glicose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidosna captação de glicose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos

pelas células alvo e são os seguintes:pelas células alvo e são os seguintes:

1. Poucos segundos após a fixação da insulina nos seus receptores de membrana, as membranas de cerca de 80% das células do corpo tornam-se altamente permeáveis à glicose. 

Isto é especialmente verdadeiro em relação às células musculares e às células adiposas, mas não é verdadeiro em relação à maioria dos neurônios no cérebro, aos hepatócitos, às hemácias e às células pancreáticas, as quais possuem outros tipos de GLUT's (os quais são insensíveis á insulina). 

A permeabilidade aumentada à glicose permite, por sua vez, a rápida entrada da glicose nas células. 

No interior da célula, a glicose é imediatamente fosforilada e torna-se um substrato para todas as funções metabólicas usuais dos carbohidratos. 

Acredita-se que o transporte aumentado da glicose resulte da fusão de muitas vesículas intracelulares com a membrana celular, estas vesículas levando em suas próprias membranas múltiplas moléculas da proteína transportadora da glicose, uma proteína da membrana com um peso molecular em torno de 55.000 que, no caso da insulina, correspondem ao GLUT4.

EFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINAEFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINA

Quando a insulina não está mais disponível, estas vesículas se separam da

membrana celular dentro de 3 a 5 min, voltando para o interior da célula para

serem usadas novamente sempre que necessário. GLUT1 é de distribuição quase

universal, ao passo que GLUT 2 ocorrem principalmente no fígado e pâncreas e

GLUT 3 no sistema nervoso central (neurônios).

 2. Além da permeabilidade aumentada da membrana à glicose, a membrana celular torna-se mais permeável a muitos dos aminoácidos, aos íons potássio e íons fosfato.

 3. Efeitos mais lentos ocorrem durante os próximos 10 a 15 min para alterar os níveis de actividade de muitas outras enzimas metabólicas intracelulares. Estes efeitos resultam sobretudo dos estados alterados de fosforilação das enzimas.

 4. Efeitos muito mais lentos continuam a ocorrer por horas e, mesmo, vários dias. Resultam das taxas alteradas de tradução dos RNAs mensageiros nos ribossomas para formar novas proteínas e de efeitos ainda mais lentos das taxas alteradas de transcrição do DNA no núcleo da célula.

A Insulina Estimula a Captação de Glucose pelas Células Musculares e Adiposas: Inserção de Transportadores da Glucose

A Insulina Estimula a Captação de Glucose pelos Hepatócitos: Forma um polímero (glicogénio)

Efeitos da Insulina

Transportadores de glicose (GLUTs)GLUT1 e 3 eritrócitos e SNCGLUT2 Fígado e Células βGLUT4 Músculo Tecido Adiposo

Transportador de glicose – GLUT4 estocado em vesículas intracelulares

promove o aumento da captação de glicose no músculo e no tecido adiposo por aumento do número de transportadores de glicose na membrana

Factores que estimulam ou inibem a libertação da insulina

tolbutamida

quinina

exercício

jejum

somatostatina

agonista adrenérgico 2

galanina

glicosearginina

lisina

cetoácidos

ácidos graxos

gliceraldeído

glucagon

GIPVIP

agonista adrenérgico

METABOLISMO

POTENCIALIZADORES INIBIDORES

Fatores que estimulam ou inibem a liberação de insulina.

Padrão básico de secreção de InsulinaPadrão básico de secreção de Insulina

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Matabicho Almoço Jantar

8:0012:008:00

Tempo

Insu

lin

a P

lasm

átic

aPadrão Ideal de Absorção da Insulina

Basal/Bolus

Comparação das Insulinas

Humanas /Análogas

Preparações Início da Duração daAcção Pico Acção

Regular 30-60 min 2-4 h 6-10 h

NPH/lente 1-2 h 4-8 h 10-20 h

Ultralente 2-4 h Imprevisível 16-20 h

Lispro/aspart 5-15 min 1-2 h 4-6 h

Glargine 1-2 h Plano ~24 h

Insulinas mixtas

ANÁLOGOS DA INSULINA

DE

ACÇÃO RÁPIDA

Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr

Gly ThrGlu Phe Tyr Lys Pro Thr

23 24 25 26 27 28 29 30

Insulina

Lispro

Estrutura Primária da Insulina - Lys(B28), Pro(B29)

Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr

Gly ThrGlu Phe Tyr Asp Lys Thr

23 24 25 26 27 28 29 30

Insulina

Aspart

Estrutura Primária da Insulina - Asp(B28)

Dissociação e Absorção da Insulina Aspart (da NovoLog®)

Insulina aspart (NovoLog®)

Insulina humanaregular

(Actrapid®)

Pico de acção = 80-120 min

Pico de acção = 40-50 min

Membrana

capilar

Tec

ido

Su

bcu

tân

eoT

ecid

o S

ub

cutâ

neo

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Insu

lina

sé

ric

a (p

mo

l/L)

0.2 U/kg SCTempo (h)

0 2 4 6 8 10

Insulina AspartInsulina Regular

Heinemann L, et al. Diabetes Care. 1998;21:1910.

Insulina Aspart: Perfis Médios da Insulina Sérica Durante o Clamp Euglicémico em Voluntários Saudáveis

Home PD, et al. Diabetes Care. 1998;21:1904-1909.

MatabichoMatabicho AlmoçoAlmoço JantarJantar NPHNPH

mU/LmU/L

8080

6060

4040

2020

00

100100

06:0006:00 12:0012:00 18:0018:00 24:0024:00 06:0006:00

Insu

lin

a sé

rica

Insu

lin

a sé

rica

1010

mmol/Lmmol/L

1616

1414

1212

88

66

1818

Gli

cém

ia p

lasm

átic

aG

licé

mia

pla

smát

ica

250250

200200

150150

300300

mg/dLmg/dL

Insulina aspart

Humana regular

Insulina Aspart vs Insulina Humana Regular: Contrôle Glicémico

O aumento prandial é o aumento da glicémia de antes da refeição até 90 minutos depois da refeição

European trial North American trial

Incr

emen

to (

mm

ol/

L)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

P<0.001

P<0.001

Insulina aspart

Insulina humana regular

Raskin P, et al. Diabetes Care. 2000;23:583.Home PD, et al. Diabet Med. 2000;17:762.

Aumento da Glicémia Postprandial (Média de 3 Refeições aos 6 Meses)

Frequência de episódios:

7.9

7.8

7.7

7.6

0

Hb

A1

c (

%)

NovoLog® Regular insulin

NovoLog® Regular insulin

8.0

8.1

8.20 por ano0-10 por ano10-30 por ano>30 por ano

Type 1 Diabetes

*Symptoms or blood glucose <45 mg/dL.Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.

Study 035/EU Study 036/US

Frequência de Hipoglicémias Ligeiras* Observada pelo Nível de Contrôle Glicémico

Insulina aspart Insulina humana regular

14

10

0

% Doentes com Episódios Hipoglicémicos Graves

Noite

4

12

Dia

8

6

2

P<0.005 NS

Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.

Poucas Comunicações de Hipoglicémias Nocturnas Graves

%

Risco Reduzido de Hipoglicémia Nocturna Grave

0.7

0.5

Risco Relativo NovoLog Comparada à Insulina

Humana Regular NovoLog®

InsulinaHumana Regular

(No. de Doentes com Episódios)

Home 8%(54/707)

11%(39/358)

Raskin 4%(24/596)

8%(23/286)

Study 035/EU

Study 036/US

Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.

400

350

300

250

200

150

100

Injecção SC à refeição

50

00 30 60

Tempo (min)90 120 180 210150 240

Regular Lispro

500450400350300250

150

50

200

100

00 50 100

Tempo (min)150 200 300250

Insu

lin

a p

lasm

átic

a (p

mo

l/L

)

Ins

uli

na

pla

sm

áti

ca

(p

mo

l/L

)

Injecção SC à refeição

Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629.Mudaliar SR, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.

Regular Aspart

Análogos da Insulin de Acção-Curta:Perfis da Insulina Plasmática Lispro e Aspart

Comparação Farmacocinética: NovoLog® vs Humalog®

300

350

250

200

150

100

50

0

7 8 9 10 11 12 13

NovoLog®

Humalog®

Insu

lina

liv

re (

pm

ol/L

)

Tempo (h)Hedman CA, et al. Diabetes Care. 2001;24:1120-1121.

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Matabicho Almoço Jantar

8:0012:008:00

Tempo

Insu

lin

a p

lasm

átic

a

lispro lispro lispro

Aspart Aspart Aspartou ouou

Conclusão: os Análogos da Insulina de Acção Rápida Proporcionam um Perfil Ideal de Insulina Prandial

Insulina Aspart vs Insulina Regular Tamponada vs Insulina Lispro no Estudo CSII (Continous Subcutaneous Insulin Infusion)

Bode B, et al. Diabetes Care. 2002;25:439-444.

Insulina aspart

Insulina Humana Regular Tamponada(Velosulin®)

Cálculo da dose

Insulin lispro

- 4 semanas 16 semanas0 semanas

146 doentes nos EUA; 2-25 anos com diabetes tipe 1;

7%HbA1c9%; tratados préviamente com CSII durante 3 meses

Contrôle Glicémico (HbA1c) com CSII

NovoLog®

Insulina humana R

Humalog®

7.0

7.2

7.8

8.0

Hb

A1

c (

%) 7.6

7.4

Base Semana 8 Semana 12 Semana 160

Bode B. Diabetes. 2001;50(S2):A106.

Diabetes Tipo 1

Auto-monitorização da Glicémia na CSII

NovoLog® Regular tamponada

Humalog®

80

100

120

140

160

180

200

220

Gli

cém

ia (

mg

/dL

)

* *

*

Antes dedormir

2 AMAntes e 90 min depois do matabicho

Antes e 90 min depois do almoço

Antes e 90 min depois dojantar

Diabetes Tipo 1

*P<0.01 vs buffered regular insulin.Bode B. Diabetes. 2001;50(S2):A106.

Epi

sódi

os/m

ês/p

atie

nte

0

2

4

6

8

10

12

Insulina aspart Insulin Humana Insulina lispro

PP<0.05<0.05

PP<0.05<0.05

Hipoglicémia Sintomática ou Confirmada

30% redução relativa

Bode B, et al. Diabetes Care. 2002;25:439-444.

0

10

20

30

40

50

Insulina aspartInsulina humana tamponadaInsulina lispro

Pac

ien

tes

sem

pro

ble

mas

de

uti

liza

ção

(%

)

Insulina Aspart vs Regular Tamponada vs Insulina Lispro no Estudo CSII: Compatibilidade com a Bomba

Data on file, Novo Nordisk. Study ANA 2024.

12-04-23 45

Análogos da Insulina de Acção Rápida: Vantagens

• Podem ser administrados às refeições

• Imitam o perfil fisiológico da insulina

• Melhoram o contrôle da glicémia pós-prandial

• Diminuem o risco de hipoglicémia tardia

Análogos da Insulina Solúvel

de

Acção-Prolongada

Limitações da NPH, Lenta,e Ultralenta

• Não imitam o perfil fisiológico basal da insulina – Absorção variável– Picos pronunciados– Duração de acção inferior a 24-horas

• Causam hipoglicémia imprevísível– Factor importante que limita o ajuste das doses de

insulina

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Matabicho Almoço Jantar

8:0012:008:00

Time

Glargineou

detemir

Insu

lin

a P

lasm

átic

aOs Análogos da Insulina de Acção Prolongada Providenciam um Perfil Ideal de Insulina Basal

ThrPhe Tyr Pro Lys Thr

25 26 27 28 29 30

InsulinB-chain

Glargine ThrPhe Tyr Pro Lys Thr Arg Arg

AsnLeu Glu Tyr Cys Gly

AsnLeu Glu Tyr Cys Asn

16 17 18 19 20 21

InsulinA-chain

Glargine

Estrutura Primária da Insulina - Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) (Glargine)

Bases dos Efeitos da Insulina Glargine

• Ponto de mudança isoeléctrico

• Precipita a um pH tissular neutro– Ácida em solução; não pode ser misturada

com as outras insulinas

• Taxa de absorção retardada

• Duração de acção prolongada

0

0

1

2

3

4

5

6

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

NPH

Glargine

Placebo

0.4 U/kg

Time (h)

Infu

são

de

glu

cose

(mg

/kg

/min

)

Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(suppl 1):A97.

Insulina Glargine em Sujeitos NãoDiabéticos: Farmacocinética por Clamp de Glucose

Sumário: Insulina Glargine

• A Insulina Glargine tem os seguintes benefícios clínicos:

– Dosagem diária única devido à duração de acção e ao perfil suave e sem pico

– Contrôle glicémico comparável ou melhor (GJ)– Menor risco de hipoglicémia nocturna– Perfil de segurança similar ao da insulina humana

Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr

Gly ThrGlu Phe Tyr Pro Lys Thr

23 24 25 26 27 28 29 30

InsulinB-Chain

Detemir

(CH(CH22))44

NHNH

COCO

RR

Estrutura Primária da Insulina - Lys(B29)-N--Tetradecanoyl, Des(B30) (Detemir)

Bases dos Efeitos dos Análogos de Insulina Acilados (Detemir)

• Liga-se à albumina sérica

• Tempo de circulação prolongado

• Duração de acção prolongada

Sítio dainjecção

Hormona

Sangue

Proteína de transporte

Carrierprotein Hormonahormona

Proteína de transporte

Tecido

Receptor

Receptorhormona

Utilização de uma Proteína de Transporte (ex, Albumina) para Aumentar a duração do Tempo de Acção

56Brunner GA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108:100-105.

Tempodecorrido (min)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

-100 100 300 500 700 900 1100 1300 1500

Detemir - alta

Detemir - baixa

Placebo

Infu

são

de

glu

cose

(mg

/kg

/min

)

Insulina Detemir em Sujeitos NãoDiabéticos:Farmacocinética por “clump” de Glucose

12-04-23 57

Análogos da Insulina Solúvel de Acção-Prolongada: Vantagens

• Imitam o perfil fisiológico basal da insulina

• Melhoram o contrôle glicémico

• Libertação de insulina mais reproduzível

• Podem ser utilizadas em canetas de insulina

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Matabicho Almoço Jantar

8:0012:008:00

Time

Glargineou

Detemir

lispro lispro lispro

Aspart Aspart Aspartou ouou

Insu

lin

a P

lasm

átic

a

Programa de Tratamento Basal/Bolus com Análogos

de Acção-rápida e de Acção-prolongada

Formulações Futuras

da

Insulina

• Insulina para inalação: Exubera (já disponível)– Deposita um pó fino em aerossol na parte profunda

dos pulmões; age como uma insulina de acção-rápida

• Sublingual: em Fase II e III

• Intranasal: Problemas de Biodisponibilidade

• Insulina Oral: BioSante pharmaceuticals (ensaios pré-clinicos)

Exubera (insulina humana de [origem rDNA] )• Aprovada em: Jan 2006• Insulina para inalação em pó seco

– Co-comercializada pela Pfizer, Sanofi-Aventis, Nektar Therapeutics

– Indicações: Dosagem em Bolus para Tipo 1 e Tipo 2– Início: 10-20min Pico: 2hrs D de A: 6hrs– Dose: pacotes em blister de 1 e 3 mg inalados antes das

refeições.• blister de 1mg relativamente igual a 3UI de insulina regular SC• blister de 3mg relativamente igual a 8UI de insulina regular SC.• A inalação consecutiva de 3 doses unitárias de 1 mg resulta numa

exposição à insulina significativamente maior que a inalação de uma dose unitária de 3 mg. Por isso, não substituir 3 doses de 1mg por uma dose de 3mg e vice-versa.

Exubera (insulina humana de origem rDNA )

• CI: fumadores ou que tenham fumado nos últimos 6 meses, – DPOC, Asma ou FEV1 <70% não recomendado

• RA: hipoglcémia, boca seca, dôr torácica, declínio da função pulmonar, – Tosse inicial depois da administração, diminui com a utilização

prolongada

• Recomendação: deve ser realizado um teste da função pulmonar antes de se iniciar Exubera e depois a cada 6-12 meses

Alguns pontos chave…

1. A insulina que tem uma acção prolongada e sem picos é a insulina __________ .

2. O regime mais fisiológico de administração de insulina é uma combinação de insulina ______ com insulina ______ .

3. Insulin deve ser injectada a uma temperatura _____ .

4. A dose de insulina total diária é geralmente dividida em _____ basal e ______ bolus.

5. Os doentes que necessitam misturar insulinas devem sempre retirar a insulina ___________ primeiro.

Complicações da Administração

da

Insulina

• Hipoglicémia: açúcar sanguíneo baixo

• Reacções Alérgicas: locais; sistémicas

• Lipohipertrofia: Espessamento da gordura SC no local da injecção

• Lipoatrofia: Diminuição da gordura SC no local da injecção

Lipoatrofia no local da injecção

Obrigado

Pela Vossa Atenção