QUÍMICA ORGÂNICA IAULA V – ISOMERIA

Compostos que sofrem isomeria são chamados isômeros.Isômeros: são compostos diferentes que apresentam a mesma fórmula molecular.

ISOMERIA PLANA ISOMERIA ESPACIALa) De cadeia GEOMÉTRICA ÓPTICAb) De posição Cis Enantiômerosc) De compensação (ou metameria) Trans Diastereoisômerosd) De função Compostos mesoe) tautomeria

1) Isomeria Plana ou ConstitucionalÉ um tipo de isomeria onde os isômeros se diferenciam através de suas fórmulas estruturais planas.

Isômeros constitucionais: são moléculas que diferem em virtude dos seus átomos estarem ligados em ordens diferentes, ou seja, elas diferem na conectividade entre seus átomos. Isso ocorre devido à habilidade dos átomos de carbono de formar ligações simples e múltiplas com outros átomos, além de poder se ligar a outros átomos além do átomo de carbono.

Ex: C3H6 C3H7Cl

Propeno Ciclopropano Clororopano 2-cloropropano

C2H6O C3H9N

Propanol Éter dimetílico Propanamina 2-propanamina

O número de isômeros aumenta rapidamente quando o número de átomos na fórmula molecular aumenta. Ex: C4H10 – 2 compostos C6H14 – 5 compostos

O importante é: todos os átomos da fórmula molecular devem estar representados nas fórmulas estruturais planas dos isômeros (nada é perdido!).

Este tipo de isomeria pode ser dividida em cinco:a) Isomeria de cadeia: os isômeros pertencem à mesma função e se diferenciam pelo tipo de cadeia.

HOMOGÊNEA X HETEROGÊNEA

I. H3C – CH2 – CH2 – NH2

Propilamina C3H9N Heteroátomo: todo átomo que separa pelo menos dois carbonos. H = átomo dentro da cadeia carbônica diferente do carbono (N, O, P, S). |II. H3C – N – CH2 – CH3

Etilmetilamina

NORMAL X RAMIFICADAI. H3C – CH2 – CH2 – CH3

Butano

II. H3C – CH – CH3 C4H10

| CH3

Metilpropano

SATURADA X INSATURADA

I. Ciclopropano C4H10 (ambos são hidrocarbonetos)

II. H2C = CH – CH3

Propeno

A isomeria de cadeia quando ocorre entre núcleos cíclicos pode ser denominada isomeria de núcleo.

Ciclopentano Metilciclobutano Etilciclopropano (Todos são hidrocarbonetos)

b) Isomeria de posição: Neste caso, os isômeros pertencem à mesma função e se diferenciam pela posição de uma ramificação, insaturação ou grupo funcional. Os isômeros de posição possuem cadeias carbônicas homogêneas.

RAMIFICAÇÃO:I. H3C – CH – CH2 – CH2 – CH3 2-metilpentano | CH3

II. H3C – CH2 – CH – CH2 – CH3 3-metilpentano | CH3

INSATURAÇÃO:I. H3C – CH = CH – CH3 2-buteno

II. CH2 = CH – CH2 – CH3 Buteno

GRUPO FUNCIONAL:I. H3C – CH2 – CH2 – OH Propanol

II. H3C – CH – CH3 2-propanol | OH

c) Isomeria de Compensação ou Metameria: neste caso, os isômeros pertencem à mesma função e apresentam a mesma cadeia carbônica, porém, apresentam heteroátomo em posições diferentes (cadeias heterogêneas). A metameria pode ser considerada um caso de isomeria de posição.

I.H3C – O – CH2 – CH2 – CH3 1-MetoxipropanoII. H3C – CH2 – O – CH2 – CH3 Etoxietano HI. H3C – N – CH2 – CH2 – CH3 Etilpropilamina

HII.H3C – CH2 – N – CH2 – CH3 Dietilamina

I. H3C – COO – CH2 – CH2 – CH3 Etanoato de propila

II. H3C – CH2 – COO – CH2 – CH3 Propanoato de etila

Os isômeros que apresentam isomeria de compensação são chamados de metâmeros.

d) Isomeria de Função: são isômeros que pertencem a funções químicas diferentes.

I. H3C – CH2 – OH Etanol (álcool)II. H3C – O – CH3 Metoximetano (éter) 0 //I. H3C – CH2 – C Propanal (aldeído) \ H

II. H3C – C – CH3 Propanona (cetona) || O

O //I. H3C – CH2 – CH2 – C Ácido Butanóico (ácido carboxílico) \ OH O ||II. H3C – C – O – CH2 – CH3 Etanoato de etila (Éster)

e) Tautomeria: este tipo de isomeria ocorre quando dois compostos de mesma fórmula molecular e grupos funcionais diferentes coexistem em equilíbrio dinâmico em soluções, no qual um deles está continuamente se transformando em outro e vice-versa. É um caso particular de isomeria de função, onde ocorre a transformação de aldeídos ou cetonas em enóis e vice-versa. Acontece somente em compostos cuja molécula possui um elemento muito eletronegativo, como o oxigênio, e um carbono com uma ligação π. O átomo muito eletronegativo atrai elétrons da ligação π do carbono. Para estabilizar a molécula, o hidrogênio sai do átomo muito eletronegativo e vai para o carbono.

O OH || |H3C – C – CH3 ↔ H3C – C = CH2 EQUILÍBRIO CETO-ENÓLICO

CETONA ENOL

O HO || lH3C – CH ↔ H2C = CH EQUILÍBRIO ALDO-ENÓLICO

ALDEÍDO ENOL

Um enol apresenta o grupo (OH) ligado em carbono sp2 (que apresenta uma dupla ligação) não aromático.Tautomeria não é um caso de ressonância, pois ocorre a deslocalização de elétrons acompanhada da deslocalização de átomos de hidrogênio.

2) Isomeria espacial ou Estereoisomeria (Estereoquímica)É um tipo de isomeria onde os isômeros se diferenciam somente pela disposição dos átomos no espaço.

Isômeros espaciais ou estereoisômeros: possuem a mesma fórmula molecular, apresenta os mesmos átomos constitutivos ligados na mesma seqüência (mesma fórmula estrutural plana), diferenciando apenas nas fórmulas estruturais espaciais (arranjo espacial dos átomos).

A isomeria espacial pode ocorrer em dois casos:a) Isomeria Geométrica ou cis-trans;b) Isomeria Óptica.

ISOMERIA GEOMÉTRICA

Também conhecida como isomeria CIS-TRANS ou Z-E.

Isômeros geométricos: são aqueles que possuem a mesma fórmula molecular e a mesma seqüência de ligação dos átomos, mas diferem entre si devido a certas restrições geométricas na localização de átomos ou grupos de átomos. Tais isômeros possuem algum tipo de estrutura rígida que impede a livre rotação da molécula. Logo, não há a interconversão entre eles à temperatura ambiente, uma vez que somente ligações simples a permitam.Isômeros cis-trans são estruturas estáveis e não-interconversíveis, o que permite sua separação em laboratório.

Pode ocorrer em duas condições:

Em compostos de cadeia acíclica com dupla ligação:Uma ligação σ, por ser frontal (ao longo do eixo da ligação), possibilita a rotação da molécula em torno dela, uma vez que não é necessária grande quantidade de energia para tal.Todavia, há uma grande barreira energética à rotação livre, associada aos grupos ligados por uma dupla ligação. A ligação π é realizada entre orbitais p de cada carbono, e ocorre quando estes são paralelos um ao outro (ligação paralela) e perpendiculares em relação ao eixo da ligação. Devido a isso, a rotação de uma dupla ligação envolve a ruptura da ligação π, o que é energeticamente desfavorável à temperatura ambiente, impossibilitando a rotação livre.

Energia de uma ligação simples: 83 kcal/mol Energia de uma ligação dupla: 146 kcal/mol 63 kcal/mol

Em alcenos, se cada um dos carbonos ligados pela dupla ligação tiverem dois ligantes diferentes, haverá a possibilidade de existirem dois compostos em que esses dois grupos estão espacialmente em posições diferentes.

Em compostos de cadeia cíclica:Em compostos cíclicos, os átomos de carbono jamais poderão fazer uma rotação completa em torno dos seus eixos sem romper o ciclo. Portanto a estrutura cíclica é rígida. Logo, para que haja isomeria geométrica, basta que pelo menos dois carbonos do ciclo possuam dois ligantes diferentes cada um.

Portanto, surgem os isômeros (ou estereoisômeros) que podem ser classificados como cis e trans:

Isômero cis – aquele que possui dois grupos idênticos num mesmo lado da dupla ligação ou do anel.Isômero trans – aquele que possui dois grupos idênticos em posição transversal (lados opostos) em relação à dupla ligação ou ao anel.

Nomenclatura: indicamos que são isômeros diferentes pelos prefixos cis ou trans antepostos ao respectivo nome.

Ex: Cis-2-buteno Trans-2-buteno (PE=4oC; PF=-139oC) (PE=1oC; PF=-106oC) (momento dipolo = 0,33D) (momento dipolo = 0D)

Os isômeros geométricos possuem propriedades físicas diferentes, tais como PE, PF e densidade. Podem apresentar reatividades químicas diferentes.

Ácido cis-butenodióico Ácido trans-butenodióico Anidrido butenodióico (140oC) (ciclo de Krebs) (290oC) (anidrido maleico)

Cis-1,2-dimetilciclopropano Trans-1,2-dimetilciclopropano

Cis- 1,2-dimetilciclopentano Trans-1,2-dimetilciclopentano

Número máximo de isômeros geométricos de uma molécula = 2n

Onde n = número de duplas ligações com substituintes diferentes em cada carbono.

Ex: 2,4-heptadieno 22 = 4 isômeros

cis-cis-2,4-heptadieno trans-trans-2,4-heptadieno cis-trans-2,4-heptadieno trans-cis-2,4-heptadieno

Nomenclatura E/Z – Sistema de Cahn-Ingold-prelog:

A nomenclatura cis/trans tem sido usada por muitos anos para indicar a relação espacial dos grupos em torno de dupla ligação e até mesmo em compostos cíclicos. Mas isso serve quando há dois grupos ligantes diferentes em cada carbono, sendo que pelo menos um deles existe em ambos carbonos.

Porém, quando cada átomo de carbono não possui nenhum grupo ligante em comum, a base para comparação entre os grupos ligantes é arbitrária.

Para resolver este problema, três químicos orgânicos (Cahn, Ingold e Prelog) criaram um sistema mais geral e consistente de nomenclatura para compostos com dupla ligação, que recebeu o seu nome, e foi acrescentado à nomenclatura IUPAC.

Nesse sistema, a cada substituinte é atribuída uma prioridade. Logo, cada grupo ligado a um carbono da dupla ligação, recebe prioridade 1 ou 2, de acordo com as seguintes regras de atribuição de prioridade, aplicadas sucessivamente até ser possível uma decisão:

2

1) Átomos diretamente ligados ao carbono da dupla ligação, de número atômico superior, tem maior prioridade do que átomos de número atômico inferior, nessa mesma posição;

2) Quando os dois átomos ligados são iguais, amplia-se a comparação aos átomos ligados a estes até se poder tomar uma decisão. Por exemplo, CCl3 tem prioridade sobre CH3 pois Cl tem número atômico Z=17, superior a H (Z=1). Da mesma forma, CCl3 tem prioridade sobre CHCl2 pois a seqüência de números atômicos ligados ao carbono no CCl3 (17,17,17) é superior ao verificado no CHCl2 (17,17,1). Como anteriormente, ao comparar dois conjuntos de números considera-se como o conjunto mais baixo o que tiver o número individual menor ao aparecer a primeira diferença.

3) Quando os grupos ligantes possuem duplas ou triplas ligações, a ligação múltipla é substituída por 2 ou 3 ligações simples com o mesmo tipo de átomo. Assim:

Cada carbono da dupla ligação tem dois substituintes. Se os substituintes de maior prioridade (1) em cada um dos carbonos estiverem do mesmo lado da ligação dupla, denomina-se o isômero de Z (do alemão Zusammen, que significa "juntos"). Se estiverem de lados opostos da ligação dupla, denomina-se o isômero de E (do alemão Entgegen, que significa "opostos").

Nomenclatura: indicamos que são isômeros diferentes pelos prefixos E ou Z antepostos ao respectivo nome.

Ex:

E-3-metil-2-hexeno Z-3-metil-2-hexeno

E-3-tertbutil-1,3-pentadieno Z-3-tertbutil-1,3-pentadieno

ISOMERIA ÓTICA

Isômeros óticos: são aqueles que possuem a mesma fórmula molecular e a mesma seqüência de ligação dos átomos, mas diferem entre si apenas na capacidade de desviarem a luz plano-polarizada ou para esquerda (levogiro), ou para direita (dextrogiro).

A luz é um fenômeno eletromagnético, sendo um feixe de luz constituído por dois campos oscilantes perpendiculares entre si: um campo elétrico e um campo magnético.

Todavia, a oscilação do campo elétrico e do campo magnético ocorre em vários planos. Quando a luz passa por um polarizador, ocorre a polarização da luz, e esta passa a se propagar num único plano. Denominamos esta luz plano-polarizada.

Polarímetro: é o instrumento que se usa para medir o efeito dos compostos oticamente ativos sobre a luz plano-polarizada.

É formado por:- fonte luminosa (lâmpada de sódio)- polarizador- tubo polarimétrico no percurso do feixe de luz (mantém a substância a ser analisada)- analisador com escala (mede o desvio angular da luz plano-polarizada)

Substância oticamente inativa: não ocorre desvio da luz plano-polarizada (0o).Substância oticamente ativa: ocorre desvio (rotação) da luz plano-polarizada (dextrógira (+) ou levógira (-)).

SUBSTÂNCIAS OTICAMENTE ATIVAS E QUIRALIDADE:

Apenas compostos orgânicos que apresentam carbono quiral (ou assimétrico) podem se apresentar como isômeros óticos (ou seja, são oticamente ativos). Carbono quiral (assimétrico): é um carbono tetraédrico a que se ligam quatro grupos diferentes.

2-butanol

Moléculas quirais (assimétricas):- São aquelas que possuem atividade ótica; - Possuem carbono quiral;- A molécula quiral forma uma imagem especular que não se superpõe à mesma (moléculas diferentes espacialmente).

Pode-se determinar o número de isômeros óticos que um determinado composto orgânico possui, através da regra: Regra de Van’t Hoff = 2n , onde n = número de carbonos quirais presentes no composto orgânico.

2butanol (enantiômeros)

Moléculas aquirais: - São aquelas que não possuem atividade ótica (inativos);- Não possuem carbono quiral, portanto, o carbono tetraédrico se liga a pelo menos dois grupos iguais;- A molécula aquiral forma uma imagem especular que se superpõe à mesma (moléculas iguais);- Todas as moléculas que possuem um plano de simetria são aquirais.

Obs.: Plano de simetria se define como um plano imaginário que corta a molécula de tal forma que as duas metades sejam iguais (ou uma imagem especular da outra). O plano de simetria pode passar pelos átomos ou entre os átomos ou de ambas as formas.

2-cloropropano

TIPOS DE ISÔMEROS ÓTICOS:

Estereoisômeros(isômeros que têm a mesma conectividade, mas diferem pelo arranjo de átomos no espaço)

Enantiômero Diastereoisômero

c c

Enantiômeros: estereoisômeros que são imagens especulares um do outro, que não se superpõem.Também são chamados de moléculas quirais. Ou seja, moléculas quirais são aquelas que guardam uma relação enantiomérica entre si (imagem X objeto).

Par de enantiômeros = 2 moléculas quirais

Uma molécula quiral é aquela que apresenta um carbono quiral, ou seja, um carbono ligado a quatro grupos diferentes. Esse carbono quiral também pode ser chamado estereocentro tetraédrico nesse caso, uma vez que a permuta de quaisquer dois grupos ligados ao carbono quiral provoca a conversão de um estereoisômero no outro. Logo, sabe-se que, a permuta de quaisquer outros dois grupos, provoca a formação da mesma molécula.

Molécula + 1 permuta = estereoisômerosMolécula + 2 permutas = mesma molécula

Ex: Ácido Lático

Estereoisômeros Moléculas aquirais não possuem estereocentro tetraédrico.

Molécula + 1 permuta = mesma molécula

Ex: 2-propanol

Moléculas iguais

NOMENCLATURA DOS ENANTIÔMEROS: SISTEMA R-S

Os enantiômeros necessitam ser distinguidos através do nome, e pelo sistema IUPAC isso não ocorre. Isso é indesejável, uma vez que cada composto deve ter o seu próprio nome, e através dele sua estrutura deve ser reproduzida.

De acordo como o arranjo espacial, os enantiômeros recebem os prefixos R ou S seguindo o sistema de nomenclatura desenvolvido pelos químicos R. S. Cahn, C. K. Ingold e V. Prelog (Sistema R-S) em 1966 e adotado pela International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).

Nesta nomenclatura, os enantiômeros são distinguidos pelas letras (R) e (S) (rectus ou direito/ sinister ou esquerdo), que aparecem entre parênteses antes do nome IUPAC.Algumas regras devem ser seguidas para atribuição R-S aos enântiômeros:

1) Atribui-se prioridade a cada um dos quatro grupos ligados ao estereocentro, a,b,c,ou d. A prioridade é atribuída, inicialmente, com base no número atômico do átomo diretamente ligado ao estereocentro. O grupo com o menor número atômico tem prioridade mais baixa, d; o grupo com o número atômico imediatamente superior recebe a prioridade seguinte, c; e assim sucessivamente;

a a

bb

dd

2) Quando não se pode atribuir prioridades com base no número atômico dos átomos diretamente ligados ao estereocentro, consideram-se os grupos de átomos sucessivos, nos grupos que não foram designados. O processo continua até se tomar uma decisão. Atribui-se a prioridade com base no primeiro ponto de diferença.

Entre os grupos metila e etila da molécula acima, há (H,H,H) no grupo metila, e (C,H,H) no grupo etila, ligados ao carbono que se liga diretamente ao estereocentro. O carbono possui número atômico mais elevado que o hidrogênio, sendo então o grupo etila o de prioridade mais alta que o grupo metila;

3) Fazemos a fórmula girar, de modo que o grupo com a prioridade mais baixa (d) fique na posição afastada do observador (na posição atrás do plano da folha).Traçamos então uma curva ligando a a b e a c. Nesse traçado, se o sentido for horário, o enantiômero é identificado por (R). Se o sentido for anti-horário, o enantiômero é identificado por (S).Obs.: Se o grupo de prioridade mais baixa (d) estiver na posição mais próxima do observador (na posição para frente do plano da folha), podemos traçar a mesma curva, sendo que o resultado será o inverso do especificado acima;

(R)-2-butanol (S)-2-butanol

4) Nem sempre os compostos contêm apenas ligações simples. Quando os grupos ligantes ao estereocentro possuem duplas ou triplas ligações, a ligação múltipla é substituída por 2 ou 3 ligações simples com o mesmo tipo de átomo.Assim, grupo vinila tem prioridade mais elevada que o grupo isopropila:

Vinila Isopropila

Eles se diferenciam: (C,H,H) (H,H,H)

Ex:

(S) (R) (S)

Qual a relação entre o par de compostos abaixo:

(R) (R)São idênticos. Podemos analisar também pelo número de permutas, onde 1 permuta gera estereoisômeros, enquanto 2 permutas eram moléculas iguais.

a ddcc

b b

a

ROTAÇÃO ESPECÍFICA DOS ENÂNTIÔMEROS

Os enantiômeros sendo oticamente ativos, possuem a habilidade de desviar a luz plano-polarizada ou para direita (+) ou para esquerda (-), sendo chamados dextrogiro e levogiro. Possuem o mesmo desvio, porém em sentidos opostos.

Todavia, não existe correlação evidente entre a configuração de um enantiômero (R-S) e o sentido [(+) ou (-)] da rotação plano-polarizada. Ou seja, um (R) pode ser (+) ou (-), tanto quanto um (S) pode ser (+) ou (-).

Muitas vezes, se incorpora ao nome do composto oticamente ativo, o sentido da rotação da luz plano-polarizada.

Ex: (R)-(+)-2-metil-1-butanol (S)-(-)-2-metil-1-butanol (R)-(-)-1-cloro-2-metilbutano (S)-(+)-1-cloro-2-metilbutano

MISTURA RACÊMICA

Consiste em uma solução contendo quantidades eqüimoleculares dos dois enantiômeros (R) e (S). Sendo assim, como as moléculas do isômero (R) estão presentes em mesmo número que as moléculas do isômero (S), ocorre o cancelamento exato de todas as rotações causadas por cada molécula. Forma-se, então, uma mistura eqüimolecular oticamente inativa.

Pode ser denominada de: forma racêmica ou racemato.A forma racêmica não exibe rotação do plano da luz polarizada. É designada por (±) antes do nome IUPAC dos compostos orgânicos.

Ex: (±)-2-metil-1-butanol

Obs: Logo, misturas racêmicas e moléculas aquirais são oticamente inativas.

MOLÉCULAS COM MAIS DE UM ESTEREOCENTRO

Muitas moléculas orgânicas importantes contêm mais de um estereocentro. Sabe-se que, quanto maior o número de estereocentros (carbonos quirais) numa molécula, maior o número de isômeros que ela pode ter:

Regra de Van’t Hoff = 2n = número total de estereoisômeros de um composto orgânico n = número de estereocentros tetraédricos

Após reconhecer os estereocentros numa molécula, atribui-se a configuração (R-S) a cada um, independentemente.

2,3-dibromopetano

Caso uma estrutura se superponha a outra, as estruturas representam compostos iguais. Portanto, a configuração dos seus estereocentros será igual;

Caso uma estrutura não se superponha a outra, as estruturas não são iguais, e sim, estereoisômeros. No entanto podem ser:

1) Enantiômeros: caso a configuração dos estereocentros de uma estrutura seja exatamente o oposto da configuração dos estereocentros da outra estrutura. Sendo assim, funcionam como estereoisômeros que são imagens especulares um do outro.

2) Diastereoisômeros: caso a configuração dos estereocentros de uma estrutura não seja o oposto da configuração dos estereocentros da outra estrutura. Sendo assim, funcionam como estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro.

1 (2S,3R) 2 (2R,3S)

3 (2S,3S) 4 (2R,3R)

Enantiômeros = 1 e 2/ 3 e 4Diastereoisômeros = 1 e 4/ 2 e 3/ 1 e 3/ 2 e 4Epímeros = são compostos orgânicos que diferem apenas pela rotação de um dos carbonos quirais.

Ex:

Glicose Galactose

Diastereoisômeros: são estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro.Há dois tipos de diastereoisômeros:

- cis/trans: possuem estereocentros planos triangulares. A permuta entre grupos ligados à este tipo de estereocentro, também causa a formação de um outro estereoisômero (no caso, diastereoisômero).

- moléculas com mais de um estereocentro: possuem estereocentros tetraédricos. A permuta entre grupos ligados à este tipo de estereocentro, também causa a formação de um outro estereoisômero (no caso, diastereoisômero, mas em outros casos enantiômeros também).

COMPOSTOS MESO

Exceção: uma estrutura com 2 estereocentros, nem sempre tem 4 estereoisômeros, podendo ter algumas vezes apenas 3. Isto ocorre porque algumas moléculas são aquirais embora tenham estereocentros.

Ex: 2,3-dibromobutano

33

22

1

2

3

3

1 (2S, 3R) 2 (2R, 3S)

3 (2S, 3S) 4 (2R, 3R)

Fazendo um giro de 180º, as estruturas 3 e 4 não se superpõem, sendo uma a imagem especular da outra. Portanto são enantiômeros.

Embora aparente que as estruturas 1 e 2 sejam enantiômeros (uma imagem especular da outra), se fizermos um giro de 180º, as mesmas podem se superpor, sendo então a mesma molécula em orientações diferentes do composto.

Logo, a molécula representada por 1 e 2 não é quiral porque possui um plano de simetria. Isto ocorre embora a molécula apresente 2 estereocentros tetraédricos (ligados a 4 grupos diferentes).

Denominam-se estas moléculas de: Compostos Meso. Quatro características:

- possuem estereocentros;- possuem plano de simetria – podem se superpor uma à outra;- são aquirais;- são oticamente inativas.

São diastereoisômeros, portanto, não são imagens especulares entre si: 1(2) e 3, 1(2) e 4.

Em isomeria cis/trans, pode também ocorrer compostos meso: Ex: 1,2-diclorociclopentano

Apresenta plano de simetria. Não possui capacidade de formar enantiômeros. Apenas composto meso.

NOMENCLATURA DOS COMPOSTOS COM MAIS DE UM ESTEREOCENTRO:

Analisa-se separadamente cada centro e decide-se se o composto é (R) ou (S); Depois, adotando números, identificamos qual a designação que se refere a cada átomo de carbono; Após o número aparece a letra R ou S, tudo entre parêntesis, seguindo a nomenclatura IUPAC.Ex: 2,3-diclorobutano

(2R,3R)-2,3-diclorobutano

2

3 3

2

Plano de simetria

4

DROGAS QUIRAIS

Para alguns medicamentos, os enantiômeros possuem atividades farmacológicas distintas, sendo importante a produção de drogas quirais que contenham apenas um único enantiômero (e não o racemato).

A discriminação estereosseletiva de dois enantiômeros por receptores biológicos deve-se à interação espacial específica fármaco-receptor, segundo a qual, somente um dos enantiômeros é disposto espacialmente de tal maneira que possam se ligar ao receptor, promovendo o efeito máximo (farmacodinâmica).

Essas interações altamente específicas fármaco-receptor podem levar também a diferenças farmacocinéticas. Da mesma forma, a absorção, distribuição, eliminação e, principalmente, o metabolismo de estereoisômeros podem ser altamente específicos pois, em muitos casos, são realizados por proteínas com alto grau de discriminação estereosseletiva.

Depois da tragédia ocorrida com a talidomida, em razão do (-)-(S)- enantiômero apresentar efeitos teratogênicos, levando, por falta de conhecimento das diferenças toxicológicas entre os enantiômeros, à má formação de milhares de fetos, novos modelos de estudos para fármacos quirais foram desenvolvidos. A partir de então, passou-se a estudar a influência do arranjo espacial dos átomos nas moléculas na interação com macromoléculas biológicas e o quanto isso influenciava os processos bioquímicos, fisiológicos e farmacológicos.

Hoje, sabe-se que muitos fármacos quirais apresentam diferenças estereosseletivas significativas quanto à potência, toxicidade, absorção e metabolismo (farmacocinática e farmacodinâmica). Dessa forma, as agências mundiais regulamentadoras de saúde exigem o estudo dos enantiômeros isolados, incluindo a avaliação de racemização do centro quiral além de preconizar a comercialização de fármacos quirais na forma de enantiômeros puros.

Vantagens dos enantiômeros puros:- maior índice terapêutico- menor ou maior duração do tempo de ação (meia vida)- menor variabilidade interindividual- menor potencial de interações medicamentosas- menor capacidade de desenvolver efeitos colaterais

Em alguns casos, sabe-se que no organismo, um isômero pode se converter à outro isômero. A talidomida, por exemplo, demonstrou, em estudos in vitro, a capacidade do enantiômero (R) racemizar para a configuração (S) o que significa que a utilização do enantiômero puro não evitaria, a princípio, o problema de teratogênese.

Todavia, muitos estudos desenvolvidos com enantiômeros puros, que apontavam para alguma dessas vantagens, não foram confirmados quando aplicados nem em estudos in vivo e menos ainda em testes clínicos.

Um outro exemplo de que o racemato pode ser superior ao enantiômero puro é o caso do antidepressivo mitazapina. A mirtazapina é um fármaco quiral comercializado na forma de racemato. Os enantiômeros da mirtazapina demonstraram diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas significativas. A (+)-(S)-mirtazapina e a (-)-(R)-mirtazapina possuem diferenças farmacodinâmicas complementares (noradrenérgica e serotoninérgica) que confere a capacidade desse fármaco em aplicação nos casos de depressão. Desta forma é possível imaginar que a comercialização de um dos enantiômeros puro não teria o mesmo efeito do racemato.

Esses exemplos ilustram bem que enantiômeros puros podem ou não ser uma vantagem terapêutica em relação ao racemato, mas que a sua superioridade deve ser demonstrada na clínica.

- Há casos em que apenas um enantiômero é ativo.

Ex:Ibuprofeno – antiinflamatório - enantiômero (S) é ativo – enantiômero (R) é inativo.

Metildopa – anti-hipertensivo – enantiômero (S) é ativo enantiômero (R) é inativo.

Penicilamina – combate artrite crônica – enantiômero (S) é ativo – enantiômero (R) é inativo e muito tóxico.

- Outros, um enantiômero é bem mais ativo que o outro.Ex: Varfarina – anticoagulante -A potência da (-)-(S)-varfarina é 2 a 5 vezes maior que a da (+)-(R)-varfarina.

REPRESENTAÇÃO BIDIMENSIONAL DAS MOLÉCULAS:

Vários modelos surgiram a fim de visualizar melhor a interação entre os átomos e sua relação espacial.

Fórmula de projeção de Fischer:

É freqüentemente utilizada para representar aminoácidos e carboidratos.É muito útil para compostos com diversos estereocentros, pois economiza espaço, sendo fácil de escrever.

(2R,3R)-2,3-diclorobutano Fórmula de projeção de Fischer

- Esta fórmula se escreve com a cadeia de carbono principal estendendo-se de cima para baixo.- Os segmentos verticais representam ligações que se projetam para trás do plano do papel, ou que estão neste plano.- Os segmentos horizontais representam ligações que se projetam para frente do plano do papel.- A interseção de segmentos verticais e horizontais representa um átomo de carbono, usualmente um átomo que é um estereocentro.- A fim de usar estas fórmulas para verificar se duas estruturas podem ou não se superpor, podemos girar as fórmulas de 180º no plano do papel, apenas.

Fórmula de projeção de Newman:

Analisa a molécula de ponta a ponta, na direção do eixo de uma ligação carbono-carbono.

- As ligações do átomo frontal (3 ligações + eixo da ligação C-C) são representadas por :

- As ligações do átomo distal (3 ligações + eixo da ligação C-C) são representadas por:

Este tipo de projeção nos permite realizar a análise conformacional de uma molécula: é a análise das variações de energia (estabilidade) de uma molécula, quando os grupos ligados por apenas uma ligação sigma podem girar em torno da ligação, uns em relação aos outros. A rotação desses grupos gera as formas moleculares temporárias que chamamos de conformações da molécula.Ex: Etano

Confórmeros I (alternada) II (eclipsada)

I- Conformação alternada: é a conformação mais estável, com energia potencial mais baixa. Os átomos de hidrogênio ligados a cada átomo de carbono estão perfeitamente alternados.

II- Conformação eclipsada: é a conformação menos estável, com energia potencial mais alta. Os átomos de hidrogênio ligados a cada átomo de carbono estão em posição direta um ao outro, permitindo a interação repulsiva máxima entre os elétrons das seis ligações C-H.

Barreira torsional (ou tensão de torção): barreira de energia, oposta à rotação livre das ligações simples. Existe quando há mudança da conformação alternada em conformação eclipsada.

Ex: conformações do butano

Anti I eclipsada II gauche III eclipsada IV gauche V eclipsada VI

- Anti: não apresenta tensão de torção (grupos alternados); grupos metilas mais afastados; mais estável.

- Eclipsada: apresenta tensão de torção + força de van der Walls (maior); grupos metilas próximos (eclipsados) aos hidrogênios ou à outro grupo metila, contribuindo para existência de forças de van der Waals (repulsões); mais instável.

- Gauche: apresenta força de van der Walls; grupos metilas próximos entre si; grupos volumosos com suas nuvens eletrônicas que se repelem mutuamente (forças de van der Waals- repulsivas-); mais intável que a anti, e menos instável que a eclipsada.

Forças de van der Walls ou forças de London: são também chamadas interações dipolo-dipolo induzido, existindo quando dois núcleos se aproximam o suficiente para se repelirem, criando uma tensão estérea.

Fórmula de projeção de Cunha:

Na verdade, é uma forma tridimensional de representar as moléculas, semelhante à fórmula de Newman, analisando-as na direção do eixo de uma ligação carbono-carbono, que está localizada no plano do papel . Todavia, cada carbono nesse eixo de ligação, apresenta suas 3 ligações representadas tridimensionalmente.

Ex: Butano (2S,3R)-2,3-dicloropentano

Cunha

Fischer

Newman

15

3

Conformações do ciclohexano:

O ciclohexano apresenta diversas conformações, graças às rotações das ligações simples C-C do anel:

- Cadeira: é a mais estável, onde os ângulos das ligações C-C são todos 109,5º, não havendo tensão angular e nem tensão de torção. Os grupos ligados aos carbonos do ciclohexano apresentam a máxima separação possível.

Ligações equatoriais: 6 átomos de H (ou grupos substituintes) fazem ligações laterais.Ligações axiais: 6 átomos de H (ou grupos substituintes) fazem ligações perpendiculares ao plano do anel.

Quando o anel oscila, todas as ligações que eram axiais se tornam equatoriais e vice-versa.

Grupos substituintes volumosos (tal como metila – CH3) na posição axial, tornam-se próximos dos dois átomos de hidrogênio axiais no mesmo lado do anel, provocando uma tensão estérea. Ocorre uma interação de grupos axiais nos átomos de C 1 e 3 (ou5), chamada interação 1,3-diaxial. Essa interação é repulsiva, e provocada pelas forças de van der Waals.

Por este motivo, os grupos substituintes na posição equatorial reduzem esta interação repulsiva, e tornam a molécula com uma tensão estérea menor (mais estável).

Isomeria cis-trans:

OscilaçãoDo anel

A

E

A

E

cis-1,4-dimetilciclohexano

trans-1,4-dimetilciclohexano

- Bote: não apresenta tensão angular, mas apresenta tensão de torção, pois há hidrogênios eclipsados e próximos o suficiente para haver repulsões de van der Waals.

- Bote torcido: é a conformação torcida do bote, onde a tensão de torção e as repulsões de van der Waals são aliviadas.

- Meia-cadeira: é a conformação mais instável do ciclohexano, onde há tensão angular e tensão de torção.

Tensão angular (ou tensão do anel): é a tensão provocada pelo desvio do ângulo normal de uma ligação.