Avanços no Tratamento da Doença Inflamatória Intestinal ADRIANO... · Doença de Crohn, Colite Ulcerosa,

  • View
    214

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Avanços no Tratamento da Doença Inflamatória Intestinal ADRIANO... · Doença de Crohn, Colite...

  • UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR Cincias da Sade

    Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria

    Intestinal

    Adriano Joo Marques Pinto da Mota

    Dissertao para obteno do Grau de Mestre em

    Medicina (ciclo de estudos integrado)

    Orientadora: Doutora Clia Maria Duarte Lemos Vicente.

    Covilh, Maio de 2012

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    ii

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    iii

    Agradecimentos

    Dra. Clia Vicente, agradeo a disponibilidade, a confiana depositada, o apoio cientfico e excelente orientao. minha famlia e amigos agradeo todo o apoio, pacincia e memorveis momentos partilhados.

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    iv

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    v

    Resumo

    A Doena Inflamatria Intestinal uma doena crnica, que inclui a Doena de Crohn, a

    Colite Ulcerosa e a Colite Indeterminada. Apesar da etiologia da Doena Inflamatria

    Intestinal continuar desconhecida, um melhor entendimento do sistema imunolgico da

    mucosa intestinal e dos elementos envolvidos na fisiopatologia da Doena de Crohn e da

    Colite Ulcerosa permitiram, na ltima dcada, o desenvolvimento de diversos frmacos

    direcionados a componentes especficos da cadeia inflamatria envolvidos na fisiopatologia

    desta doena. A introduo destas terapias biolgicas permitiram melhorar significativamente

    a qualidade de vida dos pacientes com Doena inflamatria Intestinal moderada a severa.

    Destas novas terapias, quatro frmacos encontram-se aprovados no tratamento da Doena

    inflamatria Intestinal pela Food and Drugs Administration: Infliximab, Adalimumab,

    Certolizumab (agentes anti-TNF) e Natalizumab (agente anti-integrina 4). A nvel europeu,

    s o Infliximab e o Adalimumab encontram-se aprovados. Adicionalmente, diversos agentes

    biolgicos tm tambm evidenciado resultados promissores (Vedolizumab, Ustekinumab e

    Tocilizumab), o que abre a discusso quanto a futuras perspectivas teraputicas.

    Neste trabalho, discutir-se- a terapia atual da Doena Inflamatria Intestinal e o papel dos

    agentes biolgicos anteriormente citados no tratamento da Doena de Crohn e da Colite

    Ulcerosa.

    Palavras-chave

    Doena de Crohn, Colite Ulcerosa, frmacos biolgicos, agentes Anti-TNF-, futuras terapias

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    vi

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    vii

    Abstract

    The Inflammatory bowel disease is a chronic disease, which includes the Crohns disease,

    Ulcerative Colitis and Undetermined colitis. In spite of the etiology of the Inflammatory Bowel

    Disease remain unknown, a better understanding of the immunologic system of the intestinal

    mucosa and the elements involved in the physiopathology of Crohns disease and Ulcerative

    Colitis allowed, in the last decade, the development of several drugs directed at specific

    components from the inflammatory chain involved in inflammatory bowel diseases

    pathophysiology. These biologic therapies allowed to significantly improve the quality of life

    of patients with moderate to severe forms of the disease. From these new therapies, four

    drugs are approved by the Food and Drugs administration, for the treatment of Inflammatory

    Bowel Disease: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab (anti-TNF agents) and Natalizumab

    (Anti-Integrin 4 agent). In Europe, only Infliximab and Adalimumab are approved for this

    purpose. Additionally, several biologic agents have also demonstrated promising results

    (Vedolizumab, Ustekinumab and Tocilizumab), which have opened the discussion regarding

    future treatment perspectives.

    In this paper will be discussed the current therapy for Inflammatory Bowel Disease and the

    role of the previously cited biologic agents in the treatment of Crohns disease and Ulcerative

    Colitis.

    Keywords

    [1linha de intervalo]

    Crohns Disease, Ulcerative Colitis, Biologic Drugs, Anti-TNF- Therapies, Future Therapies

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    viii

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    ix

    ndice

    1- Introduo 1

    2- Manifestaes clnicas 2

    3- Classificao 5

    4- Tratamento farmacolgico atual

    4.1-Teraputica no biolgica

    4.1.1- Aminossalicilatos

    4.1.2- Budesonido

    4.1.3- Antibiticos

    4.1.4- Corticosterides

    4.1.5- Tiopurinas: Azatioprina e 6-mercaptopurina

    4.1.6- Metotrexato

    4.2- Teraputica Biolgica

    4.2.1- Agentes Anti-TNF-

    4.2.1.1- Infliximab

    4.2.1.2- Adalimumab

    4.2.1.3- Certolizumab pegol

    4.2.2- Natalizumab (anti integrina-4)

    8

    8

    8

    9

    10

    11

    12

    13

    13

    16

    16

    19

    23

    25

    5- Perspetivas teraputicas futuras

    5.1- Vedolizumab (anticorpo anti-integrina 47)

    5.2- Ustekinumab (anti IL-12/IL-23 p40)

    5.3- Tocilizumab (anticorpo anti-recetor IL-6)

    27

    27

    28

    29

    6- Concluses 30

    7- Bibliografia 31

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    x

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    xi

    Lista de Figuras

    Figura 1- Biomarcadores da mucosa intestinal envolvida na DII. Encontram-se indicados os alvos teraputicos dos frmacos biolgicos discutidos

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    xii

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    xiii

    Lista de Tabelas

    Tabela 1- Diagnstico diferencial entre a Doena de Crohn e a Colite Ulcerosa

    Tabela 2- Classificao de Montreal para a Doena de Crohn

    Tabela 3- CDAI: Itens e fatores de ponderao

    Tabela 4- Classificao de Montreal da Colite Ulcerosa (severidade)

    Tabela 5- Classificao de Montreal da Colite Ulcerosa (extenso)

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    xiv

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    xv

    Lista de Acrnimos

    DII- Doena Inflamatria Intestinal

    DC- Doena de Crohn

    CU- Colite Ulcerosa

    5-ASA- cido 5-amino-saliclico

    CZP- Certolizumab Pegol

    CDAI- Crohns disease activity index

    AZA/MP- Azatioprina e 6-Mercaptopurinas

    TNF-- Factor de necrose tumoral

    IFN-- Interferon-gamma

    IL- Interleucina

    Clulas Th- Clulas T-helper

    Acm- Anticorpo monoclonal

    EMA- European Medicines Agency

    ERDC- Estudo randomizado duplo cego

    ACT- Active Ulcerative Colites Trial

    IV- Intravenoso

    HRQL- Qualidade de vida relacionada com a sade

    IBDQ- Infammatory Bowel Disease Questionary

    SF-37- Medical outcomes study 36-item short form health survey physical

    ACCENT- A Crohns disease Clinical trial Evaluating Infliximab in a New long-term Treatment

    Regiment

    ATI- Anticorpos contra o infliximab

    CLASSIC-I -Clinical assessment of Adalimumab safety and efficacy studied as an induction

    therapy in Crohns

    GAIN- Gauging Adalimumab Efficacy in Infliximab nonresponders

    CHARM- Crohns trial of the fully human antibody Adalimumab for remission maintenance

    ADHERE- Aditional long-term dosing with Humira to evaluate sustained remission and efficacy

    in DC

    CHOICE- Crohn's Disease WHO Failed Prior Infliximab to Collect Safety Data and Efficacy via

    Patient-Reported Outcome Measures

    PRECISE- PEGylated Antibody Fragment Evaluation in Crohns Disease Safety and Profile

    PCR- Protena C reactiva

    ENACT- Efficacy of Natalizumab as Active Crohns Therapy

    ICAM-I- Molcula de adeso intercelular humana I

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    xvi

  • Avanos no Tratamento da Doena Inflamatria Intestinal

    1

    Captulo 1- Introduo

    A Doena Inflamatria Intestinal (DII) considerada uma doena crnica que inclui 3

    entidades: a Doena de Crohn (DC), a Colite Ulcerosa (CU) e a Colite Indeterminada (1). A

    incidncia da DII aumentou consideravelmente nos ltimos anos, sendo considerada uma das

    doenas mais prevalentes do tubo digestivo (2,3). O mecanismo fisiopatolgico responsvel

    pelo desenvolvimento da DII envolve a inflamao crnica e descontrolada da mucosa

    intestinal, em resposta a um potencial agente agressor. No entanto, ao contrrio dos

    indivduos normais, estes mecanismos no so inibidos quando o agente agressor removido,

    perpetuando a inflamao da mucosa (1).

    Apesar da etiologia da DII ainda ser desconhecida, existe consenso entre os investigadores de

    que a DC e a CU so o resultado da combinao de quatro componentes bsicos: fatores

    ambientais (estilo de vida ocidental, condies sanitrias, exposio a infees e tabagismo),

    mltiplas variaes genticas, alteraes na flora intestinal e distrbios nas respostas imunes

    inatas e adaptativas. No entanto, nenhum destes fatores pode sozinho desencadear ou manter

    a inflamao intestinal, sendo necessria a interao dos diversos componentes referidos para

    desencadear esse processo. As variaes da influncia de cada um