Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática

Declaração de conflitos de interesse

Nos últimos 12 meses exerci atividades para

Bayer Healthcare (consultor)

Biolab-Merz (consultor e speaker)

Janssen-Cilag (speaker)

MSD (consultor, speaker e investigador)

Roche (consultor, speaker e investigador)

Encefalopatia hepática – aspectos gerais

• Síndrome neuropsiquiátrica• Complicação frequente da cirrose• Amplo espectro de sinais e sintomas• Secundária à lesão hepática grave• Doença hepática aguda• Doença hepática crônica

Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010

* nível clínico de detecção

**

*

EH mínimaEH persistenteEH episódica

As apresentações clínicas da EH crônica têm padrão peculiar

Wright et al, Liver Int 2010

O controle da amônia envolve duas principais enzimas

• Glutaminase (PAG)• Glutamina Glutamato + NH3

• Glutamino-sintetase (GS)• Glutamato + NH3 Glutamina

• Gln e Glu doadores ± receptores NH3

• Gln seria reservatório ± fonte de NH3


Metabolismo da amônia Nitrogênio

(dieta)sangue enterócito

bactérias glicose, AG cetonas

bactérias glicose, AGcetonas

NH3

NH3

NH3

NH3

NH3

NH3

Gln PAG 80%

Gln

50%50

% Excreção renal

NH3 – 20%

Ureia – 80%

PAG 20%


Metabolismo intra-hepático da amônia

Y Y

Hepatócitos periportais

Hepatócitos perivenulares

Veia porta Veia hepática

NH3 Ciclo da ureia Ureia

PAG GS

Krebs Gln

PAG Gln= Glu + NH3

GS Glu + NH3 = Gln


Metabolismo intra-hepático da amônia

Y Y

Hepatócitos periportais

Hepatócitos perivenulares

NH3Ciclo da ureia Ureia

PAG GS

Krebs Gln

NH3Shunts PS

Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006

• Efeito tóxico central• Cérebro não remove amônia

• Não tem ciclo da ureia

• Metabolismo alternativo - GS• Glutamato + amônia = glutamina • Barreira HE é impermeável a glutamato

Quais as consequências do aumento de amônia?

GlnGln

NH3

mInsmIns Gl

n

Permeabilidade

da BHE GABA

Glutamina

Metabolismo glicogênio

Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia

Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006

Astrocitose Alzheimer tipo II

EH

Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento

Translocação

bacteriana

Bactérias na

circulação

quimiotaxia neutrófilos

ROS

Estado pró-inflamatório

pressão portal

Fígado

Músculos

NeuroinflamaçãoCérebro

NH3IntestinoRins

amônia sérica

Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

EH


Translocação

bacteriana

Bactérias na

circulação


ROS


pressão portal

Fígado

Músculos


NH3IntestinoRins

amônia sérica


EH


Translocação

bacteriana

Bactérias na

circulação


ROS


pressão portal

Fígado

Músculos


NH3IntestinoRins

amônia sérica


EH


Translocação

bacteriana

Bactérias na

circulação


ROS


pressão portal

Fígado

Músculos


NH3IntestinoRins

amônia sérica


EH


Translocação

bacteriana

Bactérias na

circulação


ROS


pressão portal

Fígado

Músculos


NH3IntestinoRins

amônia sérica


EH


Translocação

bacteriana

Bactérias na

circulação


ROS


pressão portal

Fígado

Músculos


NH3IntestinoRins

amônia sérica


EH


Translocação

bacteriana

Bactérias na

circulação


ROS


pressão portal

Fígado

Músculos


NH3IntestinoRins

amônia sérica


Lactulose na prevenção de novo episódio de encefalopatia

Sharma et al, Gastroenterology 2009

• Pacientes com episódio EH recente• Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m

• Proporção de pacientes com EH• LACT 19,6%; PLA 46,8% p=0,001 • Efeito surgiu com 4 meses de uso

• EAs LACT adesão ao tratamento

• Limitação: estudo aberto

Rifaximina parece ser uma droga promissora

Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003; Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol

2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008

• Antibiótico de amplo espectro• Absorção oral mínima (0,4%) • Baixo risco de indução de resistência• Revisão de todos estudos disponíveis• Útil em EH leve a moderada

• Mais efetiva que lactulose ± outros atbs

Rifaximina parece ser uma droga promissora

Bass et al, NEJM 2010

Rifaximina 550 mg bid (n=140)

6 meses

Cirrose ≥ 2 EH nos últimos 6 m

Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia


• ECR duplo-cego RIF vs PLA• Desfecho 1ário novo episódio EH• Risco EH 58% RIF vs PLA

• HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001• EH RIF 22% vs 46% PLA NNT=4

• Não houve EAs importantes• NS da droga foram desprezíveis

Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia


• 91% dos pacientes usavam LACT• RIF+LACT é superior à LACT

• Efeito notado com 28 dias de tratamento

• Análise posterior - grupo com RIF• tempo hospitalização e custo

•Mar10: aprovada para uso

Encefalopatia hepática mínima: esta condição não deve ser ignorada

• Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica

• Induz lesão do sistema nervoso central

• Preditor de EH clínica no futuro• Afeta atividades diárias, expõe a riscos• Piora a qualidade de vida• Diagnóstico por testes psicométricos

Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010

Bajaj et al, Am J Gastroenterology 2009

0

3

6

9

12

15

Colisões

Med

ian

a

Cirróticos com EHM (n= 51)Cirróticos sem EHM (n = 27)

1,0

Excesso de velocidade

Saída para acostamento

Cruzar canteiro central

Controles (n = 67)

Cirróticos com EH (n = 22)

0,71,4*†

2,0*†

0,91,5

4,7

1,8

4,33,4

5,8*†

8,2*†7,9

6,7

11,9*†

13,1*†

*P < 0,01 vs controles.†P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM.

Encefalopatia hepática mínima afeta a capacidade de dirigir

LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima

Schmid et al, Liver Int 2010

• ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV• Cirrose Child-Pugh A (n=40)

• PHES, CFF, posturografia, NH3, pNH3

• Houve melhora postural e PHES• Houve Δ NH3 em cirróticos com LOLA

• Não houve diferença significativa vs PLA

LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima

Álvares-da-Silva et al - NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009

TheraTheraPPeutic efficacy of eutic efficacy of ORORal L-ornial L-orniTThine-l-aspartate hine-l-aspartate OOn liver cirrhosis and n liver cirrhosis and

minimminimALAL EEncephalopathy ncephalopathy –– a sin a sinGGle center placebo contle center placebo contRRolled doublolled doublEE--blind studyblind study

Placebo 3x/dia

Cir

rose s

em

EH

clín

ica LOLA 5g 3x/dia

EHM - PHES ± Flicker / EEG EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativoquantitativo

LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psicpsic

0 60

LD-QOLLD-QOL

PHES / FlickerPHES / Flicker

Variação dos testes diagnósticos entre a visita inicial e final do estudo

Variável

LOLA n=28

P PLACEBO n=35

P

V1 V5 V1 V5

zNCT-A

6,9 ±4,9 6,6 ± 16,2 0,91 7,2 ± 4,6 4,6 ± 5,1 0,007

zNCT-B

3,4 ± 3,4 1,5 ± 2,3 0,01

4,6 ± 4,8 2,0 ± 3,1 0,001

zTSSD

0,01 ± 1,07

0,32 ± 0,84

0,09 -0,13 ± 0,65 0,27 ± 0,90

0,001

Flicker

42,2 ± 5,8 45,2 ± 5,8 0,02

42,4 ± 5,2 45,4 ± 6,2 0,006

Amônia

49 (39-76,5)

54 (44-70,5)

0,58 34,5 (27,8-56)

43 (32,8-75,3)

0,68

Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009

Principal estudo em EHM foi recentemente publicado

Bajaj et al, Gastroenterology 2011

• ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA • Dx EHM – PHES (n=42)• Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid)

• Avaliação por PHES, capacidade de dirigir

• Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL

• Grupo RIF – melhora significativa• PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10

Mensagens para guardar

• EH e EHM expõem os cirróticos a risco• Tratamento ainda tem limitações

•Não há bons estudos em EH epis ou persistente

• Prevenção de novo episódio de EH• Lactulose – benefício em 4 meses• Rifaximina – benefício em 30 dias

• Tratamento da EHM – rifaximina

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Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática