Estudos Clínicos em Chagas

BENEFIT e

CHAGASICS TRIAL

Patricia Rueda

Doença de Chagas

• Terceira doença parasitária mais comum do mundo (Malária e Esquistossomose)

• Cardiopatia chagásica é a forma mais comum de cardiopatia não isquêmica

• Infectados: 7 milhões / 36.800 novos casos ao ano

• Cardiopatia: 25% dos infectados pelo T. cruzi

• Duas fases: Aguda e Crônica (2 a 3 décadas após a infecção)

• Benzonidazol:

• Chagas Agudo

• Negativação de Sorologias

• Chagas Crônico?

Fisiopatologia da Doença de Chagas

Infecção crônica - T. cruzi

Resposta imunológica

Lesão nervosa

Desarranjo microvascular

Desarranjo autonômicoIsquemia miocárdica

Fibrose miocárdica

Remodelamento

Cardíaco

20-30%

Insuficiência cardíaca Arritmias cardíacasMorte súbita

60% / 2,4%/ano

Circulation.2007;115:1109-1123N Engl J Med.2007;355:799-808

N Engl J Med.2007;355:799-808

Preditores de mortalidade

na Doença de Chagas

Preditores de mortalidade na Doença de Chagas

Circulation.2007;115:1101-1108

BENEFIT Trial - METODOLOGIA

• Estudo clínico, randomizado, duplo cego, placebo controlado

• Benzonidazol X Placebo

• 18 a 75 anos / 2 sorologias positivas para Chagas / Cardiopatia

• Benzonidazol 5 mg/Kg por 60 dias >>> Fev 2009 300 mg/dia, 40 a 80 dias

• Análises: 11d / 21d / Fim do tratamento / 6m / Anualmente

• Desfechos:

• Primário: Tempo para 1o. Evento(Morte, PCR, MP, CDI, TVS, TX, IC nova, AVC/AIT, TEV)

• Secundário: Negativação PCR (todo o grupo e por regiões)

BENEFIT Trial - RESULTADOS

78

502

357

559

1358

2004 a 2011

2854 pcts / 49 centros

1431 – Benzonidazol X 1423 – Placebo

Follow-up: 100% 1a / 99% 2a / 99.5% 7a

Perda de seguimento: 14 pactes (0.5%)

2854 pcts

1896 coletaram sangue

PCR +

59.5% BZN 61,7% PLC

66,2% BZN 33,5% PLC

Taxa Conversão

55,4% BZN 35,3% PLC

46,7% BZN 33,1% PLC

Fim do Tratamento

OR 2,75 [2,24 – 3,36]

2 anos

OR 2,26 [1,85 – 2,77]

5 anos

OR 1,78 [1,45 – 2,18]

PCR Neg

Permaneceram Neg

70,3% BZN 59,4% PLC

64% BZN 54,1% PLC

63% BZN 52,4% PLC

TAXA DE CONVERSÃO: Brasil > Bolívia e Argentina > Colômbia e El Salvador

Diferentes Genótipos do T cruzi ???

DESFECHO PRIMÁRIO CONVERSÃO PCR

DESFECHO PRIMÁRIO CONVERSÃO PCR

BENEFIT Trial - CRÍTICAS

• Mudança no desenho do estudo para encurtar tempo e aumentar número de

eventos

• Desfecho inicial era apenas clínico

• Excluía paciente com eventos cardíacos prévios inicialmente

• Idade máxima foi aumentada de 65 para 75 anos

• Mistura provável de diferentes genótipos do T. cruzi

• Quantificação do PCR não tem implicação clínica relevante / PCR tem

comportamento “em ondas” / Não é critério de cura sorológica

• Pacientes muito graves

aVRaVR V1V1 V4V4

V2V2 V5V5

aVFaVF V3V3 V6V6

II

IIII

IIIIII

aVLaVL

Rhythm strip: 11Rhythm strip: 1125 mm/sec25 mm/sec

Rassi, J Cardiovasc Electrophysiol, 2007. 18, 1241-1243

Curva de sobrevida em chagásicos com TVS

Meta-análise CDI X

Amiodarona

Eur Heart J. 2000;21: 2071-2078

p < 0,001

p = 0,011

Morte por todas as causas

Morte súbita

FEVE > 40%

FEVE < 40%

Preditor de MortalidadeFEVE < 40%

HR, 6.63 [2.12–20.71]

P = 0.001

Sobrevida livre

de terapia

VP > 50%

Mortalidade

43% X 13%

P = 0,06

Terapias do CDI

72% receberam choques apropriados

11% receberam choques inapropriados

RR médio 370 ms (230 a 530 ms)

162 bpm (113 a 261 ms).

E a prevenção

primária???

http://www.cardios.com.br/noticias_detalhes.asp?

idNoticia=161&IdSecao=9&IdTipoNoticia=7

E a prevenção

primária???

http://www.cardios.com.br/noticias_detalhes.asp?

idNoticia=161&IdSecao=9&IdTipoNoticia=7

As arritmias do Chagásico se assemelha às outras cardiopatias???

TVS é igual a MS nos Chagásicos???

TVS é igual a sintoma nos Chagásicos???

TVS sustentada auto limitada é mais ou menos deletéria que choques do CDI???

O CDI reduz MS nos Chagásicos???

O CDI reduz a mortalidade total???

As complicações relacionadas ao implante a ao desempenho do CDI em um

paciente com acometimento ventricular direito são aceitáveis???

CDI é o único recurso para tratamento de arritmias no Chagásico???

Alguns questionamentos...

Am Heart J. 2013 Dec;166(6):976-982.e4

Estudo Clínico, Randomizado, Não Cego

Multicêntrico – Brasil – Hospitais da Rede SUS

Suporte: FAPESP, St Jude, Ministério da Saúde

Gestão: IP Albert Einsten

PRIMÁRIO:

Avaliar o papel do CDI na prevenção primária da MSC em pacientes com CCC

SECUNDÁRIOS:

1. Validar escore de estratificação de risco de mortalidade

2. Identificar variáveis clínicas e funcionais de pior prognóstico

3.Registrar a piora da IC e evolução da classe funcional (NYHA) e indicação de RC

4. Registrar o desenvolvimento de bradiarritmias requerendo a indicação de MP

Objetivos

Critérios de Inclusão

Sorologia + por 2

métodos diferentes

TVNS em qualquer

método diagnóstico

1. Indicação ou portador de marcapasso;

2. Fibrilação atrial persistente ou permanente;

3. Alcoolismo;

4. Expectativa de vida menor que um ano;

5. Outra doença cardiovascular concomitante;

6. Insuficiência renal ou hepática;

7. Doença pulmonar obstrutiva crônica;

8. Gestante no momento da inclusão no estudo (gravidez não é proibida no período de

seguimento);

9. Contra indicação para uso de amiodarona;

10. Estar em uso de amiodarona nos últimos seis meses, exceto se iniciado a não mais

que duas semanas e cuja dose de ataque tenha sido <10g ou que a dose de manutenção

tenha sido <200mg;

11. Impossibilidade para aderir ao programa de seguimento clínico.

Critérios de Exclusão

1. Indicação ou portador de marcapasso;

2. Fibrilação atrial persistente ou permanente;

3. Alcoolismo;

4. Expectativa de vida menor que um ano;

5. Outra doença cardiovascular concomitante;

6. Insuficiência renal ou hepática;

7. Doença pulmonar obstrutiva crônica;

8. Gestante no momento da inclusão no estudo (gravidez não é proibida no período de

seguimento);

9. Contra indicação para uso de amiodarona;

10. Estar em uso de amiodarona nos últimos seis meses, exceto se iniciado a não mais

que duas semanas e cuja dose de ataque tenha sido <10g ou que a dose de manutenção

tenha sido <200mg;

11. Impossibilidade para aderir ao programa de seguimento clínico.

Critérios de Exclusão

Obrigada!