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Universidade Estadual de Campinas

Instituto de Química

Departamento de Química Orgânica

Reação aldólica entre enolatos de boro de

-trialometil metil-cetonas e aldeídos

Dissertação de Mestrado

Autor: Anderson Aparecido de Marchi

Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias

29 de julho de 2008

Campinas – SP – Brasil

LQOS - Laboratório de Química Orgânica Sintética http://lqos.iqm.unicamp.br/

I

II

“Este humilde trabalho é dedicado a todos aqueles que depositam na ciência, a esperança de que ela pode ajudar

a construir um mundo melhor a todos nós... e a todos aqueles cientistas éticos que,

de alguma maneira, procuram fazer dessa esperança, uma realidade.”

V

Agradecimentos

Antes de qualquer outro alguém, devo agradecer a Deus, que me deu força, vontade,

coragem, determinação, perseverança e paciência para chegar até aqui, onde poucos têm o

privilégio de estar. Tive sim o apoio de outras pessoas, mas de nada adiantaria se essa também não

fosse a Sua vontade. Portanto, a Ele deixo aqui registrados minha gratidão e meu louvor.

Ao Prof. Dr. Luiz Carlos Dias por me receber de braços abertos em seu laboratório mesmo

depois de alguns pequenos deslizes meus, deslizes que me impediram de estar aqui antes e

desfrutar do conhecimento que esse instituto de pesquisa tem a oferecer. Obrigado por esses 2 anos

que passei em seu laboratório, pelos recursos que ele possui e que permitiram ao meu projeto,

tomar um rumo de certa forma inesperado e surpreendentemente positivo. Obrigado pela

orientação de qualidade inestimável tanto nas reuniões de grupo quanto nos momentos de

descontração do grupo.

Aos meus amados pais, Pedro e Angelina que me deram todo o suporte necessário a

realização de meu sonho, de estar onde estou. Pelos exemplos de dignidade, luta e fé que

permitiram que eu ficasse de pé e de cabeça erguida mesmo quando as dificuldades, sejam elas

quais eram, batiam à minha porta.

A minha amiga René que, durante o período em que fui seu aluno, me deu as bases

necessárias para iniciar a busca da minha realização profissional. A minha professora de química

do ensino médio, Marilena, com quem, apesar da minha pouca idade, aprendi a gostar de química e

querer aprender cada vez mais sobre ela.

A minha orientadora de iniciação científica e amiga Profa. Dra. Mônica, que me ensinou os

primeiros passos na Química Orgânica e nunca, em momento algum, deixou de acreditar no meu

potencial e tampouco deixou de me apoiar.

Obrigado aos meus amigos Juan e Mara que ouviam incansáveis e pacientes sobre o meu

desejo de fazer parte do seleto grupo de estudantes da Unicamp e me deram forças para buscar a

realização desse desejo.

A Andréa, que além da preciosa ajuda na bancada no início do mestrado, tornou-se uma

grande amiga, com quem eu dividi minhas alegrias, dúvidas, angústias e revoltas e por muitas

vezes foi quem me mostrou qual caminho seguir.

Aos meus colegas de trabalho Carol, Sávio, Juliana, Valéria, Robson, Dimas, Leila, Airton,

Vanda, Carla, Tati, Fernanda e Marco pelos papos muitas vezes sérios outras vezes descontraídos,

VII

porém sempre proveitosos. Obrigado pelas risadas e brincadeiras que ajudaram a aliviar o peso do

dia-a-dia em um laboratório. Obrigado a Carol pela amizade, pela troca de experiências, pela ajuda

quando eu ia mexer com reagentes perigosos, pelos longos papos no ponto de ônibus, ou enquanto

lavávamos vidraria ou ainda enquanto esperávamos que uma reação se completasse. Obrigado ao

Sávio pelas “provocações” que fizeram com que nós vivêssemos uma das maiores emoções de

nossas vidas ao saltarmos de paraquedas, quebrando assim a rotina que é a vida de um estudante de

química. Isso quando não ficávamos nós, a Vanda e o Dimas no laboratório mesmo aos sábados e

domingos, algumas vezes até de madrugada, fazendo reações e discutindo resultados e suas

possíveis explicações e implicações. Obrigado à Juliana pelas histórias engraçadas e pelos

desabafos que deixavam o dia mais leve. Obrigado ao Robson pelos infravermelhos, pela ajuda

com os computadores e pela carona quando íamos almoçar em outro lugar, que não o famigerado

restaurante universitário. Obrigado a Valéria pelos momentos de reflexão sobre a nossa profissão e

sobre os planos para o futuro. Obrigado ao Prof. Dr. Demuner que deixou de ser professor e virou

aluno novamente, permitindo uma troca de experiências bastante interessante. Obrigado aos

colegas de outros laboratórios pelos momentos vividos seja na sala de aula, seja nos corredores ou

mesmo fora do instituto. Obrigado ainda aos estimados amigos da república onde morei, com

quem eu dividi o mesmo teto durante essa minha passagem por Campinas.

Obrigado aos professores deste respeitável instituto de pesquisa pela instrução e pelos

ensinamentos de Química. Obrigado ao Instituto de Química, a Unicamp e a seus funcionários por

me dar condições de avançar em meus conhecimentos. Obrigado ao Sr. Fontana pelas vidrarias

consertadas, a Sônia, a Paula e ao Tiago pelos espectros de RMN, a Bel da CPG por estar sempre

pronta a ajudar, ao pessoal da BIQ por manter o acervo sempre tão bem organizado.

Obrigado a FAPESP pela bolsa concedida, a CAPES e ao CNPq pelos demais auxílios

financeiros.

Obrigado aos demais amigos e conhecidos que, embora não estejam com seus nomes citados

aqui, torceram pelo meu sucesso nessa etapa de minha vida. Por fim, obrigado aos anônimos que,

de alguma maneira, depositam na ciência a esperança e a confiança de que ela pode ajudar a

construir um mundo melhor para todos nós.

VIII

Curriculum Vitae

1. Formação Acadêmica1.1. Graduação: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da

Universidade de São Paulo – Modalidade: Fármaco e Medicamento

FCFRP-USP – Ribeirão Preto – SP - (2000-2004).

1.2. Pós-Graduação: Mestrado em Química – Área de Concentração: Química

Orgânica – Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas –

IQ-UNICAMP - Campinas – SP – (2006-2008).

2. Atividades Acadêmicas2.1. Iniciação Científica – Set/2000-Jul/2004 – Laboratório de Química

Farmacêutica e Síntese de Fármacos - FCFRP-USP – Ribeirão Preto – SP.

Orientadora: Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo

Título do Trabalho: Síntese e estudo da relação estrutura-atividade de 3-

arilcumarinas e análogos potencialmente inibidores da enzima

gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (gGAPDH) de Trypanosoma cruzi.

Bolsista FAPESP – Processo 01/05617-9 (Ago/2001 a Jul/2004).

2.2. Mestrado – Ago/2006-Jul/2008 - Laboratório de Química Orgânica

Sintética – LQOS – IQ-UNICAMP - Campinas – SP.

Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias

Título do Trabalho: Reações aldólicas entre enolatos de boro de -

trialometil metil-cetonas e aldeídos.

Bolsista FAPESP – Processo 06/01715-0 (Ago/2006 a Jul/2008).

IX

3. Publicações3.1. MARCHI, A.A.; NASCIMENTO, P.D.B.G.; ARCHANJO, F.C.; DEL

PONTE, G.; PUPO, M.T.; CASTILHO, M.S.; OLIVA, G. New 3-

Piperonylcoumarins as Inhibitors of Glycossomal Glyceraldehyde-3-

phosphate Dehydrogenase (gGAPDH) from Trypanossoma cruzi. Bioorg.

Med. Chem. 2004, 12, 4823-4833.

3.2. MARCHI, A.A.; PUPO, M.T.; LEITÃO, A.; ANDRICOPULO, A.D.;

OLIVA, G.; VIEIRA, P.C.; SILVA, M.F.G.F.; FERREIRA, V.F.; SOUZA,

M.C.B.V.; SÁ, M.M.; MORAES, V.R.S.; MONTANARI, C.A. Structure-

activity relationships of novel inhibitors of glyceraldehyde-3-phosphate

dehydrogenase. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2199-2204.

3.3. KABEYA, L.M.; LOPES, N.P.; SILVA, C.G.T.P.; VALIM, Y.M.L.;

MARCHI, A.A.; PUPO, M.T.; KANASHIRO, A.; Inhibition of

horseradish peroxidase catalytic activity by new 3-phenylcoumarin

derivatives: Synthesis and structure-activity relationships, Bioorg. Med.

Chem. 2007, 15, 1516-1524.

3.4. DIAS, L.C.; MARCHI, A.A.; FERREIRA, M.A.B.; AGUILAR, A.M.; The

Influence of a -Electron Withdrawing Substituent in Aldol Reactions of

Methylketone Boron Enolates. Org. Lett. 2007, 9, 4869-4872.

3.5. DIAS, L.C.; MARCHI, A.A.; FERREIRA, M.A.B.; AGUILAR, A.M.;

1,5-Asymmetric induction in boron-mediated aldol reactions of -alkoxy

methylketones. J. Org. Chem. 2008, 73, 6299-6311.

4. Contatos e outras informações4.1. e-mail: [email protected]

4.2. Curriculum Lattes: http://lattes.cnpq.br/4891248464497451

X

Resumo

REAÇÃO ALDÓLICA ENTRE ENOLATOS DE BORO DE -TRIALOMETIL

METIL-CETONAS E ALDEÍDOS. Reações aldólicas entre enolatos de boro de

metil-cetonas e aldeídos mostram-se como uma ferramenta bastante útil na

formação de ligações carbono-carbono e tem sido empregada na síntese de

fragmentos complexos de produtos naturais com potencial atividade biológica. O

emprego de enolatos oriundos de -alcóxi metil-cetonas leva a adutos com altas

diastereosseletividades 1,5-anti dependendo da natureza estéreo-eletrônica do

grupo -alcóxi.

Visando avaliar a influência de grupos fortemente retiradores de elétrons em

reações aldólicas, esse trabalho vem ilustrar os resultados obtidos quando enolatos

de boro de -trialometil -alcóxi metil-cetonas são colocados para reagir com

aldeídos aquirais. Os adutos trialogenados são obtidos em diferentes graus de

seletividade, no entanto, 1,5-syn sempre foi a estereoquímica relativa dos produtos

principais, a qual foi determinada através de preparação de derivados bicíclicos.

R1 Me

OOR'

R1

OR' OBR2 R2B-X

Amina Terciária Solvente

Enolato de Boro

substituinte--alcóxi

(TBS, Bn)H

O

R1

OOR' OH

1,5-anti

R1

OOR' OH

1,5-syn

+

substituinte retirador de

elétrons (CCl3,CF3)

A reação aldólica de substratos trialogenados pode ser um recurso adicional na

obtenção diastereosseletiva de moléculas com potenciais atividades biológicas ou

mesmo como intermediários sintéticos visto que grupos trialometil são precursores

de uma série de funções orgânicas.

XI

Abstract

ORON-MEDIATED ALDOL IONS OF -TRIALOMETHYL

of strong eletron withdrawing

B REACT

METHYL-KETONES AND ALDEHYDES. The aldol reaction between boron

enolates generated from methyl-ketones and aldehydes provides a very attractive

method for carbon-carbon bond formation and has been applied for the syntheses

of a wide variety of natural products with biological and pharmacological

significance. The presence of a heteroatom substituent in the boron enolates of

methylketones influences the stereochemical outcome of the corresponding aldol

reactions and controls the overall diastereoselectivity of the process leading to

moderate to high levels of 1,5-anti stereoinduction.

In order to investigate the stereochemical impact

groups we have prepared the trihalomethyl -alkoxy methyl-ketones, which

corresponding kinetic enol borinate were used in the aldol reactions with achiral

aldehydes. Moderate to good levels of substrate-controlled, 1,5-syn-stereoinduction

were obtained in these aldol reactions independent of the nature of the alkoxy

protecting group. The relative stereochemistries of the major aldol trihalogenated

adducts were determined by 1H-NMR and NOESY analysis of bicyclic derivatives.

R1 Me

OOR'

R1

OR' OBR2 R2B-X

Amina Terciária Solvente

Enolato de Boro

(TBS, Bn)

substituinte--alcóxi

H

O

R1

OOR' OH

1,5-anti

R1

OOR' OH

1,5-syn

+

substituinte retirador de

elétrons (CCl3,CF3)

XIII

Índice

ista de Abreviaturas XVII

s X

1

ldólica

etilcarbinólicos 14

2. Resultados e Discussão 19

. de metil-cetonas trialogenadas quirais

radas racêmicas

icas

2.3.

s adutos de aldol

Conclusões e Perspectivas 57

Parte Experimental 59

.

os

L

Lista de Tabelas XIX

Lista de Figuras XXI

Lista de Esquema XIII

1. Introdução

1.1. Reação A 1

1.2. Compostos Trialom

1.3. Objetivos 18

2.1 Tentativa de preparação 19

2.2. Preparação das metil-cetonas racêmicas 25

2.2.1. Preparação das metil-cetonas triclo 25

2.2.2. Preparação das metil-cetonas trifluoradas racêmicas 32

2.2.3. Preparação das metil-cetonas não halogenadas racêm 33

Reações aldólicas de metil-cetonas racêmicas 35

2.4. Determinação da estereoquímica relativa para o 43

3.

4.

4.1 Reagentes e solventes 59

4.2. Métodos cromatográfic 60

4.3. Métodos espectrométricos 60

4.4. Procedimentos experimentais 61

XV

4.4.1. Procedimentos gerais e preparação das metil-cetonas

. Anexos: Espectros 101

61

4.4.2. Procedimentos gerais para as reações aldólicas 72

4.4.3. Determinação da estereoquímica 89

5

XVI

Lista de Abreviaturas

AcOH ácido ac

tereoquímica relativa

ex)2BCl dicicloexilcloroborana

ônico

MS ctro de massas de alta resolução

N itrila

e)3 to de trimetila

c)3 etrametilamônio

Y clear Overhouser

l e p-metoxibenzila

c p-metoxibenzila

dínio

ético

anti/syn descritor de es

Bn benzil

(c-H

CSA ácido (±)-10-canforsulf

DIPEA di-iso-propiletilamina

DMAP p-dimetilaminopiridina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetil-sulfóxido

Et etil

HR espe

Me metil

MeC aceton

MeOH metanol

MeC(OM ortoaceta

Me4NBH(OA triacetoxiboroidreto de t

NOE efeito nuclear Overhouser

NOES espectroscopia de efeito nu

PhMe tolueno

PMBC cloreto d

PMBOH álcool p-metoxibenzílico

PMBTCA 2,2,2-tricloroacetimidato de

pNBZCl cloreto de p-nitrobenzoíla

PPTS p-toluenossulfonato de piri

Rf fator de retenção

XVII

RMN-11B ressonância magnética nuclear de boro 11

RMN-13C ressonância magnética nuclear de carbono 13

RMN-19F ressonância magnética nuclear de flúor 19

RMN-1H ressonância magnética nuclear de hidrogênio

t.a. temperatura ambiente

TBAI iodeto de tetrabutilamônio

TBSCl cloreto de tert-butildimetilsilila

TBSOTf triflato de tert-tutildimetilsilila

TfOH ácido tríflico

THF tetraidrofurano

descritor estereoquímico para alcenos

deslocamento químico

número de onda

XVIII

Lista de Tabelas

Tabela 1.1. Resultados obtidos por Evans e colaboradores nos estudos

de estereoindução 1,5 6

Tabela 1.2. Resultados obtidos por Paterson e colaboradores nos estudos

de estereoindução 1,5 7

Tabela 2.1. Condições experimentais testadas na preparação de 2.12 27

Tabela 2.2. Condições experimentais testadas na preparação de 2.13 e

2.14 30

Tabela 2.3. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de

boro 2.28 e 2.30 e os aldeídos a diferentes temperaturas 37

Tabela 2.4. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos

2.37 e 2.39 e os aldeídos a –78 °C 41

Tabela 2.5. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de

boro 2.33 e 2.35 e os aldeídos a –78 °C 42

XIX

Lista de Figuras

Figura 1.1. Produtos naturais sintetizados com o emprego da reação

aldólica 1

Figura 1.2. Sub-unidade 1,3-poliol da (+)-roxaticina preparada por

Paterson e colaboradores através de reações aldólicas com enolatos

de boro 8

Figura 1.3. Substratos que estão sendo avaliados em reações aldólicas

em nosso grupo de pesquisas 12

Figura 1.4. Modelos de estados de transição propostos por Goodman e

Paton para explicar a estereoindução 1,5-anti 14

Figura 1.5. Interconversão de grupos funcionais a partir de

trialometilcarbinóis 16

Figura 1.6. Compostos fluorados com atividades farmacológicas

destacadas 18

Figura 2.1. Produto isolado da reação entre 2.30 e p-anisaldeído a 0 °C 38

Figura 2.2. Conformação proposta para o derivados biciclos 2.43 e

2.46 46

Figura 2.3. Espectros de RMN-19F do diol 2.52 obtido a partir dos

adutos 2.38a e 2.40a 52

Figura 2.4. Provável conformação do derivado bicíclico 2.58 56

XXI

Lista de Esquemas

Esquema 1.1. Resultados obtidos por Masamune e colaboradores

na reação aldólica mediada por enolatos de boro 4

Esquema 1.2. Reações aldólicas empregadas na obtenção da

sub-unidade 1,3-poliol da (+)-roxaticina 9

Esquema 1.3. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores 10

Esquema 1.4. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores 11

Esquema 1.5. Reação aldólica estudada por Panek e

colaboradores na síntese do (+)-discodermolídeo 12

Esquema 1.6. Utilização de triclorometilcarbinóis na preparação de um

análogo de prostaciclina por Lerm e colaboradores 17

Esquema 2.1. Rota sintética que seria adotada na obtenção de

metil-cetonas trialogenadas quirais 19

Esquema 2.2. Produtos obtidos da reação aldólica com

tribromoacetaldeído 20

Esquema 2.3. Mecanismo proposto para a reação de eliminação 22

Esquema 2.4. Estados de transição baseados no modelo de Heathcock e

colaboradores para explicar baixos níveis de seletividade em reações

aldólicas com oxazolidinonas quirais 23

Esquema 2.5. Tentativa de reação aldólica com cetona trialogenada 25

Esquema 2.6. Preparação da -hidroxicetona triclorada 2.11 25

Esquema 2.7. Esquema geral de obtenção de -alcóxi-cetonas tricloradas 26

Esquema 2.8. Condição otimizada para a obtenção de 2.12 28

Esquema 2.9. Condições gerais de alquilação de 2.11 28

XXIII

Esquema 2.10. Tentativa de introdução do grupo éster p-nitrobenzóico

em 2.11 31

Esquema 2.11. Preparação da -hidroxicetona trifluorada 2.18 32

Esquema 2.12. Obtenção das -alcóxi metil-cetonas trifluoradas 32

Esquema 2.13. Preparação da cetona 2.23 34

Esquema 2.14. Obtenção da metil-cetona 2.25 34

Esquema 2.15. Preparação da dicicloexilcloroborana 2.26 35

Esquema 2.16. Decomposição do composto 2.27 36

Esquema 2.17. Preparação dos adutos aldol 2.29 e 2.31 36

Esquema 2.18. Obtenção dos adutos aldol 2.34a e 2.36a 39

Esquema 2.19. Preparação dos adutos aldol 2.39 e 2.40 40

Esquema 2.20. Obtenção dos adutos aldol 2.34 e 2.36 42

Esquema 2.21. Seqüência reacional adotada na determinação da

estereoquímica 1,5 de 2.29a e 2.38a 43

Esquema 2.22. Estados de transição propostos por Evans e colaboradores

para explicar seletividade na redução com Me4NBH(OAc)3 44

Esquema 2.23. Compostos obtidos da reação de ciclização de 2.42

em CH2Cl2 45

Esquema 2.24. Obtenção de 2.48 a partir da debenzilação e dessililação

dos respectivos adutos 49

Esquema 2.25. Tentativa de determinação de estereoquímica 1,5 do aduto

2.31d 50


estereoquímica 1,5 de 2.31a 51

Esquema 2.27. Obtenção de 2.52 a partir da debenzilação e dessililação

dos respectivos adutos 52

XXIV

Esquema 2.28. Seqüência reacional adotada na tentativa de determinação

da estereoquímica 1,5 de 2.36a 53


estereoquímica 1,5 de 2.36c 54

Esquema 3.1. Resumo dos resultados obtidos no estudo de reações

aldólicas entre enolatos de boro de -trialometil metil-cetonas e aldeídos 58

XXV

Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi

1.Introdução

1.1. Reação Aldólica

A reação aldólica mostra-se como uma das mais versáteis e poderosas reações

de formação de ligações carbono-carbono em síntese orgânica, de modo régio,

diastereo e enantiosseletivo. Ela é amplamente utilizada na síntese de fragmentos -

hidróxi-carbonílicos, que estão presentes em diversos produtos naturais derivados

de poliacetatos e polipropionatos com potenciais atividades biológicas e

farmacológicas1. Alguns produtos naturais, em cuja síntese foi empregada a reação

aldólica como etapa-chave, são mostrados a seguir.

OH

Me

MeOH

MeO

MeHO

Me

OH

MeO

(-)-DICTIOSTATINA

O

MeOH

Me

O

HO

MeOH

Me

Me

Me

OH

Me

O O

NH2

Me

(+)-DISCODERMOLÍDEO

O

OO

OMe

HO

O

AcO

OMeHO OAc

Me

O

Me

OMe

OHOH

OHH

O

MeO

HOOH

Cl

ESPONGISTATINA 1

Me

MeO

OH OH

OHMe

O

MeOH OH OH

HO

(+)-ROXATICINA

Figura 1.1. Produtos naturais sintetizados com o emprego da reação aldólica

1 a) Dias, L.C.; Aguilar, A.M. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 451; b) Dias, L.C., Aguilar, A.M. Quim. Nova 2007, 30,2007; c) Mahrwald, R.; Schetter, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506.

1


Embora organocatalisadores e enzimas já estejam sendo utilizadas com sucesso

em reações aldólicas1c, sendo inclusive um campo bastante promissor, a adição de

enolatos metálicos a aldeídos continua sendo a estratégia mais empregada quando o

objetivo é a construção de fragmentos estruturalmente complexos de modo

estereosseletivo.

Dentre os principais fatores responsáveis pelo controle da estereosseletividade

na reação aldólica envolvendo enolatos pré-formados, podemos citar aqueles

relacionados com a natureza do átomo do ácido de Lewis utilizado, sendo que

diversos compostos contendo elementos metálicos e semi-metálicos como ácidos de

Lewis, tais como Li, Ti, Sn, Mg, Zr e B, entre outros, são utilizados na geração do

correspondente enolato a partir de cetonas e outros derivados carbonílicos.

Outros fatores relacionados ao controle da enantiosseletividade na reação

aldólica são a geometria da dupla ligação no enolato formado (Z ou E)2; a presença

de centros estereogênicos no enolato, no aldeído ou no ácido de Lewis1,3; o volume e

a natureza eletrônica dos substituintes nos substratos e as condições reacionais

adotadas1a,b.

Parâmetros relacionados à geometria espacial adotada pelos átomos, também

mostram-se bastante influentes na formação preferencial de determinados estados de

transição. Esses efeitos são ainda intensificados pelo comprimento da ligação O-B

em enolatos de boro (1,4-1,5 Å), consideravelmente menor que a ligação do O com

os metais nos enolatos metálicos (1,9-2,2 Å). Esse menor comprimento para a

ligação O-B, leva a formação de estados de transição mais rígidos, nos quais são

intensificadas algumas interações estéreas, e consequentemente levando a melhores

2 a) Evans, D.A.; Nelson, J.V.; Taber, T.R. Top. Stereochem. 1982, 13,1; b) Mengel, A.; Reiser, O. Chem. Rev. 1999,99, 1191; c) Zimmerman, H.E.; Traxler, M.D. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1920. 3 Hoffmann, R.W. Chem. Rev. 1989, 89, 1841.

2


níveis de diastereosseletividade4. Por conta disso, enolatos de boro tem sido muito

empregados em reações aldólicas.

A obtenção preferencial de enolatos cinéticos a partir de metil-cetonas pode ser

conseguida controlando-se as condições reacionais empregadas5. Quando se faz uso

desses enolatos de metil-cetonas, a literatura mostra diversos exemplos onde graus

variáveis de diastereosseletividade, de baixo a elevado, são obtidos6. A

diastereosseletividade de reações aldólicas entre enolatos de boro de -alcóxi metil-

cetonas e aldeídos mostra-se profundamente dependente da natureza estérea e

eletrônica do grupo protetor -alcóxi, como será abordado em seguida1.

Indução assimétrica 1,5

Durante a síntese do fragmento C1-C16 da briostatina 1, Masamune e

colaboradores observaram as primeiras evidências de indução assimétrica remota 1,5

em reações aldólicas mediadas por enolatos de boro7. A reação entre enolatos de

boro da -alcóxi metil-cetona estruturalmente complexa 1.1 e o aldeído aquiral 1.2

levou a formação do aduto 1.3 em diferentes níveis de diastereosseletividade. Com o

emprego de um reagente de boro aquiral (dietilborotriflato) o aduto 1,5-anti foi

obtido como produto principal, em proporção moderada (66:34). A utilização de

reagentes de boro quirais alterou a proporção diastereoisomérica obtida, sendo que

foi observada a formação preferencial de um ou outro diastereoisômero como

produto principal, dependendo da configuração da borana empregada na reação

4 Evans, D.A.; Vogel, E.; Nelson, J.V. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120. 5 a) Carey, F.; Sundberg, R.J.; Advanced Organic Chemistry, 3th. Ed. Part B, Ed. Plenum Press, New York, 1993,Chap.1, p.5; b) d’Angelo, J. Tetrahedron 1976, 32, 2979.6 a) Evans, D.A.; Trotter, B.W.; Coleman, P.J.; Côté, B.; Dias, L.C.; Rajapakse, H.A.; Tyler, A.N.; Tetrahedron 1999,55, 8671; b) Paterson, I.; Goodman, J.M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 997; c) Paterson, I.; Florence, G.J.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6935. 7 Masamune, S.; Blanchette, M.A.; Malamas, M.S.; Nantz, M.H.; Roberts, J.C.; Somfai, P.; Whritenour, D.C.; Kageyama, M.; Tamura, T. J. Org. Chem. 1989, 54, 2817.

3


aldólica (Esquema 1.1). Os rendimentos de algumas dessas reações não são

revelados pelos autores.

Após as observações de Masamune, vários grupos de pesquisa passaram a

avaliar mais detalhadamente a influência dos substratos na estereosseletividade 1,5

de reações aldólicas com enolatos de boro de -alcóxi metil-cetonas. Nesse contexto,

destacam-se os trabalhos desenvolvidos pelos grupos de Evans e Paterson, e

posteriormente nosso grupo de pesquisas também passou a dar importantes

contribuições nesse estudo.

TBDPSO

Me Me

O

Me

O OO

Me MeMOM

+TBDPSO

Me Me

OO OOMOM

R

OH

1,5-anti

H

O

R

OTBDPSR =

Borana / DIPEApentano

Fragmento C1-C16 da Briostatina 1

BOTf

Me

Me

BOTf

Me

Me

Et2BOTf

86:14 (86%) 66:34 34:66Diastereosseletividade 1,5-anti:1,5-syn

Borana

1.1 1.2 1.3

Me Me

Esquema 1.1. Resultados obtidos por Masamune7 e colaboradores na reação aldólica

mediada por enolatos de boro

4


Evans e colaboradores8 obtiveram preferencialmente adutos de aldol com

estereoquímica relativa 1,5-anti ao reagir enolatos de boro de várias -alcóxi metil-

cetonas com diidrocinamaldeído (Tabela 1.1). Os autores observaram elevada

seletividade a favor do diastereoisômero 1,5-anti, quando o grupo na posição em

relação à carbonila da metil-cetona é um derivado de éter alquílico ou mesmo um

derivado acetal (Entradas de 1 a 5). A introdução de grupos -alcóxi cíclicos não

alterou significativamente a diastereosseletividade da reação aldólica, de modo que o

aduto 1,5-anti continuou a ser obtido como produto principal, em elevada

seletividade (Entradas 3, 4 e 5). No entanto, quando foi efetuada a troca do

grupamento éter alquílico por um éter de silício na posição em relação à carbonila,

os autores observaram uma diminuição acentuada na seletividade e inversão do

senso de indução, sendo obtido o aduto com estereoquímica relativa 1,5-syn como

produto principal (Entrada 6).

Segundo os autores, esse senso de indução assimétrica 1,5 também se manteve

quando se fez adição de enolatos de boro de -alcóxi metil-cetonas a aldeídos

quirais8. Esse resultado sugere que o controle da estereosseletividade dessas reações

aldólicas é exercido pelo enolato já que a utilização de aldeídos aquirais e quirais

levou a resultados semelhantes.

8 a) Evans, D.A.; Coleman, P.J.; Côté, B. J. Org. Chem. 1997, 62, 788; b) Evans, D.A.; Côté, B.; Coleman, P.J.; Connell, B.T. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10893.

5


Tabela 1.1. Resultados obtidos por Evans e colaboradores nos estudos de

estereoindução 1,5

R

O

Me R

OBn

OP OP OH1) Bu2BOTf, i-Pr2NEt

Et2O, 78 °C

2) BnCH2CHO, 78 °C

Entrada Metil-cetona Produto ds (1,5-anti:1,5-syn)

(rend. %)

1 Me

Me

O

Me

PMBO

Me

Me

OPMBO

Bn

OH

95:05 (89%)

2 PMBO

O

Me

PMBO

PMBO

OPMBO

Bn

OH 88:12 (77%)

3 O O O

Me

PMP

O O O

PMP

Bn

OH 93:07 (52%)

4 O O O

Me

Ph

TrO

O O O

Ph

TrO Bn

OH >95:05 (70%)

5 OO

O

O

Me

CH2OBn

OO

O

O

CH2OBn

Bn

OH 89:11 (72%)

6 Bn

O

Me

TBSO

Bn

OTBSO

Bn

OH 40:60 (85%)

Paterson e colaboradores9 também utilizaram enolatos de boro de -alcóxi

metil-cetonas em seus estudos e verificaram que a formação de adutos com

estereoquímica relativa 1,5-anti é preferencial quando o substrato contém o grupos

9 a) Paterson, I.; Oballa, R.M.; Norcross, R.D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8581; b) Paterson, I.; Gibson, K.R.; Oballa, R.M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8585.

6


éteres benzílicos na posição . Como pode ser visto na tabela 1.2, os enolatos de

boro contendo o grupo OPMB na posição a carbonila, forneceram adutos de aldol

em elevados níveis de diastereosseletividade.

Tabela 1.2. Resultados obtidos por Paterson e colaboradores nos estudos de

estereoindução 1,5

Me

O OPMB

Me Me

O OTBS

Me Me

O O

OBn

OTES

Me

O O

OBn

OTESTBSPMB

1.4 1.5 1.6 1.7

Entrada Metil-cetona Aldeído Boranads (1,5-anti:1,5-syn)

(Rend.%) 1 acetaldeído (c-Hex)2BCl 93:07 (80) 2 acetaldeído (-)-Ipc2BCl 95:05 (87) 3 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 97:03 (79) 4 metacroleína (c-Hex)2BCl 97:03 (82) 5

1.4

butenal (c-Hex)2BCl 98:02 (80) 6 1.5 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 42:58 (82) 7 acetaldeído (c-Hex)2BCl 85:15 (78) 8 acetaldeído (-)-Ipc2BCl 92:08 (83) 9 metacroleína (c-Hex)2BCl 91:09 (82) 10 metacroleína (-)-Ipc2BCl 93:07 (79) 11 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 92:08 (78) 12

1.6

isobutiraldeído (-)-Ipc2BCl 96:04 (71) 13 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 77:23 (80)

isobutiraldeído (-)-Ipc2BCl 95:05 (84) 15 metacroleína (c-Hex)2BCl 71:29 (80) 16

1.7

metacroleína (-)-Ipc2BCl 90:10 (80)

(-)-Ipc2BCl

BCl

22

BCl

(c-Hex)2BCl

A introdução de um grupo protetor de silício na posição a carbonila,

diminuiu a seletividade, chegando a inverter o senso de indução (Entrada 6) como

Evans e colaboradores também observaram. Os autores observaram ainda que,

7


independente da influência de boranas quirais, o senso de indução é o mesmo,

favorecendo a formação de adutos de aldol resultantes de estereoindução 1,5-anti

(Entradas 2, 8, 10, 12, 14 e 16). Dois resultados interessantes são mostrados nas

entradas 13 e 15, onde são observados níveis moderados de seletividade 1,5-anti

mesmo quando o grupo -alcóxi do enolato é um derivado éter de silício. Uma

possível influência do centro em no enolato não é abordada pelos autores, porém

essa possibilidade não deve ser descartada.

Paterson e colaboradores10 aplicaram a reação aldólica com indução assimétrica

1,5-anti na síntese convergente da sub-unidade 1,3-poliol (1.8) da (+)-roxaticina.

Me

MeO

OH OH

OH

Me

O

Me

OH OH OH

HO

(+)-ROXATICINA

Me

Me

I

MeOTIPS

OOMe

OTBS

OOO

PMBO

PMB

sub-unidade 1,3-poliol

1.8Me MeMeMe

Figura 1.2. Sub-unidade 1,3-poliol da (+)-roxaticina preparada por Paterson e

colaboradores através de reações aldólicas com enolatos de boro

Nesse interessante trabalho, os autores utilizaram várias vezes a reação aldólica

na construção estereosseletiva de ligações carbono-carbono dos fragmentos

complexos 1.11, 1.14 e 1.16 do produto natural (Esquema 1.2). A

dicicloexilcloroborana foi o reagente de boro empregado na geração dos enolatos a

partir das metil-cetonas e os respectivos adutos foram obtidos em seletividades que

variaram de boas a ótimas, em favor do diastereoisômero 1,5-anti. A estereoquímica

10 Paterson, I.; Collet, L.A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1187.

8


relativa 1,5-anti dos adutos foi determinada através da redução 1,3-seletiva com

Me4NBH(OAc)3 e posterior formação do derivado acetonídeo.Me

Me

O

H

OTBS

MeMe

O

OTBS

OPMB O

OTBS

OPMBOH

Me

MeOTBS

Me+

1) (c-Hex)2BCl / Et3NEt2O

(86%) ds 97,5:2,5

PMBO O

H Me

OI

Me

O OTIPSPMB

OI

Me

O OTIPSPMB

PMBO OH

1) (c-Hex)2BCl / Et3NEt2O+

2) Aldeido 1.1278 °C a 20 °C

ds 85:15

2) Aldeido 1.978 °C a 20 °C

O OO

I

Me

O OTIPS

PMB

1) (c-Hex)2BClEt3N / Et2O

PMB

+

O OO

PMB

OH O

CHO

(75%) ds 88:12

2) Aldeido 1.1578 °C a 20 °C

sub-unidade 1,3-poliol(+)-Roxaticina

O

Me

MeOTBS

Me

Me Me

1.91.10 1.11

1.14

1.161.15

1.131.12

1.13

O

Me Me

Esquema 1.2. Reações aldólicas empregadas na obtenção da sub-unidade 1,3-poliol

da (+)-roxaticina

Nosso grupo de pesquisas também tem dado importantes contribuições na

investigação dos fatores que levam a seletividade 1,5 em reações aldólicas entre

enolatos de boro de metil-cetonas e aldeídos11,12.

A reação da metil-cetona -sililóxi substituída 1.17 com m-

benziloxibenzaldeído forneceu os adutos 1.18 e 1.19 em bom rendimento porém,

praticamente, sem qualquer nível de seletividade (Esquema 1.3)11. No entanto, a

utilização da metil-cetona 1.20, contendo grupo p-metoxifenil-acetal levou

9


majoritariamente aos adutos 1,5-anti (1,4-anti) 1.21, em ótimos níveis de

diastereosseletividade e rendimentos, para a série de 5 aldeídos aquirais estudados. A

geração do enolato com emprego de di-n-butilborotriflato no lugar da

dicicloexilcloroborana levou a resultados semelhantes, porém em rendimentos

inferiores. A determinação da estereoquímica relativa 1,5 foi feita com base na

análise de cristalografia de raios-X do aduto 1.21 com R = Me11.

PMBO O

Me

O

MeMe

TBSPMBO OO

MeMe

TBSOH

OBn

PMBO OO

MeMe

TBSOH

OBn

+


78 °C

OBn

O

H

2)

ds 52:48 (79%)

O O

Me

PMP

O

MeMe


78 °CO O

Me

PMP

O

MeR

O O

Me

PMP

O

Me

R

OHOH

2) RCHO

+

ds (1,5-anti :1,5-syn) > 95:05 ( Rendimentos: 75% - 89%)

R = Me, i-Pr, C(Me)=CH2, Ph e m-C6H4OBn

1.17 1.18 1.19

1.20 1.21 1.22

Esquema 1.3. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores11

Dias e colaboradores12 utilizaram também o enolato de boro da metil-cetona

1.20 em reações com os aldeídos quirais -metil- -alcóxi substituídos 1.23 e 1.24, e

observaram a mesma tendência observada para os aldeídos aquirais, ou seja,

obtenção preferencial de adutos com estereoquímica relativa 1,5-anti (1,4-anti), em

11 Dias, L.C.; Baú, R.Z.; de Souza, M.A.; Zukerman-Schpector, J. Org. Lett. 2002, 4, 4325. 12 a) Dias, L.C.; Aguilar, A.M. Org. Lett. 2006, 8, 4629; b) Dias, L.C.; Aguilar, A.M.; Salles, A.G.Jr.; Steil, L.J.; Roush, W.R. J. Org. Chem. 2005, 70, 10461.

10


ótimas seletividades (> 95:05), evidenciando novamente que o controle da indução

assimétrica é exercido pelo enolato da metil-cetona 1.20.

O O

Me

PMP

O

MeMe


78 °C

O O

Me

PMP

O

Me

OH

2)

1.20

H

O OPMB

Me

H

O OTBS

Me

OPMB

Me

2)

O O

Me

PMP

O

Me

OH OTBS

Me

69%ds > 95:05

68%ds > 95:05

1,5-anti

1,5-anti

1.23

1.24

1.25

1.26

Esquema 1.4. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores12

Panek e colaboradores13, em seus trabalhos visando um estudo para a síntese do

(+)-discodermolídeo, prepararam a metil-cetona 1.27 (que é um diastereoisômero da

metil-cetona 1.20) e a reação aldólica entre diferentes enolatos de boro desta metil-

cetona com o aldeído propargílico quiral 1.28 levou ao aduto 1.29, com

estereoquímica relativa 1,5-anti, como produto principal. A comparação entre os

resultados obtidos por Panek com aqueles obtidos pelo nosso grupo para a metil-

cetona 1.20, permite supor que a indução assimétrica 1,5-anti, é promovida pelo

centro quiral na posição a carbonila e que a presença de um centro quiral em

(grupo metil) não deve desempenhar um papel fundamental na indução.

13 a) Arefolov, A.; Panek, J.S. Org. Lett. 2002, 4, 2397; b) Arefolov, A.; Panek, J.S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,5596.

11


O O

Me

PMP

O

MeMe

O O

Me

PMP

O

Me

OH

Me

SiMe3

OTBS

MeMe

O

Me

SiMe3

OTBS

MeMe

H

1) Reagente de boroAmina / Solvente

78 °C

2)

1,5-anti

(c-Hex)2BOTf / Et3N / CH2Cl2 83% ds 90:10

Bu2BOTf / DIPEA / Et2O 76% ds > 30:01

Bu2BOTf / DIPEA / CH2Cl2 86% ds > 30:01

1.27

1.28

1.29

Esquema 1.5. Reação aldólica estudada por Panek13 e colaboradores na síntese do

(+)-discodermolídeo

Em nosso grupo de pesquisas estão sendo realizados estudos objetivando

avaliar a reação aldólica entre a metil-cetona 1.30, análoga a 1.20, porém sem o

centro -carbonílico (Me). Estes estudos permitirão avaliar a influência efetiva do

centro na indução assimétrica em reações aldólicas entre enolatos de boro de

metil-cetonas e aldeídos. Outro estudo que vem sendo realizado em nosso grupo é a

avaliação da influência de anéis aromáticos, tanto ricos quanto deficientes em

elétrons, ligados na posição a carbonila na seletividade 1,5 de reações aldólicas

entre enolatos de boro de metil-cetonas e aldeídos (Figura 1.3).

O O

Me

PMP

O

Me

O

Me

OP

O2N

O

Me

OP

MeO P = TBS, PMB, t-Bu

1.30 1.31 1.32

Figura 1.3. Substratos que estão sendo avaliados em reações aldólicas em nosso

grupo de pesquisas

12


A origem da estereoindução 1,5 nessa classe de reações aldólicas vêm sendo

estudada e algumas propostas surgiram na literatura recentemente. Goodman e

Paton14 propõem, através de cálculos teóricos, que esse senso de indução é

determinado pelo caráter eletrônico e estéreo do grupo protetor no oxigênio na

posição do enolato (Figura 1.4). Segundo os autores, a ocorrência do estado de

transição que leva ao aduto 1,5-anti é favorecida pela presença de alquil-éteres na

posição em relação à carbonila, os quais permitem a formação de ligação de

hidrogênio estabilizadora entre o oxigênio do grupo -alcóxi e o hidrogênio do

grupo formil do aldeído (Figura 1.4A). O estado de transição que leva ao produto

1,5-syn seria menos favorecido devido a interações estéreas entre o grupo -alquil

(R1) e um dos ligantes L do boro (Figura 1.4B). Na presença de éteres de silício, a

formação da ligação de hidrogênio é prejudicada devido a dois fatores principais: o

primeiro diz respeito ao volume estéreo do grupo protetor TBS e o segundo refere-se

à suposta baixa basicidade do oxigênio ligado ao grupo protetor, uma vez que há

doação de densidade eletrônica do oxigênio para o átomo de silício15. No entanto,

em um recente trabalho de nosso grupo15b foi constatado que a baixa basicidade do

oxigênio ligado ao silício não impede o mesmo de participar de ligações de

hidrogênio. A priori, seriam esses dois fatores que implicariam em estados de

transição menos rígidos e de energias similares, que conseqüentemente levariam a

baixa diferenciação diastereoisomérica na formação dos adutos 1,5-syn e 1,5-anti e,

portanto, a uma queda na seletividade da reação15a.

14 a) Goodman, J.M.; Paton, R.S. J. Org. Chem. 2008, 73, 1253; b) Goodman, J.M.; Paton, R.S. Org. Lett. 2006, 8,4299.15 a) Schreiber, S.L.; Shambayati, S.; Blake, J.F.; Wierschke, S.G.; Jorgensen, W.L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,697; b) Dias, L.C.; Ferreira, M.A.B.; Tormena, C.F. J. Phys. Chem. A 2008, 112, 232.

13


MeCHOR

OBL2OMe

R

OOMe

Me

OH

R

OOMe

Me

OH+

O

BO

MeOL

L

R

H

H

MeO

BO

OMeL

L

H

R

H

Me

A - 1,5-anti (favorecido) B - 1,5-syn (desfavorecido)

Figura 1.4. Modelos de estados de transição propostos por Goodman e Paton14 para

explicar a estereoindução 1,5-anti

Deve ser salientado, entretanto, que visando uma simplificação dos cálculos

teóricos, os autores fizeram várias aproximações em termos de estrutura dos

substratos, enolato e aldeído. Assim, embora os modelos empregados sejam, a

priori, suficientes para explicar a origem da estereoindução 1,5-anti e a previsão de

diastereosseletividade numa reação aldólica hipotética, nenhum desses sistemas

tomados como modelo por Goodman e Paton14, é cópia totalmente fiel dos substratos

empregados experimentalmente. Embora os resultados, experimentais e teóricos,

obtidos até agora demonstrem a efetiva influência dos grupos alcóxi na posição à

carbonila da metil-cetona, na estereosseletividade de reações aldólicas, também não

deve ser totalmente descartada a possível interferência de outros centros

estereogênicos nos substratos, principalmente no enolato de boro da metil-cetona.

1.2. Compostos Trialometilcarbinólicos

Trialometilcarbinóis, notadamente aqueles contendo cloro e bromo, são uma

importante classe de intermediários em síntese orgânica, sendo utilizados na

preparação de vários tipos de compostos, inclusive com potenciais atividades

14


biológicas. Alguns métodos estão disponíveis na literatura para a obtenção desses

compostos, tanto na forma racêmica como de maneira enantiosseletiva16.

Trialometilcarbinóis mostram-se como importantes intermediários em síntese

orgânica, sendo precursores de várias classes de compostos entre os quais podemos

citar ácidos carboxílicos -substituídos por grupos hidróxi e arilóxi17, azido e

amino18, halogênios19 além de alcinos terminais20, alcenos halogenados21,

epóxidos22 e enonas23. Um esquema geral de conversão de álcoois trialometílicos

nessas classes de compostos encontra-se na figura 1.5.

16 Para preparação de trialometilcarbinóis secundários e terciários ver: a) Miokowski, C.; Baati, R.; Barma, D.K.; Falck, J.R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2183; b) Roques, N.; Russel, J. Tetrahedron 1998, 54, 13771; c) Wyvratt, J.M.; Hazen, G.G.; Weinstock, L.M. J. Org. Chem. 1987, 52, 944; d) Aggarwal, V.K.; Mereu, A. J. Org. Chem. 2000, 65,7211; e) Corey, E.J.; Link, J.O.; Shao, Y. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3435; f) Corey, E.J.; Link, J.O. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906; g) Saito, S.; Yamamoto, H. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 570; h) Funabiki, K.; Yamamoto, H.; Nagaya, H.; Matsui, M. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5507; i) Zhang, F.; Su, N.; Gong, Y. Synlett 2006, 11, 1703; j)Zhang, F.; Peng, Y.; Liao, S.; Gong, Y. Tetrahedron 2007, 63, 4636; k) Funabiki, K.; Nagaya, H.; Ishihara, M.; Matsui, M. Tetrahedron 2006, 62, 5049; l) Feng, L.; Xu, L.; Lam, K.; Zhou, Z.; Yip, C.W.; Cham, A.S.C. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8685; m) Mioskowski, C.; Kister, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 3925; n) Hiyama, T.; Fujita, M.; Obayashi, M. Tetrahedron 1988, 44, 4135; o) Hiyama, T.; Fujita, M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4085; p) de Jesus, M.A.; Prieto, J.A.; Del Valle, L.; Larson, G.L. Synth. Commun. 1987, 17, 1047; q) Renga, J.M.; Wang, P.C. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1175; r) Shreeve, J.M.; Sing, R.P. Tetrahedron 2000, 56, 7613. 17 a) Wynberg, H.; Staring, E.G.J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 166; b) Corey, E.J.; Link, J.O. Tetrahedron Lett.1992, 33, 3431. 18 Corey, E.J.; Link, J.O. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906. 19 Khrimian, A.P.; Oliver, J.E.; Waters, R.M.; Panicker, S.; Nicholson, J.M.; Klun, J.A. Tetrahedron:Asymmetry1996, 7, 37. 20 Wang, Z.; Campagna, S.; Yang, K.; Xu, G.; Pierce, M.E.; Fortunak, J.M.; Confalone, P.N. J. Org. Chem. 2000, 65,1889.21 a) Li, J.; Xu, X.; Zhang, Y. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9349; b) Guirado, A.; Martiz, B.; Andreu, R. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8523; c) Baati, R.; Barma, D.K.; Falck, J.R.; Miokowiski, C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2183. 22 Corey, E.J.; Helal, C.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5227. 23 Falck, J.R.; He, A.; Reddy, L.M.; Kundu, A.; Barma, D.K.; Bandyopadhyay, A.; Kamila, S.; Akella, R.; Bejot, R.; Miokowski, C. Org. Lett. 2006, 8, 4645.

15


R

OH

CX3

R

F

COOHR

OP

COOHR

NH2

COOHR

Cl

COOH

R RCl

RCl

OH

R'

alcinos terminais

2-halo-2(Z)-en-1-óis

cloro-1(Z)-alcenos

-hidróxi-ácidos (P = H)

-arilóxi-ácidos(P = aril)

-amino-ácidos-flúor-ácidos -cloro-ácidos

dicloretos vinílicos

R Cl

Cl

OR

epóxidos

1) OH- / N3- / água

2) H3O+

3) H2 / Pd

1) OH- / p-metóxifenolágua, DME

2) Me2SO4 / NaOH BnNEt3Cl

1) Bu4NF.3H2O / CsF CH2Cl22) água

fonte de Cl-

1) TsCl / Et3N / DABCO cat.CH2Cl2

2) MeLi excesso / THF3) H3O+

SmI2 / THF

1) CrCl2 excessoTHF

2) H2O

1) CrCl2 excessoTHF

2) R'CHO3) H2O

1) Bu3SnClNaCNBH3, AIBN

EtOH2) NaOH-Et2O ou

DBU-quinolina

CAN

O

R'

R'CHO/ CrCl2THF / HMPA

cetonas -insaturadas

R

Figura 1.5. Interconversão de grupos funcionais a partir de trialometilcarbinóis

Um exemplo da aplicação de trialometilcarbinóis como intermediários

sintéticos, foi dado por Lerm e colaboradores na preparação de derivados de

prostaciclina24, compostos com interessantes atividades farmacológicas. Nesse

trabalho, os autores utilizaram uma metodologia previamente desenvolvida, para 24 Lerm, M.; Gais, H.J.; Cheng, K.; Vermeeren, C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9653.

16


converter o álcool triclorometílico 1.36 no alcino terminal 1.38, o qual foi utilizado

na preparação do cicaprost, derivado de prostaciclina (Esquema 1.6)

OTBDPS

O

OTBDPS

OSiMe3

OTBDPS

O

OH

CCl3

OTBDPS

OH

CCl3OH

OTBDPS

OSO2Me

CCl3OSiEt3

OTBDPS

OSiEt3H

OH OH

MeMe

CO2HO

CCl3CHO, TiCl4CH2Cl2, 78 °C

NaBH4, EtOH45 °C

1) Et3SiCl, imidazolDMF, t.a.

2) MeSO2Cl, DABCOTHF, t.a.

1) n-BuLiTHF, 20 °C

2) H2O

1.33 1.34 1.35 1.36

1.37 1.38 Cicaprost

Esquema 1.6. Utilização de triclorometilcarbinóis na preparação de um análogo de

prostaciclina por Lerm e colaboradores

Além das importantes aplicações como intermediários sintéticos, compostos

trialogenados, em especial aqueles contendo átomos de flúor, têm recebido

importante destaque nos últimos anos devido a sua aplicação como potencias

fármacos. Estima-se que cerca de 150 compostos fluorados estejam sendo utilizados

como fármacos, das mais diferentes classes terapêuticas, o que representa cerca de

25% do total de fármacos existentes. Somam-se a isso as várias moléculas fluoradas

que encontram-se em fase de desenvolvimento ou testes clínicos25.

25 Bonnet-Delpon, D.; Bégué, J.P. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 992.

17


O

HN O

CF3

Cl

Efavirenz (inibidor de transcriptase reversa

anti-HIV)

F3C

OHN

OCF2CF2H

OPh

Inibidor de proteína transferidora de éster de colesterila (tratamento de

doenças cárdio-vasculares)

Me

O

Me OH

O

CF2CF3

Atividade anti-progestina Fase I de testes

Me

F3CH

H

OHCCD-3693 Indutor de sono

Fase I de testes

CF3

CF3

OHMe

OHHO

Me

Falecalcitriol (atividade hipercalcemiante)Tratamento de doenças ósseas

O

O

MeH

H

OMe

OHMe

F3C

O

TDR-9706anti-malárico

Me

O

Figura 1.6. Compostos fluorados com atividades farmacológicas diversas

Propriedades especiais do átomo de flúor tais como elevada eletronegatividade

e pequeno tamanho fazem da sua utilização uma estratégia importante no

planejamento racional de novos fármacos26.

1.3. Objetivos

O objetivo deste trabalho é avaliar a influência dos grupos triclorometil e

trifluorometil na posição , na estereoindução 1,5 em reações aldólicas entre

enolatos de boro de -trialometil- -alcóxi metil-cetonas e aldeídos aquirais. Uma

vez que existe a possibilidade de estereocontrole em reações aldólicas entre enolatos

de boro de metil-cetonas e aldeídos, a introdução de grupos trialogenados no

substrato pode tornar-se um importante recurso adicional na obtenção

26 Gouverneur, V.; Purser, S.; Moore, P.R.; Swallow, S. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320.

18


diastereosseletiva de moléculas com potenciais atividades biológicas ou como

intermediários sintéticos.

2. Resultados e Discussão

2.1. Tentativa de preparação de metil-cetonas trialogenadas quirais

A proposta inicial para a preparação de metil-cetonas trialogenadas quirais é mostrada no esquema 2.1 a seguir:

X3C

O

HON

O

MeO

Bn2.1

ON

OO

Bn2.2

X3CMe

OH

(n-Bu)2BOTf DIPEA

78 ºC a 0 ºC

NOMe

O

2.3a

X3CMe

OH

Me THF, 0 °C 2. MeLi, THF

78 °C

Me

O

X3CMe

PO1. Proteção X = F, Cl ou Br

P = TBS, PMB ou p-nitrobenzoil

OHN

O

Bn

1.n-BuLi, THF2.CH3CH2COCl

78 °C a t.a. 94%

AlMe3MeOHNMe.HCl

2.4 2.5

Esquema 2.1. Rota sintética que seria adotada na obtenção de metil-cetonas

trialogenadas quirais

A primeira etapa foi a reação de acilação do auxiliar quiral (R)-4-benzil-2-oxazolidinona 2.1, a qual ocorreu com excelente rendimento utilizando condições já descritas27. Assim, a geração do ânion de 2.1, utilizando quantidade estequiométrica de n-BuLi, seguida da reação com pequeno excesso de cloreto de propionila, levou ao isolamento do produto 2.2 com rendimento de 94%.

A etapa seguinte foi a reação aldólica do derivado N-propionil-oxazolidinona

2.2 com o trialoacetaldeído. O primeiro aldeído utilizado no estudo foi o

tribromoacetaldeído (X = Br).

27 a) Evans, D.A.; Nelson, J.V.; Vogel, E.; Taber, T.R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099; b) Evans, D.A.; Gage, J.R. Org. Synth. 1989, 68, 83.

19


Era esperado que o tratamento de 2.2 com di-n-butilborotriflato, na presença de

DIPEA em CH2Cl2, levasse à formação preferencial do enolato de boro (Z) em

relação ao enolato (E), pois neste último existe uma interação alílica A1,328 entre o

substituinte benzílico do anel oxazolidinona e a metila (Esquema 2.2). A posterior

adição de tribromoacetaldeído e subseqüente tratamento da mistura reacional

utilizando-se métodos convencionais29 levaria ao aduto aldol 2.3a, que, no entanto,

não foi isolado. Obteve-se, como produtos principais os derivados 2.6 e 2.7

provenientes da -eliminação dos adutos de aldol, de acordo com o esquema 2.2.

Br3C

O

HON

O

MeO

Bn

2.2

ON

OO

Bn

Br3CMe

n-Bu2BOTf, DIPEA, 10 ºC

ON

OO

BnMe

Br3C

+

2.6 2.7

ON

O

MeO

Bn

BBu Bu

ON

OO

Bn

BBu Bu

Me

enolato-(Z)2.2a

enolato-(E)2.2b

-

-

-

-

CH2Cl2, 78 °CCH2Cl2

ON

OO

Bn

Br3CMe

OH

ON

OO

Bn

Br3CMe

OH

2.3a 2.3b

+

+

Esquema 2.2. Produtos obtidos da reação aldólica com tribromoacetaldeído

Um possível mecanismo para a eliminação estereosseletiva dos adutos levando

a 2.6 e 2.7 é proposto no esquema 2.3.

A presença de quartetos em 5,72 ppm no espectro de RMN-1H dos produtos

principais, atribuídos aos hidrogênios olefínicos de 2.6 e 2.7, foi a evidência

principal da eliminação. Deve ser salientado ainda que os compostos isoméricos 2.6

28 a) Dias, L.C.; de Oliveira, L.G.; de Sousa, M.A. Org. Lett. 2003, 5, 265; b) Dias, L.C.; Meira, P.R.R. J. Org.Chem. 2005, 70, 4762. 29 Para a geração do enolato foram utilizados 1,5 eq. de di-n-butilborotriflato e 1,7 eq.de DIPEA, seguidos da adição de 1,3 eq. de tribromoacetaldeído. A finalização da reação é feita com a adição de metanol e tampão fosfato pH 7,0 seguido da adição de peróxido de hidrogênio 30% e metanol a –10 °C.

20


e 2.7 puderam ser obtidos em considerável grau de pureza através de cromatografia

em coluna de sílica, devido a seus diferentes valores de Rf. Assim, um dos isômeros,

com Rf = 0,6, foi obtido como um óleo amarelo claro e o outro isômero, com Rf =

0,4, foi obtido como sólido amorfo branco. Esses valores de Rf referem-se a um

sistema no qual foi utilizada uma mistura hexano/AcOEt 7:3 como eluente.

Através da análise dos espectros de RMN-1H e RMN-13C, não foi possível

atribuir a geometria da dupla ligação de cada produto, uma vez que os espectros

obtidos para ambos os compostos são idênticos. Adicionalmente, a instabilidade dos

produtos de eliminação 2.6 e 2.7, impossibilitou a realização de outros experimentos

que levassem a elucidação da geometria da dupla ligação de cada composto. A

determinação seria interessante uma vez que permitiria uma proposição mais exata

da possível diastereosseletividade dessa reação aldólica, uma vez que o aduto syn, ao

ser eliminado fornece o produto com estereoquímica E e o anti levaria ao Z

(Esquema 2.3). Entretanto, pela análise do espectro bruto da reação e pelas massas

obtidas dos produtos de eliminação (320 mg do óleo e 330 mg do sólido) após

purificação, foi possível supor que a adição do enolato de boro à carbonila do

aldeído ocorreu de modo pouco seletivo, fornecendo os produtos em seletividade ao

redor de 51:49. Assim a utilização do auxiliar quiral 2.2 provavelmente não levou a

bons índices de diastereosseletividade syn:anti para a reação com o

tribromoacetaldeído nas condições experimentais utilizadas.

21


OO

R

:NEt(i-Pr)2

:NEt(i-Pr)2

ON

O(E)

O

Bn

Br3CMe

2.6

ON

O

(Z)

O

BnMe

CBr3

2.7

intermediárioproveniente de adição 1,2-syn R = oxazolidinona

#B

Bu Bu

H

Me

CBr3H

OO

R

BBu Bu

Br3C

Me

HH

#

intermediárioproveniente de adição 1,2-anti

+

+

Esquema 2.3. Mecanismo proposto para a reação de eliminação

Como mencionado anteriormente, a formação do enolato (Z) é favorecida, o que

deveria culminar na obtenção preferencial do produto de eliminação 2.6, o qual seria

proveniente do aduto 1,2-syn 2.3a. No entanto, como foram isolados quantidades

praticamente equimolares das olefinas 2.6 e 2.7, acredita-se na formação de

quantidade considerável do aduto intermediário 1,2-anti. Segundo Heathcock e

colaboradores30 a falta de seletividade em reações aldólicas envolvendo enolatos de

boro de oxazolidinonas quirais, seria proveniente de um estado de transição aberto,

possível de ocorrer em condições de excesso de di-n-butilborotriflato (Esquema 2.4).

Não podemos descartar também, uma possível influência estérea e/ou eletrônica do

grupo tribromometil do aldeído na ocorrência da formação do composto 2.7,

proveniente da reação de eliminação do aduto 1,2-anti 2.3b.

30 Heathcock, C.H.; Danda, H.; Hansen, M.M. J. Org. Chem. 1990, 55, 173.

22


Bu

ET.A

OO

B

Me

N

O O

BnH

Bu

H

CBr3

Br3C

O H

Bu2B

ON

O

MeO

Bn

2.2

ON

OO

Bn

Br3CMe

ON

OO

BnMe

Br3C

2.6

2.7

ON

O

MeO

Bn

BBu Bu

enolato-(Z)2.2a

ON

OO

Bn

Br3CMe

OH

ON

OO

Bn

Br3CMe

OH

2.3a

2.3b

ONMe

O

Bn

BBu Bu

TfO

(i-Pr)2EtN (i-Pr)2EtNH TfO

Br3CCHO

Br3CCHO

n-Bu2BOTf

n-Bu2BOTf

ON

O+O

Bn

BBu Bu

ET.B

TfO

#

#

Me

H

Esquema 2.4. Estados de transição baseados no modelo de Heathcock e

colaboradores30 para explicar baixos níveis de seletividade em reações aldólicas com

oxazolidinonas quirais

Procurando contornar a formação de produtos de eliminação, a reação foi

novamente realizada utilizando os reagentes em excessos menores31, além de manter

o meio reacional a –78 °C durante o tratamento final da reação, que é feito através

da adição de tampão fosfato pH 7,0, MeOH e peróxido de hidrogênio 30%. No

entanto, a análise da reação por cromatografia em camada delgada, antes mesmo do

tratamento final da reação com MeOH/H2O2, já revelou a presença de produtos com

31 Para a geração do enolato foram utilizados 1,1 eq. de di-n-butilborotriflato e 1,2 eq.de DIPEA, seguidos da adição de 1,2 eq. de tribromoacetaldeído. A finalização da reação foi feita com a adição de metanol e tampão fosfato pH 7,0 seguido da adição de peróxido de hidrogênio 30% e metanol a –78 °C.

23


os mesmos Rf das olefinas 2.6 e 2.7 obtidas no experimento anterior. Esse resultado

foi importante, uma vez que indica que a eliminação ocorre in situ, antes mesmo do

tratamento final da reação.

A análise do espectro de RMN-1H do produto bruto da reação mostrou a

presença de sinais semelhantes àqueles dos produtos de eliminação 2.6 e 2.7, sendo,

portanto, mais uma evidência de que mesmo em condições mais brandas, a

subseqüente reação de eliminação ocorreu. Considerando as mudanças que foram

feitas no procedimento experimental, utilizando-se condições mais brandas, pode-se

supor que a reação de eliminação deve ser amplamente facilitada pela presença do

grupo tribromometil, fortemente retirador de elétrons. Esse grupo atuaria

aumentando ainda mais a acidez do hidrogênio -carbonílico, facilitando, por sua

vez, a abstração do mesmo pela base, ainda que presente em pequeno excesso no

meio, levando a formação da dupla ligação e conseqüente eliminação do grupo

oxigenado ligado ao boro (Esquema 2.3).

Essa indesejável reação de eliminação foi apenas a primeira dificuldade

encontrada no que diz respeito às influências dos grupos trialometil, fortemente

retiradores de elétrons, no substrato frente ao sucesso de uma reação.

Uma nova tentativa foi realizada, utilizando dessa vez uma cetona trialogenada

em vez do aldeído trialogenado. A reação foi feita com 1,1,1-trifluoroacetona em

condições de apenas pequeno excesso de base e borana32 (Esquema 2.5). Entretanto,

nesse caso, mesmo após uma elevação gradual da temperatura (3h a –72 °C, 1,5h a

–40 °C e 3h a –10 °C), não foi evidenciado o consumo da oxazolidinona 2.2. Assim,

preferiu-se interromper a reação, de modo que o auxiliar quiral 2.2 foi recuperado

através da purificação por cromatografia em coluna de sílica flash.

32 Para a geração do enolato foram utilizados 1,1 eq. de di-n-butilborotriflato e 1,2 eq.de DIPEA, seguidos da adição de eq. de 1,1,1-trifluoroacetona.

24


F3C

O

MeON

O

MeO

Bn2.2

(n-Bu)2BOTf DIPEA

1)

2) MeOH, Tampão fosfato pH 7,0 H2O2

ON

OOOH

Me

+ ON

OO

Bn

OH

MeBn

2.8 2.9

F3C F3CMe Me

Esquema 2.5. Tentativa de reação aldólica com cetona trialogenada

Tendo em vista essas dificuldades, tentamos preparar substratos trialogenados

mais simples, mas que permitissem a avaliação e otimização da reação aldólica entre

o enolato de boro desses derivados e aldeídos, antes do emprego de substratos

trialogenados quirais.

2.2. Preparação das metil-cetonas racêmicas

2.2.1. Preparação das metil-cetonas tricloradas racêmicas

A preparação das metil-cetonas tricloradas foi realizada a partir da -hidróxi-

cetona precursora 2.11. O procedimento descrito por Feng e colaboradores33

fornece o composto 2.11 em 47% de rendimento, através da reação da acetona, que

também é o solvente da reação, com cloral anidro em meio contendo solução

metanólica de amônia. Em nossas mãos, algumas modificações a fim de facilitar o

procedimento foram feitas levando a uma sensível melhora no rendimento da

reação. Como mostrado no esquema 2.6, a utilização de hidrato de cloral 2.10 e

solução aquosa de hidróxido de amônio em acetona como solvente forneceu 2.11

em 60% de rendimento.

Me

O

Me Me

O

Cl3C

OH+

2.11

OHCl3C

OHH

NH4OHt.a.

60%2.10

Esquema 2.6. Preparação da -hidroxicetona triclorada 2.11

33 Feng, L.; Xu, L.; Lam, K.; Zhou, Z.; Yip, C.W.; Cham, A.S.C. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8685.

25


Uma tentativa de se preparar o análogo tribromado de modo semelhante foi

feita, mas uma mistura complexa de produtos foi obtida. Assim, decidimos obter

inicialmente as -alcóxi-cetonas cloradas e avaliar a influência do grupo

triclorometil nas reações aldólicas. Desse modo, o preparo do seu análogo bromado

foi suspenso.

Tendo em mãos a metil-cetona 2.11, a próxima etapa foi proteger a hidroxila

livre com diferentes grupos, como t-butildimetilsilil (TBS), benzil (Bn) ou p-

metóxibenzil (PMB) e o p-nitrobenzoil (pNBZ).

Nas reações de introdução de grupos protetores foi evidenciado o baixo caráter

nucleofílico da hidroxila de 2.11, provavelmente devido à natureza retiradora de

elétrons do grupo triclorometil. Como será abordado posteriomente, esse

comportamento dificultou a obtenção dos substratos a serem utilizados nas reações

aldólicas.

Me

O

Cl3C

OH

2.11Me

O

Cl3C

PO

2.12: P = TBS; 2.13: P = Bn

2.14: P = PMB; 2.15: P = pNBZ

Proteção

Esquema 2.7. Esquema geral de obtenção de -alcóxi-cetonas tricloradas

Foram testadas pelo menos seis condições experimentais diferentes até se

conseguir introduzir satisfatoriamente, em termos de tempo reacional e rendimento,

o grupo protetor de silício em 2.11. As alternativas testadas mostram que essa reação

é altamente dependente de fatores como solvente, base e presença de aditivos. Um

resumo das condições testadas para a obtenção de 2.12 é mostrado na tabela 2.1 a

seguir.

26


Tabela 2.1. Condições experimentais testadas na preparação de 2.12

Condições Experimentais* Entrada

Agente sililante Base Aditivo SolventeTempo (h) Rend.(%)

1 TBSOTf (1,03) 2,6-lutidina (1,1) - CH2Cl2 1 7

2 TBSCl (1,7) imidazol (3,0) - CH2Cl2 51 0

3 TBSCl (1,5) imidazol (3,0) - DMF 117 44

4 TBSCl (2,0) - AgNO3 (2,0) DMF 18 19

5 TBSCl (4,0) - AgNO3 (4,0) DMF 86 48

6 TBSCl (4,0) piridina (12,0) AgNO3 (4,0) DMF 24 >85

*entre parênteses, encontra-se o número de equivalentes molares dos reagentes em relação a 2.11

Inicialmente, foi testado um procedimento que emprega TBSOTf e 2,6-

lutidina34. No entanto, foram detectados apenas traços do produto desejado, o

suficiente apenas para sua caracterização através de RMN-1H. Nessa condição não

foi recuperado material de partida. Um outro procedimento testado, porém com

resultado insatisfatório, envolveu o uso de TBSCl e imidazol como base em

diclorometano como solvente35 (Tabela 2.1, Entrada 2). Nesse caso, no entanto, o

material de partida foi, em sua maioria, recuperado. O emprego de DMF como

solvente é bastante comum em reações de proteção de álcoois com TBS36, tendo

sido este o solvente de escolha para os próximos testes. A reação de proteção foi

novamente realizada empregando-se imidazol como base37, sendo que rendimento

apenas moderado foi conseguido após um período extremamente longo (Tabela 2.1,

Entrada 3). Tentativas de se usar AgNO3 como aditivo de reação também foram

testadas. A função desse aditivo seria de gerar in situ nitrato de tert-butildimetilsilila

34 Paterson, I.; Florence, G.J.; Gerlach, K.; Scott, J.P.; Sereinig, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535. 35 Burke, S.D.; Cobb, J.E.; Takeuchi, K. J. Org. Chem. 1990, 55, 2138. 36 Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 2006, 4th Ed. John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, Chap.2. 37 Organ, M,G.; Wang, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 5568.

27


o qual, segundo Hakimelahi e colaboradores,38 é um agente sililante mais reativo do

que o TBSCl, uma vez que os referidos autores prepararam esse reagente e

procederam à sililação de derivados nucleosídeos mesmo na ausência de base. No

entanto, para o substrato 2.11, tempo longo também foi necessário para levar ao

produto com rendimento moderado. A utilização de piridina como base e AgNO3

como aditivo, nas condições estabelecidas pelos mesmos autores, levou ao produto

com bons rendimentos em um tempo relativamente curto. Assim, as condições

consideradas ótimas para proteger a hidroxila de 2.11 com o protetor de silício

ficaram estabelecidas (Esquema 2.8).

Me

O

Cl3C

OH

2.11Me

O

Cl3C

TBSO

2.12

TBSCl, AgNO3

Piridina, DMF

t.a., 85-90%

Esquema 2.8. Condição otimizada para a obtenção de 2.12

Deve-se ressaltar que esse procedimento foi realizado várias vezes ao longo desses dois anos, sendo que em todas elas foram obtidos rendimentos superiores a 85%. Esses resultados constituem mais uma evidência de que grupo triclorometil, de elevado volume estéreo e fortemente retirador de elétrons, influencia profundamente na reatividade da hidroxila vizinha a ele.

Dificuldade ainda maior foi encontrada na tentativa de se proteger a hidroxila de 2.11 com grupos derivados de éteres benzílicos (Esquema 2.9).

Me

O

Cl3C

OH

2.11Me

O

Cl3C

OP

2.13: P = Bn2.14: P = PMB

Agente alquilante/ácido ou base/aditivo/solvente

Esquema 2.9. Condições gerais de alquilação de 2.11

38 Hakimelahi, G.; Proba, Z.A.; Ogilvie; K.K. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 4775.

28


De modo geral, pode-se atribuir essa dificuldade em introduzir grupos

protetores na hidroxila de 2.11, a dois fatores principais os quais interrelacionam-se

significativamente: a característica química do substrato e as condições reacionais

utilizadas para fazer tais reações. Embora tenham sido válidos em todas as reações

de proteção testadas, esses dois fatores ficam mais evidentes nas tentativas de se

introduzir uma função éter benzílico já que condições ácidas e básicas podem ser

utilizadas.

Como observado na tabela 2.239, as condições reacionais que utilizam catálise

ácida falharam na proteção de 2.11. No caso de proteções utilizando 2,2,2-

tricloroacetimidadto de p-metoxibenzila (PMBTCAc) como agente alquilante,

ocorre decomposição desse reagente antes da reação com a hidroxila de 2.11. Isso

foi evidenciado pelo isolamento de álcool p-metoxibenzílico durante a tentativa de

recuperar o material de partida por cromatografia em coluna. Esses resultados

podem estar relacionados ao volume estéreo do grupo triclorometil e a baixa

nucleofilicidade da hidroxila vizinha ao grupo triclorometil e a sua dificuldade de

reagir sob condições ácidas. Já em condições de elevada basicidade (como na

entradas que usam NaH como base) ou de basicidade mesmo moderada observou-se

total decomposição de 2.11. Apesar de o grupo triclorometil aumentar bastante a

acidez de um álcool vizinho a ele40 em relação a um álcool normal, permitindo a

fácil abstração do hidrogênio por uma base, a utilização de bases fortes como

hidreto, permite a abstração de outros hidrogênios da molécula de 2.11, por conta da

relativa acidez de todos esses hidrogênios. Essa falta de seletividade da base

provavelmente foi a responsável pela decomposição de 2.11, quando se usou NaH

39 Para condições reacionais para O-alquilação ver: a) Dias, L.C.; Meira, P.R.R. J. Org. Chem. 2005, 70, 4762; b)Sharma, G.V.M.; Mahalingam, A.K. J. Org. Chem. 1999, 64, 8943; c) Yu, W.; Jin, Z. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,6576; d) Dong, L.; Roosenberg, J.M.; Miller, M.J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15001; e) Witt, A.; Bergman, J. J.Org. Chem. 2001, 66, 2784; f) Ermolenko, L.; Sasaki, N.A. J. Org. Chem. 2006, 71, 693; g) Laib, T.; Chastanet, J.; Zhu, J. J. Org. Chem. 1998, 63, 1709; h) Paterson, I.; Florence, G.J.; Gerlach, K.; Scott, J.P.; Sereinig, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535. 40 http://research.chem.psu.edu/brpgroup/pKa_compilation.pdf

29


ou tert-butóxido de potássio, mesmo a temperaturas inferiores a ambiente. A

utilização da base mais fraca (carbonato) levou a baixo rendimento do produto

protegido com grupo éter p-metoxibenzílico (Tabela 2.2, Entrada 8).

Tabela 2.2. Condições experimentais testadas no preparo de 2.13 e 2.14

Condições Experimentais

Entrada Agente

alquilanteBase Ácido Aditivo Solvente

Tempo

Reação

Rend.

(%)

141 PMBTCAc - PPTS - CH2Cl2 18h 0

236 PMBTCAc - TfOH - Et2O 24h 0*

3 PMBOH - Yb(OTf)3.6H2O - CH2Cl2 72h 0

4 PMBCl NaH - TBAI THF 30min. 0*

5 PMBCl NaH - - DMF 30min. 0*

6 PMBCl NaH - - DMSO 30min. 0*

7 PMBCl (CH3)3CO-K+ - TBAI THF 30min. 0*

8 PMBCl K2CO3 - TBAI CH2Cl2 42h 19

9 PMBCl - Ag2O TBAI CH2Cl2 18h Traços

10 PMBCl - Ag2O KI Tolueno 18h 0*

11 BnBr NaHCO3 - - THF/DMSO 15h 0

12 BnBr - Ag2O TBAI CH2Cl2 48h 53

13 BnBr K2CO3 - TBAI Acetona 28h 55

* 2.11 decompõe-se totalmente nessas condições de forte basicidade ou em temperaturas ao redor de 100 °C, como na entrada 10

Rendimentos moderados foram obtidos quando se fez uso de brometo de

benzila na presença de óxido de prata (I) em CH2Cl2 a temperatura ambiente42, ou de

carbonato de potássio em acetona sob refluxo43 (Tabela 2.2, Entradas 12 e 13

respectivamente). Salienta-se, no entanto, a parcial decomposição de 2.11 na

presença de base mesmo fraca, como carbonato. O escurecimento da reação, o

41 2,2,2-Tricloroacetimidato de p-metoxibenzila (PMBTCAc) foi preparado de acordo com procedimento descrito em Walkup, R.D.; Kahl, J.D.; Kane, R.R. J. Org. Chem. 1998, 63, 9113. 42 Bouzide, A.; Sauvé, G. Tetrahedron Lett. 1998, 38, 5945. 43 Witt, A.; Bergan, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 2784.

30


rendimento moderado e a não recuperação de material de partida são as observações

que fundamentam essa possibilidade. No caso de catálise ácida, a observação da

presença de material de partida na análise por cromatografia em camada delgada é o

que evidencia a inércia química da hidroxila de 2.11 nessas condições.

Uma tentativa de se introduzir o grupo éster p-nitrobenzóico (pNBZ) em 2.11

foi realizada, porém sem sucesso. Um método clássico de introdução desse grupo,

utilizado cloreto de p-nitrobenzoíla em meio básico (usando principalmente Et3N

como base e DMAP em quantidade catalítica)44 falhou e não houve formação do

produto desejado. Houve decomposição quando se tentou purificar o produto da

reação em coluna de sílica. Assim, a reação foi repetida e analisada diretamente por

RMN-1H. O espectro de RMN-1H do produto bruto mostrou, além de outros sinais,

dubletos em 7,05 ppm e 6,60 ppm com J = 15,0 Hz, os quais foram atribuídos a

hidrogênios de dupla ligação olefinica de configuração E. Esta observação nos

permite supor que após a proteção da hidroxila, esta torna-se um bom grupo

abandonador, o que facilita a sua eliminação em meio de base, levando à formação

da enona 2.16 (Esquema 2.10). Desse modo, acredita-se que 2.16 seja o composto

que se decompôs quando se tentou purificar o produto bruto de reação através de

coluna de sílica. Novas tentativas de se introduzir o grupo éster p-nitrobenzóico em

2.11 não foram realizadas.

Cl3C

OH O

Me Cl3C

pNBZO O

Me Cl3C

O

Me

2.11 2.15 2.16

pNBZClEt3N, DMAPCH2Cl2, t.a.

Esquema 2.10. Tentativa de introdução do grupo éster p-nitrobenzóico em 2.11

44 Magnus, P.; Padilla, A.I. Org. Lett. 2006, 8, 3569.

31


2.2.2. Preparação das metil-cetonas trifluoradas racêmicas

A preparação da -hidróxi-cetona 2.18, precursora das cetonas fluoradas, deu-

se através da utilização do procedimento de Zhang e colaboradores, que descrevem

a obtenção de 2.18 através da reação aldólica entre a acetona (que também é o

solvente da reação) e o trifluoroacetaldeído-etil-hemiacetal 2.17 catalisada por

pirrolidina45, como mostrado no esquema 2.11. O produto 2.18 foi obtido em bons

rendimentos juntamente com pequena quantidade do subproduto 2.18a, resultante

da condensação de 2.18 com uma segunda molécula de acetona, seguida de

eliminação.

Me

O

Me Me

O

F3C

OH+

OHF3C

OEtH t.a., 88%

O

F3C

OH Me

Me

+

2.18 2.18a

NH

2.17

Esquema 2.11. Preparação da -hidroxicetona trifluorada 2.18

As melhores condições reacionais para introdução dos grupos TBS e Bn em

2.11 foram utilizadas também no preparo de 2.19 e 2.20 a partir de 2.18 (Esquema

2.12).

Me

O

F3C

OH

Me

O

F3C

OP

TBSCl, AgNO3piridina, DMF

t.a., 24h (70%) ou

BnBr, Ag2OTBAI, CH2Cl2

t.a., 24h (45%) 2.19: P = TBS2.20: P = Bn

2.18

Esquema 2.12. Obtenção das -alcóxi metil-cetonas trifluoradas

45 Zhang, F.; Peng, Y.; Liao, S.; Gong, Y. Tetrahedron 2007, 63, 4636.

32


O produto sililado 2.19 foi obtido em 70% de rendimento, sensivelmente

inferior ao seu análogo clorado 2.12. Essa queda no rendimento pode ser atribuída a

possíveis perdas durante as etapas de extração e purificação, uma vez que 2.19

apresenta-se como um líquido oleoso incolor bastante volátil. Deve ser salientado

que, devido a essa característica, foi perdido aproximadamente 1,0 grama da metil-

cetona 2.19 já purificada durante secagem em bomba de alto-vácuo, na primeira vez

que esse composto foi obtido. Desse modo, alguns cuidados essenciais tiveram de

ser tomados para evitar maiores perdas de produto. Por conta dessa característica,

foram utilizados solventes mais voláteis, como éter etílico e pentano nas etapas de

extração e purificação respectivamente, em vez de hexano e acetato de etila,

comumente utilizados principalmente na purificação. Dispensou-se ainda a

permanência do produto em bomba de alto-vácuo. Mesmo assim, possíveis perdas

podem ter ocorrido, o que justificaria o menor rendimento da reação quando

comparado com a cetona análoga clorada 2.12.

A introdução do grupo benzil em 2.18 deu-se através da utilização de brometo

de benzila, óxido de prata (I) e quantidades catalíticas de iodeto de tetrabutilamônio.

Apesar de termos obtido rendimento relativamente baixo (cerca de 45%) e do

material de partida não ter sido recuperado, conseguimos preparar a metil-cetona

2.20 em quantidade suficiente para a realização de nossos estudos. Preferiu-se esse

procedimento em vez daquele que emprega carbonato de potássio, pelo fato de este

ser realizado em acetona em refluxo, o que poderia eventualmente ocasionar também

perdas do produto.

2.2.3. Preparação das metil-cetonas não halogenadas racêmicas

A preparação das metil-cetonas não halogenadas deu-se através de uma

estratégia diferente da adotada na obtenção dos precursores -hidróxi-cetonas

33


halogenadas. Fez-se apenas interconversão de grupos funcionais já que partiu-se de

um reagente comercial com o número adequado de carbonos. Assim, fez-se

inicialmente a monoproteção do 2,4-pentanodiol racêmico 2.21 seguido da oxidação

dos álcoois intermediários 2.22 e 2.24 (Esquemas 2.13 e 2.14).

A monossililação do substrato 2.21 foi realizada através da aplicação da

metodologia descrita na literatura a partir de TBSOTf e 2,6-lutidina46. O álcool

intermediário 2.22 foi então oxidado através do uso de clorocromato de piridínio em

meio tamponado com acetato de sódio sob condições anidras47, conduzindo à cetona

2.23 em 44% de rendimento para as duas etapas (Esquema 2.13). O tamponamento

do meio foi realizado com o objetivo de prevenir a dessililação de 2.22 por conta do

caráter levemente ácido do oxidante47.

Me

TBSO O

MeMe

TBSO OH

MeMe

OH OH

Me

PCC, AcONa anidroCH2Cl2

t.a.44% (2 etapas)

TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2

2.21 2.22 2.2378 °C

Esquema 2.13. Preparação da cetona 2.23

A metil-cetona 2.25 foi preparada em duas etapas com rendimento global de

64%. A monobenzilação de 2.21 deu-se através de uma reação tipo Williamson,

com o uso de NaH e BnBr, e a subsequente oxidação do álcool intermediário 2.24

com clorocromato de piridínio sob condições anidras47, forneceu a metil-cetona

2.25 (Esquema 2.14).

Me

OH OH

Me Me

BnO O

MeMe

BnO OH

Me

PCCCH2Cl2

t.a. 12h64% (2 etapas)

NaH, BnBr, TBAITHF

2.21 2.24 2.25

Esquema 2.14. Obtenção da metil-cetona 2.25

46 Danishefsky, S.; Askin, D.; Angst, C. J. Org. Chem. 1987, 52, 622. 47 Paquete, L.A.; Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 1995, p. 4356.

34


2.3. Reações aldólicas de metil-cetonas racêmicas

As tentativas de otimização das condições experimentais foram realizadas

utilizando-se a metil-cetona 2.12 e isobutiraldeído. Testes iniciais consistiram na

utilização de condições de enolização comumente encontradas na literatura e,

inclusive utilizadas em nosso grupo, ou seja, temperaturas iguais a –78 °C e a 0 ºC

durante tempos variáveis, uso de ligeiro excesso de borana e de base, bem como a

finalização da reação através de processo oxidativo usando o sistema H2O2/MeOH

em meio aquoso tamponado. A (c-Hex)2BCl 2.26 utilizada nas reações aldólicas foi

preparada em ótimos rendimentos através da hidroboração do cicloexeno com

complexo monocloroborana-dimetilsulfeto em éter anidro a 0 °C (Esquema 2.15)48.

BH2Cl.Me2S + Et2O, 0 °C

BCl2

Esquema 2.15. Preparação da dicicloexilcloroborana 2.26

No entanto, nas condições acima descritas não foi observada a formação de

aduto de aldol, sendo que apenas o material de partida foi recuperado. Em apenas

uma dessas tentativas, além do material de partida 2.12, foi isolado um produto que

acreditamos ser o gem-diol 2.27a (ou o composto 2.27b, resultante do ataque

nucleofílico de uma molécula de peróxido de hidrogênio sobre a carbonila de 2.12),

que provavelmente se formou durante o processo oxidativo. Esse composto

mostrou-se relativamente instável e, após ser purificado por cromatografia em

coluna, rapidamente se degradou para formar novamente 2.12, dificultando a

elucidação da real estrutura do produto obtido, uma vez que seus espectros de

RMN-1H seriam semelhantes e não permitiriam chegar a tal conclusão.

48 a) Brown, H.C.; Ravindran, N.; Kulkarni, S.U. J. Org. Chem. 1979, 44, 2417; b) Brown, H.C.; Dhar, R.K.; Ganesan, K.; Singaram, B. J. Org. Chem. 1992, 57, 499.

35


Cl3C

TBSO O

Me Cl3C

TBSO

Me

HO OH

2.27a2.12

+ H2O

2.27b

Cl3C

TBSO

Me

HO O OH

(ou H2O2)

ou

Esquema 2.16. Decomposição do composto 2.27

Poucos testes foram feitos mudando-se a proporção entre os reagentes, de

modo que tendo sido fixado o número de equivalentes dos reagentes,49 apenas a

temperatura de enolização passou a ser mais profundamente investigada. A

permanência da etapa de enolização a –78 °C, a 0 ºC ou mesmo em uma

combinação dessas temperaturas, durante várias horas, não conduziu à formação

dos adutos de aldol, de modo que seu isolamento do meio reacional só foi possível

quando a enolização foi realizada a temperatura ambiente (25 °C) (Esquema 2.17).

Nesse caso, o aduto de aldol 1,5-syn 2.29a50 foi obtido em rendimento elevado e em

diastereosseletividade moderada (Tabela 2.3, Entrada 1). Deve ser salientado ainda

que a adição do aldeído foi feita a 0 °C e que a finalização da reação aldólica, antes

realizada através do processo oxidativo, passou a ser executada através da simples

adição de metanol ao meio reacional.

Me

O (c-Hex)2BCl

Et3N

0 °C ou 78 °C a 20 °C

CH2Cl2t.a. 30 min.2.12: P = TBS

2.13: P = Bn

Cl3C

PO OB(c-Hex)2

Cl3C

PO

2.28: P = TBS2.30: P = Bn

O

2.29: P = TBS2.31: P = Bn

Cl3C

PO

R

OHRCHO

Esquema 2.17. Preparação dos adutos aldol 2.29 e 2.31

49 Para os testes e após otimizadas as condições de temperatura para a enolização foram utilizados 2,0 eq. para a (c-Hex)2BCl, 2,5 eq. para a Et3N e 4,0 eq. para o aldeído, em relação a metil-cetona 2.12.50 Durante a realização das reações aldólicas não se sabia nada acerca da configuração relativa 1,5 dos adutos. No entanto, a estereoquímica foi determinada como sendo 1,5-syn como será abordado oportunamente, e desde essa seção será discriminada no texto e nas estruturas a relação estereoquímica 1,5-syn dos diastereoisômeros principais.

36


Tendo sido estabelecidas condições ótimas de enolização de 2.12, a cetona

triclorada com éter benzílico 2.13 foi então submetida à reação aldólica nas mesmas

condições experimentais: enolização a temperatura ambiente e adição do aldeído a 0

°C. Uma série de aldeídos aquirais, divididos entre alifáticos e aromáticos foi

utilizada e os dados de rendimentos e diastereosseletividades para as reações

aldólicas entre os enolatos de boro 2.28 e 2.30 e aldeídos, encontram-se na tabela

2.3. A determinação das diastereosseletividades deu-se através da análise dos

espectros de RMN-1H da mistura dos adutos obtidos após purificação por

cromatografia em coluna flash, já que os diastereoisômeros dos mesmos não foram

separáveis entre si.

Tabela 2.3. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de boro 2.28

e 2.30 e os aldeídos a diferentes temperaturas

Entrada P Aldeído (R) Produto Temp. (°C) ds (1,5-syn:1,5-anti) (Rendimento,%)

1 0 82:18 (92)2

TBS 2.29a-78 a -20 82:18 (91)

3 0 81:19 (76)4

Bn i-Pr

2.31a -78 a -20 92:08 (80) 5 0 81:19 (60)6

TBS 2.29b -78 a -20 81:19 (70) 7 0 80:20 (85)8

Bn Et

2.31b -78 a -20 88:12 (61) 9 0 80:20 (87)

10TBS 2.29c -78 a -20 82:18 (69)

11 0 80:20 (72)12

Bn H2C=C(Me)

2.31c -78 a -20 87:13 (72) 13 TBS 2.29d 0 83:17 (82)14 0 78:22 (85)15

Bn Ph2.31d -78 a -20 87:13 (65)

16 TBS 2.29e 0 80:20 (53)17 Bn p-PhOMe

2.31e 0 não obtido 18 0 não obtido 19

TBS 2.29f -78 a -20 82:18 (57) 20 Bn

p-PhNO2

2.31f -78 a -20 82:18 (54) 21 TBS 2.29g 0 não obtido 22 Bn PhC C

2.31g -78 a -20 90:10 (65)

37


Como se pode observar na tabela 2.3 foram obtidos rendimentos de moderados

a ótimos, e boas diastereosseletividades. Os resultados observados nesse primeiro

conjunto de experimentos podem ser considerados surpreendentes e contradizem os

dados até então existentes na literatura. Como foi abordado na introdução, é bem

conhecido que o nível de diastereosseletividade 1,5 de reações aldólicas entre

enolatos de boro de metil-cetonas -alcóxi-substituídas e aldeídos, é altamente

dependente do caráter estéreo-eletrônico do grupo -alcóxi. No entanto, pelos

resultados obtidos podemos observar que os níveis de seletividade mostraram-se

indiferentes ao caráter estéreo- eletrônico do grupo protetor -alcóxi51. Assim, no

caso das metil-cetonas tricloradas 2.12 e 2.13, nas condições reacionais testadas,

independente da presença de um grupo OBn ou OTBS, os adutos de aldol foram

obtidos em diastereosseletividades que variaram de 78:22 a 83:17, sendo que o

diastereoisômero 1,5-syn é o produto principal (Entradas 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 14 e

16; Tabela 2.3).

As reações aldólicas entre o enolato de boro 2.28, e p-nitrobenzaldeído

(Entrada 18, Tabela 2.3) e fenilpropargiladeído (Entrada 21, Tabela 2.3) a 0 °C,

levaram a misturas complexas de produtos das quais não foram isolados os

respectivos adutos de aldol. Já na reação do enolato de boro 2.30 com p-anisaldeído

(Entrada 17, Tabela 2.3), o aduto de aldol sofreu posterior desidratação e o

respectivo produto de eliminação, 2.32, foi isolado, nas duas vezes em que essa

reação foi realizada.

Cl3C

BnO O

OMe2.32

Figura 2.1. Produto isolado da reação entre 2.30 e p-anisaldeído a 0 °C

51 a) Dias, L.C.; Marchi, A.A.; Ferreira, M.A.B.; Aguilar, A.M. Org. Lett. 2007, 9, 4869; b) Dias, L.C.; Marchi, A.A.; Ferreira, M.A.B.; Aguilar, A.M. J. Org. Chem. 2008, 73, 6299.

38


Com o objetivo de se fazer uma avaliação da influência do grupo triclorometil,

as cetonas não halogenadas 2.23 e 2.25 foram submetidas à reação aldólica nas

mesmas condições52 que as suas análogas tricloradas 2.12 e 2.13. Fez-se apenas um

teste com cada uma das cetonas não halogenadas utilizando isobutiraldeído, o qual

foi adicionado ao meio reacional a 0 °C (Esquema 2.18).

Me

O (c-Hex)2BCl

Et3N

0 °CCH2Cl2t.a. 30 min.2.23: P = TBS

2.25: P = Bn

Me

PO OB(c-Hex)2

Me

PO

2.33: P = TBS2.35: P = Bn

O

2.34a: P = TBS; 73%, ds 50:502.36a: P = Bn; 66%, ds 75:25

Me

PO OHisobutiraldeído

Me

Me

Esquema 2.18. Obtenção dos adutos aldol 2.34a e 2.36a

Nessas condições experimentais, as reações aldólicas dos enolatos de boro 2.33

e 2.35 forneceram os respectivos adutos de aldol 2.34a e 2.36a em

diastereosseletividades bastante diferentes das observadas para os adutos de aldol

contendo o grupo -triclorometil. Como se pôde observar, na ausência do grupo

triclorometil, o grupo protetor -alcóxi foi determinante para a

diastereosseletividade da reação, de modo que apenas a utilização da cetona 2.25,

contendo o substituinte OBn na posição forneceu o aduto 2.36a com alguma

seletividade em favor do isômero 1,5-anti (ds 75:25) (Esquema 2.18). Estas

observações estão de pleno acordo com dados de literatura para substratos

semelhantes e, a comparação com os dados da tabela 2.3 é indício da forte influência

do grupo triclorometil na seletividade de reações aldólicas, que passa e ser mais forte

do que os efeitos proporcionados pelos grupos -alcóxi.

Visando tentar melhorar a distereosseletividade, repetiu-se a reação aldólica

entre os enolatos triclorados 2.28 e 2.30 e os aldeídos, sendo que a temperatura de

52 Manteve-se as mesmas temperaturas, de enolização (temperatura ambiente) e de adição do aldeído (0 °C). O número de equivalentes de reagentes também permaneceu o mesmo, inclusive para todos os testes subseqüentes.

39


adição dos mesmos foi diminuída de 0 ºC para –78 °C, mantendo-se as condições

de enolização a temperatura ambiente (Esquema 2.17). Deve ser mencionado que,

mantendo-se a reação a –78 °C durante 7 h, o aduto 1,5-syn 2.29a foi obtido em boa

diastereosseletividade (85:15), porém em rendimento de apenas 42%. Diante dessa

queda acentuada no rendimento da reação, decidimos padronizar as seguintes

condições: enolização a temperatura ambiente por 30 minutos, adição do aldeído a

–78 °C e permanência da reação nessa temperatura durante 3 h, seguidas de cerca

de 20 h a –20 °C.

Os resultados mostraram uma melhora discreta na diastereosseletividade da

reação apenas quando se faz uso da cetona 2.13, contendo o grupo OBn (Tabela 2.3,

Entradas 4, 8, 12, 16, 24 e 28). A utilização da metil-cetona 2.12, contendo o grupo

OTBS, forneceu adutos com diastereosseletividades semelhantes àquelas obtidas

quando a reação do enolato com o aldeído se passa a 0 °C (Tabela 2.3, Entradas 2,

6, 10 e 22). Desse modo, quando a temperatura é diminuída para –78 °C, passa a

haver uma pequena influência do grupo protetor OBn, elevando a

diastereosseletividade em favor do aduto 1,5-syn, na reação aldólica envolvendo os

substratos triclorados.

Foram realizados também estudos envolvendo a reação aldólica entre os

enolatos de boro trifluorados 2.37 e 2.39 e uma série de cinco aldeídos aquirais, de

acordo com o esquema 2.19 e a tabela 2.4.

Me

O (c-Hex)2BCl

Et3N

78°C a 20°CCH2Cl2t.a. 30 min.

2.19: P = TBS2.20: P = Bn

F3C

PO OB(c-Hex)2

F3C

PO

2.37: P = TBS2.39: P = Bn

O

2.38: P = TBS2.40: P = Bn

F3C

PO

R

OHRCHO

Esquema 2.19. Preparação dos adutos aldol 2.39 e 2.40

40


Os dados apresentados na tabela 2.4 mostram que em substratos trifluorados, há

maior influência do grupo protetor na diastereosseletividade dos adutos de aldol

obtidos. No entanto, essa tendência opõe-se àquela observada para as cetonas

tricloradas. O enolato de boro trifluorado 2.39, contendo o grupo OBn, leva a adutos

com seletividades menores, ao redor de 65:35 (Tabela 2.4, Entradas 2, 4, 6, 8 e 10),

se comparado com o análogo 2.37 contendo o grupo OTBS, de onde advém os

adutos 2.38, obtidos em seletividades de 77:23 a 90:10 (Tabela 2.4, Entradas 1, 3, 5

e 7). No entanto, deve ser salientado que, embora as seletividades sejam menores em

relação aos substratos triclorados, a tendência de fornecer preferencialmente adutos

com estereoquímica 1,5-syn se mantém com o emprego de substratos trifluorados.

Tabela 2.4. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos 2.37 e 2.39 e

os aldeídos a –78 °C.Entrada P Aldeído (R) Produto (Rendimento, %) ds (1,5-syn:1,5-anti)

1 TBS 2.38a (73) 80:20 2 Bn

i-Pr2.40a (70) 66:34

3 TBS 2.38b (64) 80:20 4 Bn Et

2.40b (72) 63:37 5 TBS 2.38c (61) 77:23 6 Bn H2C=C(Me)

2.40c (78) 62:38 7 TBS 2.38d (75) 90:10 8 Bn Ph

2.40d (68) 66:34 9 TBS não realizado -

10 Bn p-PhOMe 2.40e (58) 65:35

Com o objetivo de reiterar a influência da presença de grupos trialometil nos

substratos, procedeu-se a realização de reação aldólica novamente entre os

respectivos enolatos de boro das cetonas não-halogenadas 2.33 e 2.35, e alguns

aldeídos aquirais. Diferentemente do esquema 2.18, onde o isobutiraldeído foi

adicionado a 0 °C, a reação entre os enolatos de boro 2.33 e 2.35 e a série de

aldeídos procedeu a –78 °C por 3 h, seguido de cerca de 20 h a –20 °C (Esquema

2.20). Os adutos de aldol 1,5-anti foram obtidos em bons rendimentos e em

41


excelentes diastereosseletividades quando o grupo -alcóxi é um derivado éter

benzílico. Assim como quando a adição de isobutiraldeído foi feita a 0 °C, a reação

do enolato 2.33, contendo grupo protetor de silício, com o mesmo aldeído a –78 °C,

não melhorou a seletividade do aduto 2.34, o qual foi obtido em mistura

praticamente equimolar dos seus diastereoisômeros (Tabela 2.5, Entrada 1). Esses

resultados são mostrados na tabela 2.5 a seguir.

Me

O (c-Hex)2BCl

Et3N

78 °C a 20 °CCH2Cl2t.a. 30 min.2.23: P = TBS

2.25: P = Bn

Me

PO OB(c-Hex)2

Me

PO

2.33: P = TBS2.35: P = Bn

O

2.34: P = TBS2.36: P = Bn

Me

PO

R

OHRCHO

Esquema 2.20. Obtenção dos adutos aldol 2.34 e 2.36

Tabela 2.5. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de boro 2.33 e

2.35 e os aldeídos a –78 °CEntrada P Aldeído (R) Produto (Rendimento, %) ds (1,5-anti:1,5-syn)

1 TBS 2.34a (73) 50:50 2 Bn

i-Pr2.36a (78) 95:05

3 Bn Ph 2.36b (64) 94:06 4 Bn p-PhNO2 2.36c (67) >95:05

Os diferentes resultados observados quando se faz uso de substratos trifluorados

em relação aos triclorados, nos permite acreditar que a eletronegatividade do

halogênio não é o único fator que está determinando o nível de

diastereosseletividade nessas reações aldólicas. Uma complexa combinação de

efeitos estéreo-eletrônicos do grupo trialometil juntamente com efeitos estéreo-

eletrônicos dos grupos protetores -alcóxi devem ser os responsáveis pelos

diferentes níveis de seletividades 1,5-syn das reações aldólicas desses tipos de

substratos com aldeídos aquirais.

42


2.4. Determinação da estereoquímica relativa para os adutos de aldol

Tendo como base apenas os dados de literatura, acreditávamos inicialmente

que em todos os casos os diastereoisômeros principais dos adutos de aldol possuíam

estereoquímica relativa 1,5-anti. No entanto, nos esquemas a seguir, para facilitar o

entendimento, estamos representando os derivados contendo halogênios, com a

estereoquímica relativa 1,5-syn, fato que foi comprovado e nos surpreendeu

positivamente.

Os adutos 2.29a (X=Cl) e 2.38a (X=F) foram submetidos à seqüência de

reações exibidas no esquema 2.21 objetivando a determinação da estereoquímica

relativa 1,5 através da obtenção dos respectivos derivados bicíclicos 2.43 e 2.46.O

2.29a: X = Cl2.38a: X = F

X3C

OHMe4NBH(OAc)3, CSA cat.

MeCN / AcOH, 25 °C

OH

2.42: X = Cl; 92%2.45: X = F; 72%

X3C

OH OH

HFMeCN / CH2Cl2 (3:1) t.a.

MeC(OMe)3, CSA cat.

O

X3C

O O

Me

2.43: X = Cl; 42%2.46: X = F; 62%

OH

2.41: X = Cl; 66%2.44: X = F; 91%

X3C

TBSO OH

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

PhCH3, 100 °C

TBSO

Esquema 2.21. Seqüência reacional adotada na determinação da estereoquímica 1,5

de 2.29a e 2.38a

A redução seletiva do adutos de aldol 2.29a e 2.38a com Me4NBH(OAc)3 sob

catálise ácida53, levou aos respectivos dióis 1,3-anti 2.41 e 2.44 em ds> 95:5.

Segundo Evans e colaboradores a seletividade 1,3-anti advém do estado de

transição cíclico I, como mostrado no esquema 2.22, onde não há interações

53 a) Paterson, I.; Delgado, O.; Florence, G.J.; Lyothier, I.; O’Brien, M.; Scott, J.P.; Sereinig, N. J. Org. Chem. 2005,70, 150; b) Evans, D.A.; Chapman, K.T.; Carreira, E.M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560.

43


estéreas 1,3 desfavoráveis entre o grupos R e acetato, como observado no estado de

transição II53b.

R

O

Me

MeOH

O B

H

OAc

OAc

H

Me

MeO

R

H

O B

H

OAc

OAc

H

Me

MeR

+OH

R

OH

Me

MeOH

R

OH

Me

MeOH

Me4NBH(OAc)3

Me4NBH(OAc)3

I

II

R =X3C

TBSO

+

Esquema 2.22. Estados de transição propostos por Evans e colaboradores53b para

explicar seletividade na redução com Me4NBH(OAc)3

A remoção dos grupos de silício dos dióis 2.41 e 2.44 deu-se através da reação

dos mesmos com ácido fluorídrico em mistura dos solventes orgânicos MeCN e

CH2Cl2. Os trióis 2.42 e 2.45 foram obtidos em bons rendimentos após purificação

em coluna de sílica flash. Reação do diol 2.41 com fluoreto de tetrabutilamônio em

THF a temperatura ambiente não conduziu à formação do respectivo produto 2.42

mesmo após dias de reação. No entanto, deve ser dito que a realização de um novo

teste, onde se utilizou TBAF em THF em refluxo, provocou decomposição do

material de partida, onde a análise por cromatografia em camada delgada revelou a

presença de diversos sub-produtos não identificados.

A reação de 2.42 com ortoacetato de trimetila, em meio ácido54, em tolueno

como solvente e a alta temperatura, forneceu 2.43 em rendimento moderado (42%),

provavelmente devido à baixa solubilidade do triol no meio reacional. A reação de

54 Dart, M.J.; Tese de doutorado, Departamento de Química, Universidade de Harvard, 1995.

44


2.42 com ortoacetato de trietila, em CH2Cl2 como solvente, e com uso de PPTS,

levou a ciclização apenas parcial de 2.42, permanecendo sem reagir provavelmente a

hidroxila vizinha ao grupo triclorometil, notadamente menos nucleofílica. Obteve-se

como produto uma mistura em igual proporção dos diastereoisômeros 2.47a e 2.47b

identificados por RMN-1H (Esquema 2.23).

MeC(OEt)3, PPTS cat.

CH2Cl2, t.a. ou refluxo

O

Cl3C

OH O

2.47a

Me OEt

O

Cl3C

OH O

Me OEt

2.47b

+OH

2.42Cl3C

OH OH

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Esquema 2.23. Compostos obtidos da reação de ciclização de 2.42 em CH2Cl2

O derivado bicíclico triclorado 2.43 teve sua estrutura elucidada através de

RMN-1H e RMN-13C e a observação de NOE de 3,39% entre Ha e Hc (Figura 2.2),

mostra que o sistema encontra-se preferencialmente com seus dois anéis de seis

membros em conformação cadeira, o qual é compatível com estereoquímica relativa

1,5-syn do aduto de aldol 2.29a. Outras interações de NOE foram observadas e,

embora não sejam determinantes para a elucidação da estereoquímica como foi o

NOE entre Ha e Hc, foram importantes na atribuição correta dos sinais dos

hidrogênios de 2.43. Assim, as principais interações de NOE observadas entre os

hidrogênios foram NOE de Hd com He (6,61%) e Hb (2,12%), de Hb com Hd

(1.57%), He (0,70%) e Hg (1,60%), de Ha com He (0,95%) e de Hc com os

hidrogênios metílicos (1,51%). Os dados de RMN-1H dos hidrogênios de 2.43

encontram-se resumidos na figura 2.2 a seguir.

45


NOEHa/Hc

2.43

O

O

O

Hc

Me

Hh

Me

Hf

HgHb

Me

Ha

HdHe

CCl3

2.46

O

O

O

Hc

Me

Hh

Me

Hf

HgHb

Me

Ha

HdHe

CF3

Ha: 4,86; dd; J = 10,0, 6,5 Hz

Hb: 3,92; tl; J = 6,5 Hz

Hc: 3,68; ddd; J = 11,0, 6,5, 4,0 Hz

Hd: 2,22; dddd; J = 14,0, 10,0, 6,5, 1,0 Hz

He: 1,46; ddd; J = 14,0, 6,5, 1,0 Hz

Hf: 1,71-1,64; m

Hg: 1,71-1,64; m

Hh: 1,51; oc; J = 6,5 Hz

3,39%

Ha 4,49; m

Hb: 3,78; tl; J = 6,5 Hz

Hc: 3,60; ddd; J = 11,5, 6,5, 4,5 Hz

Hd: 2,02; dddd; J = 14,0, 9,5, 7,0, 1,0 Hz

He: 1,05; ddd; J = 14,0, 6,5, 1,0 Hz

Hf: 0,82; ddd; J = 13,5, 4,5, 1,0 Hz

Hg: 1,66-1,56; m

Hh: 1,50; oc; J = 6,5 Hz

NOEHa/Hc

2,47%

Figura 2.2. Conformação proposta para o derivados biciclos 2.43 e 2.46

Devido à rigidez do sistema bicíclico, o espectro de RMN-1H de 2.43 mostrou-

se bastante peculiar, sendo que com os valores das constantes de acoplamento foi

possível atribuir todos os hidrogênios da molécula. Devido à proximidade com o

46


grupo triclorometil, fortemente retirador de elétrons, a Ha foi atribuído o duplo

dubleto em 4,86 ppm. Seus valores de J = 10,0 e 6,5 Hz devem-se aos

acoplamentos trans-diaxial com Hd e vicinal com He, respectivamente. O tripleto

largo em 3,92 ppm foi atribuído a Hb, sendo o valor de J = 6,5 Hz devido ao

acoplamento com Hd e Hg. A constante de acoplamento entre Hb e He/Hf é muito

pequena e contribui para o alargamento do tripleto.

O hidrogênio Hd mostrou-se no espectro como um duplo duplo duplo dubleto

em 2,22 ppm, de onde pôde-se observar quatro constantes de acoplamento

diferentes. O valor de 14,0 Hz para o maior J foi atribuído ao acoplamento geminal

com He e o menor J, de apenas 1,0 Hz, foi atribuído ao acoplamento a longa

distância “em W” com Hg. Os valores 10,0 e 6,5 Hz foram atribuídos aos

acoplamentos com Ha e Hb, respectivamente, como já abordado anteriormente.

O duplo duplo dubleto em 3,68 ppm foi atribuído a Hc, de onde resulta 11,0

Hz como o valor de J devido ao acoplamento trans-diaxial com Hg, 6,5 Hz devido

ao acoplamento com Hh e 4,0 Hz proveniente do acoplamento com Hf. Os

hidrogênios Hf e Hg não puderam ser discriminados uma vez que eles encontram-se

no mesmo intervalo de deslocamento químico. Assim, o multipleto entre 1,64 -

1,71 ppm integrando para dois hidrogênios foi atribuído a eles.

O hidrogênio h aparece no espectro como um octeto em 1,51 ppm, com

constante de acoplamento J de 6,5 Hz atribuída ao acoplamento com os seis

hidrogênios metílicos e Hc. Por fim, o duplo duplo dubleto em 1,46 ppm foi

atribuído a He, de onde resultam três valores de constante de acoplamento: 14,0 Hz

devido ao acoplamento geminal com Hd, 6,5 Hz proveniente do acoplamento

vicinal com Ha e 1,0 Hz do acoplamento com Hb. Os sinais referentes aos

hidrogênios metílicos foram atribuídos sem maiores dificuldades.

47


Assim como em 2.43, o derivado bicíclico 2.46 teve sua estrutura elucidada

através de RMN-1H e RMN-13C e a observação de NOE entre Ha e Hc (Figura 2.2)

sugere que seus dois anéis de seis membros também devem encontrar-se

preferencialmente em cadeira, a qual é compatível com estereoquímica relativa 1,5-

syn do aduto de aldol 2.38a. As interações de NOE entre He com Hd, de Hb com Hd

e Hg e dos hidrogênios metílicos com Hh, nos auxiliou na atribuição correta dos

hidrogênios de 2.46. Os dados de RMN-1H dos hidrogênios de 2.46 encontram-se

resumidos na figura 2.251.

As multiplicidades e os valores das constantes de acoplamento dos hidrogênios

de 2.46 mostraram-se bastante semelhantes àqueles encontrados no sistema

bicíclico clorado 2.43, com exceção de Ha que, devido ao acoplamento com os

átomos de flúor, mostra-se no espectro como um complexo multipleto em 4,49

ppm. Já o tripleto largo em 3,78 ppm com J = 6,5 Hz e o duplo duplo dubleto em

3,60 ppm com J = 11,5, 6,5 e 4,5 Hz, atribuídos respectivamente a Hb e Hc,

assemelham-se aos sinais desses hidrogênios em 2.43.

Em 2.46 também se observa um duplo duplo duplo dubleto em 2,02 ppm, o

qual foi atribuído a Hd. As quatro constantes de acoplamento, de 14,0, 9,5, 7,0 e 1,0

Hz, foram devido aos acoplamentos com He, Ha, Hb e Hg como também

observado em 2.43. Ao hidrogênio He foi atribuído o duplo duplo dubleto em

1,05 ppm. Os valores de 14,0, 6,5 e 1,0 Hz para J são devido aos acoplamentos

geminal com Hd, e vicinais com Ha e com Hb, respectivamente.

Hf mostra-se no espectro como um duplo duplo dubleto em 0,82 ppm, onde

pode-se observar três valores de J = 13,5, 4,5 e 1,0 Hz atribuídos aos acoplamentos

geminal com Hg, e vicinais com Hc e com Hb, respectivamente. O multipleto,

integrando para um hidrogênio, entre 1,56-1,66 ppm, foi atribuído a Hg. Os sinais

48


referentes aos hidrogênios metílicos e a Hh mostraram-se característicos e foram

atribuídos sem maiores dificuldades.

A semelhança entre os espectros de RMN-1H e RMN-13C do diol 2.48, obtido a

partir da remoção dos grupos protetores de 2.29a e 2.31a revelou que a

estereoquímica relativa do diastereoisômero principal do aduto triclorado 2.31a,

assim como para 2.29a, também é 1,5-syn51 (Esquema 2.24). Os adutos utilizados

nessas reações foram provenientes das reações aldólicas, tanto a 0 °C como a –78

°C.O

2.29aCl3C

TBSO

iPr

OH HF, t.a.CH3CN / CH2Cl2 3:1

O

2.48Cl3C

HO

iPr

OH O

2.31aCl3C

BnO

iPr

OHH2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.

56% 47%

Esquema 2.24. Obtenção de 2.48 a partir da debenzilação e dessililação dos

respectivos adutos

Uma tentativa de se determinar a estereoquímica relativa 1,5 dos adutos

benzilados havia sido realizada a partir dos adutos 2.29d e 2.31d, no entanto, sem

sucesso. Ela consistia na comparação entre os espectros de RMN-1H e RMN-13C do

diol 2.49, assim como foi feito posteriormente para 2.48. No entanto, a reação de

remoção do grupo benzil por hidrogenólise não conduziu ao produto esperado 2.49,

sendo em seu lugar, obtido o composto 2.50, proveniente de redução total do

carbono benzílico de 2.31d (Esquema 2.25). Por conta do insucesso dessa tentativa

de determinação da estereoquímica dos adutos benzilados, optou-se por mudar o

aduto de aldol empregado na determinação, sendo escolhidos os adutos 2.29a e

2.31a com cadeia lateral não passível de sofrer reações laterais levando a produtos

indesejáveis. Devido ao fato de o diol 2.49 não ter sido o produto de debenzilação

de 2.31d, a reação de dessililação de 2.29d não chegou a ser realizada.

49


O

2.29dCl3C

TBSO OH HF, t.a.CH3CN / CH2Cl2 3:1

O

2.49Cl3C

HO OH O

2.31dCl3C

BnO OHH2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.

O

2.31dCl3C

BnO OH H2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.

O

2.50Cl3C

HO

X

Esquema 2.25. Tentativa de determinação de estereoquímica 1,5 do aduto 2.31d

Deve ser salientado ainda que, devido a melhor seletividade em que o aduto de

aldol contendo grupo benzil 2.31a foi obtido a –78 °C em relação ao seu análogo

contendo grupo protetor de silício 2.29a (Tabela 2.3, Entrada 4), o derivado

bicíclico triclorado 2.43 também foi obtido a partir dele. Uma seqüência reacional

semelhante à mostrada no esquema 2.21 foi empregada, mudando-se apenas as

condições reacionais empregadas na remoção do grupo protetor. Desse modo o triol

2.42 foi obtido após debenzilação do diol intermediário 2.51 em condições de

hidrogenólise. O espectro do biciclo 2.43, obtido a partir de 2.31a, mostrou-se

idêntico ao obtido a partir de 2.29a, no entanto com menos sinais referentes a

impurezas advindas de menor pureza diastereoisomérica do aduto utilizado. As

interações de NOE entre os mesmos hidrogênios foram também observadas. Desse

modo, as semelhanças entre os espectros de RMN-1H e RMN-13C do diol 2.48, e

entre os espectros do derivado bicíclico 2.43 obtidos a partir dos adutos 2.29a e

2.31a, são prova da obtenção majoritária de adutos de aldol com mesma relação

estereoquímica, 1,5-syn, independente da natureza do grupo protetor -alcóxi da

metil-cetona de origem. Deve ser salientado que a etapa de ciclização teve seu

rendimento melhorado em relação às condições mostradas no esquema 2.21

provavelmente devido à prévia solubilização do triol 2.42 em algumas gotas de

DMF antes da adição do solvente tolueno. Como relatado previamente, a baixa

50


solubilidade do triol em tolueno, mesmo a temperaturas próximas a 100º C deve ter

sido a causa do baixo rendimento obtido antes. Outra observação que deve ser feita

refere-se ao grau de pureza do produto: quando 2.43 foi obtido a partir do aduto

sililado 2.29a, como ele estava contaminado por uma quantidade maior do

diastereoisômero minoritário (82:18), o produto foi obtido com óleo incolor, além

do que, no espectro do biciclo foi possível ver vários sinais de impurezas. Quando

2.43 foi obtido a partir do aduto benzilado 2.31a, enriquecido ainda mais com o

diastereoisômero 1,5-syn (92:08), este foi recuperado com um sólido cristalino

incolor, com poucos sinais de impurezas visíveis no espectro de RMN-1H.O

2.31aCl3C

OHMe4NBH(OAc)3, CSA cat.

MeCN / AcOH, 25 °C

OH

2.42

Cl3C

OH OH

H2, Pd/C 5%AcOEt, t.a.

MeC(OMe)3, CSA cat.

O

Cl3C

O O

Me

2.43

OH

2.51Cl3C

BnO OH

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

PhMe, 100 °C

BnO

88 % 54 %

59 %


de 2.31a

Os adutos trifluorados 2.38a e 2.40a também tiveram seus grupos protetores

removidos. A reação de dessililação do aduto 2.38a na presença de ácido fluorídrico

levou ao diol 2.52 em 66% de rendimento, sendo o mesmo diol obtido também em

rendimento de 70% através da debenzilação do aduto 2.40a em condições de

hidrogenólise, utilizando Pd/C 5%. A comparação entre os espectros de RMN-1H,13C e 19F do diol 2.52 obtido a partir de cada aduto revelou que a estereoquímica

relativa do diastereoisômero principal de 2.40a também é 1,5-syn51 (Esquema 2.27).

51


O

2.38aF3C

TBSO

iPr

OH HF, t.a.CH3CN / CH2Cl2 3:1

O

2.52F3C

HO

iPr

OH O

2.40aF3C

BnO

iPr

OHH2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.

66% 70%

Esquema 2.27. Obtenção de 2.52 a partir da debenzilação e dessililação dos

respectivos adutos

A integração dos sinais do espectro de RMN-19F do diol 2.52, embora não dê a

proporção diastereoisomérica exata, confirma também o menor nível de seletividade

1,5 do aduto de aldol 2.40a em relação a 2.38a. Desse modo, apesar de levar a uma

diminuição da diastereosseletividade quando comparado ao grupo TBS, a

introdução de um grupo Bn nos substratos trifluorados, ainda fornece adutos de

aldol com estereoquímica relativa 1,5-syn como produto principal (Figura 2.3).

Figura 2.3. Espectros de RMN-19F do diol 2.52 obtido a partir de 2.38a (esquerda) e

obtido a partir de 2.40a (direita)

A preparação de um derivado bicíclico também foi a estratégia utilizada na

tentativa de elucidação da estereoquímica relativa 1,5 dos adutos de aldol não

halogenados 2.36. Nesse caso, como já era esperado obter adutos de aldol 1,5-anti,

os compostos estão representados com tal estereoquímica. Inicialmente, submeteu-se

ppm (f1)-79.750-79.700-79.650-79.600-79.550

0

50

100

150

200

250-79.

607

-79.

650

1.00

3.99

R148BTBS-F250-12032008

ppm (f1)-79.700-79.650-79.600

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0-79.

602

-79.

644

1.00

1.46

R149BBn-F250-11032008

52


o aduto 2.36a, contendo grupo iso-propila na cadeia lateral, à seqüência reacional

mostrada no esquema 2.28 com o intuito de determinar a estereoquímica relativa

através da observação de NOE entre os hidrogênios de 2.55, assim como foi feito

para os adutos análogos halogenados.

O

2.36aMe

BnO OH Me4NBH(OAc)3, CSA catMeCN / AcOH, 25 °C

OH

2.54Me

OH OHMeC(OMe)3, CSA cat.

O

Me

O O

Me

2.55

OH

2.53Me

BnO OH

81%Me

Me

Me

Me

Me

MeMe

CH2Cl2, t.a.

Me

H2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.

65 %

X

Esquema 2.28. Seqüência reacional adotada na tentativa de determinação da

estereoquímica 1,5 de 2.36a

Desse modo a redução seletiva 1,3-anti do aduto 2.36a com Me4NBH(OAc)3

levou ao diol intermediário 2.53 em rendimento de 81%. A reação de debenzilação

do diol 2.53 em condições de hidrogenólise levou a obtenção do triol 2.54. O

espectro de RMN-1H do triol 2.54 mostrou-se bastante complexo e pouco resolvido,

com sinais de vários hidrogênios, inclusive os carbinólicos, tendo deslocamentos

químicos muito próximos ou mesmo sobrepostos. A etapa seguinte foi a tentativa de

reação do triol 2.54 com ortoacetato de trimetila em meio ácido. No entanto, a

reação não levou ao derivado bicíclico 2.55 como esperado, sendo em seu lugar

isolado um composto cujo espectro de RMN-1H não permitiu a elucidação estrutural

do mesmo. Esta última etapa, de ciclização, foi novamente realizada, no entanto,

novamente sem sucesso. Considerando essas dificuldades na preparação de 2.55 e a

complexidade do espectro do triol 2.54, a qual provavelmente seria transmitida para

o seu derivado ortoéster cíclico, optou-se por não otimizar essa reação mas sim

53


preparar um derivado bicíclico que apresentasse uma cadeia lateral que provocasse

maior discriminação entre os hidrogênios da molécula e assim tornasse possível a

elucidação da estereoquímica 1,5 do aduto de aldol correspondente. Nesse contexto,

escolheu-se o aduto 2.36c contendo um grupo p-nitrobenzil na sua cadeia lateral, e

assim o mesmo foi submetido à seqüência reacional mostrada no esquema a seguir.

O

2.36cMe

BnO OH Me4NBH(OAc)3, CSA catMeCN / AcOH 25 °C

OH

2.57Me

OH OH

FeCl3 anidroCH2Cl2, 0 °C

MeC(OMe)3, CSA cat.

63%

O

Me

O O

Me

2.58

OH

2.56Me

BnO OH

60%89%

NO2NO2

NO2NO2

CH2Cl2, t.a.


de 2.36c

A redução 1,3-anti-seletiva usando Me4NBH(OAc)3 ocorreu em bons

rendimentos como das outras vezes em que ela foi utilizada. Tendo em vista a

possibilidade de ocorrência de redução total do carbono benzílico em condições de

hidrogenólise como ocorreu para o aduto 2.31d (Esquema 2.25), escolheu-se outra

metodologia para a remoção do grupo benzil do diol intermediário 2.56. A remoção

de grupo benzil na presença de ácidos de Lewis é conhecida e a utilização de

cloreto férrico anidro em condições de ausência de água e a baixa temperatura55

mostrou-se satisfatória na preparação do triol 2.57, o qual foi obtido em rendimento

55 a) Debenham, J.S.; Rodebaugh, R.; Frader-Reis, B. J. Org. Chem. 1997, 62, 4591; b) Park, M.H.; Takeda, R.; Nakanishi, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3823.

54


de 60% após purificação. Devido à ausência do grupo trialometil, o qual diminui a

nucleofilicidade da hidroxila vizinha a ele, a reação de ciclização de 2.57 com

ortoacetato de trimetila ocorreu em condições bem mais brandas do que as adotadas

na preparação dos biciclos trialogenados 2.43 e 2.46. Assim, a formação de 2.58 foi

conseguida em bom rendimento, empregando ortoacetato de trimetila, sob catálise

ácida, em diclorometano a temperatura ambiente51 (Esquema 2.29).

O espectro de RMN-1H 2.58 mostrou-se bastante complexo, com a presença de

alguns sinais com multiplicidades não tão bem definidas.

A Hc foi atribuído o duplo dubleto em 5,24 ppm. Os valores de J de 12,0 e

3,2 Hz são devido aos acoplamentos vicinais com Hg e He, respectivamente. O

hidrogênio Hb aparece no espectro como um multipleto em 3,95 ppm.

O sinal em 3,73 ppm foi caracterizado como um duplo quarteto de dubletos,

o qual foi atribuído a Ha. Resultam desse sinal três valores de J = 12,0, 6,0 e 4,0 Hz

atribuídos aos acoplamentos trans-diaxial com Hd e vicinais com os hidrogênios

metílicos e com Hf, respectivamente. O duplo duplo dubleto em 1,77 ppm foi

atribuído a Hf e os valores 13,0, 10,0 e 4,0 Hz para J foram atribuídos aos

acoplamentos geminal com Hd e vicinais com Hb e Ha, respectivamente.

Em 1,69 ppm, parcialmente sobreposto ao sinal atribuído a Hf, observa-se

um duplo duplo dubleto de onde resultam três valores de J, de 13,0, 12,0 e 5,0 Hz

referentes aos acoplamentos dos tipos geminal, trans-diaxial e vicinal de Hd

respectivamente com Hf, Ha e Hb.

Os hidrogênios Hg e He também aparecem no espectro como duplo duplo

dubletos. O sinal em 1,17 ppm foi atribuído a Hg, de onde resultam os seguintes

valores de J: 14,0 11,5 e 3,0 Hz, os quais referem-se aos acoplamentos de Hg com

He, Hc e Hb respectivamente. Em 0,93 ppm encontra-se He com J = 14,0, 3,0 e

55


1,5 Hz, devido aos acoplamentos dos tipos geminal e vicinais, respectivamente com

Hg, Hc e Hb. Os hidrogênios metílicos foram atribuídos sem maiores dificuldades.

O

Hb

Hd

Me

Ha

Me

O

O

Hf Hc

Hg

HeNO2

H

H

Ha: 3,73; dqd, J = 12.0, 6.0, 4.0 Hz

Hb: 3,95; m

Hc: 5,24; dd, J = 12.0, 3.0 Hz

Hd: 1,69; ddd, J = 13.0, 12.0, 5.0 Hz

He: 0,93; ddd, J = 14,0, 3.0, 1.5 Hz

Hf: 1,77; ddd, J = 13.0, 10.0, 4.0 Hz

Hg: 1,17 ddd, J = 14.0, 11.5, 3.0 Hz

2.58NOE

NOE

NOENOE

Figura 2.4. Provável conformação do derivado bicíclico 2.58

Os valores observados para as constantes de acoplamento dos hidrogênios de

2.58 são compatíveis com a conformação representada na figura 2.4, onde se

observa um dos anéis de seis membros em conformação cadeira e o outro na

conformação bote. A permanência de 2.58 tendo ambos os anéis em conformação

cadeira, como nos derivados bicíclicos halogenados 2.43 e 2.46, é desfavorável uma

vez que passa a haver interações estéreas importantes entre o hidrogênio Hc e a

metila. Desse modo, considerando a estereoquímica do aduto 2.36c como sendo

1,5-anti e a seqüência reacional realizada, seria impossível haver interação de NOE

entre os hidrogênios Ha e Hc, qualquer que fosse a conformação espacial dos dois

anéis de 6 membros que compõem a molécula de 2.58. Algumas interações de NOE

observadas em 2.58 estão representadas também na figura 2.4 (As principais

interações de NOE observadas foram NOE de Hd com Ha (1,59%), Hb (1,93%) e

metila (10,79%), de Hb com He (1,34%), de Ha com Hf (2,10%) e com os

hidrogênios metílicos (2,46%), de Hc com hidrogênios aromáticos (0,95%) e He

(0,93%), de He com Hc (1,33%), Hb (1,50%) e Hg (2,48%), de Hg com He (3,40%)

e Hc (2,39%), dos hidrogênios metílicos com Ha (0,74%) e dos hidrogênios

aromáticos entre si (2,50%)). Portanto, esses resultados sugerem uma possível

56


conformação para o sistema de anéis de 2.58, diferente daquela observada para 2.43

e 2.46, o que seria compatível com estereoquímica 1,5-anti para o aduto 2.36c.

Assim, esses dados são forte indício da obtenção de adutos de aldol realmente com

estereoquímica relativa 1,5-anti, provenientes da reação aldólica de metil-cetonas

contendo substituintes alquila e grupos -alcóxi, corroborando com os dados já

existentes na literatura para o comportamento desse tipo de substrato em reações

aldólicas.

3. Conclusões e Perspectivas

A reação aldólica entre enolatos de boro de -triclorometil e -trifluorometil

metil-cetonas e aldeídos aquirais levou a obtenção preferencial de adutos com

estereoquímica relativa 1,5-syn, sendo que em vários casos, níveis sinteticamente

úteis de diastereosseletividade 1,5-syn foram observados, pricipalmente quando

foram utilizados substratos clorados. A estereoindução 1,5-syn ocorreu

independentemente da natureza estéreo-eletrônica do grupo protetor -alcóxi,

diferente dos dados encontrados em literatura que mostram uma estreita relação

entre a natureza do grupo -alcóxi e os níveis de seletividade 1,5-anti para reações

aldólicas entre enolatos de boro de -alcóxi metil-cetonas e aldeídos.

Os resultados obtidos sugerem que não somente a eletronegatividade dos

átomos de halogênios é o fator responsável pela estereoindução 1,5-syn observada, a

qual deve ser atribuída a atuação conjunta de uma série de efeitos, de caráter estéreo

e eletrônicos dos grupos presentes na posição a carbonila da metil-cetona.

57


O

Cl3C

TBSO

R

OH O

Cl3C

BnO

R

OH

O

F3C

BnO

R

OHO

F3C

TBSO

R

OH

O

H3C

BnO

R

OH

R = Alquil, aril

ds 87:13 a 92:08 - 1,5-syn Rendimentos de 54% a 80%

ds 80:20 a 83:17 - 1,5-syn Rendimentos de 57% a 91%

ds 77:23 a 90:10 - 1,5-syn Rendimentos de 61% a 73% ds 62:38 a 66:34 - 1,5-syn

Rendimentos de 58% a 78%

ds > 94:06 - 1,5-anti Rendimentos de 64% a 78%

O

H3C

TBSO

R

OH

ds 50:50 Rendimento de 73%

Esquema 3.1. Resumo dos resultados obtidos no estudo de reações aldólicas

entre enolatos de boro de -trialometil metil-cetonas e aldeídos51

Considerando o fato de que os resultados encontrados nesse estudo diferem

totalmente dos dados reportados em literatura para reações aldólicas entre enolatos

de boro de metil-cetonas e aldeídos, o modelo de estado de transição criado por

Goodman e Paton não serve para justificá-los. Nesse sentido, esforços estão sendo

realizados objetivando encontrar modelos de estado de transição que sejam

compatíveis com os resultados experimentais obtidos, e que expliquem a efetiva

participação de grupos fortemente retiradores de elétrons na estoreoindução 1,5-syn

observada nesse estudo.

A reação aldólica é uma importante ferramenta na construção de fragmentos

complexos de produtos naturais e uma vez que existe a possibilidade de

estereocontrole, a introdução de grupos trialogenados no substrato pode tornar-se um

importante recurso adicional na obtenção diastereosseletiva de moléculas com

58


potenciais atividades biológicas ou como intermediários sintéticos. Assim, estudos

adicionais podem ser realizados visando a aplicação da reação aldólica entre

enolatos de boro de -trialometil metil-cetonas e aldeídos na obtenção de análogos

halogenados de policetídeos, compostos conhecidamente bio-ativos.

Deve ser ressaltado ainda que os resultados obtidos neste trabalho de mestrado

foram publicados na forma de comunicação na revista Organic Letters (Org. Lett.

2007, 9, 4869) e como full-paper no Journal of Organic Chemistry em 2008 (J.

Org. Chem. 2008, 73, 6299)51 representando mais um avanço no entendimento dos

fatores que influenciam na reação aldólica entre enolatos de boro e aldeídos.

4. Parte Experimental

4.1. Reagentes e Solventes

Trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina, diclorometano,

acetonitrila, benzeno, tolueno e dimetilformamida foram tratados com hidreto de

cálcio e destilados antes do uso. Aldeídos líquidos, com exceção de

fenilpropargilaldeído, foram destilados imediatamente antes do uso, na presença de

hidroquinona. Ácido acético foi destilado antes do uso na presença de 2 mol/% de

trióxido de cromo e 5 mol/% de anidrido acético. Tetraidrofurano foi tratado com

sódio metálico e benzofenona e destilado antes do uso. Brometo de benzila e cloreto

de propionila foram destilados previamente ao uso. Cicloexeno foi destilado e

mantido em peneira molecular antes do uso. Ácido canforsulfônico foi recristalizado

de acetato de etila antes do uso. Os demais reagentes foram utilizados sem

tratamento prévio, a menos que esteja especificado no procedimento representativo

de seu uso. Todas as reações foram realizadas sob atmosfera de argônio em ambiente

59


anidro, sendo que condições diferentes destas estão descritas nos respectivos

procedimentos.

4.2. Métodos Cromatográficos

Cromatografia de adsorção em coluna (cromatografia flash) foi realizada

utilizando-se sílica-gel Acros (230-400 mesh). Os eluentes empregados estão

descritos nas respectivas preparações. Cromatografia em camada delgada analítica

foi realizada utilizando-se placas obtidas a partir de cromatofolhas de alumínio

impregnadas com sílica-gel 60 F254 (Merck). A visualização se deu através de luz

ultravioleta (254 nm) e/ou através de revelação com solução etanólica de ácido

fosfomolíbdico, seguido de aquecimento.

4.3. Métodos Espectrométricos

Os espectros de infravermelho, em filme, foram obtidos no aparelho Bomem

Hartman & Braun, modelo MB Series com freqüências de absorção sendo expressas

em cm-1.

Os pontos de fusão foram obtidos em um aparelho Microquímica MQAPF-301.

Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN-1H), de

carbono (RMN-13C) e de flúor (RMN-19F) foram obtidos nos aparelhos, Bruker

DPX250 (250 MHz para RMN-1H, 62,5 MHz para RMN-13C e 235,34 MHz para

RMN-19F), Varian Gemini 300 (300 MHz para RMN-1H e 75 MHz para RMN-13C) e

Varian Inova 500 (500 MHz para RMN-1H e 125 MHz para RMN-13C). Os

deslocamentos químicos ( ) foram expressos em partes por milhão (ppm) tendo

como referência interna o clorofórmio deuterado (7,26 ppm para RMN-1H; 77,0 ppm

para RMN-13C), benzeno deuterado (7,16 ppm para RMN-1H; 128,0 ppm para

RMN-13C), tetrametilsilano (0,00 ppm para RMN-1H) e , , -trifluorotolueno (-

60


68,02 ppm para RMN-19F). A multiplicidade das bandas de absorção dos

hidrogênios nos espectros de RMN-1H foram indicadas segundo a convenção: s

(singleto), sl (singleto largo), d (dubleto), t (tripleto), tl (tripleto largo), q (quarteto),

dd (duplo dubleto), ddd (duplo duplo dubleto), dddd (duplo duplo duplo dubleto), dt

(duplo tripleto), td (triplo dubleto), ddt (duplo duplo tripleto), dqd (duplo quarteto de

dubletos), sp (septeto), oc (octeto), m (multipleto). Os dados espectrométricos

referentes aos espectros de RMN-1H estão organizados segundo a convenção:

deslocamento químico (multiplicidade, constante de acoplamento em Hz, número de

hidrogênios). Havendo mistura de diastereoisômeros os dados referem-se aos sinais

do composto majoritário. Os espectros de massa foram determinados num

espectrômetro de massa Waters-Micromass modelo Q-tof com ionização por

eletronspray, operando nas seguintes voltagens: 30V no cone, 5V no extrator e

3000V no capilar. Para os compostos clorados, os valores entre parênteses referem-

se ao pico do composto contendo um átomo de 37Cl.

4.4. Procedimentos Experimentais

4.4.1. Procedimentos Gerais e Preparação das Metil-Cetonas

4.4.1.1. (R)-4-benzil-3-propionil-2-oxazolidinona (2.1)

N O

OOMe

Bn

2.1 Em um balão de 250 mL contendo solução da (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (5,048 g; 28,52 mmol) em tetraidrofurano anidro (80 mL) e a –78°C, sob atmosfera de argônio, adicionou-se n-butil-lítio, solução 0,7 M em hexano (40,9 mL, 28,5 mmol ) lentamente. Em seguida adicionou-se cloreto de propionila (2,8

61


mL; 31,70 mmol) previamente destilado. Manteve-se a mistura reacional a –78°C durante 1h e a temperatura ambiente por 12h. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amônio (19,4 mL) e evaporou-se o solvente orgânico a pressão reduzida. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 porções de 30 mL), lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando-se como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila (8:2), fornecendo o produto 2.1 (94%; 6,218 g; 26,66 mmol) como sólido cristalino branco.RMN-1H (500 MHz, CDCl3) 7,35-7,20 (m, 5 H); 4,70-4,65 (m, 1H); 4,22-4,16 (m,

2H); 3,30 (dd, J = 13,0; 3,0 Hz, 1H); 3,03-2,89 (m, 2H); 2,77 (dd, J = 13,0; 9,5 Hz,

1H); 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3) 174,0; 153,5; 135,3;

129,4; 128,9; 127,3; 66,2; 55,1; 37,9; 29,2; 8,3.

4.4.1.2. di-n-Butilborotriflato ((n-Bu)2BOTf)

Em um balão de 50 mL acoplado a um condensador de refluxo, previamente

secos e sob atmosfera de argônio, adicionou-se 16,3 mL de tri-n-butil-borana. Sob

constante agitação, gotejou-se 2,0 mL de ácido tríflico, sendo observado

desprendimento de calor e evolução de gás. O restante do ácido tríflico (4,1 mL) foi

gotejado lentamente e a solução resultante foi aquecida a 50°C durante 18h. O di-n-

butilborotriflato foi isolado através de destilação a vácuo (60°C, 2 mmHg/ lit. 37°C,

0,12 mmHg)22a como um óleo incolor. Este reagente foi armazenado em recipiente

selado e utilizado em até duas semanas.

62


4.4.1.3. (R,E)-4-benzil-3-(4,4,4-tribromo-2-metilbut-2-enoil)oxazolidin-2-ona e

(R,Z)-4-benzil-3-(4,4,4-tribromo-2-metilbut-2-enoil)oxazolidin-2-ona (2.6 e 2.7)

ON

OO

Bn

Br3CMe

ON

OO

BnMe

Br3C

+

2.6 2.7 A uma solução de (R)-4-benzil-3-propionil-2-

oxazolidinona 2.11 (1,011 g; 4,33 mmol) em diclorometano seco (8,0 mL), a –12°C

e sob atmosfera de argônio, adicionou-se lentamente di-n-butilborotriflato (1,6 mL;

6,33 mmol) seguida de, ao longo de 30 minutos, diisopropiletilamina (1,3 mL; 7,35

mmol) gota-a-gota. A temperatura do meio foi reduzida para –78°C e uma solução

resfriada de tribromoacetaldeído (0,59 mL; 5,58 mmol) em diclorometano (5,6 mL)

foi adicionada lentamente. A reação foi mantida nessas condições durante 30

minutos e a –10°C durante 2h. Após o referido tempo e ainda a –10°C adicionou-se

tampão fosfato 50 mM pH 7,0 (9,6 mL) e metanol (27,3 mL). Em seguida

adicionou-se uma mistura 2:1 de metanol/peróxido de hidrogênio 28% (37,0 mL)

gota-a-gota, agitando-se por 1h a –5°C. Os solventes orgânicos foram removidos e a

fase aquosa restante foi extraída com éter etílico (3x20 mL). A fase etérea foi lavada

com solução aquosa de bicarbonato de sódio 5% e com solução aquosa saturada de

cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e

o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando

como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se os produtos

como óleo amarelo claro (320 mg) e sólido branco (330 mg), correspondendo a 30%

de rendimento.

RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Óleo: 7,38-7,16 (m; 5H); 5,72 (q; J = 6,6 Hz; 1H);

4,74-4,62 (m; 1H); 4,32-408 (m; 2H); 3,31 (dd; J = 13,5; 3,3 Hz; 1H); 2,80 (dd; J =

13,5; 9,9 Hz; 1H); 1,88 (d; J = 6,6 Hz; 3H); Sólido: 7,40-7,20 (m; 5H); 5,72 (q; J =

6,6 Hz; 1H); 4,78-4,66 (m; 1H); 4,27-4,19 (m; 2H); 3,31 (dd; J = 13,5; 3,3 Hz; 1H);

2,80 (dd; J = 13,5; 9,6 Hz; 1H); 1,87 (d; J = 6,6 Hz; 3H); RMN-13C (75 MHz,

63


CDCl3) Óleo: 169,6; 152,4; 134,8; 129,3; 129,0; 127,5; 66,4; 55,9; 38,5; 37,8;

20,7; Sólido: 169,6; 152,4; 134,8; 129,5; 129,0; 127,4; 66,2; 55,2; 38,5; 37,0; 20,4.

4.4.1.4. (4RS)-5,5,5-tricloro-4-hidroxipentan-2-ona (2.11)

Cl3C

OH O

Me2.11

A um balão contendo 30 mL de acetona adicionou-se hidrato de cloral

(2,017 g, 12,2 mmol). Agitou-se a mistura resultante até solubilização do sólido,

sendo, em seguida, adicionados 3 mL de hidróxido de amônio 28%. A reação

permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação durante 24h. Após o

referido tempo o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de

cromatografia em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de

hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se o produto 2.11 (60%; 1,503 g; 7,3 mmol)

como sólido cristalino branco.

RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 4,65 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 17,4, 2,1

Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 17,4, 9,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3):

205,6, 102,3, 78,6, 45,2, 30,9; IV (filme, max cm-1): 3433, 2990, 2924, 1717, 1421,

1363, 1267, 1165, 1105; Ponto de fusão 73-74°C (lit. 73-76°C)56.

4.4.1.5. (4RS)-5,5,5-tricloro-4-(tert-butil-dimetilsililoxi)pentan-2-ona (2.12)

O

Me

TBSO

Cl3C2.12 A um balão de 50 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,514 g; 2,5

mmol) em 10 mL de dimetilformamida anidra, adicionou-se piridina anidra recém

destilada (2,42 mL; 30,0 mmol) e nitrato de prata (1,744 g; 10,3 mmol). Após

completa solubilização do sólido, adicionou-se cloreto de tert-butildimetilsilila

56 Saint-Léger, F.C. Ann. Chem. 1972, 7, 411-424.

64


(1,505 g; 10,0 mmol), observando-se a imediata precipitação de cloreto de prata. A

reação foi mantida a temperatura ambiente, sob constante agitação e ao abrigo da luz

por 22h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com éter etílico

(30 mL). A fase orgânica foi lavada com água e com solução aquosa saturada de

cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e

o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash

utilizando eluição por gradiente hexano hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o

produto 2.12 (89 %; 0,708 g; 2,21 mmol) como óleo amarelo claro.

RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 4,80 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 18,0, 2,4

Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 18,0, 6,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,22 (s, 3H),

0,05 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3): 204,3, 103,1, 78,9, 48,6, 30,9, 25,9,

18,3, 4,4, 4,9; IV (filme, max cm-1): 2960, 2931, 2858, 1724, 1474, 1363, 1260,

1170, 1130; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para

C11H21Cl3O2SiNa: 341,0274 (343,0274); encontrado: 341,0294 (343,0254).

4.4.1.6. (4RS)-4-(benzilóxi)-5,5,5-tricloropentan-2-ona (2.13)

Cl3C

BnO O

Me2.13

Condição 1 (Ag2O, BnBr, TBAI)

A um balão de 10 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,205 g; 1,00 mmol)

em 5,0 mL de diclorometano anidro, adicionou-se óxido de prata (0,348 g; 1,50

mmol), brometo de benzila (0,24 mL; 2,00 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio

(0,083 g; 0,23 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante

agitação e ao abrigo da luz por 48h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi

lavado com éter etílico (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo

resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash,

65


utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o

produto 2.13 (53%; 0,155 g; 0,53 mmol) como óleo marrom claro.

Condição 2 (K2CO3, BnBr, TBAI)

A um balão de 50 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,411 g; 2,00 mmol) em 10,0 mL de acetona anidra, adicionou-se carbonato de potássio (1,114 g; 10,0 mmol), brometo de benzila (0,48 mL; 4,00 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio (0,166 g; 0,46 mmol). A reação foi mantida em refluxo leve, em constante agitação e ao abrigo da luz por 28h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com éter etílico (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o produto 2.13 (55%; 0,326 g; 1,10 mmol) como óleo marrom claro. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 7,24-7,38 (m, 5H), 5,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,86

(d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 18,0, 2,7 Hz, 1H),

3,04 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3): 204,5,

137, 3, 128,4, 127,9, 101,9, 85,6, 76,2, 46,5, 30,8 IV (filme, max cm-1): 3088, 3034,

2920, 2883, 1722, 1494, 1451, 1363, 1265, 1105; Espectrometria de massa de alta

resolução (m/z): calculado para C12H13Cl3O2Na: 316,9879 (318,9879); encontrado:

316,9777 (318,9651).

4.4.1.7. (4RS)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentan-2-ona (2.18)

F3C

OH O

Me2.18

A um balão contendo acetona (30 mL) e trifluoroacetaldeído-etil-

hemiacetal (2,0 g, 13,9 mmol, 1,61 mL) adicionou-se pirrolidina (0,23 mL, 2,8

mmol). A reação permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação durante

24h. Após o referido tempo, adicionou-se 0,25 mL de ácido acético glacial e o

66


excesso de acetona foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia

em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de

etila 7:3, obtendo-se o produto 2.18 (88%; 1,91 g; 12,2 mmol) como líquido pouco

viscoso amarelo claro, e o sub-produto 2.18a (60 mg) como cristais incolores.

2.18 - RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 4,55-4,39 (m, 1H), 4,14 (sl, 1H), 2,85 (dd, J =

17,8, 9,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 17,8, 3,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H); RMN-13C (62,5

MHz, CDCl3) 206,5, 124,7 (q, 1JCF 278,9 Hz), 66,2 (q, 2JCF 32,1 Hz), 42,9, 30,5;

RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) 85,46; IV (filme, max cm-1) 3430, 2933, 1716,

1637, 1363, 1276, 1170, 1130, 873, 740.

2.18a – RMN-1H (300 MHz, CDCl3) 6,08 (sp; J = 1,0 Hz; 1H); 4,49 (m; 1H); 3,78

(d; J = 4,5 Hz; 1H); 2,79 (d; J = 6,5 Hz; 1H); 2,78 (d; J = 6,5 Hz; 1H); 2,19 (d; J =

1,0Hz; 3H); 1,94 (d; J = 1,0 Hz; 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 197,7, 159,4,

124,7 (q, 1JCF 279,0 Hz), 123,1, 67,2 (q, 2JCF 31,7 Hz), 42,5, 27,9, 21,2.

4.4.1.8. (4RS)-4-(tert-butildimetilsililóxi)-5,5,5-trifluoropentan-2-ona (2.19)

F3C

TBSO O

Me2.19

A um balão de 25 mL contendo solução da cetona 2.18 (1,36 g; 8,72

mmol) em 18 mL de dimetilformamida anidra, adicionou-se piridina (8,4 mL; 104,6

mmol), nitrato de prata (5,92 g; 34,9 mmol) e cloreto de tert-butildimetilsilila (5,25

g; 34,9 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante agitação

e ao abrigo da luz por 24h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado

exaustivamente com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de

sulfato cúprico (3 vezes) e solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). O solvente

orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia

em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de pentano/acetato

67


de etila 98:2, fornecendo o produto 2.19 (70%; 1,65 g; 6,10 mmol) como óleo

incolor.

RMN-1H (500 MHz, CDCl3) 4,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 17,0, 8,5 Hz, 1H), 2,67

(dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,06 (s, 3H);

RMN-13C (75 MHz, CDCl3) 204,1, 124,9 (q, 1JCF 231,2 Hz), 67,2 (q, 2JCF 25,0 Hz),

44,8, 31,3, 25,5, 18,0, 5,2, 5,4; IV (filme, max cm-1) 2960, 2931, 2860, 1726,

1473, 1373, 1265, 1132.

4.4.1.9. (4RS)-4-(benzilóxi)-5,5,5-trifluoropentan-2-ona (2.20)

F3C

BnO O

Me2.20

A um balão de 100 mL contendo solução da cetona 2.18 (1.69 g; 10,8

mmol) em 50 mL de diclorometano anidro, adicionou-se óxido de prata (2,49 g; 10,8

mmol), brometo de benzila (2,57 mL; 21,6 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio

(0,370 g; 1,0 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante

agitação e ao abrigo da luz por 24h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi

lavado com diclorometano (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo

resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash,


produto 2.20 (45%; 1,21 g; 4,91 mmol) como óleo alaranjado.

RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 7,38-7,28 (m, 5H), 4,81 d, J = 10,5 Hz, 1H) d,

J = 10,5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2,93 dd, J = 17,5, 9,3 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 17,5,

2,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 203,6, 136,9, 128,3,

128,1, 128,0, 127,6, 127,5 (q, 1JCF 281,6 Hz), 75,2, 73,3 (q, 2JCF 30,5 Hz), 42,9, 30,5;

RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) 78,51; IV (filme, max cm-1) 2987, 1722, 1635,

1421, 1365, 1265, 1105, 1026, 896, 748.

68


4.4.1.10. (4RS)-4-(tert-butildimetilsililóxi)pentan-2-ona (2.23)

Me

TBSO O

Me2.23

A um balão de 250 mL, previamente seco e sob atmosfera de argônio,

contendo solução resfriada a –78°C, de 2,4-pentanodiol 2.21 (1,200 g; 11,50 mmol)

em 85 mL de diclorometano anidro, adicionou-se gota-a-gota, durante 30 minutos,

uma solução formada por 2,6-lutidina anidra recém destilada (2,81 mL; 24,10 mmol)

e triflato de tert-butildimetilsilila (2,71 mL; 11,75 mmol) em diclorometano anidro

(16,0 mL). A mistura reacional permaneceu sob constante agitação e a –78°C

durante 1h10min. Após o referido tempo adicionou-se 0,5 mL de metanol e a

temperatura reacional foi elevada gradualmente até a temperatura ambiente. Ao meio

reacional adicionou-se água (40 mL), as fases foram separadas e a fase orgânica foi

lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio

anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de

cromatografia em coluna de sílica flash utilizando eluição por gradiente

(hexano/acetato de etila 9:1 hexano/acetato de etila 7:3), fornecendo o produto

2.22 como óleo incolor. A uma solução do álcool intermediário 2.22 (1,26 g; 5,77

mmol) em diclorometano anidro (30 mL) adicionou-se acetato de sódio anidro (3,55

g; 43,25 mmol) e clorocromato de piridínio (1,865 g; 8,65 mmol). Após 18 h de

reação havia ainda material de partida, sendo então adicionada quantidade adicional

do oxidante (1,865 g; 8,65 mmol). A oxidação permaneceu por mais 18 h a

temperatura ambiente. O meio reacional foi passado através de uma coluna de sílica

gel, sendo que o material insolúvel retido foi lavado exaustivamente com

diclorometano. A solução foi então concentrada e o produto bruto foi purificado

através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma

69


mistura de hexano/acetato de etila 8:2, fornecendo o produto 2.23 (44% para as duas

etapas; 1,11 g; 5,13 mmol) como óleo incolor.

RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 4,27 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 1H), 2,41

(dd, J = 15,0, 5,3 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05

(s, 3H), 0,03 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 208,1, 65,3, 53,1, 31,7, 25,8,

24,0, 18,0, -4,5, -5,0; IV (filme, max cm-1) 2960, 2930, 2858, 1720, 1473, 1367,

1255, 1177, 1134, 1081, 1022, 902.

4.4.1.11. (4RS)-4-(benziloxi)pentan-2-ona (2.25)

Me

BnO O

Me2.25

A um balão de 50 mL, previamente seco e sob atmosfera de argônio,

contendo suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1.628 g; 40,7

mmol) foram adicionados 80 mL de tetraidrofurano anidro. Gotejou-se 2,4-

pentanodiol 2.21 (2,0 mL; 1,927 g; 18,5 mmol), deixando a suspensão formada em

constante agitação, a temperatura ambiente, até não se observar evolução de

hidrogênio (cerca de 1h). Adicionou-se brometo de benzila (2,2 mL; 18,5 mmol) e a

quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio (0,66 g; 1,8 mmol). A reação

permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação por 36 horas. Após o

referido tempo adicionou-se água destilada e a fase aquosa foi extraída com acetato

de etila. A fase orgânica foi então lavada com solução saturada de cloreto de sódio, e

seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo

resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash


produto 2.24 como óleo incolor. A uma solução do álcool intermediário 2.24 (2,413

g; 12,4 mmol) em diclorometano anidro (60 mL) adicionou-se clorocromato de

piridínio (5,358 g; 24,9 mmol). A reação permaneceu a temperatura ambiente

70


durante cerca de 14 h. O meio reacional foi passado através de uma coluna de sílica

gel, sendo que o material insolúvel retido foi lavado exaustivamente com

diclorometano. A solução foi então concentrada e o produto bruto foi purificado


mistura de hexano/acetato de etila 8:2, fornecendo o produto 2.25 (63% para as duas

etapas; 2,255 g; 11,7 mmol) como óleo incolor.

RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 7,20-7,10 (m, 5H), 4,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,44 (d,

J = 11,5 Hz, 1H), 4,10-3,97 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 2,48 (dd, J =

15,9, 5,3 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,

CDCl3) 207,4, 138,4, 128,5, 128,3, 127,7, 127,5, 126,9, 71,5, 70,8, 50,7, 31,0,

19,8; IV (filme, max cm-1) 3031, 2972, 2930, 1714, 1498, 1450, 1373, 1171,1135,

1092, 949.

4.4.1.12. Dicicloexilcloroborana (2.26)

)2BCl2.26 Em um balão de 25 mL contendo uma solução de cicloexeno (4,6 mL;

45,6 mmol) em éter etílico (15 mL) e imerso em banho de gelo (0 °C), adicionou-se

cuidadosamente complexo monocloroborana-dimetilsulfeto (2,5 mL). Agitou-se a

mistura reacional durante 2 h a 0 °C. O solvente foi removido por destilação a

pressão normal o resíduo foi destilado sob vácuo (temperatura do banho = 140°C,

0,5 mmHg; lit. p.e. 100 °C, 3 mmHg; 80-90 °C, 0,3 mmHg; d = 0,981 g/mL)57. A

dicicloexilcloroborana foi obtida como óleo incolor e foi caracterizada através de

RMN-13C e RMN-11B. O reagente foi armazenado em recipiente selado, sob

atmosfera de argônio, por semanas sem decomposição visível.

57 a) Brown, H.C.; Ravindran, N.; Kulkarni, S.U. J. Org. Chem. 1979, 44, 2417-2422; b)Brown, H.C. Dhar, R.K.; Ganesan, K.; Singaram, B. J. Org. Chem, 1992, 57, 499-504 c) Paterson, I.; Goodman, J.M.; Lister, M.A.; Schumann, R.C. Tetrahedron 1990, 46, 4663.

71


RMN-13C (75 MHz, CDCl3) 36,5; 27,7; 27,2; 26,6.

RMN-11B (75 MHz, CDCl3) 75,4 (padrão: solução de BF3.OEt2 em CDCl3).

4.4.2. Procedimentos gerais para as Reações Aldólicas

4.4.2.1. Preparação do enolato

As respectivas metil-cetonas, com exceção de 2.19, foram lavadas com benzeno

anidro e deixadas em bomba de alto-vácuo durante pelo menos 30 minutos antes da

utilização. Em um balão de 25 mL contendo solução da metilcetona a ser

empregada, 2.12, 2.13, 2.19, 2.20, 2.23 ou 2.25 (1,0 eq., ao redor de 0,5 mmol) em

diclorometano anidro (5,0 mL) a temperatura ambiente, adicionou-se

dicicloexilcloroborana, (c-Hex)2BCl, (2,0 eq.) gota a gota, seguida da adição de

trietilamina (2,5 eq.) também gota a gota, observando-se a formação de uma névoa

branca no interior do balão. Agitou-se por 30 minutos a temperatura ambiente.

4.4.2.2. Reação aldólica – Condição 1

A solução do enolato, 2.28, 2.30, 2.33 ou 2.35, foi então resfriada a 0 °C e a ela

foi adicionado aldeído (4,0 eq.) gota a gota, previamente destilado. A reação foi

mantida sob essas condições durante 2-7 h, até ser evidenciado, através de

cromatografia em camada delgada analítica, o consumo de todo o material de

partida. Após o referido tempo, adicionou-se metanol gelado (4,0 mL), agitou-se

durante 10 minutos e concentrou-se o solvente. Repetiu-se esse procedimento

novamente. Ao produto bruto, adicionou-se éter etílico e filtrou-se o cloridrato de

trietilamônio precipitado. O sobrenadante foi recolhido em um balão e o sólido foi

lavado com outras 2 porções de éter etílico. A fase etérea foi concentrada e o resíduo

foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como

fase móvel o eluente indicado na preparação de cada aduto.

72


4.4.2.3. Reação aldólica – Condição 2

A solução do enolato, 2.28, 2.30, 2.33, 2.35, 2.37 ou 2.39 foi então resfriada a

–78 °C e a ela foi adicionado o aldeído (4,0 eq.) gota a gota, previamente destilado.

A reação foi mantida sob essas condições durante 3 h. A temperatura reacional é

elevada para –20 °C permanecendo nessas condições durante cerca de 20 h. Após o

referido tempo, adicionou-se metanol gelado (4,0 mL), agitou-se durante 10 minutos

e concentrou-se o solvente. Repetiu-se esse procedimento novamente. Ao produto

bruto, adicionou-se éter etílico e filtrou-se o cloridrato de trietilamônio precipitado.

O sobrenadante foi recolhido em um balão e o sólido foi lavado com outras 2

porções de éter etílico. A fase etérea foi concentrada e o resíduo foi purificado

através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como fase móvel o

eluente indicado na preparação de cada aduto.

4.4.2.4. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-

metiloctan-4-ona (2.29a):

Cl3C

TBSO O OHMe

Me2.29a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de

hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em

diastereosseletividade 82:18 (92%) nas condições 1 e 2.

RMN-1H (300 MHz, C6D6): 5,00 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 2,99

(dd, J = 18,3, 2,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 18,3, 6,6 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H),

2,08 (dd, J = 17,4, 9,6 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 17,4, 2,4 Hz, 1H), 1,36-1,48 (m, 1H),

0,97 (s, 9H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,25 (s, 3H), 0,11 (s,

3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6): 207,1, 103,8, 79,3, 71,9, 48,8, 47,3, 33,4, 26,1,

18,5, 17,5, 4,1, 4,8; IV (filme, max cm-1): 3456, 2961, 2931, 2858, 1716, 1471,

73


1362, 1257, 1130; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para

C15H29Cl3O3SiNa: 413,0849 (415,0849); encontrado: 413,0688 (415,0742).

4.4.2.5. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidroxioctan-4-

ona (2.29b):

Cl3C

TBSO O OHMe

2.29b Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de


diastereosseletividade 81:19 (60%) na condição 1 e 81:19 (70%) na condição 2.

RMN-1H (300 MHz, C6D6): 4,99 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 3,66-3,82 (m, 1H), 2,97

(dd, J = 18,3, 2,4 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 17,4, 9,0 Hz, 1H),

1,88 (dd, J = 17,4, 3,0 Hz, 1H), 1,18-1,32 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H), 0,97 (s, 9H),

0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,24 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6):

206,6, 103,6, 78,9, 68,4, 49,5, 48,4, 29,5, 25,9, 18,3, 9,6, 4,4, 5,1; IV (filme, max

cm-1): 3446, 2966, 2931, 2858, 1714, 1462, 1363, 1265, 1132; Espectrometria de

massa de alta resolução (m/z): calculado para C14H27Cl3O3SiNa: 399,0693

(401,0693); encontrado: 399,0636 (401,0581).

4.4.2.6. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-metiloct-

7-en-4-ona (2.29c):

Cl3C

TBSO O OH

Me2.29c Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (300 MHz, C6D6): 5,00 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 1H), 4,94 (sl, 1H), 4,75 (sl,

1H), 4,26-4,40 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 18,9, 2,7 Hz,1H), 2,66 (dd, J = 18,9, 6,6 Hz,

74


1H), 2,20 (sl, 1H), 2,22 (dd, J = 16,5, 9,0 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 16,5, 2,7 Hz, 1H),

1,54 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,12 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6):

205,9, 146,2, 111,0, 103,8, 79,1, 71,2, 48,9, 48,5, 26,2, 18,6, 18,1, 4,1, 4,8; IV

(filme, max cm-1): 3456, 2960, 2931, 2852, 1716, 1653, 1475, 1364, 1265, 1134;

Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C15H28Cl3O3Si:

389,0873 (391,0873); encontrado: 389,0728 (391,0886).

4.4.2.7. (1SR,5RS)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-

fenilexan-3-ona (2.29d):

Cl3C

TBSO O OH

2.29d Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de

hexano/acetato de etila 9:1, sendo obtido como óleo amarelo em

diastereosseletividade 83:17 (82%) na condição 1.

RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,12-7,15 (m, 5H), 4,96 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1 H),

4,90 (dt, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 18,3, 2,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 18,3, 6,6

Hz, 1H), 2,50 (d, J = 2,4, 1H), 2,36 (dd, J = 17,1, 9,6 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 17,1, 3,3

Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6): 205,8,

143,5, 133,8, 128,6, 125,9, 103,7, 79,1, 69,9, 52,1, 48,8, 26,1, 18,5, 4,2, 4,8; IV

(filme, max cm-1): 3448, 2930, 2856, 1716, 1452, 1363, 1265, 1130, 1006, 938;

Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C18H28Cl3O3Si:

425,0873 (427,0873); encontrado: 425,0905 (427,0763).

75


4.4.2.8. (1SR,5RS)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-(4-

metóxifenil)exan-3-ona (2.29e):

Cl3C

TBSO O OH

OMe2.29e Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,99

(dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 4,94 (dt, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,97 (dd, J =

18,3, 2,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 18,3, 6,6 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 16,8, 9,6 Hz, 1H),

2,48-2,55 (m, 1H), 2,30-2,19 (dd, J = 16,8, 3,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,26 (s, 3H),

0,13 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6): 205,6, 159,5, 135,4, 127,0, 113,8, 103,5,

78,9, 69,5, 54,6, 52,0, 48,6, 25,9, 18,3, 4,3, 5,0; IV (filme, max cm-1): 3475, 2960,

2931, 2858, 1714, 1612, 1514, 1265, 1130; Espectrometria de massa de alta

resolução (m/z): calculado para C19H29Cl3O4SiNa: 477,0798 (479,0798); encontrado:

477,0711 (479,0719).

4.4.2.9. (1RS,5SR)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-(4-

nitrofenil)exan-3-ona (2.29f):

Cl3C

TBSO O OH

NO22.29f Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,97

(dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 18,5, 2,5 Hz, 1H), 2,60 (sl,

1H), 2,59 (dd, J = 18,5, 6,5 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 17,5, 9,3 Hz, 1H), 1,93 (dd, J =

76


17,5, 3,0 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,09 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,

C6D6) 205,4, 148,9, 147,6, 126,4, 123,6, 103,6, 79,0, 68,7, 51,3, 48,7, 26,1, 18,5,

4,2, 4,8; IV (filme, max cm-1) 3538, 2931, 2858, 1716, 1606, 1523, 1348, 1265,

1130, 935, 840, 740.

4.4.2.10. (2RS,6SR)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona

(2.31a):

Cl3C

BnO O

Me

MeOH

2.31a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (300 MHz, C6D6) 7,21-7,28 (m, 5H), 5,00 (d, J = 10,7 Hz, 1H); 4,84 (d, J

= 10,7 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 6,7, 4.2 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,53

(d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 17,0, 9,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 17,0, 2,7 Hz, 1H),

1,48 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6) 207,6, 137,9, 128,6, 128,1, 102,6, 86,3, 76,6, 72,0, 47,6, 46,5,

33,4, 18,5, 17,5; IV (filme, max cm-1) 3508, 3093, 3037, 2962, 2930, 2882, 1714,

1498, 1456, 1402, 1368, 1266, 1105; Espectrometria de massa de alta resolução

(m/z): calculado para C16H21Cl3O3Na: 389,0454 (391,0454); encontrado: 389,0496

(391,0422).

77


4.4.2.11. (2RS,6RS)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidroxioctan-4-ona (2.31b):

Cl3C

BnO OMe

OH




RMN-1H (500 MHz, C6D6): 7,24-7,30 (m, 5H), 4,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,76 (d,

J = 10,7 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 3,66-3,73 (m, 1H), 2,81 (dd, J =

17,6, 2,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 17,6, 8,0 Hz, 1H), 2,37 (sl, 1H), 1,96 (dd, J = 17,1,

9,3 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 17,1, 2,8 Hz, 1H), 1,27 (m, J = 7,4 Hz, 1H), 1,15 (m, 1H),

0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN-13C (125 MHz, C6D6): 207,3, 137,9, 128,5, 128,3,

102,6, 86,2, 76,6, 68,7, 49,9, 46,2, 29,7, 9,9; IV (filme, max cm-1): 3556, 2966, 2928,


resolução (m/z): calculado para C15H19Cl3O3Na: 375,0298 (377,0298); encontrado:

375,0168 (377,0186).

4.4.2.12. (2RS,6SR)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-metiloct-7-en-4-ona

(2.31c):

Cl3C

BnO O

Me

OH

2.31c Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,23-7,29 (m, 5H), 5,02 (s, 1H), 5,00 (d, J = 10,8 Hz,

1H), 4,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,71 (dd, J = 7,2, 3,1 Hz, 1H), 4,36 (m,

1H), 2,94 (dd, J = 17,7, 3,4 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 17,7, 7,2 Hz, 1H), 2,30 (sl, 1H),

2,27 (dd, J = 16,7, 9,4 Hz, 1H), 2,10 (dd, J = 16,7, 3,1 Hz, 1H), 1,62 (sl, 3H); RMN-

78


13C (75 MHz, C6D6): 206,4, 146,1, 137,9, 128,5, 128,2, 127,6, 111,0, 102,6, 86,1,

76,5, 71,2, 48,7, 46,5, 18,1; IV (filme, max cm-1): 3439, 3031, 2920, 1714, 1648,


resolução (m/z): calculado para C16H20Cl3O3: 365,0478 (367,0478); encontrado:

365,0422 (367,0173).

4.4.2.13. (1SR,5RS)-5-(benzilóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-fenilexan-3-ona

(2.31d):

Cl3C

BnO O OH




RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,17-7,45 (m, 5H), 5,00 (m, 1H), 4,99 (d, J = 10,8 Hz,

1H), 4,84 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H), 2,78-2,88 (m, 2H),

2,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 17,1, 9,3 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 17,1, 3,4 Hz,

1H); RMN-13C (125 MHz, C6D6): 206,2, 143,5, 137,9, 128,5, 128,3, 126,0, 102,5,

86,1, 76,5, 69,9, 52,2, 46,4; IV (filme, max cm-1): 3446, 3061, 3032, 2918, 1714,

1606, 1497, 1454, 1403, 1367, 1266, 1063, 1028, 915; Espectrometria de massa de

alta resolução (m/z): calculado para C19H19Cl3O3Na: 423,0298 (425,0298);

encontrado: 423,0240 (425,0291).

79


4.4.2.14. (5RS,1E)-5-(benzilóxi)-6,6,6-tricloro-1-(4-metóxifenil)ex-1-en-3-ona

(2.32)

Cl3C

BnO O

OMe2.32 Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de

hexano/acetato de etila 9:1, sendo obtido como óleo amarelo em 71% de rendimento,

na condição 1.

RMN-1H (500 MHz, C6D6): 7,49 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,05 (d, J =

8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,91

(dd, J = 6,4, 4,2 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,19-3,16 (m, 2H); RMN-13C (125 MHz,

C6D6): 194,8, 162,0, 143,0, 138,2, 130,4, 128,5, 128,3, 127,9, 127,2, 124,0, 114,5,

103,0, 86,7, 76,5, 54,8, 44,2.

4.4.2.15. (1RS,5SR)-5-(benzilóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-(4-nitrofenil)exan-3-

ona (2.31f):

Cl3C

BnO O OH

NO22.31f Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,10 (m, 5H), 7,01 (d, J

= 8,8 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H),

4,66 (dd, J = 7,0, 3,8 Hz, 1H), 3,06 (sl, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 17,3,

9,3 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 205,8, 150,1,

147,6, 137,7, 128,6, 128,2, 126,4, 123,5, 102,4, 86,1, 76,6, 68,8, 46,4, 35,7; IV

(filme, max cm-1) 3587, 2933, 1714, 1606, 1523, 1421, 1348, 1265, 1107, 1014, 896,

752.

80


4.4.2.16. (2SR,6RS)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-8-feniloct-7-in-4-ona

(2.31g):

Cl3C

BnO O OH

2.31g

Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,46 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,12-7,00 (m, 6H), 4,95 (d,

J = 10,8 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,86 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 7,8, 3,0 Hz,

1H), 2,92 (dd, J = 18,0, 3,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 18,0, 7,5 Hz, 1H), 2,51 (dd, J =

16,8, 4,5 Hz, 1H), 2,49 (sl, 1H), 2,34 (dd, J = 16,8, 4,5 Hz, 1H); RMN-13C (62,5

MHz, C6D6) 204,7, 137,9, 131,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,3, 128,1, 123,0, 102,5,

89,6, 85,9, 85,2, 76,4, 58,9, 50,2, 46,5; IV (filme, max cm-1) 3430, 2923, 1718, 1598,

1490, 1400, 1265, 1103, 1004, 897, 742.

4.4.2.17. (2SR,6RS)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-

metiloctan-4-ona (2.38a):

F3C

TBSO O

Me

MeOH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,63 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 17,5, 9,0 Hz,

1H), 2,42 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 17,3, 9,5

Hz, 1H), 1,93 (dd, J = 17,3, 2,5 Hz, 1H), 1,43 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,83 (d, J = 6,8

Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,

81


C6D6) 206,7, 71,9, 67,4 (q, 2JCF 31,7 Hz), 47,5, 44,7, 33,4, 25,8, 18,5, 18,3, 17,5,

4,9, 5,3; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 84,10 IV (filme, max cm-1) 2965,

2931, 2863, 1720, 1473, 1391, 1284, 1260, 1176, 1138, 742; Espectrometria de

massa de alta resolução (m/z): calculado para C15H29F3O3SiNa: 365,1730;

encontrado: 365,1736.

4.4.2.18. (2SR,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)1,1,1-trifluoro-6-hidroxioctan-4-

ona (2.38b):

F3C

TBSO OMe

OH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,63 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 17,5,

9,0 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 17,5, 3,3 Hz, 1H), 1,98 (dd, J =

17,3, 9,0 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz, 1H), 1,38-1,06 (m, 2H), 0,91 (s, 9H),

0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,09 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6)

206,4, 125,7 (q, 1JCF 281,3 Hz), 68,6, 67,3 (q, 2JCF 32,2 Hz), 50,0, 44,6, 29,7, 25,8,

18,2, 9,8, 4,9, 5,3; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 84,13; IV (filme, max cm-1)

3446, 2931, 2860, 1716, 1473, 1386, 1265, 1006, 939, 840, 742; Espectrometria de

massa de alta resolução (m/z): calculado para C14H27F3O3SiNa: 351,1574;

encontrado: 351.1579.

82


4.4.2.19. (2SR,6RS)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-

metiloct-7-en-4-ona (2.38c):

F3C

TBSO O

Me

OH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,94 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,36 (dt, J =

9,3, 3,3 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 17,8, 8,8 Hz, 1H), 2,32-2,13 (m, 3H), 2,03 (dd, J =

16,8, 3,3 Hz, 1H), 1,62 (sl, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,27 (s, 3H), 0,21 (s, 3H); RMN-13C

(62,5 MHz, C6D6) 205,5, 146,2, 125,5 (q, 1JCF 239,9 Hz), 111,0, 71,1, 67,3 ((q, 2JCF 26,7 Hz), 48,8, 44,8, 25,8, 18,3, 18,1, 4,9, 5,4; RMN-19F (235,34 MHz,

C6D6) 78,51 IV (filme, max cm-1) 3444, 3080, 2931, 2860, 1722, 1652, 1473,


resolução (m/z): calculado para C15H27F3O3SiNa: 363,1574; encontrado: 363,1579.

4.4.2.20. (1RS,5SR)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-trifluoro-1-hidróxi-1-

fenilexan-3-ona (2.38d):

F3C

TBSO O OH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,32-7,16 (m, 5H), 4,98 (dt, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 4,78-

4,62 (m, 1H), 2,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 17,5, 9,0 Hz, 1H), 2,45 (dd, J =

17,3, 9,3 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz, 1H),

1,01 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,20 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 205,4, 143,5,

83


128,6, 128,2, 127,8, 127,3, 126,9, 125,9, 79,1, 69,9, 67,3 (q, 2JCF 31,7 Hz), 45,4,

44,7, 29,6, 28,9, 25,8, 18,3, 4,9, 5,3; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 78,47; IV

(filme, max cm-1) 3419, 3035, 2931, 2858, 1722, 1452, 1375, 1284, 1176, 1137, 939,

840, 783, 702.

4.4.2.21. (2SR,6RS)-2-(benzilóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona

(2.40a):

F3C

BnO O

Me

MeOH




RMN-1H (250.0 MHz, C6D6) 7,35-7,09 (m, 5H), 4,73 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,61 (d,

J = 10,5 Hz, 1H), 4,46-4,30 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 17,5, 9,8 Hz,

1H), 2,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 17,0, 2,5 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 17,0, 9,8

Hz, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN-13C

(62,5 MHz, C6D6) 206,5, 137,5, 128,6, 128,5, 128,2, 75,5, 73,7 (q, 2JCF 30,2 Hz),

72,0, 47,4, 43,1, 33,4, 18,5, 17,5; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 82,16; IV

(filme, max cm-1) 3466, 2964, 2882, 1716, 1456, 1406, 1278, 1134, 896, 740;

Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C16H22F3O3:

319,1516; encontrado: 319,1513.

4.4.2.22. (2SR,6SR)-2-(benzilóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidroxioctan-4-ona (2.40b):

F3C

BnO OMe

OH




84


RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,35-7,05 (m, 5H), 4,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J

= 10,8 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,84-3,66 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 17,5, 9,8 Hz, 1H),

2,42 (sl, 1H), 2,27 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 17,0, 9,0 Hz, 1H), 1,88

(dd, J = 17,0, 2,5 Hz, 1H), 1,40-1,14 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3Hz); RMN-13C

(62,5 MHz, C6D6) 206,3, 137,5, 128,6, 128,5, 128,2, 75,4, 73,6 (q, 2JCF 30,1 Hz),

68,7, 49,8, 42,8, 29,7, 9,8; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 77,31; IV (filme, max

cm-1) 3436, 2933, 1716, 1359, 1278, 1134, 1027, 894, 740.

4.4.2.23. (2SR,6RS)-2-(benzilóxi)1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-metiloct-7-en-4-ona

(2.40c):

F3C

BnO O

Me

OH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,36-7,10 (m, 5H), 5,01 (sl, 1H), 4,82 (sl, 1H), 4,70 (d,

J = 10,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,44-4,29 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 17,5,

9,3 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 17,5, 3,3 Hz, 1H), 2,26 (dd, J =

16,8, 9,3 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 16,8, 3,3 Hz, 1H), 1,61 (sl, 3H); RMN-13C (62,5

MHz, C6D6) 205,4, 146,2, 137,5, 128,6, 128,5, 128,2, 128,2, 111,0, 75,4, 73,6 (q, 2JCF 30,3 Hz), 71,2, 48,6, 42,9, 18,1; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 82,20; IV

(filme, max cm-1) 3478, 2923, 1718, 1359, 1267, 1134, 1027, 906, 740;

Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C16H20F3O3:

317,1359; encontrado: 317,1364.

85


4.4.2.24. (1RS,5SR)-5-(benzilóxi)-6,6,6-trifluoro-1-hidróxi-1-fenilexan-3-ona

(2.40d):

F3C

BnO O OH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,35-7,07 (m, 10H), 4,97 (t, J = 9,0 Hz), 4,71 (d, J =

10,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 2,70 (sl, 1H), 2,55 (dd, J

= 17,5, 9,8 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 17,0, 9,8 Hz, 1H), 2,32-2,10 (m, 2H); RMN-13C

(62,5 MHz, C6D6) 205,3, 143,5, 137,6, 128,7, 128,2, 127,7, 126,0, 75,5, 73,6 (q, 2JCF 30,4 Hz), 69,7, 52,1, 43,0; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 82,18; IV (filme,

max cm-1) 3496, 2925, 1716, 1496, 1406, 1267, 1170, 1134, 896, 742;

Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C19H19F3O3Na:

375,1179; encontrado: 375,1184.

4.4.2.25.(1RS,5SR)-5-(benzilóxi)-6,6,6-trifluoro-1-hidróxi-1-(4-metoxifenil)exan-

3-ona (2.40e):

F3C

BnO O OH

OMe2.40e Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de



RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,27-7,10 (m, 7H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,00 (tl, J

= 9,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H),

3,41 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 14,0, 9,8 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 16,8, 9,3

Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 16,8, 3,5 Hz, 1H); RMN-13C

86


(62,5 MHz, C6D6) 205,3, 159,6, 137,6, 135,7, 128,7, 128,2, 127,9, 127,2, 114,0,

75,5, 73,6 (q, 2JCF 30,2 Hz), 69,6, 54,8, 52,2, 43,1, 35,8; RMN-19F (235,34 MHz,

C6D6) 82,17; IV (filme, max cm-1) 3448, 2935, 2840, 1720, 1612, 1514, 1406,

1267, 1172, 1033, 835, 738.

4.4.2.26. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona

(2.34a)

Me

O

Me

MeTBSO OH



diastereosseletividade 50:50 (73%) nas condições 1 e 2.

RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,31-4,19 (m,1H), 3,85-3,72 (m,1H), 3,07-2,97 (m,

1H), 2,38 (dd, J = 15,5, 8,0 Hz, 1H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,01 (dd, J = 15,5, 8,0 Hz;

1H), 1,63-1,46 (m, 1H), 1,05-0,83 (m, 18H), 0,08-0,04 (m, 6H); RMN-13C (62,5

MHz, C6D6) 210,3, 72,1, 65,6, 52,9, 48,2, 33,4, 26,0, 24,1, 18,6, 18,1, 17,8, -4,4,

-4,8.

4.4.2.27. (2RS,6SR)-2-(benzilóxi)-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona (2.36a):

Me

O

Me

MeBnO OH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,40-7,12 (m, 5H), 4,45 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,31 (d, J

= 11,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,13 (sl, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,35 (sl,

2H), 2,08 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H),

87


0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 210,0, 139,2, 128,5, 127,8,

72,1, 71,8, 70,9, 50,6, 47,9, 33,5, 19,7, 18,6, 17,7; IV (filme, max cm-1) 3467, 3036,

2964, 2875, 1708, 1454, 1375, 1207, 1064, 929, 698; Espectrometria de massa de

alta resolução (m/z): calculado para C16H24O3Na: 287,1623; encontrado: 287,1572.

4.4.2.28. (1SR,5RS)-5-(benzilóxi)-1-hidróxi-1-fenilexan-3-ona (2.36b):

Me

OBnO OH




RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,20-7,00 (m, 10H), 5,18 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H),

4,41 (d, J = 11,5, 1H), 4,27 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,41 (sl, 1H),

2,61 (dd, J = 17,3, 9,0 Hz, 1H), 2,54-2,38 (m, 2H), 2,06 (dd, J = 15,8, 4,8 Hz, 1H),

1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 209,0, 144,0, 139,2, 128,5,

127,8, 127,4, 126,0, 71,7, 70,8, 69,9, 52,8, 50,6, 19,7; IV (filme, max cm-1) 3446,

3031, 2972, 2896, 1710, 1454, 1377, 1267, 1203, 1066, 916, 759; Espectrometria de

massa de alta resolução (m/z): calculado para C19H22O3Na: 321,1461; encontrado:

321,1467.

4.4.2.29. (1SR,5RS)-5-(benzilóxi)1-hidróxi-1-(4-nitrofenil)exan-3-ona (2.36c):

Me

OBnO OH

NO22.36c Purificado utilizando-se o seguinte gradiente de

hexano/acetato de etila 7:3 hexano/acetato de etila 6;4, sendo obtido como óleo

amarelo em diastereosseletividade maior que 95:05 (67%) na condição 2.

88


RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,10 (m, 5H), 7,02 (d, J

= 8,8 Hz, 2H), 4,97 (tl, J = 5,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 11,5, 1H), 4,21 (d, J = 11,5 Hz,

1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,46 (sl, 1H), 2,44 (dd, J = 15,3, 8,3 Hz, 1H), 2,38-2,33 (m,

2H), 2,03 (dd, J = 15,3, 4,3 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,

C6D6) 208,6, 150,5, 147,4, 138,8, 128,6, 128,9, 128,8, 126,3, 123,5, 72,0, 70,9,

68,8, 52,2, 50,4, 19,5; IV (filme, max cm-1) 3436, 2929, 1710, 1598, 1519, 1348.

1081, 856, 738; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para

C19H22NO5: 344,1492; encontrado: 344,1498.

4.4.3. Determinação da Estereoquímica

4.4.3.1. (2RS,4SR,6SR)-1,1,1-tricloro-7-metiloctane-2,4,6-triol (2.42):

Cl3C

OH

Me

MeOH OH

2.42 A partir de 2.29a: Em um balão de 25 mL contendo suspensão

de triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio, (1,145 g: 4,352 mmol) em 1,5 mL de

acetonitrila anidra, adicionou-se 1,5 mL de ácido acético glacial. A solução formada

foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de sua temperatura ser

diminuída para –40°C. Uma solução do aduto de aldol 2.29a (213,1 mg; 0,54 mmol)

em acetonitrila anidra, foi adicionada gota a gota, seguida da adição de solução de

ácido canforsulfônico (63,2 mg) em ácido acético glacial (1,5 mL) e acetonitrila (1,5

mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e mantida nessa

temperatura sob constante agitação por 18h. O conteúdo do balão foi vertido num

erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (35 mL).

Após cessar efervescência foram adicionados 35 mL de solução aquosa saturada de

tartarato de sódio e potássio e 50 mL de éter etílico, e a mistura foi agitada

vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases foram separadas e a fase

89


aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos orgânicos foram

lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato

de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado


mistura de hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se o produto 2.41 (66%; 141,7 mg;

0,36 mmol) como um óleo incolor. O diol intermediário 2.41 (141,7 mg; 0,36 mmol)

foi dissolvido em 7 mL de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 a solução

resultante foi acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,0 mL de ácido

fluorídrico aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente e

sob constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com bicarbonato de

sódio sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais sólidos foram

lavados com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado fornecendo o triol

puro (92,2%; 92,0 mg; 0,33 mmol) como sólido branco.

A partir de 2.31a: Em um balão de 25 mL contendo suspensão de

triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio, (1,647 g: 6,26 mmol) em 2,2 mL de



diminuída para –40 °C. Uma solução do aduto de aldol 2.31a (287,7 mg; 0,78 mmol)

em acetonitrila anidra, foi adicionada gota a gota, seguida da adição de solução de

ácido canforsulfônico (92,0 mg) em ácido acético glacial (2,2 mL) e acetonitrila (2,2

mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e mantida nessa

temperatura sob constante agitação por 30h. O conteúdo do balão foi vertido num

erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (45 mL).

Após cessar efervescência foram adicionados 45 mL de solução aquosa saturada de

tartarato de sódio e potássio e 100 mL de éter etílico, e a mistura foi agitada

vigorosamente a temperatura ambiente durante 5h. As fases foram separadas e a fase

aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos orgânicos foram

90


lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato

de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido mostrou-se puro ao

ser analisado por cromatografia em camada delgada analítica, usando como eluente

uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3. Obteve-se o produto 2.51 (88%; 253,3

mg; 0,69 mmol) como um óleo incolor. O diol intermediário 2.51 (245,0 mg; 0,66

mmol) foi dissolvido em 20 mL de acetato de etila e a solução resultante, adicionou-

se 80 mg de Pd/C 5% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob

constante agitação, em atmosfera de hidrogênio durante 24h. A suspensão foi

filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia

em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de

etila 1:1, obtendo-se o triol 2.42, puro (54%; 99,5 mg; 0,36 mmol) como sólido

branco.

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 4,32 (dd, J = 9,9, 1,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,64

(ddd, J = 9,6, 5,1, 2,7 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 13,8, 10,2, 1,5 Hz, 1H), 1,82-1,46 (m,

4H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN-13C (75 MHz, CD3OD): 106,1, 80,9, 73,8, 66,1,

42,8, 41,3, 35,3, 19,0, 18,0; IV (filme, max cm-1): 3375, 3050, 2964, 2876, 1457,

1421, 1265, 1107, 1057, 986; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z):

calculado para C9H18Cl3O3: 279,0322 (281,0322); encontrado: 279,0253 (281,0276).

Ponto de fusão >300 °C.

4.4.3.2. 3-iso-propil-1-metil-7-(triclorometil)-2,8,9-trioxa-biciclo[3.3.1]nonano

(2.43):

OO

O

Me

CCl3

Me

Me

HH

2.43 Procedimento 1: Triol 2.42, proveniente do aduto 2.29a (22,0 mg;

0,08 mmol) foi suspenso em 2 mL de tolueno seco. A essa suspensão foram

91


adicionados ortoacetato de trimetila (0,13 mL; 1,06 mmol) e quantidade catalítica de

ácido canforsulfônico (5 mg). A mistura reacional foi mantida em atmosfera de

argônio, em constante agitação, e em refluxo a 100°C durante 7h. A solução foi

resfriada a temperatura ambiente, adicionou-se 5 gotas de trietilamina e o solvente

foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna

de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9:1,

obtendo-se o produto 2.43 como um óleo incolor (42 %; 10,0 mg; 0,03 mmol).

Procedimento 2: Triol 2.42, proveniente do aduto 2.31a (34,6 mg; 0,12 mmol) foi

solubilizado em dimetilformamida (0,4 mL). A essa solução, foram adicionados 3

mL de tolueno seco, ortoacetato de trimetila (0,15 mL; 1,17 mmol) e quantidade

catalítica de ácido canforsulfônico (10 mg). A mistura reacional foi mantida em

atmosfera de argônio, em constante agitação, e em refluxo a 100°C durante 2h. A

solução foi resfriada a temperatura ambiente, adicionou-se 5 gotas de trietilamina e o

solvente foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia

em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de

etila 9:1. As frações contendo o produto foram reunidas, concentradas e lavadas com

benzeno seco, obtendo-se o produto 2.43 como sólido incolor (59 %; 22,3 mg; 0,07

mmol).

RMN 1H (500 MHz, C6D6): 4,86 (dd, J = 10,0, 6,5 Hz, 1H), 3,92 (tl, J = 6,5 Hz,

1H), 3,68 (ddd, J = 11,0, 6,5, 4,0 Hz, 1H), 2,22 (dddd, J = 14,0, 10,0, 7,0, 1,0 Hz,

1H), 1,74 (s, 3H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,51 (oc, J = 6,5 Hz, 1H), 1,46 (ddd, J = 14,0,

6,5, 1,0 Hz, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H); RMN-13C (125

MHz, C6D6): 111,0, 102,6, 81,0, 74,4, 64,7, 34,2, 30,6, 29,0, 27,7, 18,0, 17,5.

92


4.4.3.3. (2SR,4RS,6RS)-1,1,1-trifluoro-7-metiloctano-2,4,6-triol (2.45):

F3C

OH

Me

MeOH OH

2.45 Em um balão de 25 mL contendo suspensão de





em acetnitrila anidra, foi adicionada gota a gota, seguida da adição de solução de

ácido canforsulfônico (101,0 mg, 043 mmol) em ácido acético glacial (2,4 mL) e

acetonitrila (2,4 mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e mantida

nessa temperatura sob constante agitação durante 30h. O conteúdo do balão foi

vertido num erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio

(60 mL). Após cessar efervescência foram adicionados 60 mL de solução aquosa

saturada de tartarato de sódio e potássio e 120 mL de éter etílico, e a mistura foi

agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases foram separadas

e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos orgânicos

foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com

sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido mostrou-se

puro ao ser analisado por cromatografia em camada delgada analítica, usando como

eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 8:2. Obteve-se o produto 2.44 (91%;

271,4 mg; 0,79 mmol) como um óleo incolor. O diol intermediário 2.44 (141,7 mg;

0,36 mmol) foi dissolvido em 7 mL de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 e

a solução resultante foi acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,0 mL

de ácido fluorídrico aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura

ambiente e sob constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com

bicarbonato de sódio sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais

93


sólidos foram lavados com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado. O

resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando

como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 1:1, fornecendo o triol 2.45

(72%; 130,7 mg; 0,57 mmol) como sólido branco.

RMN-1H (250 MHz, CD3OD) 4,26-4,04 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 1,72-1,43 (m,

5H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,

CD3OD) 127,4 (q, 1JCF = 277,3 Hz), 73,8, 67,9 (q, 2JCF = 30,4 Hz), 65,1, 42,9,

38,9, 35,4, 19,1, 18,0; RMN-19F (235,34 MHz, CD3OD) 87,14; IV (filme, max

cm-1) 3407, 2985, 2939, 1421, 1265, 1130, 896, 744; Espectrometria de massa de

alta resolução (m/z): calculado para C9H18F3O3: 231,1203; encontrado: 231,1208.

Ponto de fusão: 129-131 °C.

4.4.3.4. 3-iso-propil-1-metil-7-(trifluorometil)-2,8,9-trioxa-biciclo[3.3.1]nonano

(2.46):

OO

O

Me

CF3

Me

Me

HH

2.46 Triol 2.45 (15,0 mg; 0,07 mmol) foi suspenso em 2 mL de tolueno

seco. A essa suspensão foram adicionados ortoacetato de trimetila (0,12 mL; 0,93

mmol) e quantidade catalítica de ácido canforsulfônico (5 mg). A mistura reacional

foi mantida em atmosfera de argônio, em constante agitação, e em refluxo a 100°C

durante 2h. A solução foi resfriada a temperatura ambiente, adicionou-se 5 gotas de

trietilamina e o solvente foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de

cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de

hexano/acetato de etila 9:1, obtendo-se o produto 2.46 como um óleo incolor (62 %;

10,2 mg; 0,04 mmol).

94


RMN-1H (500 MHz, C6D6) 4,49 (m, 1H), 3,78 (tl, J = 6,5 Hz, 1H), 3,60 (ddd, J =

11,5, 6,5, 4,5 Hz, 1H), 2,02 (dddd, J = 14,0, 9,5, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,66-

1,56 (m, 1H), 1,50 (oc, J = 6,5 Hz, 1H), 1,05 (ddd, J = 14,0, 6,5, 1,0 Hz, 1H), 0,90

(d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,82 (ddd, J = 13,5, 4,5, 1,0 Hz, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H);

RMN-13C (125 MHz, C6D6) 110,3, 74,1, 69,1 (q, 2JCF 32,0 Hz), 63,7, 34,3, 30,7,

27,6, 25,5, 18,0, 17,6; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 85,49.

4.4.3.5. (2RS,6SR)-1,1,1-tricloro-2,6-diidróxi-7-metiloctan-4-ona (2.48):

Cl3C

O

Me

MeOH OH

2.48 Debenzilação. O aduto de aldol 2.31a (50,0 mg; 0,14 mmol) foi

dissolvido em 5 mL de acetato de etila e à solução resultante, adicionou-se 20 mg de

Pd/C 5%. A mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob constante

agitação, em atmosfera de hidrogênio durante 12h. A suspensão foi filtrada em celite

e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em

coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de

etila 6:4, obtendo-se o diol 2.48, puro (47%; 17,8 mg; 0,06 mmol) como sólido

branco.

Dessililação. O aduto de aldol 2.29a (124,4 mg; 0,32 mmol) foi dissolvido em 8 mL

de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 e a solução resultante foi

acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,5 mL de ácido fluorídrico

aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente e sob

constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com bicarbonato de sódio

sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais sólidos foram lavados

com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi purificado


95


mistura de hexano/acetato de etila 7:3, fornecendo o diol 2.48 (56%; 49,3 mg; 0,18

mmol) como sólido branco.

RMN-1H NMR (250 MHz, CDCl3): 4,67 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H),

3,14 (dd, J = 17,1, 2,3 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 17,1, 8,9 Hz, 1H), 2,62-2,68 (m, 2H),

1,70 (m, 1H), 0,95 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 5,1 Hz, 3H); RMN-13C (75 MHz,

CDCl3): 208,8, 102,4, 78,6, 72,2, 47,6, 45,6, 33,2, 18,2, 17,8; IV (filme, max cm-1):


resolução (m/z): calculado para C9H16Cl3O3: 277,0165 (279,0165); encontrado:

277,0105 (279,0057). Ponto de fusão: 64-66 °C.

4.4.3.6. (2SR,6RS)-1,1,1-trifluoro-2,6-diidróxi-7-metiloctan-4-ona (2.52):

F3C

O

Me

MeOH OH

2.52 Debenzilação. O aduto de aldol 2.40a (120,0 mg; 0,38 mmol) foi

dissolvido em 5 mL de acetato de etila e à solução resultante, adicionou-se 50 mg de

Pd/C 5%. A mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob constante

agitação, em atmosfera de hidrogênio durante 12h. A suspensão foi filtrada em celite

e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em

coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de

etila 6:4, obtendo-se o diol 2.52, puro (70%; 60,3 mg; 0,26 mmol) como sólido

branco.

Dessililação. O aduto de aldol 2.38a (167,2 mg; 0,49 mmol) foi dissolvido em 7 mL

de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 e a solução resultante foi

acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,0 mL de ácido fluorídrico

aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente e sob

constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com bicarbonato de sódio

sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais sólidos foram lavados

96


com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi purificado


mistura de hexano/acetato de etila 6:4, fornecendo o diol 2.52 (66%; 84,5 mg; 0,37

mmol) como sólido branco.

RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 4,51 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 17,5, 9,5

Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,66-2,58 (m, 2H), 1,68 (m, J = 6.8 Hz,


CDCl3) 209,1, 124,6 (q, 1JCF 279,0 Hz), 72,5, 66,4 (q, 2JCF 32,1 Hz), 47,3, 43,2,

33,2, 18,2, 17,6; RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) 79,65.

4.4.3.7. (1SR,3RS,5RS)-1-(4-nitrofenil)exano-1,3,5-triol (2.57):

Me

NO2

OH OH OH

2.57Em um balão de 25 mL contendo suspensão de




diminuída para –40°C. Uma solução do aduto de aldol 2.36c (254,7 mg; 0,74 mmol)

em acetonitrila anidra (2,1 mL), foi adicionada gota a gota, seguida da adição de

solução de ácido canforsulfônico (87,0 mg, 0,38 mmol) em ácido acético glacial (2,1

mL) e acetonitrila (2,1 mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e

mantida nessa temperatura sob constante agitação durante 30h. O conteúdo do balão

foi vertido num erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de

sódio (42 mL). Após cessar efervescência foram adicionados 42 mL de solução

aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio e 100 mL de éter etílico, e a mistura

foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases foram

separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos

97


orgânicos foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e

seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido

mostrou-se puro ao ser analisado por cromatografia em camada delgada analítica,

usando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 1:1. Obteve-se o

produto 2.56 (89%; 228,7 mg; 0,66 mmol) como um óleo amarelo. A uma solução

do diol intermediário 2.56 (228,7 mg; 0,66 mmol) em diclorometano anidro (27

mL), resfriada a 0 °C, adicionou-se cloreto férrico anidro (429,6 mg, 2,65 mmol). A

suspensão resultante foi agitada a 0 °C, sob atmosfera de argônio, durante 4h e

diluída com água (15 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída

com acetato de etila (3x20 mL). As fases orgânicas foram reunidas, lavadas com

solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio anidro e

concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica

flash usando eluição em gradiente, hexano/acetato de etila 1:1 hexano/acetato de

etila 2:8. O triol 2.57 foi obtido como sólido amarelo (60%, 102,0 mg, 0,4 mmol).

RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

5,15 (dd, J = 6,5, 4,5 Hz, 1H), 4,30 (sl, 2H), 4,15-4,00 (m, 2H), 2,50 (sl, 1H), 1,89

(ddd, J = 7,1, 4,0, 2,5 Hz, 2H), 1,72 (dt, J = 14,5, 10,0 Hz, 1H), 1,53 (dt, J = 14,5,

2,3 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 152,1, 147,0,

128,3, 126,4, 123,6, 71,0, 70,4, 69,7, 44,3, 43,9, 24,7; IV (filme, max cm-1) 3375,

3050, 2964, 2876, 1457, 1421, 1265: Espectrometria de massa de alta resolução

(m/z): calculado para C12H18NO5: 256,1179; encontrado: 256,1185.

98


4.4.3.8. 1,3-dimetil-7-(4-nitrofenil)-2,8,9-trioxa-biciclo[3.3.1]nonano (2.58):

O

H

Me

O

OH

2.58

MeNO2

Triol 2.57 (25,0 mg; 0,09 mmol) foi dissolvido em 3 mL de

diclorometano anidro. A essa solução foram adicionados ortoacetato de trimetila

(0,15 mL; 1,20 mmol) e quantidade catalítica de ácido canforsulfônico (5 mg). A

mistura reacional foi mantida em atmosfera de argônio, em constante agitação, a

temperatura ambiente durante 1h. Adicionou-se 5 gotas de trietilamina e o solvente

foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna

de alumina básica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila

9:1. Obteve-se o produto 2.58 como um óleo incolor (63 %; 17,0 mg; 0,06 mmol).

RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,24

(dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (dqd, J = 12,0, 6,0, 4,0, 1H), 1,77

(ddd, J = 13,0, 10,0, 4,0 Hz, 1H), 1,69 (ddd, J = 13,0, 12,0, 5,0 Hz, 1H), 1,67 (s,

3H), 1,17 (ddd, J = 14,0 11,5, 3,0 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (ddd, J =

14,0, 3,0, 1,5 Hz, 1H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 149,2, 147,6, 126,6, 123,5,

112,5, 65,8, 64,7, 63,4, 38,2, 37,1, 26,2, 20,4.

4.4.3.9. (5RS)-6,6,6-tricloro-5-hidróxi-1-fenilexan-3-ona (2.50)

O

2.50Cl3C

HO

O aduto de aldol 2.31d (95,0 mg; 0,24 mmol) foi dissolvido em

4 mL de acetato de etila e à solução resultante, adicionou-se 30 mg de Pd/C 5%. A

mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob constante agitação, em

atmosfera de hidrogênio durante 12h. A suspensão foi filtrada em celite e o solvente

foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica

99


flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 6:4, obtendo-se

o composto 2.50, puro (63%; 44,2 mg; 0,15 mmol) como sólido branco.

RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 7,05-6,80 (m, 5H), 4,42 (dd, J = 5,3, 4,0 Hz, 1H),

2,61-2,53 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,07-1,96 (2H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3)

205,9, 141,0, 128,7, 128,6, 126,4, 103,5, 79,0, 45,0 44,7, 29,5.

4.4.3.10. (2RS,4RS,6SR)-7-metiloctano-2,4,6-triol

OH

2.54Me

OH OHMe

Me Em um balão de 25 mL contendo suspensão de





em acetonitrila anidra (2,8 mL), foi adicionada gota a gota, seguida da adição de

solução de ácido canforsulfônico (121,0 mg, 0,51 mmol) em ácido acético glacial

(2,8 mL) e acetonitrila (2,8 mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –

20°C e mantida nessa temperatura sob constante agitação durante 30h. O conteúdo

do balão foi vertido num erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de

bicarbonato de sódio (60 mL). Após cessar efervescência foram adicionados 60 mL

de solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio e 100 mL de éter etílico,

e a mistura foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases

foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os

extratos orgânicos foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de

sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo

obtido mostrou-se puro ao ser analisado por cromatografia em camada delgada

analítica, usando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 6:4. Obteve-

100


se o produto 2.53 (89%; 221,0 mg; 0,83 mmol) como um óleo incolor. O diol

intermediário 2.53 (221,0 mg; 0,83 mmol) foi dissolvido em 10 mL de acetato de

etila e a solução resultante, adicionou-se 65 mg de Pd/C 5% e a mistura reacional foi

mantida a temperatura ambiente, sob constante agitação, em atmosfera de hidrogênio

durante 24h. A suspensão foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi

purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando o gradiente

hexano/acetato de etila 1:1 acetato de etila 100%, obtendo-se o triol 2.54, puro

(65%; 95,4 mg; 0,54 mmol) como óleo incolor.

RMN-1H (250 MHz, CD3OD) 4,04-3,90 (m, 2H), 3,64-3,54 (m, 1H), 1,73-1,41 (m,


CD3OD) 73,7, 68,4, 67,4, 47,6, 42,4, 35,4, 23,6, 19,0, 18,0.

5. Anexos: Espectros

101

45

Anexo 1. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.11

Anexo 2. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.11

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

40

10

15

20

25

30

35

1105

11651421

29242990

Transmitância

3057

3433

1363

12671717

cm-1

OH O

ppm2.02.53.03.54.04.5

Cl3C Me

OOH

Cl3C Me

102

Cl

Anexo 3. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.11

3C

OH O

Me

ppm406080100120140160180200

Cl3C Me

OOH

Cl3C Me

OTBSO

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

4 5

5 011

7012

60

1474

2858

2960

1130

1363

1724

2931

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1


103


ppm-0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0

O

Me

TBSO

Cl3C


ppm020406080100120140160180200220

O

Me

TBSO

Cl3C

104

Cl3C

BnO O

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

4 5

5 0

5 5

6 0

1494

28833067

3088

1105

1265

1363

1451

1722

1954

2920

3034

3425

Tra

nsm

itânc

ia

c m-1


ppm234567

O

Me

BnO

Cl3C


105

ppm406080100120140160180200

Cl3C

BnO O

Me


4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0

0

1 0

2 0

3 0

4 074

0,61

873,

69

1130

,211

70,7

1276

,7

1363

,5

1637

,417

16,5

2310

,5

2933

,5

3070

3430Tra

nsm

itânc

ia

c m-1

F3C Me

OOH


106


Anexo 12. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.18

p p m ( f1 )2 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0

0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

1.00

0.98

2.64

0.93

0.88

O

Me

HO

F3C

p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0

0

5 0 0

1 0 0 0

1 5 0 0

2 0 0 0

2 5 0 0

3 0 0 0O

Me

HO

F3C

107

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

2960

3057

1132

1265

137314

73

1726

2860

2931

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C Me

OTBSO



p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 . 04 .0

0

5 0 0 0

1 0 0 0 0

1.00

1.14

1.14

3.32

6.17

8.88

O

Me

TBSO

F3C

108

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

ago16aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6


F3C Me

OTBSO


4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0

- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

8,32

896,

83

1026

1105

,1

265,

2

1365

,514

21,4

1635

,5

1722

,3

2304

,72410

,8

2684

,7

2987

,530

553430

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C Me

OBnO


109



p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0

1 0 0 0

2 0 0 0

3 0 0 0

4 0 0 0

1.001.00

0.99

1.03

1.01

2.79

5.29

O

Me

BnO

F3C

1 5 0 0

1 0 0 0

5 0 0

0

p p m ( f1 )2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0

O

Me

BnO

F3C

110

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 02 0

2 2

2 4

2 6

2 8

3 0

3 2

3 4

3 6

3 8

4 0

902

108111

3411

77

1367

2858

2960

102212

55

1473

1720

2930

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Me Me

OTBSO



p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .0

-1 0 0 0

0

1 0 0 0

2 0 0 0

3 0 0 0

4 0 0 0

5 0 0 0

6 0 0 0

7 0 0 0

1.00

1.02

3.09

2.95

8.86

5.85

0.97

O

Me

TBSO

Me

111

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

Anderson R78Cf48 cdcl3/qnp250 ago06aamC1


[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

Anderson R78Cf48 cdcl3/qnp250 ago06aamC1


Me Me

OTBSO


4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 02 7

2 8

2 9

3 0

3 1

3 2

3 3

3 4

3 5

949

1135

1171

1450

149829

30

3031

3066

1092

1373

1714

2972

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Me Me

OBnO


112



p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .0

4 0

7 .0

0

1 0

2 0

3 0

1.000.98

0.94

1.00

1.02

2.76

2.93

5.13

O

Me

BnO

Me

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

jul26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

jul26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

Me Me

OBnO

113

ppm-012345678

anderson r33b4 c6d6 jan30aamH5

Pulse Sequence: s2pul Solvent: Benzene Ambient temperatureFile: jan30aamH5INOVA-500 "nmrsun"

Relax. delay 0.200 sec Pulse 42.0 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0616554 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec

1.191.00

1.141.20

3.5011.02

3.653.30

1.420

1.050

0.309

0.244

Cl3C

TBSO HO OH

Me Cl3C

TBSO HO O

Me

OHou

Anexo 25. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do composto 2.27

Anexo 26. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do composto 2.27

p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0

0

5 0 0

TBSO TBSO

Cl3C

HO OH

Me Cl3C

HO O OHou

Me

114

Cl3C

O

Me

MeTBSO OH

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 05

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

4 5

1362

2858

2961

1130

1257

1471

1716

2931

3456

Tra

nsm

itânc

ia

c m-1

Anexo 27. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29a

pp0.1.1.2.2.3.3.4.4.5.5.

Cl3C

O

Me

MeTBSO OH

ppm2.262.282.302.322.342.362.382.402.42

anderson R61f512 c6d6 abr24aamH1

Pulse Sequence: s2pul Solvent: Benzene Ambient temperatureFile: abr24aamH1INOVA-500 "nmrsun"


1.000.22

2.39

6

2.38

4

2.30

7

2.29

5

Anexo 28. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29a

115

ppm20406080100120140160180200

Cl3C

O

Me

MeTBSO OH

Anexo 29. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29a

Cl3C

TBSO O OHMe

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

1132

1462

3055

2858

2966

1265

1363

1714

2931

3446

Tra

nsm

itânc

ia

c m-1

Anexo 30. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29b

116

Anexo 31. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29b

ppm0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0

Cl3C

TBSO O OHMe

ppm2.222.242.262.282.302.322.342.362.382.40

anderson R58F710 c6d6 abr26aamH2

Pulse Sequence: s2pul Solvent: Benzene Ambient temperatureFile: abr26aamH2INOVA-500 "nmrsun"


1.000.24

2.360

2.347

2.300

2.286

ppm020406080100120140160180200220240

Cl3C

TBSO O OHMe

Anexo 32. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29b

117

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

1653

1134

1475

2960

3055

2852

1265

1364

1716

2931

3456

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Cl3C

O

Me

TBSO OH

Anexo 33. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29c

ppm-0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5

Cl3C

O

Me

TBSO OH

Anexo 34. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29c

118

ppm020406080100120140160180200

Cl3C

O

Me

TBSO OH

Anexo 35. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29c

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 093

81006

1130

1265

1363

1452

1716

2856

2930

3055

3448

3589

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Cl3C

OTBSO OH

Anexo 36. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29d

119

ppm01234567

Cl3C

OTBSO OH

Anexo 37. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29d

ppm020406080100120140160180200

Cl3C

OTBSO OH

Anexo 38. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29d

120

Cl3C

TBSO O OH

OMe

4 00 0 350 0 30 00 2 500 200 0 15 00 10 00

0

10

20

30

40

161228

58

2960

3060

1130

1265

1514

1714

2931

3475

Tra

snm

itânc

ia

cm-1

Anexo 39. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29e

ppm01234567

Cl3C

OTBSO OH

OMe

Anexo 40. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29

121

ppm020406080100120140160180200

Cl3C

TBSO O OH

OMe

Anexo 41. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29e

Cl3C

OTBSO OH

NO2

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

40,6

1

840,

9

935,

4

1130

,2

1265

,2

1348

,1

1523

,6

1606

,5

1716

,5

1932

,5

2304

,7

2711

,7

2858

,229

31,5

3056

,9

3538

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Anexo 42. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29f

122

Anexo 43. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29f

Anexo 44. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29f

p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1.00

1.93

0.99

1.02

0.94

0.98

1.89

1.98

2.88

2.90

8.73

TBSO O OH

Cl3C

NO2p p m ( f 1 )

1 . 9 02 . 0 02 . 1 02 . 2 02 . 3 0

- 1 . 0

0 . 0

1 . 0

2 . 0

3 . 0

4 . 0

5 . 0

6 . 0

7 . 0

8 . 0

0.9

9

1.0

2

Cl3C

TBSO O OH

NO2

220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Inte

nsity

Benzene-d6

123

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

896

1498

1880

1815

1606

1003

1212

1266

1368

1456

2882

2930

3037

3066

3093

1105

1402

1714

1956

2962

3508Tra

nsm

itânc

ia

c m-1

Cl3C

O

Me

MeBnO OH



p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0

5 0 0

1 0 0 0

1 5 0 0

2 0 0 0

2 5 0 0

3 0 0 0

1.07

1.09

1.00

2.25

0.88

1.23

1.08

1.18

3.443.52

5.33

BnO O OH

ppm (f1)2.3002.3502.4002.450

0

50

100

150

200

250

0.89

0.07

Cl3CMe

Me

124

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0.0

0.5

1

.0

1.5

ago01aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0.0

0.5

1

.0

1.5


Cl3C

O

Me

MeBnO OH

Anexo 47. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31a

Cl3C

OMe

BnO OH

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1005

1103

1265

140014

56

1713

2878

2928

2966

3055

3556

Tra

nsm

itânc

ia

c m-1


125


Anexo 50. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31b

p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .0

2 0 0 0

7 .0

0

5 0 0

1 0 0 0

1 5 0 0

1.00

1.05

1.08

1.00

2.24

0.87

1.07

1.14

1.10

1.12

2.99

5.22

BnO O OH

Cl3CMe

p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0

0

5 0 0

BnO O OH

Cl3CMe

126

Cl3C

O

Me

BnO OH

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

2

4

6

8

1 0

1 2

1 4

1 6

1 8

2 0

902

1004

1272

140314

5014

98

1648

303130

66

1105

1365

1714

2920

3439

Tra

nsm

itânc

ia

c m-1



p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0

5 0 0 0

1 0 0 0 0

1 5 0 0 0

2 0 0 0 0

1.00

2.12

2.08

1.07

1.98

2.09

1.13

3.04

6.06

Cl3C

O

Me

BnO OH

p p m ( f 1 )2 . 0 0 02 . 0 5 02 . 1 0 02 . 1 5 02 . 2 0 02 . 2 5 02 . 3 0 02 . 3 5 0

0

5 0

1 0 0

2.15

0.62

0.14

0.34

0.11

R 6 9 f 5 9

127

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0.0

0.2

0

.4

0.6

0

.8

R69f59 Anderson


[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0.0

0.2

0

.4

0.6

0

.8

R69f59 Anderson


Cl3C

O

Me

BnO OH

Anexo 53. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31c

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

2 7 ,0

2 7 ,5

2 8 ,0

2 8 ,5

2 9 ,0

2 9 ,5

3 0 ,0

3 0 ,5

3 1 ,0

1266

1213

915

1063

1367

1403

1606

181518

80

3061

1028

1454

1497

1714

1954

2918

3032

3446

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Cl3C

OBnO OH


128


Anexo 56. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31d

p p m ( f1 )3 .04 .05 .06 .07 .0

0

1 0 0 0 0

2 0 0 0 0

3 0 0 0 0

4 0 0 0 0

5 0 0 0 0

6 0 0 0 0

1.00

0.97

2.05

1.03

2.05

0.94

1.03

10.02

Cl3C

OBnO OH

pp m (f1)2 .1 502 .2 002 .2 502 .30 0

0

5 00 0

1 00 00

1.03

Cl3C

OBnO OH

p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

R 7 0 f1 0 1 75 0

129

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

752,

18

896,

83

1014

,4

1107

65,2

48,1

1421

,4

3,6

1606

,5

1714

,5

1932

,5

2054

2125

,4

2306

,6

2522

,7

2684

,7

2933

,5

3055

3587

,3

3689

,53944

,1

2852

2983

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Cl3C

OBnO OH

NO2

Anexo 57. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31f

Anexo 58. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31f

p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0

1 0 0 0

8 .0

0

5 0 0

1.00

2.03

1.02

1.04

1.12

2.04

2.08

4.98

0.88

2.18

BnO O OH

Cl3C

NO2

130

Cl3C

OBnO OH

NO2

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Inte

nsity

Benzene-d6

Anexo 59. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31f

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

742,

54

894,

9

1004

,8

1103

,2

265,

2

1400

,2

1490

,8

1598

,8

1718

,4

1884

,319

55,6

2231

,423

04,726

84,7

2923

,8

3055

3430

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Cl3C

BnO O OH

Anexo 60. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31g

131

Anexo 61. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31g

Anexo 62. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31g

Cl3C

BnO O OH

p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1.00

3.22

1.05

2.30

2.31

11.90

2.25

R 11 0 f1 1 1 4


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Inte

nsity

Benzene-d6

Cl3C

BnO O OH

132

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

4 5

1176

1260

1391

2863

2965

1138

1284

1473

1720

2931

3454

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

TBSO O OH

Me

Me


p p m ( f 1 )1 . 8 5 01 . 9 0 01 . 9 5 02 . 0 0 02 . 0 5 02 . 1 0 02 . 1 5 0

0 . 0 0 0

0 . 0 5 0

0 . 1 0 0

2.1

2


p p m ( f1 )-1 .00 .01 .02 .03 .04 .05 .0

0 .0 0

0 .5 0

1 .0 0

1 .5 0

2 .0 0

2 .5 0

1.00

0.96

3.08

2.12

1.16

9.336.38

6.23

TBSO O

F3C

OHMe

Me

133

Anexo 65. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38a


p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0

0

5 0

1 0 0

TBSO O

F3C

OHMe

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

2,54

840,9

939,2

610

06,7

37,912

65,2

1386

,7

1473

,5

1716

,5

2306

,6

2410

,8

2713

,6

2860

,229

31,5

3055

3446

,5

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

TBSO O OHMe

134

F3C

TBSO O OHMe


Anexo 68. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38b

p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .0

0 .0 0

0 .1 0

0 .2 0

0 .3 0

0 .4 0

0 .5 0

0 .6 0

0 .7 0

1.00

1.02

1.03

2.03

2.11

2.34

3.23

2.953.02

9.05

p p m ( f 1 )1 . 8 0 01 . 8 5 01 . 9 0 01 . 9 5 02 . 0 0 02 . 0 5 0

0 . 0 0 0

0 . 0 5 0

2 .0 5

2 .0 3

2 .0 1

1 .9 9

1 .9 8

1 .9 6

1 .9 4

1 .9 3

1 .9 2

1 .9 0

1 .8 9

1 .8 8

1 .8 5

1 .8 3

1 .8 3

1 .8 2

1 .8 1

2 4 7 9 3 5 8 0 0 7 5 2 1 8 7 6 3

0 . 1 0 0

2 .1 1

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0 1

2

3

nov05aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0 1

2

3


F3C

TBSO O OHMe

135

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 04

6

8

1 0

1 2

1 4

1 6

1 8

2 0

742,5

478

3,04

840,9

906,4

7

1006

,7

1137

,9

1284

,4

1373

,2

1473

,5

1652

,817

22,3

2304

,7

2713

,6

2860

,229

31,5

3080

3444

,6Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

TBSO O OH

Me


p p m ( f 1 )1 . 9 02 . 0 02 . 1 02 . 2 02 . 3 02 . 4 02 . 5 02 . 6 02 . 7 0

0 . 0 0 0

0 . 0 5 0

0 . 1 0 0

0 . 1 5 0

1.1

0

2.9

6

1.0

8

R 1 1 9 f 7 9 H 2 5 0 1 9 0 9 2 0 0 7


p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0

0 .5 0

1.00

0.960.99

0.94

1.10

2.96

1.08

9.53

3.05

2.812.75

R11 9 f7 9 H2 5 0 1 9 0 9 2 0 0 7

TBSO O

F3C

OH

Me

136

[ppm] 200 150 100 50

Anexo 71. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38c


[rel

]-

0 1

2

3

set21aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100

[rel

]


50

- 0

1

2

3

TBSO O

F3C

OH

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

1 6

1 8

2 0

2 2

2 4

2 6

2 8

3 0

3 2

3 4

702,0

3

783,0

484

0,9

939,2

6

1137

,9

1284

,4

1375

,114

52,2

1604

,6

1722

,3

2374

,2

2858

,229

31,5

3035

,7

3419

,5

1176

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

OTBSO OH

137

p p m ( f 1 )2 .4 0 02 .4 5 02 .5 0 02 .5 5 02 .6 0 02 .6 5 02 .7 0 02 .7 5 0

0 .0 0 0

0 .0 5 0

0 .1 0 0

0 .1 5 0

2.73

7

2.72

4

2.64

4

2.60

9

2.57

4

2.53

8

2.51

4

2.50

4

2.49

8

2.47

7

2.46

7

2.44

5

2.42

9

2.40

8

2.38

1

2.38

0

2.37

5

2.37

2

237

1

0.95

2.05

2.08

R 1 3 7 f1 8 2 5 -H 2 5 0 -2 6 0 3 2 0 0 8 -


Anexo 74. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38d

p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0

0 .5 0

1 .0 0

1.00

0.99

0.95

2.05

2.08

9.36

2.962.95

8.79

TBSO O OH

F3C

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

mar27aamCr137 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

mar27aamCr137 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

F3C

OTBSO OH

138

Anexo 75. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40aAnexo 75. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40a

Anexo 76. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40aAnexo 76. Espectro de RMN-

1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40a

p p m ( f1 )1 .8 01 .9 02 .0 02 .1 02 .2 02 .3 0

0 .0 0 0

0 .0 5 0

0 .1 0 0

0 .1 5 0

0 .2 0 0

0 .2 5 0

2.32

4

2.31

5

2.25

4

2.24

5

2.16

1

2.12

2

2.09

3

2.05

5

1.99

4

1.98

3

1.95

5

1.94

5

1.92

7

1.91

6

1.88

7

1.87

7

0.98

1.04

0.70

0.36

R 1 2 5 f 8 1 3

p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0

0 .1 0

0 .2 0

0 .3 0

0 .4 0

0 .5 0

0 .6 0

1.00

1.001.01

0.94

0.98

1.04

0.940.420.47

1.22

0.700.36

5.99

6.76

R 1 2 5 f 8 1 3

F3C

O OHBnO

Me

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

740,6

1

896,8

3

1134

1278

,7

1406

1716

,5

2306

,6

2964

,3

3064

,6

1456

2882

3466

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

BnO O

F3C

OH

M

Me

e

139


0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Inten

sity

Benzene-d6

F3C

O OHBnO

Me

Me


4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

0,61

894,9

1027

,9

13412

78,7

1359

,7

1716

,5

2308

,6

2933

,5

3064

,6

3436

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

O OHBnOMe


140



[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0.0

0.5

1

.0

1.5

out10aamC2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0.0

0.5

1

.0

1.5

out10aamC2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

F3C

O OHBnOMe

p p m (f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0 0

0 .0 5 0

0 .1 0 0

0 .1 5 0

0 .2 0 0

0 .2 5 0

1.00

0.94

0.970.95

1.01

0.80

1.03

0.47

0.260.180.13

1.04

2.39

2.84

8.12

R 1 2 2 f 1 0 2 2

BnO O

F3C

OHMe

141

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

740,6

1

906,4

7

1027

,9

1134

1267

,1

1359

,7

1718

,4

1955

,6

2306

,6

2923

,8

3066

,5

3478

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

BnO O OH

Me



p p m ( f 1 )2 . 0 0 02 . 0 5 02 . 1 0 0

0 . 0 0

0 . 1 0

0 . 2 0

0 . 3 0

0 . 4 0

0 . 5 0

0 . 6 0

2.11

2

2.09

9

2.08

2

2.06

9

2.04

5

2.03

2

2.01

5

2.00

3

0.4

2

0.25

0.21

0.14

R 1 3 1 f7 1 1

p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0 .0 0

0 .5 0

1.00

1.01

2.16

2.02

1.09

0.64

2.45

0.420.250.210.14

2.93

7.36

R13 1 f7 1 1

BnO O

F3C

OH

Me

142


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9



1.0 Benzene-d6

Inten

sity

BnO O

F3C

OH

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 074

2,54

761,8

2

896,8

3

1134

1170

,7

267,1

1406

1496

,6

1606

,5

1716

,5

1890

,119

55,6

2306

,6

2925

,8

3064

,6

3496

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

OBnO OH

143


Anexo 86. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40d

[ppm] 200 180 160 140 120 100 80 60

[rel

]-

0 1

2

3

nov21aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 180 160 140 120 100 80 60

[rel

]-

0 1

2

3

nov21aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

F3C

OBnO OH

ppm (f1)2.102.202.302.402.502.602.70

0.000

0.050

0.100

0.150

0.200

2.6

97

2.6

96

2.6

57

2.6

18

2.6

09

2.5

87

2.5

70

2.5

48

2.5

38

2.4

99

2.4

70

2.4

52

2.4

33

2.4

14

2.4

02

2.3

84

2.3

65

2.3

46

2.3

09

2.3

00

2.2

74

2.2

65

2.2

38

2.2

25

2.2

11

2.2

05

2.1

97

2.1

85

2.1

56

2.1

43

2.1

30

2.1

17

0.67

1.05

1.05

2.17

R1 2 6 f7 1 0

p p m ( f1 )3 .04 .05 .06 .0

0 .8 0R 1 2 6 f7 1 0

7 .0

-0 .1 0

0 .0 0

0 .1 0

0 .2 0

0 .3 0

0 .4 0

0 .5 0

0 .6 0

0 .7 0BnO O OH

F3C

144

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

38,68

835,1

1

1033

,7

172,6

1267

,1

1406

1514

1612

,3

1720

,3

1890

,1

2281

,6

2935

,4

3056

,9 2840

3448

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

O OHBnO

OMe

Anexo 87. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40e

Anexo 88. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40e

p p m ( f1 )3 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0

0 .5 0

1 .0 0

1 .5 0

1.00

1.21

0.93

1.04

2.70

0.96

1.99

2.00

1.99

7.18

R 1 3 2 f 8 1 0

BnO O

F3C

OH

OMe

145

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0 1

2

3


[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0 1

2

3


F3C

O OHBnO

OMe

Anexo 89. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40e

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 01 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

678,8

9

2709

,7

777,2

583

7,04

914,1

998

5,55

1081

,911

43,7

1255

,51375

,11473

,5

1708

,82858

,2

2958

,5

3465

,8

2930

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

O


Me

OHTBSO

Me

Me

146

p p m ( f 1 )1 . 4 01 . 5 01 . 6 01 . 7 01 . 8 01 . 9 02 . 0 02 . 1 0

0 . 0

5 . 0

1 0 .02.05

6

2.03

7

2.02

4

2.00

7

1.99

5

1.97

6

1.96

3

1.94

6

1.62

7

1.61

4

1.60

0

1.58

6

1.57

8

1.57

3

1.56

4

1.55

9

1.55

1

1.54

6

1.53

7

1.53

2

1.52

4

1.51

9

1.51

0

1.50

6

1.49

7

148

3

1.17

1.01

R 1 5 0 f 6 1 3 -H 2 5 0 -0 4 0 3 2 0 0 8



p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

1.00

0.97

0.94

1.17

1.01

1.14

1.88

3.11

3.1911.73

5.65

O

Me

OHTBSO

Me

Me

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0 1

2

3

mar04aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 200 150 100 50

[rel

]-

0 1

2

3


Me

O OHTBSO

Me

Me

[ppm] 213 212 211 210 209 208

[rel

]-

0.0

0.5

1

.0

1.5

210.

3441

210.

2777


[ppm] 213 212 211 210 209 208

[rel

]-

0.0

0.5

1

.0

1.5

210.

3441

210.

2777


147

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 05

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

698,1

8

929,6

2

1064

,6

1207

,3

1375

,114

54,2

1708

,8

1951

,8

2360

,7

2875

,6

2964

,3

3064

,6

3467

,7

3036

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Me

O OHBnO

Me

Me



p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1.00

1.09

6.68

1.02

1.01

0.91

4.24

1.11

2.983.063.02

R 14 7 f8 1 4 -H 2 5 0 2 6 0 2 0 0 8

O

Me

OHBnO

Me

Me

148



p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0O

Me

OHBnO

Me

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

736,7

575

9,89

916,1

2

1066

,5

1203

,412

67,1

1377

1454

,2

1710

,7

1884

,319

53,7

2279

,6

2896

,829

7230

31,8

3446

,5

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Me

O OHBnO

149




0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Inten

sity

Me

O OHBnO

Me

O OHBnO

p p m (f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

-5 .0

0 .0

5 .0

1 0 .0

1 5 .0

2 0 .0

2 5 .0

3 0 .0

3 5 .0

1.00

1.01

0.95

0.89

1.05

2.79

1.01

3.20

14.05

R1 2 7 f5 7 -2 5 0 H 0 4 1 2 0 7

p p m ( f1 )4 .5 05 .0 0

0 .0

5 .0

1 0 .0

5.2

04

5.1

90

5.1

68

5.1

55

1 5 .0

4.4

39

4.3

92

4.2

99

4.2

53

1.00

1.01

1.05

R 1 2 7 f5 7 -2 5 0 H 0 4 1 2 0 7

150

Me

O OHBnO

NO2

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

738,6

8

856,3

3

1081

,9

48,1

19,7

1598

,8

1710

,7

1934

,4

2306

,6

2453

,2

2929

,6

3062

,7

3436

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1



Me

O OHBnO

NO2

p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1.00

0.95

0.91

0.99

0.89

1.08

0.961.75

2.98

1.96

1.98

8.35

R1 3 6 f3 0 4 6 -2 5 0 H 0 4 1 2 0 7

p p m ( f 1 )1 . 9 02 . 0 02 . 1 02 . 2 02 . 3 02 . 4 02 . 5 02 . 6 0

0 . 0

5 . 0

1 0 . 0

1 5 . 0

2 0 . 0

2 5 . 0

3 0 . 0

2.49

1

2.45

8

2.43

0

2.39

7

2.37

2

2.36

4

2.34

3

2.07

7

2.06

0

2.01

6

1.99

9

1.08

0.96

1.75

R 1 3 6 f 3 0 4 6 - 2 5 0 H 0 4 1 2 0 7

151

Me

O OHBnO

NO2

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Inten

sity

Benzene-d6


4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

1659

986

1057

1421

287630

50

1107

1265

1457

1713

2964

3375

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Cl3C

HO OH OHMe

Me

Anexo 102. Espectro de IV (filme) do triol 2.42

152

ppm0.51.01.52.02.53.03.54.0

Cl3C

HO OH OHMe

Me

Anexo 103. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CD3OD) do triol 2.42

ppm2030405060708090100110

Cl3C

HO OH OHMe

Me

Anexo 104. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CD3OD) do triol 2.42

153

ppm4.814.824.834.844.854.864.87

ppm2.152.162.172.182.192.202.212.222.232.242.252.26ppm1.401.451.501.551.601.65

ppm

3.65

3.70

3.75

3.80

3.85

3.90

ppm0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0

OO

O

Me

CCl3

Me

Me

HH

Anexo 105. Espectro de RMN-1H (500 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.43

154

ppm2030405060708090100110120130

OO

O

Me

CCl3

Me

Me

HH

Anexo 106. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.43

Anexo 107. Espectro de NOESY do composto bicíclico 2.43

155

OO

O

Me

CCl3

Me

Me

HH

Anexo 108. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.42(obtido a partir do aduto de aldol 2.29a)

156

OO

CCl3



O

Me

HH

Me

Me

157

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 05

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

744,4

6

896,8

3

1130

,2

1265

,2

1421

,4

1635

,5

2306

,6

2686

,6

2939

,329

85,5

3055

3407

,9

3942

,2

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

F3C

OH OHOH

Me

Me



F3C

OH OHOH

Me

Me

p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .0

0 .0 0 0

0 .0 5 0

0 .1 0 0

0 .1 5 0

0 .2 0 0

0 .2 5 0

1.00

1.98

5.77

5.11

R1 2 9

158

F3C

OH OHOH

Me

Me

Anexo 112. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CD3OD) do triol 2.45

p p m ( f1 )05 0

8 0

7 0

6 0

5 0

4 0

3 0

2 0

1 0

0

-1 0

1 0 0

159


OO

O

Me

CF3

Me

Me

HH

p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

1.00

1.06

1.11

1.08

3.42

3.50

1.13

1.36

4.05

3.80

p p m ( f1 )4 .3 0 04 .3 5 04 .4 0 04 .4 5 04 .5 0 04 .5 5 04 .6 0 0

0 .0

1 .0

2 .0

3 .0

4 .0

4.51

9

4.50

6

4.49

8

4.49

3

4.48

6

4.48

0

4.47

3

4.46

7

4.46

0

4.44

7

1.00

p pm (f1 )3 .6003 .6503 .7003.7503.8003 .850

0 .0

1 .0

2 .0

3 .0

4 .0

3.81

0

3.79

8

3.78

5

3.63

6

3.62

7

3.62

3

3.61

4

3.60

4

3.60

0

3.59

1

1.06

1.11

p p m ( f 1 )2 .0 0 02 .0 5 02 .1 0 0

0 . 0

1 . 0

2 . 0

3 . 0

2.07

9

2.07

7

2.06

5

2.06

3

2.05

9

2.05

7

2.05

2

2.04

9

2.04

5

2.04

2

2.03

7

2.03

5

2.03

2

2.02

9

2.01

7

2.01

5

4 . 0

1.08

p p m ( f 1 )1 . 0 0 01 . 0 5 0

7 . 0

1.07

1

1.06

9

1.05

8

1.05

6

1.04

3

1.04

1

1.03

1

1.02

8

1 . 1 0 0

0 . 0

1 . 0

2 . 0

3 . 0

4 . 0

5 . 0

6 . 0

1.13

160

OO

O

Me

CF3

Me

Me

HH

Anexo 114. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.46

Anexo 115. Espectro de NOESY do composto bicíclico 2.46

OO

O

Me

CF3

Me

Me

HH

p p m ( f1 )5 0

2 0 0 0

1 5 0 0

1 0 0 0

5 0 0

0

1 0 0

161

OO

O

Me

CF3

Me

Me

HH

Anexo 116. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.46

162

3 5

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

1659

986

1057

1421

287630

50

1107

1265

1457

1713

2964

3375

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

OH OHHO


Anexo 118. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) do triol 2.57

Me

NO2

Me

OH OHHO

NO2

p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0 .0 0

0 .1 0

0 .2 0

0 .3 0

0 .4 0

1.00

1.63

2.32

0.76

3.19

1.13

1.951.40

2.01

2.06

1.80

R1 4 0 -H 2 5 0 -0 9 0 1 2 0 0 8

163

Anexo 119. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do triol 2.57

Anexo 120. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.58

Me

OH OHHO

NO2

p p m ( f1 )5 01 0 0

3 0 0R14 0 -C 2 5 0 -0 9 0 1 2 0 0 8

2 5 0

2 0 0

1 5 0

1 0 0

5 0

0

-5 0

1 5 0

O

H

Me

O

OH

MeNO2

p p m ( f1 )5 01 0 01 5 0

0

R 1 4 1 f7 1 0 -C 2 5 0 -1 1 0 1 2 0 0 8

5 0

164

165


O

H

Me

O

OH

MeNO2

p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

2 5 0

1.00

1.03

1.03

4.93

1.08

3.93

1.91

1.94

R14 1 -H 2 5 0 -1 0 0 1 2 0 0 8

p p m ( f 1 )5 . 1 0 05 . 1 5 05 . 2 0 05 . 2 5 05 . 3 0 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5.27

0

5.25

7

5.22

1

5.20

9

1.00

R 1 4 1 -H 2 5 0 - 1 0 0 1 2 0 0 8

p p m ( f 1 )3 . 6 5 03 . 7 0 03 . 7 5 03 . 8 0 03 . 8 5 03 . 9 0 03 . 9 5 04 . 0 0 04 . 0 5 0

0 . 0

5 . 0

1 0 . 0

1 5 . 0

3.98

4

3.98

3

3.97

8

3.97

5

3.96

9

3.95

6

3.94

8

3.94

2

3.94

0

3.93

2

3.92

6

3.92

0

3.91

3

3.90

9

3.90

7

3.80

0

3.78

4

3.78

3

3.77

6

3.75

9

3.75

1

3.73

4

3.73

1

3.71

3

3.70

6

3.68

9

3.68

1

3.66

4

1.03

1.03

p p m ( f 1 )1 . 6 0 01 . 6 5 01 . 7 0 01 . 7 5 01 . 8 0 01 . 8 5 0

0 . 0

5 . 0

1 0 . 0

1 5 . 0

2 0 . 0

2 5 . 0

3 0 . 0

1.83

2

1.81

6

1.78

9

1.77

9

1.77

3

1.76

2

1.74

8

1.73

6

1.72

8

1.72

0

1.69

9

1.69

5

1.67

9

1.67

8

1.66

9

1.64

6

1.62

7

4.93

p p m ( f 1 )1 . 0 5 01 . 1 0 01 . 1 5 01 . 2 0 01 . 2 5 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

1.22

6

1.21

2

1.18

0

1.17

2

1.16

7

1.15

9

1.12

5

1.11

4

1.10

0

3.93

p p m ( f 1 )0 . 8 5 00 . 9 0 00 . 9 5 01 . 0 0 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

0.96

4

0.95

8

0.95

2

0.94

5

0.91

1

0.90

5

0.89

9

0.89

3

1.08

p p m ( f 1 )7 . 0 07 . 5 08 . 0 0

0

5 0

1 0 0

7.90

3

7.86

7

7.16

0

7.02

1

6.98

7

6.98

5

1.91

1.94

Anexo 122. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.58

166

Cl3C

O OHOHMe

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 02 5

3 0

3 5

4 0

4 5

5 0

2930

3052

109912

67

1387

1713

2962

3431

Tra

nsm

itânc

ia

cm-1

Anexo 123. Espectro de IV (filme) do diol 2.48

Anexo 124. Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3) do triol 2.48

Cl3C

O OHOHMe

Me

p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0

-5 .0

0 .0

5 .0

1 0 .0

1 5 .0

R11 8 Bn -In o v a 1 4 1 2 2 0 0 7

2 0 .0

pp m (f1)20 7 .0 02 0 7.502 08 .0 020 8 .5 02 0 9.002 09 .5 021 0.00

-5 .0

0 .0

5 .0

1 0.0

1 5.0

208.

887

2 0.0

167

Anexo 125. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) do diol 2.48, obtido a partir do aduto 2.29a (superior) e do aduto 2.31a (inferior)

Cl3C

O OHOHMe

Me

p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0

0 .1 0

0 .2 0

0 .3 0

0 .4 0

0 .5 0

0 .6 0

0 .7 0

1.00

0.90

1.00

2.95

2.01

1.06

5.85

R11 7 T BS -C DC l3

p p m ( f 1 )2 . 9 0 02 . 9 5 03 . 0 0 03 . 0 5 03 . 1 0 03 . 1 5 03 . 2 0 03 . 2 5 0

0 . 0 0 0

0 . 0 5 0

0 . 1 0 0

0 . 1 5 0

3.16

9

3.16

0

3.10

1

3.09

2

3.04

4

3.02

7

3.00

9

0 . 2 0 0

2.99

1

2.97

6

2.95

8

2.95

2

2.94

0

2.92

2

2.95

R 1 1 7 T B S -C D C l3

Cl3C

O OHOHMe

Me

p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0

0 .5 0

1 .0 0

1.00

0.88

0.98

2.95

2.00

1.00

5.84

R11 8 Bn -CDC l3

p p m ( f 1 )2 . 9 03 .0 03 .1 03 . 2 03 .3 0

0 .0 0

0 .5 0

1 .0 0

3.16

5

3.15

6

3.09

7

3.08

8

3.04

5

3.01

0

2.97

7

2.94

1

2.95

R 1 1 8 B n -C D C l3

168

Anexo 126. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) do diol 2.52, obtido a partir do aduto 2.38a (superior) e do aduto 2.40a (inferior)

F3C

O OHOH

Me

Me

p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0

0 .0 0

0 .1 0

0 .2 0

0 .3 0

0 .4 0

0 .5 0

0 .6 0

1.00

1.06

1.33

1.14

1.80

1.00

5.70

p p m ( f 1 )2 . 5 02 . 6 02 . 7 02 . 8 02 . 9 03 . 0 0

0 . 0 0 0

0 . 0 5 0

0 . 1 0 0

0 . 1 5 0

0 . 2 0 0

2.97

0

2.95

1

2.94

6

2.94

2

2.93

2

2.91

3

2.90

0

2.88

1

2.86

2

2.84

4

2.80

1

2.79

1

2.73

1

2.72

1

2.70

9

2.64

2

2.62

3

2.60

7

2.59

9

0 . 2 5 0

1.33

1.14

1.80

R 1 4 8 B -T B S -H 2 5 0 - 1 1 0 3 2 0 0 8

F3C

O OHOH

Me

Me

p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0

0 . 0 0

0 . 1 0

0 . 2 0

0 . 3 0

0 . 4 0

1.00

0.96

2.00

1.06

0.94

1.76

0.95

5.58

p p m ( f 1 )2 . 5 02 . 6 02 . 7 02 . 8 02 . 9 03 . 0 03 . 1 03 . 2 0

0 . 0 0 0

0 . 0 5 0

0 . 1 0 0

3.10

1

3.10

0

2.96

9

2.95

3

2.93

1

2.91

6

2.89

9

2.88

3

2.86

1

2.84

6

2.81

2

2.80

1

2.74

2

2.73

1

2.64

2

2.62

7

2.61

0

2.60

1

0 . 1 5 0

2.00

1.06

0.94

1.76

R 1 4 9 B B n -H 2 5 0 - 1 1 0 3 2 0 0 8

169

[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4


[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4


F3C

O OHOH

Me

Me

[ppm] 209.5 209.0 208.5 208.0

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

209.

0763

208.

8674


[ppm] 209.5 209.0 208.5 208.0

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4

209.

0763

208.

8674


[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6


[ppm] 200 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6


F3C

O OHOH

Me

Me

[ppm] 210.0 209.5 209.0 208.5 208.0

[rel

] 0

2

4

6

209.

1607

208.

9919


[ppm] 210.0 209.5 209.0 208.5 208.0

[rel

] 0

2

4

6

209.

1607

208.

9919


Anexo 127. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do diol 2.52, obtido a partir do aduto 2.38a (superior) e do aduto 2.40a (inferior)

170

Anexo 128. Espectro de RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) do diol 2.52, obtido a partir do aduto 2.38a (superior) e do aduto 2.40a (inferior)

p p m ( f1 )-7 9 .7 5 0-7 9 .7 0 0-7 9 .6 5 0-7 9 .6 0 0-7 9 .5 5 0

0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

2 5 0-79.

607

-79.

650

1.00

3.99

R14 8 BT BS -F 2 5 0 -1 2 0 3 2 0 0 8

OH O OH

F3CMe

Me

F3C

O OHOH

Me

Me

p p m ( f1 )-7 9 .7 0 0-7 9 .6 5 0-7 9 .6 0 0

0 .0

5 .0

1 0 .0

1 5 .0

2 0 .0-79.

602

-79.

644

1.00

1.46

R14 9 BBn -F 25 0 -1 1 0 3 2 0 0 8

171

F3C

OH O Me

Me

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0

- 5

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

705,

8974

4,46

864,

0492

7,69

1112

,8

1267

,1

1379

1446

,5

1620

1687

,5

2131

,1

2308

,62756

2918

3058

,8

3442Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Anexo 129. Espectro de IV (filme) do composto 2.18a

Anexo 130. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2.18a

p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0

5 0

1 0 0

1.00

1.04

2.08

3.10

3.20

1.01

R80 S ó lid o -H2 5 0 -0 4 0 9 2 0 0 7

OH

F3C

O Me

Me

172

[ppm] 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4


[ppm] 150 100 50

[rel

] 0

2

4

6

8

1

0 1

2 1

4


F3C

OH O Me

Me

Anexo 131. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do composto 2.18a

4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

4 0

4 5

5 0

1664

2842

2985

1030

1103

1173

126515

12

1599

1687

2937

3053

Tra

nsm

itânc

ia

c m- 1

Cl3C

BnO O

OMe

Anexo 132. Espectro de IV (filme) do composto 2.32

173


Anexo 134. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do composto 2.32

p p m ( f1 )0 . 01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1.00

2.04

1.061.84

6.642.183.06

2.030.96

2.043.03

BnO

Cl3C

O

OMe

Cl3C

BnO O

OMe

p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

R

5 0

7 1 f3 4

174


Anexo 136. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CD3OD) do triol 2.54

p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 0

0 .0 0

0 .1 0

0 .2 0

0 .3 0

0 .4 0

1.00

1.94

0.98

5.13

6.40

3.22

OH

Me

OH OHMe

Me

[ppm] 70 60 50 40 30 20

[rel

] 0

2

4

6

set26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

[ppm] 70 60 50 40 30 20

[rel

] 0

2

4

6

set26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson

OH

Me

OH OHMe

Me

175


Anexo 138. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do composto 2.50

p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0

0 .0 0

0 .5 0

1 .0 0

1 .5 0

1.00

0.68

2.25

2.27

2.20

8.47

R74

OHO

Cl3C

O

Cl3C

HO

p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0

0 .0

5 .0

1 0 .0

1 5 .0

2 0 .0

2 5 .0

205.

858

140.

996

128.

690

128.

597

126.

409

103.

468

3 0 .0

79.0

41

44.9

60

44.6

61

29.5

14R7 4

176

ppm012345678

Anderson R14.P2 cdcl3 out31aamH2

Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: out31aamH2INOVA-500 "nmrsun"


5.620.92

1.002.34

1.131.19

3.26

ppm-0123456789

Anderson R14.P1 cdcl3 out31aamH1

Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: out31aamH1INOVA-500 "nmrsun"


5.530.82

1.002.21

1.101.09

3.07

7.315

7.339 7.2

567.2

15 7.210

1.893

2.043

1.871

ON

OO

Bn

Br3CMe

ON

OO

BnMe

Br3C

e

Anexo 139. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) dos compostos 2.6 e 2.7

177

ppm20406080100120140160

ppm20406080100120140160

ON

OO

Bn

Br3CMe

ON

OO

BnMe

Br3C

e

Anexo 140. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CDCl3) dos compostos 2.6 e 2.7

178

Documents

biq.iqm.unicamp.brbiq.iqm.unicamp.br/arquivos/teses/000439796.pdf · Agradecimentos Antes de qualquer outro alguém, devo agradecer a Deus, que me deu força, vontade, coragem, determinação,