Boas Praticas de Fabricaçãoo e Validação

8/7/2019 Boas Praticas de Fabricaoo e Validao

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Boas Prticas de Fabricao 1963:Criao pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da

intoxicao causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.

Pela constatao de problemas referentes contaminaes cruzadasfreqentes na fabricao de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o

primeiro Guia de Fabricao de Medicamentos em 1967, nascendo assim asGMP.

1967: Assemblia de sade solicita aos seus membros o cumprimento dasGMP;

1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF;

1978: Nasce o conceito de Validao;

1988: Unificao das GMP da CEE.


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Boas Prticas de Fabricao

VISAS INCQS Gerncias ANVISA

GGMED GGMEG ...

ANVISA

GGIMP

GIMED

Farmacuticas- Fitoterpicas (377)- Biolgicas

- Vacinas

- Soros Hiperimunes (80)- Hemoderivados- Biomedicamentos- Alergnios

- Contrastes Radiolgicos (12)- Parenterais de Grande Volume (26)- Penicilnicos (24)- Cefalospornicos (46)- Hormonais (77)

- Psicotrpicos (53) Farmoqumicas- Produtoras de Insumos (121)- Distribuidoras de Insumos (427)- Importadoras de Insumos

Transportadoras de Medicamentos Import. de Medicamentos (2.598) Distrib. de Medicamentos Farmcias de Manipulao (3.779) Drogarias (54.810)

EMPRESAS


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Servios

Produtos

MEDICAMENTOSE CORRELATOS

NUTRACUTICOS

COSMECUTICOS

HOSPITAIS

FARMCIAS

INDSTRIAS

DISTRIBUIDORAS

IMPORTADORAS


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InstrumentoInstrumento legallegal utilizadoutilizado::ResoluoResoluo--RDCRDC nn.. 210210//0303 revogarevoga RDCRDC500500;;RoteiroRoteiro dedeInspeoInspeo (Anexo(AnexoIII)III);;

ClassificaoClassificao ee critrioscritrios dede avaliaoavaliao parapara osositensitens dodo RoteiroRoteiro dedeInspeoInspeo (Anexo(AnexoII)II);;

Validao/qualificao/FarmacovigilciaValidao/qualificao/Farmacovigilcia;;;;BPFBPF dede produtosprodutos CosmticosCosmticos portariasportarias--348348//9797

BPFBPF suplementossuplementos alimentaresalimentares RDCRDC 275275..


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GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questes eaes planejadas e sistemticas que influem individual oucoletivamente, na qualidade final do produto, possibilitandosua utilizao final.

Amostragem;

Controle de processo;

Controle de qualidade;

Calibrao;Inspeo;

Validao.


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Na implantao das Boas Prticas de Fabricao, seidealiza todo o projeto tomando por base trs pilares

Principais e dois acessrios:

Evitar misturas acidentais ;

Evitar contaminaes/contaminaes cruzadas ;

Garantir rastreabilidade Fala implicitamente.

Garantir a identidade e teor do ativo

Treinamento


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Misturas acidentais:

Erro na separao de matrias-primas pesadas paradiferentes lotes;

Mistura de Cartuchos ou material de embalagem;Adio de matria-prima diferente em um lote em processo;

Troca de semi-elaborados ou granis;

Fluxo de produo e controle de acesso mal feito.


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Contaminao cruzada: Evitar que o resduo ou parte de umproduto fabricado em um mesmo local da fbrica, emtempos diferentes ou idnticos, contaminem o lote do

produto subseqentemente fabricado.

Limpeza inadequada de equipamento, acessrio, local defabricao ou servio;

Comportamento inadequado do operador; Separao fsica ou construo da rea fabril inadequada;

Validao de limpeza incompleta ou ausente;


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PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS;

UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA

Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfcies, laminados

suporte para microorganismos;

Superfcies de C, N, H (papel, papelo, madeira, e superfcies

orgnicas; fonte para o crescimento);

Contaminao pelo microambiente humano;

Contaminao pelo Ar insuflado na rea fabril;


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Exterior (reas pretas) Prximo (reas cinzas) ntimo (reas brancas) Interlocks ou passthroug

Rastreabilidade: Como, onde e porque?? Impacta na qualidade final do produto? exigncia regulamentar?

Pilhas de documentos x registros eletrnicos; Reteno, circulao e emisso.


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Devem existir reas individualizadas para a produo dosseguintes tipos de produtos:

- Hormnios devem existir instalaes exclusivas e separadas

- Biolgicos e citotxicos instalaes exclusivas e separadas- Psicotrpicos-nc- beta lactmicos edifcios separados - recomendvel- Parenterais infantis

- Cosmticos- Veterinrios


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Garantia de teor e identidade do ativo:

Ar condicionado;Umidade relativa;

Qualidade dos equipamentos;Estudos de estabilidade; Programa de farmacovigilncia;Anlise de riscos; Controle de almoxarifados e FIFO; Controle de qualidade e em processo.


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Validao de ProcessosSegundo o FDA, Food and Drug Administration: USA, avalidao seria a evidncia documentada de que um sistemase encontra em grau de fazer aquilo que se propem deforma consistente e dentro das especificaes e atributos de

qualidade preestabelecidos.Um processo que funciona por 10 anos est validado?

Clculo de capabilidade de processo validao?

Todo equipamento qualificvel?Toda planta pode ser qualificada?

Qualquer sistema validvel?


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Validao de ProcessosAntes de se iniciar a implantao de um programa de validao fundamental:

Adequao da planta s BPFv;

Sistema de HVAC adequado;

Programa de manuteno e calibrao;

CEP- e capabilidade de processos;

Reviso de todos os mtodos analticos;

Adequao da documentao e programa de limpeza.

Manual de Gesto da Qualidade:


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Validao de Processos

Tipos de Validao:Retrospectiva;Prospectiva;

Concorrente.Precede a validao do processo:

Qualificao de fornecedores ;

Preparao do PMV;IQ e OQ.Metodologias analticas e Limpeza.


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Questo 01: Mtodos analticos farmacopeicos sovalidados?

Resoluo - RDC n 135, de 29 de maio de 2003

(anexo RDC 899)

Item 1.7 So validadas metodologias farmacopeicas aceitaspelas ANVISA (RDC 79/03) Observar parmetrosnecessrios.

Transferncia da matriz: Preciso, especificidade, e

Linearidade;

USP: Todos os mtodos analticos so validados !!!!


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Validao de ProcessosQuesto 02: O programa de limpeza utilizado na

empresa adequado? Racional? Prev casos excepcionais ?

Solubilidade ?

Toxicidade ?Excipientes especiais ?

Estabilidade?

Qualificao das instalaes : Iniciar pela inspeo da planta - RDC 210;


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Verificar a adequao do local de fabricao ao projeto e s BPFv;Nesta investigao deve se observar:

Caractersticas dos materiais de construo do local e adequao atividade; portas, paredes, piso e teto painis. Certificar por

documentos ou testes as caractersticas dos mesmos - Se o piso epxi e o ao inox 316 AISI;

Checar o sistema de HVAC - classificao ambiental em repouso;

Placas indicativas, EPC, e rede eltrica, tipos de servios e suaclassificao;

Documentos necessrios; dados sobre a construo, servios emanuteno dos mesmos. Logbook de rea.


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Qualificao operacional: Checar todos os equipamentos dafbrica (apoio, fabricao e do local de fabricao);

Qualificao de instalao;Qualificao operacional;

Qualificao de performance.Qualificao de um tanque de mistura:

Descrio do sistema (QI);

Objetivo do sistema (QI);O material usado na construo do tanque segue aespecificao ? (QI);


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Validao de ProcessosQualificao de um tanque de mistura:

Houve alguma alterao no tanque? O material utilizado o mesmode sua construo (QI)?

Possui Node TAG?Identificao (QI)?

Foi instalado com rodzios? So estes adequados para o peso mximode carga do tanque (QI)?

A vlvula de sada de produto original ou foi instalada no tanque(QI)?

A tampa possui vedao (QI)? A rotao do motor de xxx rpm (manual)QI?

A tenso de alimentao a especificada pelo fornecedor (QI)?

O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?


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Validao de Processos Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas eltricos,

manuteno e calibrao (QI);

Existe aterramento?

A potncia do motor corresponde ao memorial descritivo (QI)?

Os rodzios operam normalmente tanto com o tanque cheio ouvazio (QO)?

A vlvula de sada de produto funcional? Opera normalmente(QO)?

O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)? Existe sistema de interrupo de funcionamento do motor em caso

de pane eltrica (QO)?

A vedao do tanque impede o extravasamento de produto (QO)?


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Validao de ProcessosA tenso eltrica e amperagem do motor corresponde ao

especificado quando em funcionamento (QO)?

Os rodzios funcionam normalmente com o tanque carregado

(QP)?;A vlvula de sada possui uma vazo adequada em termos de

alimentao da bomba de engrenagem ou mquina de envase(QP)?;

A rotao do motor varia com e seu carga - 3800 rpm (QP)?;A capacidade do tanque de 1500L (QP);


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A capabilidade determinada pela capacidade doprocesso fabricar o produto desejado dentro dosatributos de qualidade estabelecidos para o mesmo.Neste clculo se inserem as variveis de origem especial

e comum;Cp = LSE - LIE / 6H; Cp > 2.0 mnimo

H = (7 xi- Xmed/ n - 1)1/2Uso de valores de n maiores

que 10Se escolhe as prioridades para ajuste, validaoretrospectiva e validao concorrente.


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Validao de ProcessosValidao retrospectiva

Escolha do produto:Processo estvel e robusto;Sem alterao por um perodo de tempo longo;20 lotes consecutivos (arbitrrio); Sem alterao de excipientes ou ativos; Sem alterao de equipamentos; Processo de fabricao.A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a

principal responsvel pelo trabalho (veracidade dos fatos).


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Preparao do Procedimento escrito:Responsabilidades do grupo de validao;

Produtos a serem validados por ordem de prioridade(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao);

Seleo de etapas crticas e parmetros a serem medidos;

Periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder;

Follow up para achados inesperados e aprovaes.

Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validao:

y Dados coletados;y Node lotes estudados;

y Tratamento estatstico;

y Agenda de validao e data de aprovao.


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CONSIDERAES GERAIS:Considerar informaes do SAC;

No observar rendimento como medida (soma deinfluncias);

Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes)evariabilidade de caractersticas das matrias-primas.Quando se iniciaram?

Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar

um processo;Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou

reprocessos devem ser excludos.


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Validao concorrente Preparar o diagrama de processo com as variveis

possveis para cada operao unitria;

Preparar fluxograma de processo;

Determinar os pontos crticos e limites de especificao;Acompanhar cada passo do processo;

Procedimento de teste e amostragem (desafio);

3 lotes consecutivos e dentro das especificaes;O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem

secundria.


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Validao de ProcessosDocumentao:Manual de Gesto da Qualidade ;Plano mestre de validao (cronograma/agenda, glossrio, aprovaes eresponsabilidades, descrio do sistema e como se vai conduzir oprocesso/ amostragem);

Protocolos gerais:Processo;Equipamento;Instalaes;

Anlise;Limpeza.Protocolos e relatrios especficos.


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VALIDAO PROSPECTIVAEtapas iniciais: Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterizao: Identificar as variveis crticas para cada etapa; Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;


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Validao de ProcessosVerificao:

Ajustar o protocolo de validao;

Determinar as variaes do processo em condies deoperao;

Prepara documentos de transferncia de processo; Finalizar as especificaes de processo.

Conduzir fabricao de 3 lotes piloto;

3 Lotes de validao formal. Desenvolvimento termina navalidao.


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Sistema de tratamento de gua - Validao: QI-Instalao de acordo com os esquemas da engenharia e

fabricante; QO - Demonstra que cada unidade e ponto crtico funciona como

especificado e atendendo aos requisitos de projeto;

QD: Verifica se o sistema produz a gua desejada independente deperturbaes de alimentao, temperatura ou funcionamento dosistema dentro do especificado;

Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidadediariamente. Depende da anlise de resultados de 1 ano inteiro,aps os 30 dias inicias.

Critrio de aceitao sempre 95% do limite de ao; Aps o perodo de teste inicial, seguiro duas fases de amostragem

reduzida (quinzenal)pr-determinada no plano de validao.


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Validao de processos de limpeza

Estabelecer o programa de limpeza - Escrito; cpias nos setores; Frmacos; excipientes; detergentes;

Registros por escrito;

Automatizado (CIP)ou manual;

Dissoluo e limpeza mecnica; Reaes qumicas e enzimticas;

Mais complexa a formulao mais complexo o agente de limpeza

Dissoluo: pH, detergentes e temperatura;

Reaes qumicas: Oxidao, hidrlises e enzimticas; Rinsagem final ; PW ou WFI;


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Vrios cenrios com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade;NaOH; detergente; formol;

Ideal: agente de limpeza neutro;

Alcalino para gorduras e excipientes para comprimidos.

Hipoclorito alcalino:remoo de resduos proticos; Agente de limpeza cido: Remoo de acares- biofilme;

ESTRATGIAS DE LIMPEZA:

O que limpo? Quanto limpo o limpo?


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Validao de processos de limpezaPARMETROS:

Solubilidade;

DL50;

Tipo de equipamentos;

Limite de aceitao;

Tipo de Produtos fabricados;

CONTAMINAO CRUZADA

Focos:

Custo do produto;

Volume de produo;

Toxicidade;

Alergenicidade;


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Potncia; Worst Case para cada grupo: Mais txico; Equipamento mais difcil; Agulhas de enchimento/ punes Separar equipamentos por funo; Tanques: suspenso; cremes; solues; Preparar o PMV; Preparar os protocolos de validao; Determinar os limites de aceitao; Determinar mtodo de amostragem- recovery factor; Tcnica de anlise.


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PROTOCOLO DE VALIDAO: Como limpar;

Base cientfica da tcnica de limpeza;

Sistema eletrnico -CIP;

temp. fluxo; conc. detergente distribuio da gua; Caractersticas do equipamento;

Mtodos de anlise;

Amostragem

Limites de aceitao.


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Validao de processos de limpezaLIMITES DE ACEITAO:

Foco: ativo detergente e excipientes secundrios;

Reduo a 10 ppm - 10 mg por Kg;

Dose teraputica mxima diria do produto fabricado pode conter:

0,1% do frmaco anterior (slidos);

0,01% -lquidos;

0,001% - cremes;

0,0001% injetveis


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Toxicidade: NOEL dose mnima efetiva fator de segurana(20a40) rea amostrada =Qg/cm2; Farmacolgico: Menor dose clnica fator de segurana (10 a 1000)

=Qg/cm2; Dados pouco disponveis. Capacidade de limpeza: Menor nvel de limpeza possvel rea

amostrada =Qg/cm2Tcnica de anlise:

1-CLAE; 2-CCF;

3-UV; 4-TOC; 5-pH; 6-Visual/ espuma.


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Vantagens e desvantagens: 1-Especfico; alta sensibilidade e quantitativo x anlise longa e

custosa ; padres;

2-Especfico e de alta sensibilidade x no quantitativo demorado epadro;

3- alta sensibilidade varredura x no especfico;

4- Amplo espectro, on-line; fcil e rpido preparo de amostra x noespecfico e solventes somente aquosos

5- Rpido, barato, on-line x no especfico e solventes somenteaquosos, baixa sensibilidade;

imediato x subjetivo no quantitativo.


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Equipamento Superfcie de

contato em cm2

Material Local de limpeza NOP

Misturador 20.000 Ao inox Sala de lavagem X

Peneira mecnica 7800 Ao inoxTela teflon

Sala de lavagem X

Granulador Diosna 13.000 Ao inox Inplace X

Tanque de mistura 30.000 Ao inox Inplace X

Mquina

compressora

670 Ao inox e

metais

Inplace X

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