BOLETIM DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA ... - bvsms.saude.gov.brbvsms.saude.gov.br/bvs/periodicos/bps_vol06nr2.pdf · As cifras agora conhecidas para expressar o tamanho do problema-tuberculose

Bol. Pneum. Sanit. Vol. 6, Nº 2 - jul/dez – 1998 ISSN 0103 – 460X

BOLETIM DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA BOLETIM DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA BOLETIM DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA

Bol. Pneum. Sanit. Vol.6, Nº 2 – jul/dez – 1998

EDITOR: Gilmário M. Teixeira

EDITORES ADJUNTOS: Maria José Procópio Ribeiro de Oliveira Sonia Natal

CONSELHO CONSULTIVO: Alfred Lemle Angela Maria Werneck Barreto Anilda Maria Brito Cysne Antonio Anselmo Bentes de Oliveira Antônio Ruffino Netto Germano Gerhardt Filho Gerson Pomp Gilberto Ribeiro Arantes Hisbello da Silva Campos José Antônio Nunes de Miranda José do Vale Pinheiro Feitosa José Luiz Riani Costa

José Uéleres Braga Joseney Raimundo Pires dos Santos Manoel Lopes dos Santos Margareth Pretti Dalcolmo Maria Lúcia Fernandes Penna Miguel Aiub Hijjar Octavio Ribeiro Ratto Paulo Tavares Rene Mendes Waldir Teixeira do Prado Werner Paul Ott

REVISÃO Lucia de Fátima Cadilhe de O. Costa

Catalogação na fonte Biblioteca Walter Mendes

Boletim de Pneumologia Sanitária Rio de Janeiro, FNS/CENEPI/CNPS/CRPHF, 1993. Vol. 6, Nº 2 – 1998 Título anterior: Boletim da Campanha Nacional Contra a Tuberculose, 1988. ISSN 0103-460X - 1. Pneumologia Sanitária - Periódicos. I Brasil. Ministério da Saúde/FNS/Centro de Referência Prof. Hélio Fraga.

CDD: 616.2056-19. ed. CDU: 616.024 (05)

MINISTÉRIO DA SAÚDE FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE CENTRO NACIONAL DE EPIDEMIOLOGIA COORD. NAC. DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA CENTRO DE REFERÊNCIA PROF. HÉLIO FRAGA

Bol.Pneum.Sanit.Vol. 6 , Nº 2 - jul/dez – 1998

SUMÁRIO

EDITORIAL Tuberculose – Marcos de novos caminhos ...................................................03

Gilmário M. Teixeira

ARTIGOS Da infecção pelo M. Tuberculosis a doença tuberculosa ..................................07 Hisbello S. Campos A retomada da importância da tuberculose como prioridade para ações de saúde públi-ca.................................................................................................35 Sonia Natal

Tuberculose e infecção pelo HIV: Aspectos atuais sobre diagnóstico, tra-tamento e preven-ção........................................................................................53

Afrânio L. Kritski, Marcus B. Conde, Leda Jamal

Perguntas e respostas sobre tuberculose na Inter-net.....................................62 Fernando A Fiuza de Melo, Jorge Barros Afiune, Gilmário M. Teixeira e Miguel Aiub Hijjar

INFORMES - Coordenação Nacional de Pneumologia Sanitária....................................92 - Centro de Referência Hélio Fraga...........................................................96 - Comitê técnico-científico de assessoramento à tuberculose ....................102 - Prof. Jayme dos Santos Neves ...............................................................105

Bol. Pneum. Sanit. Vol.6 , Nº 2 - jul/dez – 1998

INSTRUÇÕES REDACIONAIS .............................................................107 ATUALIZAÇÃO DA MALA DIRETA...................................................112

NORMAS DE PUBLICAÇÃO

INFORMAÇÕES GERAIS

O Boletim de Pneumologia Sanitária, destina-se a publicação de artigos originais, artigos de revisão e informes. Os originais, devem ser enviados ao Conselho Editorial do Boletim de Pneu-mologia Sanitária (Estrada de Curicica, 2.000 - Curicica - Jacarepaguá - Rio de Janeiro/RJ - CEP: 22.710-550 - Cx. Postal: 70.538 - Tel.: (021) 445-6848 Fax.: 445-7197. ENVIO DA VERSÃO DO ORIGINAL

A versão do original deve ser enviada em duas cópias, impressas em folha de papel tamanho ofício e 1 (uma) cópia em disquete preferencialmente de 3,5”.

AUTORES

Nome completo, com numeração subscrita e colocação de titulagem e Instituição no rodapé da primeira página.

RESUMO

Uma versão em português e outra em inglês de até 200 palavras com informações quanto aos objetivos, metodologia, principais resultados e conclusões.

AGRADECIMENTOS

Devem ser breves e objetivos, constando, somente as pessoas e instituições que contribuíram significativamente para o estudo.

SIGLAS

Quando usadas, devem ser definidas ao serem mencionadas pela primeira vez, não devem apare-cer no título e evitadas ao máximo nos resumos.

CARTAS AO EDITOR

Cartas ao editor com comentários, discussão ou críticas de artigos publicados serão aceitas. Re-comendamos tamanho máximo de uma página, incluindo referências bibliográficas. Sempre que possível, uma resposta aos autores será publicada junto com a carta.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Devem ser numeradas e ordenadas por ordem de aparecimento no texto. Quando o número de autores ultrapassar 6, somente os 3 primeiros devem ser citados seguidos da expressão et al. Devem ser elaboradas segundo as normas recomendadas pelo Index Medicus.

SELEÇÃO

Os artigos serão examinados pelo Conselho Editorial e se aceitos encaminhados para publicação. Se necessário serão submetidos à revisão.

Bol.Pneum.Sanit.Vol. 5, Nº 1 - jan/jun - 1997

ENDEREÇO

Deve constar no final do trabalho, assim como telefone para contato mais fácil.

Bol. Pneum. Sanit. Vol. 6, Nº 2 - jul/dez – 1998 3

EDITORIAL

TUBERCULOSE - MARCOS DE NOVOS CAMINHOS

Gilmário M. Teixeira Editor A Organização Mundial de Saúde, através de suas resoluções técnicas e do poder da mídia, reforçado por uma convincente estratégia de marketing, tenta resgatar a tuberculose do descaso a que foi relegada, para trazê-la ao cenário dos temas de atualidade onde, à luz dos debates, buscam-se caminhos antes que soluções – são muitas as que estão dadas – para levar a epidemia tuberculosa ao nível de segurança possibilitado pela tecnologia que, faz anos, está disponível. Não tenhamos dúvidas. Foram precisos sucessos tão fortes como o crescimento da tuberculose multidroga-resistente – uma calamidade resultante da negligência dos serviços de saúde – e o aparecimento da epidemia do vírus da imunodeficiência humana, para que as organizações governamentais – OMS à frente – e não-governamentais alertassem o mundo, aproveitando o sopro das expectativas do novo milênio, para a importância deste agravo que figura entre os de maior impacto para a saúde do homem ao longo da história. As cifras agora conhecidas para expressar o tamanho do problema-tuberculose e seus desdobramentos, são de tal magnitude que parecem imobilizar os administradores de saúde que têm a responsabilidade de combatê-lo e envolver de perplexidade as populações que estão ameaçadas de sofrê-lo. Apregoar aos quatro ventos que em escala mundial, a cada segundo alguém se infecta com o bacilo de Koch e a cada ano, oito milhões de seres humanos são acometidos de tuberculose e três milhões por ela são mortos o que a converte no mais poderoso agente de mortalidade de jovens e adultos no mundo contemporâneo, não teve até aqui força suficiente para organizar, no âmbito de governos e comunidades, uma consciência geradora de uma nova luta plena e extensa, centrada em um só objetivo – derrotar a tuberculose. Entretanto, a partir de 1993, quando a OMS declara a tuberculose uma emergência mundial e logo em seguida propõe a estratégia DOTS – Tratamento Supervisionado de Curta Duração - como a grande avenida condutora dos meios capazes de deter e vencer a doença, observa-se na maioria dos países um movimento de retomada das ações que, espera-se, amparado por uma nova filosofia de trabalho, responsabilize o sistema de saúde e não o doente pelo


fracasso na consecução dos objetivos e finque as bases de um programa bem estruturado, ágil e comprometido com o resgate dos erros do passado recente. Em realidade os últimos informes são animadores: DOTS chega a mais de 100 países onde, nos poucos anos de uso dessa estratégia, quase dois milhões de casos infecciosos foram efetivamente tratados, DOTS trabalha, diz a OMS. O Brasil que cedo identificou o novo panorama desenvolveu, a partir de 1994, o Plano Emergencial para o Controle da Tuberculose, voltado para municípios prioritários que abrigam 75% dos casos conhecidos. E foi mais adiante. Tratou de produzir intervenções, eventos, e pesquisas que traduzissem a sintonia do país com a onda que se formava em nível mundial para projetar o que se chamou, inadequadamente, uma nova tuberculose. Nesta ordem de acontecimentos, além do Plano Emergencial que representava uma ação de governo para enfrentar o problema com racionalidade, é de justiça destacar: O Consenso Brasileiro de Tuberculose resultado das discussões da Oficina de Trabalho realizada em Abril de 1997 pela Coordenação Nacional de Pneumologia Sanitária em parceria com a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, a qual, congregando técnicos e pesquisadores dos diferentes níveis de governo, sociedades científicas, universidades, para oferecer respostas consensuais aos múltiplos questionamentos levantados na prática exercida nos diferentes cenários da realidade brasileira, produziram um documento à altura do desafio que a tuberculose representa para o país. Este substancial conjunto de aportes à solução dos diferentes temas discutidos – diagnóstico, tratamento, condutas especiais, prevenção, biosegurança - considera não só o que se recomenda para aplicação imediata, mas também dá uma visão de futuro com a análise da factibilidade de novos métodos e técnicas e com a indicação das investigações mais apropriadas à problemática brasileira nesta área. O Consenso, mais que tudo, selou a saudável parceria entre o poder público e a comunidade científica. O Centro de Excelência de Combate à Tuberculose, um destacado projeto do Centro de Referência Hélio Fraga, em fase de implementação, compreenderá a formação de uma rede virtual de entidades dos setores público e privado – órgãos ministeriais, universidades, sociedades científicas, organizações não-governamentais, empresas – articuladas como parceiros estratégicos na persecução de objetivos de interesse do todo – o combate à tuberculose – sem prejuízo dos objetivos específicos de cada qual e com a finalidade de produzir tecnologia e conhecimentos capazes de interferir efetivamente na ruptura da epidemia tuberculosa em nosso meio.


A razão maior para a criação deste Centro, nasce da convicção consensual dos técnicos de que a tuberculose pelas particularidades de seus mecanismos de transmissão e patogenia, aliados a fatores internos e externos de agravamento, manter-se-á, por muitas décadas, no mundo em desenvolvimento, como pesada carga de sofrimento humano e morte. Daí decorre que as instituições desta área precisam preparar-se para participar dos avanços tecnológicos e científicos que levarão a novos métodos, técnicas e instrumentos de combate a esta doença. Formada a rede, as instituições independentes que, uma ignorando a ação da outra, desenvolvem, numa perversa dispersão de recursos e inteligências, trabalhos que vão de simples ações assistenciais a importantes pesquisas básicas e aplicadas, terão a oportunidade de perseguir objetivos estratégicos comuns. A etapa seguinte compreende a transformação dessas atividades em produtos apropriados ao combate da tuberculose na diversidade da realidade brasileira o que desafia a capacidade de inovar e construir dos administradores de saúde. O Centro de Referência Hélio Fraga que não deve ser confundido com o Centro de Excelência, ele é um parceiro deste, ao patrocinar este projeto está sinalizando que aceita o desafio. Comitê Técnico-Científico de Assessoramento à Tuberculose. Em Setembro de 1998, por ato do Sr. Ministro da Saúde, José Serra, foi criado este Comitê integrado por especialistas pertencentes ao Ministério da Saúde, Secretarias Estaduais de Saúde, Universidades, Sociedades Científicas e Organizações não-governamentais, com a finalidade de oferecer subsídios à definição de políticas, normas e estratégias voltadas para o controle da tuberculose no país. Trata-se de um marco importante que estabelece parcerias com as fontes de conhecimento e experiência nacionais e, democratiza as decisões desta área da saúde. Presença do Conselho Nacional de Saúde. Através da Resolução n.284, de 6 de Agosto de 1998, o CNS, considerando a situação do controle da tuberculose no país – busca de casos limitada ao exame de um quinto dos sintomáticos respiratórios esperados, descoberta de apenas 65% dos casos estimados, quase um terço dos tratamentos fracassados – resolveu definir a tuberculose como problema prioritário de saúde e estabelecer estratégias e diretrizes para seu controle. Esta Resolução abarca aspectos tão importantes como: definição de metas para três anos; estabelecimento das responsabilidades do Ministério da Saúde; articulação e complementaridade das ações envolvendo os três níveis de gestão do SUS – União, Estados e Municípios; participação social da comunidade; revitalização dos componentes do Programa com ênfase para a rede de laboratórios e o tratamento supervisionado – DOTS; criação de mecanismos para remunerar as Unidades de Saúde pelos procedimentos que venham a executar para o Programa de Tuberculose, inclusive remuneração especial por caso tratado e curado. Estas e outras medidas integrarão um Plano


Nacional de Controle da Tuberculose a ser elaborado pelo Ministério e apreciado pelo CNS em Fevereiro de 1999 e habilitarão o Brasil para ser um País-DOTS na prosaica classificação da OMS. Perspectiva. Estes cinco marcos que analisamos dão uma nova projeção do Programa Nacional de Tuberculose que, hoje como no passado, não só foi capaz de absorver avanços tecnológicos e administrativos mas também de ser pioneiro na aplicação de medidas de controle. De todo o armamento que dá força ao controle da tuberculose no Brasil, merece que se ponha em destaque os recursos humanos. Não cabe dúvida, os 519 técnicos – médicos, enfermeiros, bioanalistas, assistentes sociais – formados em pouco mais de uma década para as tarefas de execução e gerência do Programa e distribuídos, país afora, nos diferentes níveis de sua estrutura ou fora dela, representam massa crítica que tem garantido a permanência deste Programa em meio ao torvelinho das marchas e contramarchas das reformas do sistema nacional de saúde. Estão dados campo, armas, estratégias e alianças. A batalha pode ser deflagrada.

Bol. Pneum. Sanit. Vol. 6, Nº 2 – jul/dez – 1998 7

DA INFECÇÃO PELO M. TUBERCULOSIS A DOENÇA TUBERCULOSA Hisbello S. Campos1

Resumo O autor aborda os mecanismos de defesa do trato respiratório, apresentando e discutindo as defesas celulares do pulmão. Comenta sobre o papel das principais células envolvidas na resposta imune aos agentes invasores das vias respiratórias, abordando as interações celulares e seus efeitos. Descreve as células de defesa envolvidas na contenção da infecção pelo Mycobacterium tuberculosis e suas ações, descrevendo os efeitos resultantes da interação entre elas. Termina por sintetizar a patogenia da doença. Summary The author focus on the airways defense mechanisms, presenting and discussing the cell-mediated immunity against the foreign agents within the airways, commenting on the cellular interactions and its effects. The author describes the defense cells involved in containing the Mycobacterium tuberculosis infection and its roles, describing the resultant effects from their interaction. He finishes by sintetizing the pathogenesis of the disease. Palavras-chave: Mecanismos de defesa do trato respiratório; imunidade celular contra o Mycobacterium tuberculosis; patogenia da tuberculose. Key-words: Airway defense mechanisms; cell-mediated immunity against the M. tuberculosis; pathogenesis of tuberculosis. ______________________________________________________________ 1 Médico do Centro de Referência Prof. Hélio Fraga/FNS-MS


Introdução Infecção respiratória não é sinônimo de doença; nem sempre a inalação de microrganismos leva à doença infecciosa. Felizmente, o sistema de defesa do pulmão, quando apto, detém a maior parte das infecções impedindo a instalação de doenças. As linhas de defesa do trato respiratório compreendem desde estruturas mecânicas a células imunes; cada uma desempenha um papel e todas são importantes. Iniciam-se pela tosse, primeira tentativa de expulsar o invasor, e podem chegar à ação do linfócito T efetor, última linha de defesa. Há todo um sistema celular concatenado que, usando uma série de meios de contato (citocinas, mediadores, etc.), ativa/inibe mecanismos celulares envolvidos na defesa imune do pulmão. Dependendo do micróbio invasor, diferentes vias são sintetizadas e os processos de defesa variam. Sinteticamente, o processo imune de defesa inicia-se com a ativação das células do sistema imune natural que, ao mesmo tempo em que tentam destruir o invasor, informam às “instâncias superiores” (linfócitos) a estrutura antigênica do microrganismo. A partir daí, um processo de diferenciação celular leva à ativação de células que, por diversos modos, tentam destruir o agente invasor. O presente artigo visa apresentar as respostas pulmonares de defesa contra a inalação do M. tuberculosis. Serão comentados os mecanismos celulares envolvidos nas primeiras linhas de defesa do trato respiratório contra os microrganismos, os mecanismos específicos de defesa dos pulmões contra o bacilo de Koch (BK) e as maneiras pelas quais as defesas podem levar vantagem, bloqueando a infeção tuberculosa, ou perder a luta, propiciando a instalação da doença tuberculose. As defesas celulares do pulmão A imunidade é mediada por dois grandes grupos de células: 1) Aquelas do sistema imune natural, filogeneticamente mais primitivas, e

direcionadas primariamente para o reconhecimento do “não-self” e para a rápida eliminação de micróbios potencialmente tóxicos. Apesar de capazes de reconhecer e responder a antígenos via receptores, elas não têm especificidade na resposta nem guardam “memória” imune. Nesse grupo, incluem-se os macrófagos, as células “natural killer” (NK), granulócitos e células dendríticas.

2) O segundo grupo compreende as células que evoluíram da matriz da

imunidade nata e que têm a função primária de regular a resposta imune e de eliminar especificamente antígenos replicantes não-self (vírus e células tumorais, p. ex.). Nesse grupo, incluem-se os linfócitos T e B. Eles atingem seus objetivos mediante o reconhecimento isomórfico dos antígenos e têm a capacidade de serem reativados especificamente1.


As células que participam da resposta imune estão organizadas em órgãos linfóides e espalhadas no tecido conectivo de órgãos não-linfóides. A célula responsável pela especificidade da resposta imune é o linfócito. Essa célula, junto com uma variedade de células acessórias (macrófagos, células dendríticas e células apresentadoras de antígenos), formam o sistema linfóide. Linfócitos T maduros e linfócitos B, que são formados nos órgãos linfóides centrais, migram para os tecidos linfóides periféricos, localizando-se em áreas distintas - áreas T e B dependentes. A ligação com o antígeno dá início a um processo de proliferação e diferenciação que leva à geração de células efetoras e de memória. À proteção imune provida pelas células imunes no baço e nos gânglios linfáticos dá-se o nome de imunidade sistêmica. Os pontos de contato de nosso organismo com o meio externo situam-se na pele ou nas membranas mucosas. Essas últimas estão equipadas com um sistema local de defesa que compreende elementos inespecíficos e específicos, conjunto chamado de sistema imune mucoso. Os órgãos envolvidos nas defesas da mucosa formam o chamado tecido linfóide associado à mucosa (TLAM), que compreende o tecido linfóide no intestino, no trato respiratório inferior e na árvore brônquica, na nasofaringe, na glândula mamária, nas glândulas salivares e lacrimais, nos órgãos genito-urinários e no ouvido interno. O TLAM forma uma linha de defesa morfológica e funcionalmente distinta, induzindo os linfócitos a suprir continuamente as mucosas com plasmócitos secretores de IgA e com linfócitos T efetores. A IgA produzida pelos plasmócitos na lâmina própria é transportada através da membrana mucosa e secretada na forma de IgA-secretória (IgAs), que é a principal imunoglobulina envolvida na exclusão imune de bactérias e vírus. O TLAM consiste em agregados de linfócitos encontrados na lâmina própria e na submucosa das membranas mucosas. O tamanho desses agregados varia desde nódulos linfóides solitários (folículos) até grandes acúmulos, como os encontrados nas amígdalas, nos pulmões, nas placas de Peyer e no apêndice. Um outro importante aspecto do TLAM é a presença de grandes números de linfócitos livres no tecido conjuntivo e no epitélio da barreira mucosa (linfócito intraepitelial). Como o pulmão é porta de entrada para grande variedade de material inalável, ele possui uma série de mecanismos que o defende das invasões (Quadro 1). Quando perfeitos, não permitem que mais de 1% dos antígenos inalados se depositem na superfície alveolar2. O pulmão possui um complexo esquema de respostas imunes que mediam o reconhecimento e as respostas a agentes microbianos patogênicos e a antígenos imunogênicos. Embora haja evidências de que o meio pulmonar seja direcionado para a tolerância e para a supressão imunes (sob condições de limitada disponibilidade antigênica, a imunidade sistêmica antígeno-específica pode ser ativada na ausência de resposta inflamatória detectável no pulmão)3, as respostas imunes específicas do pulmão são de suma importância na defesa contra os organismos intracelulares,


particularmente aqueles que sobrevivem no interior dos macrófagos (micobactérias, fungos, bactérias virulentas encapsuladas e vírus)4.

Quadro 1 - Mecanismos de defesa do pulmão Nas vias aéreas Na superfície de troca

gasosa Tosse Sistema mucociliar Epitélio Brônquico IgA secretória Linfáticos da mucosa Células de Langerhans Linfócitos

Macrófago alveolar Surfactante Célula dentrítica intersticial Linfócitos T e B intersticiais Macrófago intersticial

A resposta inicial a um microrganismo potencialmente virulento inalado reflete uma série de atividades coordenadas. A deposição dos micróbios na superfície alveolar desencadeia a ação dos macrófagos alveolares e a ativação das células apresentadoras de antígeno (CAA) (Quadro 2).

Quadro 2 – Células apresentadoras de antígenos no pulmão

Células que expressam moléculas CPH na sua constituição Macrófago alveolar Macrófago tissular Célula dentrítica e célula de Langerhan Linfócito B Células não-linfóides com moléculas CPH indutíveis Célula epitelial Pneumócito tipo II Fibroblasto Célula endotelial


Se a concentração dos microrganismos é grande o suficiente para superar as primeiras barreiras de defesa, um rápido influxo de células imunes - natural killer (NK), macrófagos do exudato e granulócitos - ocorre associado às mudanças vasomotoras da inflamação aguda. Aparentemente, os próprios microrganismos influenciam o comportamento das células de defesa primárias, as quais, por sua vez, determinam as categorias das linfocinas produzidas pelas células imunes mais evoluídas5. As infecções microbianas que sobrepassam os mecanismos inespecíficos de defesa geram reações inflamatórias que reduzem a quantidade necessária de antígeno para desencadear as respostas imunes específicas ao antígeno6. Essas respostas levam de 7 a 10 dias para desenvolver-se totalmente, tempo requerido para proliferação e diferenciação dos linfócitos T e B antígeno-específicos. Elas iniciam-se pela fagocitose, processamento e apresentação do microrganismo inalado ao linfócito pela célula dendrítica (CD). No pulmão, as CDs estão distribuídas nas vias aéreas, em torno dos vasos e no interstício. As que ficam nas vias aéreas são diferentes daquelas que se localizam no parênquima pulmonar; são móveis, migram para os linfonodos via canais linfáticos e mudam sua configuração rápida e continuamente7. As CDs são as células apresentadoras de antígeno (CAA) mais eficientes, superando os macrófagos alveolares, que têm ação imunosupressiva sobre os linfócitos, na maior parte das vezes. Em apenas uma hora após inalado, as CAA processam e apresentam o antígeno de forma a ser reconhecido pelo linfócito8. Atualmente, reconhece-se que a célula T indiferenciada (To), requer CAAs altamente especializadas para sua ativação/diferenciação inicial. Diferentemente das células T de memória, que parecem ser capazes de reconhecer antígenos ligados ao Complexo principal de histocompatibilidade (CPH) em virtualmente qualquer célula, as células T primárias, indiferenciadas (To) só respondem a antígenos na superfície das CAAs. O número de CDs com propriedades de CAA diminui no pulmão ao mesmo tempo em que aumenta nos linfonodos locais. Isso reflete sua função transportando o antígeno para o linfonodo, local onde a sensiblização do linfócito ocorre.

As defesas imunes natural e adquirida agem de forma articulada e interdependente. As fases iniciais da reação imune são geridas pelo sistema “natural” que é seguido pelo “adquirido”. No primeiro, os macrófagos e os neutrófilos têm função importante contra microrganismos. O neutrófilo é uma célula importante na resposta imune primária aos microrganismos. A rede capilar pulmonar é o local onde se acumula grande quantidade dessas células; nela, a concentração de neutrófilos é de 35 a 100 vezes maior que nos grandes vasos da circulação sistêmica9. A maior quantidade dessas células no leito capilar pulmonar deve-se não apenas à menor velocidade de trânsito da célula através da rede capilar como às paradas ocasionais; cerca de 45% dos neutrófilos transitam na rede capilar pulmonar em velocidades equivalentes àquelas que têm na rede sistêmica, mas 25% deles param uma vez durante a


passagem, e 30% param duas ou mais vezes10. Quando acontece um estímulo inflamatório no espaço alveolar, na maior parte das vezes a resposta aguda consiste num infiltrado neutrofílico e na formação de edema proteináceo11. O processo de migração neutrofílica para o local da reação inflamatória segue uma série de passos seqüenciais (Figura 1). Cada passo é regulado e mediado por diferentes mecanismos. Figura 1 – Processo seqüencial de resposta neutrofílica ao estímulo inflamatório no espaço aéreo distal Estímulo inflamatório nas vias áereas periféricas Liberação de neutrófilos no local Marginação na microvasculatura na área inflamada Adesão ao endotélio Migração entre as células endoteliais, epiteliais e o interstício Funções efetoras no espaço aéreo Resolução e clearance dos neutrófilos Uma outra célula capaz de fagocitar material particulado inalado é o macrófago alveolar. Os macrófagos alveolares (MA) são as células mais abundantes no espaço alveolar (85%); vivem de semanas a meses e suas fontes são os monócitos sanguíneos e a proliferação in situ. Dependendo da fonte dos MAs - se em condições basais ou durante reações inflamatórias - suas funções são diferentes (Quadro 3)12. No pulmão, há duas populações de macrófagos: os residentes nos alvéolos e os que ficam no interstício. Embora o papel da segunda população ainda não esteja totalmente esclarecido, cada uma delas tem papel importante na regulação das respostas imunes. Quando ativado, o macrófago alveolar libera uma série de citocinas que suprimem a função das CDs e dos linfócitos, reduzindo as respostas imunes13. Ao mesmo tempo, pelo menos em cobaias, o macrófago intersticial produz óxido nítrico (NO) suficiente para suprimir a imunidade em condições basais14. Durante um estímulo pró-inflamatório, há grande influxo de fagócitos mono e polimorfonucleares a partir da circulação sangüínea, responsável pela presença de outro tipo de macrófago no local afetado - o macrófago do exudato15. Eles diferem dos residentes não só morfologicamente como na produção menor de citocinas supressivas (IL-10 e NO). Aparentemente, a substituição progressiva dos macrófagos residentes


pelos do exudato durante a resposta inflamatória no pulmão tem como função permitir a resposta imune local. Quadro 3 – Funções dos macrófagos de acordo com sua fonte Função

Monócitos

Fonte Recrutado recente ou Macrófago ativado

Macrófago alveolar residente

Fagocitose Burst respiratório Célula auxiliar Atividade citotóxica Produção de citocina Metabolismo do ác araquidônico

Fraca Potente Potente Potente Potente Produtos da cicloxigenase

Potente Potente Média - Potente -

Potente Média Fraca Fraca Variável Produtos da Lipoxigenase

Os MAs secretam um grande grupo de substâncias (Quadro 4). Dentre elas, as citocinas são as mais importantes do ponto de vista da imunidade. Parte delas são pró-inflamatórias (FEC-GM, IL-1, IL-6, IL-12 e FNT-α) e parte é anti-inflamatória (TGF-B, IL-10, IL-1ra)16. A preponderância da resposta macrofágica no pulmão, se imune ou inflamatória, parece depender do padrão secretório predominante no espaço alveolar17. Claramente, os MAs são fontes importantes de citocinas na reação imediata (IL-1 e FNT-α); entretanto, nas reações tardias sua participação é menor18,19. As citocinas compõem uma parcela essencial do sistema imune, desempenhando papel crítico na defesa pulmonar contra infecções bacterianas. Dentre elas, pode-se destacar o fator de necrose tumoral- alfa (FNT-α), as interleucinas 10 e 12 (IL-10 e IL-12), as quimiocinas, o interferon-gama (IFN-γ) e o fator estimulante de colônias de granulócitos-monócitos (FEC-GM). Quadro 4 – Principais produtos secretórios dos macrófagos alveolares


Enzimas Colagenase Elastase Catepsinas Complemento C1, C4, C2, C3 e C5 Fator B Fator D Properdina Produtos tóxicos do oxigênio O2 H2 O2 OH Ácido Hipocloroso Quimiotaxinas de Leucócitos LT B4 C5a FAP Peptídeo Quimiotático de neutrófilo

Citocinas FNT MIP-1a, TGF-B IL-1,IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 Antagonista do receptor de IL-1 FEC-GM Metabolitos do ácido araquidônico PG I2 PG E2 HETES FAP, LTB4, LT C4, LT D4 Fatores de coagulação Fator VII Fator tecidual Ativador de plasmogênio Inibidor da FA Mediadores regulatórios do fibroblasto Fibronectina Fator de crescimento derivado do macrofágo alveolar Fator de crescimento derivado de plaqueta PG E2

Em condições basais, o MA é um excelente fagócito; entretanto, sua capacidade de matar os microrganismos intracelulares é fraca. Sua principal função é secretar citocinas que recrutarão fagócitos mais potentes (polimorfonucleares, p. ex.) para o espaço alveolar20. Uma vez ativado, no entanto, o MA passa a ter maior poder destrutivo contra os micróbios. O processo de fagocitose compreende diferentes fases: 1. Quimiotaxia: Os MAs são células móveis que, auxiliadas pelo surfactante e

atraídas pela ação de quimiotaxinas (C5a, produtos da parede celular dos microrganismos, fatores quimiotáticos derivados dos neutrófilos e linfocinas), migram em direção dos micróbios invasores.

2. Aderência: Receptores do macrófago (R Fc, integrinas, receptor de célula T,

receptor de lecitina, receptor de complemento, e outros) promovem a ligação aos microrganismos.

3. Ingestão: A ingestão do microrganismo compreende 3 estágios: fagocitose, endocitose e pinocitose. A primeira é dependente da actina e do ATP; funciona para partículas maiores que 1m e é importante para partículas opsonizáveis. A segunda não depende da actina ou do ATP, é mediada por


receptores recicláveis. A terceira é inespecífica e não passa por um processo de aderência do material fagocitado.

4. Digestão: Processo oxidativo que leva à formação de produtos oxigenados (OH, H2O2 e O2) e nitrogenados reativos. Esses últimos são importantes na destruição de células tumorais e, possivelmente, na de parasitas, fungos e micobactérias.

As reações imunes de defesa adquirida são geradas a partir da superação das defesas fagocíticas primárias com conseqüente persistência do antígeno. Nessa fase, os MAs desempenham importante papel na geração das respostas imunes humoral e celular21. Tanto os fagócitos podem agir como células assessórias, conduzindo os antígenos aos linfonodos regionais22, como os próprios antígenos podem difundir-se no tecido linfóide regional antes de serem fagocitados. De qualquer modo, é no tecido linfóide regional que a resposta imune primária é gerada e os linfócitos T efetores e B produtores de anticorpos são produzidos. A partir dos linfonodos regionais, as células T e B direcionam-se ao pulmão pela circulação sistêmica. Lá chegando, alojam-se no interstício e no espaço alveolar amplificando a resposta imune. A resposta imune específica ao antígeno pode se processar por diferentes caminhos, gerando: • resposta do tipo hipersensibilidade retardada (Th1) • resposta humoral (Th2) • resposta T citotóxica Qualquer que seja o caminho de desenvolvimento, a resposta imune antígeno-específica inicia-se com a interação entre a CAA e o linfócito T. Apesar de o MA, em condições basais, não ser considerada uma célula muito efetiva na função apresentadora de antígeno, sua interação com o linfócito T é essencial na regulação da resposta imune celular. As principais razões são: 1. O MA induz a proliferação de células T previamente ativadas (T de memória)23.

Essa propriedade é importante já que a maior parte dos linfócitos T pulmonares expressam marcadores de superfície indicando que são células de memória, ou seja, já foram previamente ativadas. Isso possibilita ao MA expandir a resposta imune logo que as células efetoras tenham chegado ao pulmão.

2 . O MA induz a proliferação de Tγ δ, células importantes nas respostas imunes iniciais24. 3. Dependendo do antígeno, o MA pode induzir a resposta primária por si só25. Na infeção pelo C. Neoformans, o MA pode induzir a proliferação de células T. 4. O MA processa o antígeno para ser apresentado pelas células dendríticas. Há controvérsias se as células dendríticas (CD) têm a capacidade de processar o antígeno. Há indícios de que as CDs imaturas podem fazê-lo, mas que perdem

essa capacidade ao maturarem-se nos diversos tecidos. Como as CDs pulmonares são extremamente diferenciadas, o MA é necessário para processar o antígeno e transferir suas informações via peptídeos processados


para as CDs (“transferência de antígeno”) apresentarem-no eficientemente aos linfócitos26.

5. Os MAs ativados são potentes células assessórias da resposta imune. Algumas doenças estão ligadas a essa capacidade exacerbada do MA: sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose pulmonar idiopática, granulomatose de Wegener, pneumonite de hipersensibilidade e a AIDS. Entre as possíveis explicações para a função amplificada do MA gerando doenças pode-se incluir27:

• Expressão aumentada de moléculas co-estimulatórias, tais como a

B7 (CD 80). • Secreção aumentada de citocinas estimulatórias de linfócitos T. • Anulação das propriedades inibitórias normais do MA através da

secreção aumentada de FEC-GM e FNTa. • Mudanças em moléculas de superfície do MA que normalmente

suprimem a proliferação de células T. Em algumas situações, como na infeção pelo Staphylococus aureus, o MA também interage com o linfócito B, regulando negativamente a produção de IgG e de IgM28, possivelmente dificultando o influxo de Ca++ na célula B29. Além de fagócito, embora haja divergências na literatura, aparentemente o MA também tem potencial citotóxico30,31. Ao mesmo tempo, o MA media a citotoxicidade inibindo as células NK através de fatores solúveis, especialmente prostaglandinas e TGF-B. A ativação do linfócito T é o passo inicial fundamental para a ativação das respostas imunes aos antígenos inaláveis. A maior ou menor reatividade da célula T são importantes fatores na etiologia e patogênese de ampla gama de doenças respiratórias. Os linfócitos T podem ser divididos em 3 grupos (Quadro 5), de acordo com sua ligação a receptores e a moléculas assessórias que interagem com produtos geneticamente definidos (Complexo principal de histocompatibilidade - CPH ) nas células-alvo.

Quadro 5 - Subgrupos de linfócitos T

Subclasse Propriedades CD4α/β Th1 Th2

Reconhece peptídeos antigênicos das moléculas CPH classe II Hipersensibilidade retardada, ativam macrófagos; produzem IL-2, IFN-γ, FEC-GM FNT-β Respostas dos anticorpos; induzem produção de IgG1, IgA e IgE e produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13


CD8α/β

Reconhece peptídeos antigênicos das moléculas CPH classe I

γ/δ Não tem moléculas CD4 ou CD8.

Dois dos grupos (CD4 e CD8) foram definidos com base em seus padrões de secreção de linfocinas. A maior parte dos linfócitos T CD4 é composta por células auxiliares (helpers) que, através da secreção de citocinas ou de contato, regulam a ação de outras células. Os T CD4 são divididos em 2 subgrupos (Th1 e Th2) segundo sua função e as citocinas que eles produzem. Os Th1 mediam as reações de hipersensibilidade retardada, ativam macrófagos para a função microbicida e produzem interleucina 2 (IL-2), interferon-gama (IFN-γ), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (FEC-GM) e fator de necrose tumoral beta (FNT-β)32. Os Th2 mediam as respostas dos anticorpos, induzem a produção de IgG1, IgA e IgE e produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-1312,33. O terceiro grupo é composto pelos linfócitos T γ/δ34. Reconhecem-se duas grandes categorias de respostas imunes polarizadas contra patógenos vivos. Numa, mediada pelas linfocinas do linfócito Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ e FNT-α), as principais citocinas geradas são pró-inflamatórias e promovem a hiper-sensibilidade do tipo retardada (HR), respostas citolíticas e secreção de IgA35. A produção das células Th1 é conseqüência da articulação de diferentes populações celulares com o antígeno. O estímulo inicial se dá a partir da fagocitose dos micróbios pelos macrófagos e conseqüente produção de IL-1236. Esta, após a interação das células CD4 indiferenciadas com as células dendríticas portadoras dos antígenos37, induz o desenvolvimento de Th1. Ao mesmo tempo, a IL-12 é uma poderosa indutora da secreção de IFN-γ pelas células “matadoras naturais” (natural killers - NK)38,39. Os linfócitos γδ secretam IFN-γ a partir de sua interação com os microrganismos40, e o INF-γ é um potente indutor do desenvolvimento de linfócitos Th1

41. Resumidamente, há conjugação de ações visando ativar o linfócito Th1 já que as citocinas geradas pelas respostas Th1 são fundamentais nas defesas contra os microrganismos patogênicos (Quadro 6).

Quadro 6 – Citocinas Th1

Citotocinas Fonte celular Alvo Atividade


IL-2 IL-12 IFN-γ FEC-GM ENT-β

Linfócitos T Monócitos Linfócitos B Linfócios T Natural Killers (NK) Linfócitos T Mastócitos Monócitos Fibroblastos Linfócitos T Natural Killers (NK)

Linfócitos T Linfócitos B Natural Killers (NK) Monócitos Linfócitos T Natural Killers (NK) Linfócitos T Linfócitos B Monócitos Células epiteliais Células endoteliais Células da medula óssea Células apresentado- de antígeno Linfócitos T Linfócitos B Monócitos Fibroblastos Outros

Ativação, proliferação, produção de IFN-γ e TFG-β Proliferação e diferenciação Proliferação e aumento da produção de IFN-γ lesivo Proliferação, secreção de IL-1, fagocitose e citotoxicidade Ativação e diferenciação de células Th1 Ativação, indução de IFN-γ Diferenciação para célula Th1, supressão do desenvolvimento de Th2 Supressão da produção de IgG1, IgG2b e IgE no rato Indução de CPH Classe II, indução de citotoxicidade Indução de CPH classe II Indução de CPH classe II, ICAM-1 Indução de CPH classe II e do crescimento Proliferação Expressão de IL-2R, produção de IFN-γ Proliferação, produção de Ig Ativação, indução de citocinas Proliferação

Na outra vertente da resposta imune, mediada pelo linfócito Th2, as citocinas IL-10, IL-4, IL-5 e IL-6 mediam respostas que levam à produção de IgE, entre outras. As respostas imunes Th2 estão associadas à inflamação pulmonar, o que pode gerar dano pulmonar. Como a asma é uma doença na qual o linfócito Th2 tem papel relevante, a ativação do seu braço da resposta imune por infecções pode levar ao desenvolvimento e/ou exacerbação de sintomas asmáticos. O linfócito Th2 ativado leva à secreção de IL-5, que atrai e ativa eosinófilos42 cujos produtos


podem lesar o pulmão ou causar broncoconstricção (Quadro 7) e produção elevada de IgE.

Quadro 7 - Produtos lesivos ao pulmão liberados pelo eosinófilo

Mediadores pré-formados

Proteína básica principal Proteína catiônica eosinofílica Peroxidase eosinofílica Colagenase B-glucoronidase

Mediadores neo-formados

Lipídicos PG E2 PG D2 PG F2a Tx A2 LT C4 FAP Metabolitos do oxigênio Citocinas IL-3 FEC-GM TGF-b1 Neuropeptídeos VIP Substância P

Nas reações de defesa do pulmão contra os microrganismos, tanto a linhagem Th1 quanto a Th2 têm papel fundamental. Dependendo do micróbio agressor, o eixo da linha imune de defesa passa pelo Th1 ou pelo Th2 (Quadro 8) . Embora, na fase inicial, uma resposta Th1 possa transformar-se em Th2, é duvidoso que o inverso possa ocorrer43. Aparentemente, a IL-4 é crítica na determinação do tipo de resposta - se Th1 ou Th2

44. Trinta minutos após a invasão do pulmão por um agente infeccioso, há aumento limitado de IL-4 como resposta à infecção, que decai rapidamente em 3 horas45. A liberação de IL-4 pode ser responsável pela regulação positiva de determinadas quimiocinas que promovem a acumulação de outras células imunes no tecido pulmonar. À medida que os níveis de IL-4 diminuem, a inibição dos efeitos da IL-12, produzida pelas CDs e pelos macrófagos, é reduzida, bem como o IFN-γ secretado pelos linfócitos T e pelas NK46. Isso direciona as ações imunes para o braço Th1. Por outro lado, fatores que tendem a inibir a ativação da vertente Th1 (imunosupressão exógena, tumores, determinados germes, p. ex.) podem favorecer o crescimento de microrganismos que normalmente seriam limitados pelas ação Th1, possibilitando o desenvolvimento de infecções.


Quadro 8 – Definição da resposta imune (Th1 ou Th2) de acordo com o microrganismo agressor

Infecções pulmonares com resposta Th1

Vírus influenzae Micobacterium tuberculosis Bordetella pertussis Rhodococo equi Schistosoma mansoni

Infecções pulmonares com resposta Th2 Vírus sincicial respiratório Pseudomonas aeroginosa Criptococo Paracoccidioide Aspergillus fumigatus

Inicialmente, a imunidade protetora contra microrganismos intracelulares foi considerada atributo exclusivo do grupo de linfócitos T CD4. Entretanto, a secreção de citocinas não é exclusividade das células CD4. Populações análogas, mas não idênticas, de linfócitos T CD8 do tipo 1 e tipo 2 podem ser geradas, in vitro, sob condições semelhantes àquelas que geram os subgrupos das células CD447. Essa descoberta levou a alteração do esquema tradicional de classificação das células T CD8 (Quadro 9). Sua distribuição no trato respiratório pode ser vista no (Quadro 10).

Quadro 9 - Classificação dos linfócitos T CD8

Subgrupo Citocinas produzidas CD8“tradicional”

IFN-γ

CD8 citotóxico IL-4. IL-5 e IL-10 CD8 não-citotóxico IL-4, IL-5 e IL-10

Quadro 10 – Distribuição normal dos linfócitos T no trato respiratório Local Características


Linfonodos Mucosa das vias aéreas Epitélio das vias aéreas Interstício pulmonar Espaço alveolar

60-70% linfócitos T CD4 Linfócitos T CD4 predominam Linfócitos T CD8 e Tg/d (espécies murinas) Grande Quantidade de linfócitos T de memória, dominância de T CD8 Pequena Quantidade de linfócitos T de memória, dominância de T CD4.

Aparentemente, o meio alveolar é hostil aos linfócitos, que representam 10% das células presentes naquela área pulmonar. Quando comparados aos linfócitos derivados do sangue, os alveolares são hiporreativos48. Possivelmente, o efeito supressivo da proliferação linfocitária e da função efetora é produto da ação de lipídeos presentes no surfactante49, e deve servir para prevenir a inflamação na região alveolar, protegendo a troca gasosa. As respostas celulares ao M. tuberculosis Habitualmente, apenas uma parcela menor dos indivíduos sadios infectados pelo M. tuberculosis adoecem por tuberculose. Rich apresentou de forma matemática o envolvimento de diferentes fatores na probabilidade do adoecimento por tuberculose após a infecção. Em sua fórmula, mundialmente conhecida, ele dizia que a probabilidade de adoecer era diretamente proporcional ao número de bacilos infectantes e à sua virulência, e inversamente proporcional às resistências natural e adquirida do organismo infectado. Tanto a resistência natural quanto a adquirida são produtos das respostas celulares do sistema imune ao BK. Enquanto a primeira é geneticamente determinada, a segunda é produto da apresentação inicial da estrutura antigênica do BK ao sistema imune. A tuberculose pode apresentar-se de diferentes maneiras. A tuberculose miliar é uma das formas clínicas mais graves e é caracterizada pela disseminação hematogênica de grande quantidade de microrganismos através de todo o corpo. Invariavelmente, é fatal se não tratada adequadamente. A disseminação miliar do bacilo de Koch (BK) reflete uma resposta imune inefectiva, como é evidenciado pela grande freqüência de testes tuberculínicos negativos e pela falência do linfócito T em proliferar em resposta aos antígenos do BK. Entre os dois extremos - indivíduos sadios e reatores fortes ao teste tuberculínico e portadores de tuberculose miliar - diversas outras apresentações habituais da tuberculose podem refletir a efetividade da resposta imune.


As defesas do hospedeiro contra o M. tuberculosis são principalmente mediadas por células, e não humorais. Pessoas com problemas na imunidade celular (infectados pelo HIV, portadores de insuficiência renal crônica, p. ex.) têm maior risco de adoecimento quando comparados a indivíduos com problemas na imunidade humoral (anemia falciforme e mieloma múltiplo, p. ex.). Há evidências experimentais de que as defesas imunes contra as micobactérias são mediadas primariamente pelos linfócitos T e pelos macrófagos50. Embora neutrófilos e células “natural killer” possam exibir ação micobacteriostática in vitro51,52, e eosinófilos possam ingerir micobactérias53, ainda não há evidências clínicas ou experimentais para determinar se essas populações celulares contribuem significativamente para as defesas imunes in vivo. O papel dos macrófagos - Após inalado, o M. tuberculosis é fagocitado pelo macrófago alveolar, que desempenha três papéis importantes:

1. Produz enzimas proteolíticas e outros metabólitos que exibem ações micobactericidas.

2. Processa e apresenta os antígenos do M. tuberculosis aos linfócitos

T, incluindo os CD4+ e os CD8+, que são fundamentais na determinação da resistência adquirida ao BK.

3. Produz uma série de mediadores solúveis (citocinas) em resposta ao M. tuberculosis que desempenham potentes efeitos imunoregulatórios e mediam muitas das manifestações clínicas da tuberculose54,55,56.

A seguir, serão comentados os efeitos de algumas citocinas produzidas pelos macrófagos como resposta ao M. tuberculosis. A micobactéria, através da lipoarabinomanan (heteropolisacarídeo embebido na membrana celular da micobactéria) e de proteínas micobacterianas com massas moleculares entre 20 e 46 kDa56,57,58, promove a secreção de interleucina-1 (IL-1) pelos monócitos humanos. A IL-1 é um pirógeno endógeno e pode contribuir para a febre que é uma das características da tuberculose59. Além disso, a IL-1 pode amplificar a resposta inflamatória através da indução do macrófago para a produção de IL-6 e FNTα da estimulação da proliferação de linfócitos T regulando positivamente a expressão de receptores da IL-2 e da produção dessa interleucina60. Por outro lado, a produção de IL-1 tem sido associada à imunossupressão, o que favoreceria o adoecimento61,62. Uma outra citocina produzida em grandes quantidades pelos macrófagos e pelas células mononucleares como resposta ao M. tuberculosis é o FNT-α. Há evidências experimentais de que essa citocina contribui tanto para a proteção contra a micobactéria como para a imunopatologia da doença. A favor do papel protetor, a adição de FNT-α, in vitro, potencializa a atividade antimicobacteriana em macrófagos humanos63,64, além de inibir o crescimento do M. tuberculosis nos macrófagos alveolares humanos65. Por outro lado, a


administração de FNT-α em cobaias resulta em febre e em perda de peso66. Além disso, as células sangüíneas mononucleares periféricas de pacientes com tuberculose grave produzem maior quantidade de FNT-α do que as de pacientes tuberculosos em melhor estado geral67. Aparentemente, a produção de quantidades fisiológicas de FNT-α é importante para as defesas imunes contra a micobactéria, e a liberação local da citocina no local da lesão contribui para a formação do granuloma, para o controle da infecção e para a eliminação do BK. Já a produção local excessiva de FNT-α pode causar necrose tecidual característica da progressão da doença, podendo resultar na liberação da citocina na circulação, contribuindo para as manifestações sistêmicas da tuberculose: febre e caquexia. Uma citocina que, com bases em evidências experimentais, pode-se supor que desempenhe papel desfavorável é a IL-6. Ela é um potente promotor do crescimento e da diferenciação de células B que induz à produção de imunoglobulinas pelos linfócitos B ativados. Assim, ela pode mediar a hiperglobulinemia característica da tuberculose. Há evidências experimentais limitadas que sugerem que a IL-6 não potencializa o clearance do BK e que reduz a ligação do FNT aos macrófagos, antagonizando sua atividade bactericida, além de, ao se ligar aos monócitos, estimular o crescimento intra e extracelular da micobactéria68. Outra citocina que aparentemente favorece o adoecimento é a IL-10, que é uma citocina anti-inflamatória produzida por macrófagos expostos ao M. tuberculosis in vitro60,69. Como ela reverte os efeitos bactericidas do FNT, possivelmente inibe a resposta imune ao BK e contribui para a anergia e para a falência dos linfócitos em proliferar em resposta ao M. tuberculosis. Ao mesmo tempo, a IL-10 pode prevenir a reação inflamatória excessiva e a lesão tecidual decorrente de uma resposta inflamatória descontrolada. Finalmente, dentre as citocinas produzidas pelos macrófagos, em resposta ao BK, com possível papel desfavorável, temos o fator transformador de crescimentoβ (TGF-β). Aparentemente, a produção local de TGF-β resulta na inativação dos macrófagos e em lesão imunopatológica tecidual70 e na inibição dos efeitos antimicobacterianos do FNT71. Além disso, o IFN-γ só é capaz de potencializar a atividade antimicobacteriana dos macrófagos na presença de anticorpos neutralizantes do TGF-β. Esses achados indicam que o TGF-β inibe as defesas imunes contra a micobactéria e favorece sua sobrevivência. O papel dos linfócitos T CD4+ - Há grande quantidade de dados clínicos e experimentais indicando um papel central para os linfócitos CD4+ nas defesas imunes contra o M. tuberculosis72,73. Possivelmente por diferenças metodológicas, ainda há discrepância significativa entre os resultados dos diversos experimentos que tentam identificar as citocinas importantes nas defesas humanas contra o M. tuberculosis74,75,76,77. Entretanto, há fortes evidências de que as células Th1 têm papel importante na defesa celular78. Embora a capacidade do IFN-γ de potencializar a destruição da micobactéria


fagocitada pelo macrófago continue controversa79,80, essa citocina estimula o macrófago a produzir FNT e 1,25-dihidroxi-vitamina D, que facilitam a eliminação da micobactéria81,82. Ao mesmo tempo, a IL-12 também parece ter papel importante na resposta imune protetora contra o M. tuberculosis83. Há evidências de que potencialize a citotoxicidade das células T CD4+ contra os macrófagos que contenham o BK em seu interior84 e que contribua para o reconhecimento dos antígenos micobacterianos do M. tuberculosis pelos linfócitos85. Contrastando com os efeitos dessas citocinas, a IL-4 inativa os macrófagos86 e bloqueia a proliferação das células T87, inibindo a resposta imune ao M. tuberculosis. O papel dos linfócitos T CD8+ - Dentre os linfócitos T, os CD8+ são as principais células citolíticas contra muitos patógenos intracelulares e há fortes evidências de que eles desempenhem papel importante na imunidade protetora contra o BK. Em modelos animais, eles tanto participam do controle da infeção pelo M. tuberculosis88,89 como são necessários para a memória imunológica90. Os linfócitos T CD8+ lisam os macrófagos que contêm o BK de modo antígeno-específico e restringem o crescimento do M. tuberculosis dentro dessas células91. Entretanto, seu papel na defesa imune do organismo humano contra o BK é controverso: 1) as células T citolíticas específicas contra o M. tuberculosis não são CD8+92,93; 2) as células T CD8+ não se concentram seletivamente no local da lesão tuberculosa nos doentes94; 3) a gravidade da doença em doentes HIV+ não é afetada pela contagem de células CD8+95. O papel dos linfócitos T γ/δ - Há alguma evidência de que essas células desempenhem um papel na resposta imune inicial ao M. tuberculosis96,97, de que tenham capacidade nata de reconhecer antígenos micobacterianos sem exposição prévia a eles98,99,100 e de que a reexposição ao M. tuberculosis não expanda seu número, sugerindo que não contribuam para a resposta de memória101. É possível que sua ação protetora envolva a produção de citocinas (IFN-γ, FNT)102,103 e a atividade citolítica contra células contendo o M. tuberculosis104. O papel dos linfócitos T CD4- CD8- - A célula T duplo-negativa (CD4-CD8-) é citolítica na presença de CD1 (molécula não-polimórfica classe I que funciona como molécula apresentadora de antígenos para células T humanas in vitro). Há dados sugerindo que essas células promovem imunidade mediada por células no local da infeção micobacteriana105,106. Os antígenos micobacterianos reconhecidos pelos linfócitos T - O M. tuberculosis é um organismo complexo com uma grande variedade de antígenos proteicos, que podem ser divididos em estruturais e secretados. Do grande número de proteínas secretadas pelo M. tuberculosis, três são de maior interesse do ponto de vista da potencialidade para promover imunidade protetora no homem. Duas delas são proteínas de 30 e de 32 kDa, incluídas no complexo BCG85, secretadas em grandes quantidades pelas micobactérias de crescimento


rápido. Elas mediam a adesão do BK à superfície da mucosa e, talvez, a subseqüente invasão intracelular através de receptores do macrófago107. Suas qualidades fazem delas fatores críticos para a virulência do bacilo, tornando-os alvos importantes do sistema imune. A proteína de 30 kDa é um antígeno que promove a proliferação de linfócitos em reatores sadios ao teste tuberculínico, mas não em doentes tuberculosos, levantando a possibilidade de que a falência em reconhecer esse antígeno, provavelmente uma característica geneticamente determinada, predisponha ao adoecimento108. Da mesma forma, o antígeno de 32kDa, bem como o terceiro antígeno importante, de 10kDa, promovem maior proliferação linfocitária e conseqüente produção de IFN-γ nos reatores sadios ao teste tuberculínico em maior proporção do que entre doentes tuberculosos109,110, além de induzir o desenvolvimento de linfócitos T citotóxicos específicos para o M. tuberculosis111. O adoecimento O primeiro contato do homem com o M. tuberculosis é o fato mais importante na história natural da tuberculose humana. A maior parte das primoinfecções passa despercebida e não progride à doença. O risco de evolução da infecção para a enfermidade é modulado por uma série de fatores: virulência do bacilo, fatores ambientais e características do hospedeiro. Os fatores ambientais giram em torno da concentração do bacilo no ar inspirado, o que define a carga infectante inalada. Daí a ligação íntima da tuberculose com condições inadequadas de moradia e com acúmulo de pessoas em ambientes mal ventilados. Também por isso, justifica-se como uma das prioridades dos programas de controle da tuberculose a identificação e o tratamento do bacilífero (portador de formas pulmonares que elimina o M. tuberculosis através da tosse), anulando a fonte de contágio. Os fatores ligados ao hospedeiro dependem, em grande parte, da bagagem genética e da efetividade dos mecanismos de defesa. A espécie humana foi selecionada pelo bacilo tuberculoso no passado. Durante muito tempo, a temida “peste branca” dizimou comunidades, permitindo que apenas aqueles que demonstravam ter maior resistência natural ao M. tuberculosis sobrevivessem. Condições como carência protéica, alcoolismo, fumo, doenças debilitantes, infecções virais ( a AIDS é o exemplo máximo), silicose, diabetes, gastrectomia, neoplasias, tratamento prolongado com drogas imunodepressoras, por causarem depressão transitória ou permanente da imunidade celular, são fatores que favorecem o adoecimento. O processo de adoecimento pode ser dividido em quatro estágios (Quadro 11). Quadro 11 – Patogênese da tuberculose: modelo de quatro estágios 113


1) Instalação 2) Simbiose 3) Controle imunológico 4) Formação de cavidade

Proliferação de bacilos dentro de macrófagos não-ativados. Crescimento logarítmico dos bacilos; ativação progressiva dos macrófagos. Desenvolvimento de imunidade celular e hipersensibilidade retardada até contenção da infecção ou progressão à doença. Destruição tecidual e crescimento explosivo dos bacilos dentro do cáseo; disseminação para outros locais; transmissão para fora do organismo.

Reproduzido de Zellweger JP. Eur Respir Mon, 1997, 4:1-3. A conjuntura dos mecanismos de defesa do hospedeiro com a agressividade do M. tuberculosis irá determinar a evolução ou não da infecção para a doença tuberculosa. Como qualquer outra partícula, as gotículas infectadas que penetram a intimidade da árvore brônquica são fagocitadas pelos macrófagos alveolares residentes, tendo início a seqüência de eventos descrita anteriormente. Com o passar dos dias, ocorre o crescimento logarítmico dos bacilos dentro dos macrófagos e, à medida que esses últimos se rompem, novos monócitos são atraídos da corrente sangüínea para o tecido pulmonar. A fase de crescimento termina com o desenvolvimento da ativação específica das células ligadas ao processo de defesa imune e da sensibilidade tuberculínica. A atração celular inicia a formação do granuloma, a primeira lesão típica de tuberculose. O estágio de crescimento não obstado do bacilo chega ao fim pela influência dos macrófagos ativados, produto de dois mecanismos imunes emergentes: imunidade celular e hipersensibilidade retardada. Duas linhas linfocitárias distintas (TCD4 relacionados à imunidade celular e TCD8 ligados à hipersensibilidade retardada) iniciam um processo de destruição dos macrófagos infectados, criando áreas de necrose caseosa desfavoráveis ao crescimento bacteriano. Nessas lesões caseosas o M. tuberculosis pode permanecer em estado dormente por longos períodos112. A interação entre as células participantes das reações de defesa, particularmente das células citotóxicas CD8, pode ser protetora ou destrutiva, dependendo de sua intensidade. Se a infecção é contida nesse estágio, sem maior proliferação bacteriana ou destruição tecidual, a doença não se desenvolve. Se as reações de defesa não foram efetivas, a liquefação do cáseo, por ação de enzimas hidrolíticas, pode permitir a proliferação extracelular do M. tuberculosis. Se isso ocorre perto de um brônquio, forma-se uma cavidade, na qual os bacilos


multiplicam-se ativamente, a partir de onde podem ser transportados para outras regiões das vias aéreas (disseminação broncógena), para outros órgãos (disseminação hematogênica) ou expelidos para o exterior, perpetuando a transmissão da doença. Agradecimento: Agradeço à Maria Beatriz Campos pela revisão gramatical desse texto.


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A RETOMADA DA IMPORTÂNCIA DA TUBERCULOSE COMO PRIORIDADE PARA AÇÕES DE SAÚDE PÚBLICA. Sonia Natal1 Resumo A situação do controle da tuberculose está rapidamente se deteriorando e esta endemia permanece como a maior causa mundial de morbimortalidade. As estimativas, nacionais e internacionais, são de crescimento do problema com o agravante da doença incidir na população economicamente ativa. As principais causas responsáveis pelo aumento da endemia são a perda da qualidade do programa, desinteresse de desenvolvimento de novas drogas e a piora da situa-ção sócio-econômica. Após 50 anos de quimioterapia os pontos de estrangula-mento que bloqueiam o controle da doença permanecem os mesmos e os resul-tados dos programas são desanimadores. Esta situação não é necessária já que se dispõe de estratégias efetivas para o controle da doença. Abstract Tuberculosis control situation is quickly deteriorating and the epidemic re-mains as the greatest cause of morbidity and mortality. National and Interna-tional estimates show the growth of the problem, and its incidence in the eco-nomic active population. The main reasons for the increase of the problem are the decreased quality of the control program, lack of interest on developing new drugs and the aggravation of the social-economic situation. After 50 years of chemotherapy the strangulation points of the tuberculosis control remains the same and the control results are discouraging. This situation is totally unneces-sary because there are tools and cost – effective strategy to control this disease. Palavras chaves: Tuberculose, programa, risco de infecção, resistência.

Key-words: Tuberculosis, program, infection risk, resistance.

______________________________________________________________ 1Médica do Centro de Referência Professor Hélio Fraga/ Fundação Nacional de Saúde/MS. Mestre em Saúde Coletiva IMS/UERJ; Doutorado em Epidemiologia IMS/UERJ, em curso. Avenida Lineu de Paula Machado, 905 - Lagoa - Rio de Janeiro/RJ CEP 22451 -030 Tel: 0215127092 e-mail: [email protected]

mailto:[email protected]

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A situação da tuberculose – problema mundial A identificação da gravidade da tuberculose no cenário mundial levou a Organi-zação Mundial da Saúde (OMS), em março de 1993, a declará-la como uma emergência global. A mensagem da OMS foi clara: "A tuberculose é um desas-tre da Saúde Pública"(1). Essa doença permanece como a maior causa de morbi-dade e mortalidade no mundo. A partir de 1984, a tuberculose, ainda que preva-lente em países subdesenvolvidos, onde estão 3/4 da população mundial, passa a preocupar, também, os países industrializados ( 2 , 3 , 4 ). Em muitos países industrializados, com programas considerados confiáveis, o recente crescimento do número de notificações de casos de tuberculose alerta para o aumento na incidência da doença. Embora os números exatos permane-çam duvidosos, parece não haver dúvida que, nos últimos 5 a 10 anos, houve um real ressurgimento da tuberculose em várias partes do mundo e, pior, exis-tem evidências que indicam que este aumento continuará (5) (Tabela 1).

Tabela 1. As menores e as mais recentes taxas de incidência em alguns países da Europa e nos Estados Unidos.

País

Menores Registros Taxa/100000

Recentes Taxa/100000

Incremento %

Suíça 13.8 (1986) 18.4 (1990) 33.3 Dinamarca 5.2 (1984) 6.8 (1990) 30.7

Itália 5.7 (1988) 7.3 (1990) 28.0 Noruega 7.0 (1988) 8.5 (1991) 21.4 Irlanda 15.1 (1988) 17.9 (1990) 18.5 Áustria 17.8 (1989) 20.8 (1990) 16.8

Finlândia 15.5 (1990) 18.1 (1991) 16.7 Estados Unidos 9.3 (1985) 10.4 (1991) 11.8

Holanda 8.4 (1987) 9.2 (1990) 9.5 Suécia 6.4 (1988) 6.7 (1990) 4.6

Reino Unido 10.1 (1987) 10.5 (1991) 3.9

Fonte: DOLIN, 1994. De acordo com a estimativa da OMS cerca de cem milhões de pessoas são infectadas por tuberculose a cada ano, e nos países subdesenvolvidos, entre 30% a 60% dos adultos estão infectados. Do universo de infectados, 8 a 10 milhões desenvolverão a doença durante a vida, sendo que cerca da metade apresentará formas contagiantes. O quadro se completa com três milhões de óbitos determi-nados, anualmente, pela tuberculose. Na (Tabela 2), podemos verificar a esti-mativa do número de casos, do coeficiente de incidência e do número de óbitos para


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a década de 90 (6, 7). Por outro lado, estima-se que 70% dos casos novos incidem em população economicamente ativa – 15 a 59 anos. Tabela 2. Casos novos de tuberculose e óbitos no mundo - predição da década de 90

Ano 1990 1995 2000

Número 7.5 milhões 8.8 milhões 10.2 milhões Incidência 143/100000 152/100000 163/100000

Óbitos 2.5 milhões 3 milhões 3.5 milhões Fonte: SUDRE, 1992

Os registros mundiais são subnotificados, e alcançam, aproximadamente, a me-tade do estimado pela OMS, graças a três fatores principais: falta de resposta à solicitação por 40% dos países, informação perdida e incompleta e a não distin-ção entre casos novos e de retratamentos (5,8). A tuberculose é reconhecida como uma doença primariamente influenciada pelas condições sócio-econômicas - causa determinante das enormes diferenças na incidência e letalidade entre países e entre classes sociais dentro de um mes-mo país - e pelo não compromisso do Estado com as atividades de seu contro-le, inclusive, o custo do tratamento(4,9,10) . Comprovando esta assertiva, verifica-se que nas regiões do mundo de pior situação sócio-econômica, o número de óbitos por tuberculose se situa acima de milhão, enquanto que naquelas indus-trializadas e desenvolvidas esta cifra é inferior a 100 mil ( 5, 7, 8) , o que não reduz a gravidade, já que a tuberculose é curável, mediante o emprego de esquema de tratamento cuja eficácia pode alcançar até 97% (Tabela 3). Tabela 3: Gravidade da situação: Predição dos óbitos para a década de 90

Sul e Sudeste da Ásia

Leste da Ásia e Pacífico Saara

Norte e Centro da África América Latina e Caribe

Leste Europeu Oeste Europeu

Japão América do Norte

Antártica e Nova Zelândia

12 M 7 M 6 M 3 M

1,2 M 300 m

0 m 40m 20 m 2 m

Fonte: SUDRE, 1992 M = milhão m = mil


O declínio mais marcante na mortalidade tuberculosa acompanhou muito mais os avanços históricos no desenvolvimento econômico – caso da Revolução In-dustrial - do que as descobertas médicas importantes como a identificação do bacilo ou a utilização da estreptomicina. Assim, antes da introdução da quimio-terapia, a mortalidade por tuberculose já declinava nos países desenvolvidos, o que não ocorria nas sociedades subdesenvolvidas. Nessas, um declínio acentua-do se verifica como conseqüência da introdução do tratamento específico, no inicio da década de 50 e não por melhoria das condições de vida das populações desses países (11, 12, 13) . Após o reconhecimento internacional da eficácia do esquema de tratamento de curta duração (A) foram reduzidos os estudos na área da tisiologia para aplicação em saúde pública, o que gerou atraso na incorporação de tecnologias modernas, como as de diagnóstico, até 1985. Por exemplo, os métodos bacteriológicos, ainda hoje utilizados pelos programas de controle da tuberculose, são os mes-mos desenvolvidos por Pasteur, Ehrlich e Koch, no século XIX. Entretanto, os modernos métodos de diagnóstico que estão disponíveis têm, por seu elevado custo, aplicação limitada até mesmo nos centros mais desenvolvidos. Situação semelhante ocorre com a quimioterapia de curta duração que ainda não é aces-sível para muitos países(14). Por um longo período a tuberculose ficou relegada a um plano sem importância - um problema solucionado pelos países desenvolvidos que dispunham de mé-todos de diagnóstico, prevenção e tratamento de alta eficácia. A tuberculose era então considerada um problema dos países subdesenvolvidos, diretamente liga-do às questões político-sociais. Porém nos meados da década de oitenta, no Congresso da American Lung As-sociation/ American Thoracic Society, a tuberculose voltava a ocupar um lugar de destaque, provavelmente devido ao aumento de casos registrados nos EUA, um fenômeno interpretado como decorrente da epidemia da AIDS. Realmente, em 1986, o número de casos notificados pelos americanos era 2,62% superior ao que se notificou em 1985, situação contrária ao que vinha se observando na década de 80 - um decréscimo real de 6,7% ao ano (4, 13, 15, 16, 17). Este aumento de casos ocorrido em 1986, marcou o primeiro aumento anual da morbidade por tuberculose nos EUA, desde 1953, quando os registros nacionais foram imple-mentados. No (Gráfico 1), pode-se ver esta mudança da tendência da incidência da tuberculose naquele país. A Tratamento por um período de 6 meses, utilizando três drogas: rifampicina e isoniazida, imprescindíveis, e a terceira droga a pirazinamida ou etambutol Gráfico 1 - Registro de Casos de Tuberculose, observados e esperados, EUA, 1981-86.


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15000

20000

25000

30000

1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986

esperado 0bservado

Fonte: RIEDER, 1989 Com o aparecimento da epidemia da AIDS, vários países desenvolvidos se de-pararam com a ameaça de ressurgimento da tuberculose, como conseqüência da freqüente associação entre as duas doenças. Nestes países a tuberculose voltava a fazer parte do cotidiano da prática médica e o que parecia próximo de ocorrer - a erradicação – torna-se cada vez mais distante, com a inversão da tendência da tuberculose. Numerosas questões sobre a influência da epidemia da AIDS na endemia tuberculosa começam a ser formuladas e o objetivo otimista da erradi-cação não é mais viável a médio prazo (10, 18) . Em 1990, além da AIDS, que foi um fator favorável à obtenção de recursos financeiros para a investigação e atividades programáticas de controle da AIDS e tuberculose, outros fatores contribuíram para o aumento da importância do problema tuberculose como: ser definido como prioridade sanitária pelos prin-cipais contribuintes do Banco Mundial; ser considerado uma emergência pela OMS e, por último, ser caracterizado como prioridade para a saúde mundial pela Comissão sobre Investigação em Saúde para o Desenvolvimento, órgão independente, composto por países industrializados e em desenvolvimento (19, 20) . Assim, a questão da tuberculose volta a ocupar o espaço internacional, agora, com recursos para estudos destinados, principalmente, ao desenvolvimento de tecnologia de ponta com o objetivo de aumentar a eficácia e eficiência dos mé-todos de diagnóstico e obter uma vacina mais potente(4). A comunidade


científica reconhece a fragilidade do homem para a infecção tuberculosa e cons-tata que um desequilíbrio no sistema imunitário pode reverter a tendência de redução da morbimortalidade que se havia alcançado. As epidemias iniciais de tuberculose removeram os geneticamente suscetíveis da população humana, estabelecendo uma relação equilibrada entre o controle da infecção e o progresso para a doença. Entretanto, o surgimento da infecção pelo HIV rompeu o equilíbrio existente entre o bacilo e o homem. As reativa-ções de infecções latentes (endógenas) que ocorriam entre indivíduos com idade avançada, em países desenvolvidos, passaram a incidir nos grupos de adolescen-tes e adultos jovens. Tal perfil se fez presente, também, no mundo subdesenvol-vido(21). Outro aspecto importante na epidemiologia da tuberculose é a grande mobilida-de populacional, tanto geográfica quanto ocupacional, que se registra nos gran-des centros desenvolvidos, associada a uma ocupação desordenada e a precárias condições de vida. Um trecho da Revista Newsweek ilustra bem este proble-ma: " ... A doença, que foi praticamente erradicada no Primeiro Mundo, ressurge, agora, nestes países, associada à AIDS, às ondas de imigrantes do Terceiro Mundo e às novas cepas do M. tuberculosis resistentes a medicamentos. No Terceiro Mundo a doença é comparável, em letalidade, à malária; (...) a falta de dinheiro para comprar os remédios agrava o problema'' (22). Diante deste fato, entende-se que a tuberculose enquanto persistir como pro-blema mundial, continuará a ser um problema para os países desenvolvidos já que o processo migratório tornou-se peça fundamental para a disseminação das doenças transmissíveis no espaço urbano(23) .

Alguns aspectos das medidas de controle da tuberculose O Programa de Controle da Tuberculose (PCT) é baseado na busca dos casos, seguido de tratamento e na prevenção da doença. A detecção de casos e o trata-mento têm, como conseqüência epidemiológica, a redução da transmissibilidade das fontes de infecção, o que significa menor número de casos no futuro e que-da do risco de infeção tuberculosa na população geral. Porém, para isto ocorrer, segundo STYBLO(24), 1991, é necessário que os programas descubram, pelo menos, 70% dos casos existentes e a taxa de cura alcance, no mínimo, 85%. Caso contrário, a endemia se mantém estabilizada. O Banco Mundial revisou a relação custo/beneficio de todas as intervenções de saúde conhecidas e aplicadas, de forma massiva, nos países em desenvolvimen-to. O custo/mortes evitadas/anos de vida ganhos, faz com que as intervenções


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para o controle da tuberculose pulmonar positiva sejam as menos custosas entre as intervenções de saúde disponíveis (4, 19). Entretanto, a disponibilidade de tratamento, por si só, não é suficiente. É neces-sário aplicar corretamente os esquemas terapêuticos selecionados, assegurar a distribuição regular das drogas em sua correta associação e utilizá-las em doses certas e por tempo suficiente para garantir a cura do doente (25). Apesar da disponibilidade, hoje, de um tratamento altamente eficaz, a tubercu-lose mata mais do que qualquer outra endemia - AIDS inclusive - com a estima-ção para o ano 2000 de aproximadamente 30 milhões de óbitos, 90 milhões de

doentes de tuberculose e 300 milhões de infectados, sendo que 50 milhões asso-ciados à infecção pelo HIV (5, 7, 8, 9). As causas hoje consideradas como responsáveis pelo aumento da endemia tu-berculosa são: a infecção pelo HIV, uso de drogas injetáveis, aumento da pobre-za, aumento de desabrigados, mobilização populacional, urbanização, má-nutrição e perda da qualidade dos programas de controle da tuberculose. Se as atividades do PCT fossem satisfatoriamente executadas em todos os ní-veis, a redução anual da incidência alcançaria 8 a 9%, valor superior àquele que se estima obter só com a melhoria das condições sócio-econômicas – cerca de 5% (19). Entretanto, a realidade demonstra que o avanço técnico tem pouca chan-ce de sucesso se não for acompanhado de melhoria real da qualidade de vida da população e do pleno cumprimento, por parte do Estado, das atribuições que lhe são devidas. O componente essencial do PCT continua sendo Busca de Casos – Tratamento. O diagnóstico tardio e não confiável e/ou a falta de drogas especificas são res-ponsáveis pela disseminação da infecção e conseqüente aumento do número de casos novos. Este quadro agrava o risco de infecção(B) que depende da incidên-cia de casos bacilíferos, duração da infecciosidade e interação entre o número de casos infectantes em um período de tempo. Estima-se que 1 caso de tuberculose infectaria de 10 a 15 pessoas/ano, destas, 5-10% adoeceriam, sendo que parte delas evoluiria para o óbito, na dependência de diversos fatores, como se verifi-ca no (Quadro 1). ________________________________________________________________ B RAI = 1 – (1 – p) 1/a Onde: RAI = risco anual de infecção p= prevalência da infecção a = idade média do grupo Quadro 1. Modelo de Infecção, adoecimento e óbito por tuberculose. Estimativa para o Brasil.


1 CASO de TUBERCULOSE INFECTA 10-15 pessoas/ano Estimado: 120.000 casos novos/ano 720.000 a 1 milhão 5-10% INFECÇÃO RECENTE Risco Progressão Infecção Sistema Imuno-celular TUBERCULOSE Fibrose Residual 36.000 a 100.000 Fatores Operacionais Fatores Individuais Risco de Morte Forma/Local da Lesão Retardo do Diagnóstico Cura Abandono Falência Óbito Fonte: NATAL, 1998 No Brasil, com a estimativa anual de 120000 casos novos de tuberculose de todas as formas, dos quais 60% com baciloscopia positiva, ou seja, infectantes, teríamos cerca de 720.000 a 1 milhão de novos infectados por ano. Destes novos infectados que apresentam maior risco de adoe-cimento no primeiro ano após a infecção, surgirão de 36.000 a 100.000 casos novos. Mesmo não considerando o resíduo decorrente do insuces-so do tratamento, a situação epidemiológica é desastrosa, com o risco de perda total do controle, diante do agravamento da situação social. Encontra-se, geralmente, nos países subdesenvolvidos, uma estrutura governamental centralizada, que exerce um controle vertical dos pro-gramas de saúde e educação. Em alguns deles, entretanto, movimentos políticos têm provocado a descentralização de decisões e ações na área da saúde, a qual, freqüentemente vem acompanhada de desestruturação com queda na qualidade da prestação dos serviços de saúde. Entre os vários motivos que podem afetar a qualidade, estão o espaçamento das supervisões, a coleta de dados deficiente, o preenchimento incompleto de


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fichas epidemiológicas e uma inabilidade para a retenção da experiência pessoal. A integração parcial do PCT, dentro do sistema primário de saúde, difi-culta a transferência de recursos para as ações. Embora alguns países subdesenvolvidos tenham serviços médicos terciários com tecnologia sofisticada, continuam baseando o diagnóstico da tuberculose somente na baciloscopia e no exame radiológico. A capacidade para a utilização da cultura do escarro para o diagnóstico está limitada a poucos centros. Desta forma, o diagnóstico dos casos pulmonares negativos se sustenta nos dados clínicos, na imagem radiológica anormal e no teste tuberculí-nico positivo. Estes métodos, apesar de sua alta sensibilidade são de especificidade baixa. Consequentemente, cerca de 50% dos casos pul-monares negativos não são tuberculose, mas são submetidos a tratamen-to específico para essa doença(26). Isto significa, para o doente, atraso de um diagnóstico correto; para a comunidade, falta de drogas para quem realmente necessita e para o sistema de saúde o aumento de custo do tratamento e desperdício de recursos. Por outro lado, nos casos com baciloscopia negativa que, realmente, são casos de tuberculose pulmonar não-bacilíferos, a falência do tratamento pode ocorrer sem ser detectada, havendo o risco de levar a uma disse-minação da doença. Este grave problema poderia ser prevenido se o di-agnóstico fosse confirmado pela cultura e a evolução do tratamento acompanhada através da condição bacteriológica. Muitos dos países subdesenvolvidos não têm um controle adequado das drogas antituberculose, usando-as para outras finalidades como trata-mento de infecção urinária, prejudicando assim, a quem realmente ne-cessita esta medicação e, também, aumentando a taxa de cepas resisten-tes de Mycobacterium tuberculosis na população geral. Apesar de alguns países subdesenvolvidos terem estabelecido um siste-ma de coleta de dados epidemiológicos importantes, a falta de recursos financeiros, a ineficiência da busca de casos e a rotatividade dos técni-cos envolvidos nos programas de controle, levam a um significante e consistente sub-registro dos casos de tuberculose com a conseqüente subestimação dos indicadores. A transferência de recursos do PCT para outros programas, condição que pode acontecer, determina um impacto negativo no desempenho das atividades antituberculosas, inclusive na coleta de dados, no monitora-mento e na avaliação dos resultados.


A diminuição da capacidade operacional dos serviços, associada ao su-primento deficiente das drogas e debilidade na detecção dos casos, po-derá ser desastrosa para a luta contra a tuberculose nos países subdesen-volvidos. Esta situação se torna mais grave se as necessidades básicas não forem atendidas a tempo de se conseguir controlar a tuberculose, principalmente se considerarmos a rápida disseminação da infecção pelo HIV.

Proposta para redução de casos infectantes A infecciosidade se dá, essencialmente, a partir da tuberculose pulmonar ou do laringe. O mecanismo principal de transmissão é a tosse presente nos doentes pulmonares bacilíferos, sobretudo os cavitários. Antes do diagnóstico os tuberculosos apresentam grande risco epidemiológico, mas, aqueles submetidos a tratamento inadequado exibem risco maior, pois, além da manutenção dos sintomas respiratórios, estão sujeitos a desenvolver resistência adquirida e se converterem em fontes de trans-missão de bacilos resistentes, como veremos mais adiante. O tratamento inadequado é, em geral, conseqüência da não aderência que, segundo CHAULET (14), apresenta vários níveis, a saber: − Total recusa ao tratamento, isto é, abandono. − Não-cumprimento da duração do tratamento − Uso irregular das drogas. − Uso incorreto das doses por erro de prescrição como não ser levada

em conta a interação medicamentosa, ou por decisão espontânea do doente.

Os fatores da não aderência são responsáveis pela permanência da fonte de infecção, emergência da resistência bacteriana e o aumento do custo do tratamento. No município do Rio de Janeiro a taxa de reingresso de casos ao sistema já chega a 20%, observando-se, em todas as Áreas Programáticas, uma variação para mais entre 1995 e 1997 (Tabela 4). Isto demonstra uma grave falha operacional do programa que concorre para a permanência de fontes de infecção e risco de resistência secundária.


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Tabela 4 - Número de casos de tuberculose em retratamento nos Cen-tros de Saúde do Rio de Janeiro, 1995-1997, e o % de mu-dança para o período

Área

Programática

Casos em Retratamento

Mu-dança em %

de casos

1995 1996 1997 95-97 N n % N n % N n % %

AP1 AP2.1 AP2.2 AP3.1 AP3.2 AP3.3

AP4/AP5

787 992 359 881 562 926

1866

186 152

61 133

66 191 299

23.615.417.115.111.720.616.0

569854374862533805

1701

130122

53167

59139245

22.814.214.219.411.117.314.4

588917392919595834

1827

148 160

70 205

76 213 303

25.2 17.4 17.9 22.3 12.8 25.5 16.6

6.311.5

5.032.3

8.619.2

3.6

TOTAL

6359

1088 17.1 5796 915 15.8 6072

1175

19.3 11.4

N = Total de Casos, todas as formas n = Casos em Retratamento

AP1 = Sto Cristo, Resende, Estácio, São Cristovão, Ilha de Paquetá, Sta Tereza AP2.1 = Flamengo, Copacabana, Gávea AP2.2 = Tijuca, Vila Izabel AP3.1= Ramos, Penha, Ilha do Governador AP3.2 = Engenho da Rainha, Engenho de Dentro AP3.3 = Irajá, Madureira, Guadalupe, Pavuna AP4 = Jacarépaguá, Barra da Tijuca AP5 = Bangu, Campo Grande, Sta Cruz

O tratamento inadequado gera resistência secundária, responsável pela disseminação de bacilos resistentes que, por sua vez, levam à resistência primária (27). A resistência natural, decorrente de mutação genética e independente de exposição prévia aos tuberculostáticos, até o mo-mento , não foi detectada como determinante de resistência clínica(C). Esta resis-tência está ligada às grandes populações bacilares como encontradas em extensas cavidades (28, 29). A realização de cultura do escarro, após a ne-gativação da baciloscopia, pode mostrar positividade, inclusive com


detecção de bacilos resistentes, o que apenas significa que houve a eli-minação dos bacilos sensíveis; os resistentes decorrentes de mutação genética tardam mais para serem eliminados. Devido a este fato, a cultu-ra não é um bom exame para o acompanhamento da evolução dos doen-tes na ausência da piora clínica e/ou a persistência de bacilos ao exame direto do escarro. No estudo mundial de resistência aos tuberculostáticos realizado pela OMS(28), verificou-se uma grande variação entre os países participantes. Neste estudo, a resistência primária a qualquer uma das drogas, variou de 2% na República Checa a 41% na República Dominicana, com média de 10.4%. A multidrogaresistência(D) (MDR) primária variou de 0% no Quênia a 14.4% na Lituânia, com média de 1.4%. No Brasil a resistência primária a, pelo menos, uma droga foi de 8.6%. A resistência secundária mostrou uma variação de 5.3% a qualquer dro-ga na Nova Zelândia, a 100% na Rússia, com uma média de 36%. Po-rém, este percentual da Rússia decorre do pequeno número - apenas 33, taxa de 14.0% - de doentes em retratamento. O mesmo se verificou em Cuba que apesar de ter um excelente programa de controle da tuberculo-se com taxa de cura de 91,0%, apresentou 91.3% de resistência secun-dária, também devido ao pequeno número de doentes de retratamento - 23, taxa de 7,0%. No Brasil foi verificado a resistência secundária de 14.4%, e taxa média de retratamento de 8,0% (Tabela 5). A média dilui os problemas dos grandes centros aonde concentra-se o maior número de casos, conforme verificado acima, a taxa de reingresso no Município do Rio de Janeiro foi de 20%. Este “problema da média” repete-se em outros indicadores operacionais. _______________________________________________________________ C Segundo a OMS (27): Resistência adquirida ou secundária: é aquela encontrada em pacientes que recebe-ram, no mínimo, l mês de tratamento prévio com tuberculostáticos. Resistência primária: é a presença de cepas resistentes de M. tuberculosis em doentes sem história de tratamento. Resistência combinada: é a prevalência de resistência às drogas, entre todos os casos de tuberculose, independente de tratamento anterior, em um dado ano, em um país. D Multi-droga resistência (28): é definida como a resistência, no mínimo, à INH e RMP, as duas mais poten-tes drogas da principal etapa do tratamento da tuberculose. Tabela 5 - Resistência no Brasil - OMS - 1995 Tratamento anterior Sem tratamento anterior Com tratamento anterior N % N %


47

TOTAL

2095 100.0 793 100.0

Sensível

1915

91.4

679

85.6

Resistência Total

180

8.6

114

14.4

Monoresistência

135

6.4

58

7.3

MDR

19

0.9

43

5.4

Outras Resistência

26

1.2

13

1.6

Fonte: OMS/1995

Em estudo de caso-controle realizado no município do Rio de Janeiro, representando uma amostra de todos os Centros de Saúde, verificou-se uma resistência primária maior que a secundária, diferente do ocorrido no estudo da OMS. Isto pode ser devido à alta taxa de doentes de retra-tamento no município ou a um viés de informação decorrente do receio que tem o doente de afirmar que já se tratou. Naquele estudo da OMS, este viés também foi considerado, já que se constatou uma dificuldade para a adequada classificação dos doentes, segundo história prévia. O problema da resistência é preocupante e confirma a gravidade do reingresso de casos ao tratamento. Na (Tabela 6) que apresenta os fatores de predição, verifica-se que a resistência primária é de 9,29% e a resistência secundária de 5,67% (30). Constatou-se que entre os doentes com resistência primária predomi-nou a mono-resistência, já o risco de resistência a mais de uma droga foi maior para os doentes com resistência secundária. Entre os doentes com a co-morbidade tuberculose - HIV foram bastante altas a resistência e a prevalên-cia da MDR.

Tabela 6 - Fatores de Predição para Resistência aos Tuberculostáticos Resultados Preliminares – SMSRJ/CRPHF/UERJ

Nº % TOTAL 549 100.0 Resistência Combinada 82 14.94 Primária 51 9.29


Secundária 31 5.67

HIV + 38 7.23

Sexo Masc Fem

373176

67.9432.06

Fonte: Natal, 1997 Como antes referido, a resistência traduz a má operacionalização do PCT, fato conhecido mundialmente. Ela é um importante aspecto a ser considerado para o êxito do controle da tuberculose pelas sérias repercussões epidemiológicas que acarreta. A situação é agravada em presença de esquemas de tratamento ineficazes. A falta de estudos de novas drogas é mais um problema com que se depara, hoje, o controle da tuberculose. A rifampicina foi a última droga aprovada espe-cificamente para a tuberculose, em 1966, sendo que nos Estados Unidos só em 1972. Várias quinolonas, que se mostraram eficazes para o tratamento da tuber-culose, não foram aprovadas para uso exclusivo nesta doença. Tudo indica um desinteresse da indústria farmacêutica neste campo, já que estas drogas são uti-lizadas em bronquites, pneumonias ou outras doenças de maior prevalência. Por outro lado, a indústria farmacêutica resiste ao desenvolvimento de novas dro-gas, por temer pressões para distribui-las a baixo custo, pois a tuberculose, ape-sar de sua alta prevalência, incide sobretudo, em pessoas pobres com baixo poder aquisitivo(1) . O principal mecanismo para o controle da resistência ainda é a garantia de um primeiro tratamento bem feito, uma vez que as opções terapêuticas alternativas são de baixa eficácia, alto custo e toxicidade maior que a do tratamento de curta duração. Para o controle da infecciosidade são necessárias medidas como: detecção pre-coce da doença, tratamento adequado, quimioprofilaxia, vacinação BCG e medidas gerais. O diagnóstico é outro ponto de estrangulamento decorrente da falta do exame baciloscópico ou de equipamentos, insumos e de pessoal treinado, o que leva a diagnósticos sem realização da baciloscopia, muitos deles falsos negativos, além de inviabilizar o acompanhamento baciloscópico dos casos e a alta por cura em doentes sem a confirmação da negativação. No Brasil, a cultura de escarro, com tipagem e teste de sensibilidade é de uso bastante limitado, mesmo nos grandes centros.


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É necessário, para melhorar o diagnóstico, não só equipar e incrementar os laboratórios, mas, também , intensificar a busca de casos novos, incluindo gru-pos de risco como comunicantes, presidiários, albergados e outros. O controle da prevalência da infecção também é importante entre os trabalhadores de saú-de, prática pouco usual no nosso meio. Uma preocupação mais atual é com via-gens aéreas, pois já foi demonstrado o risco de infecção por este meio de trans-porte (31). Com relação ao tratamento, a OMS, propôs a estratégia "Directly Observed Treatment, Short-course" (5, 7, 8), DOTS, tratamento supervisionado com objetivo de reduzir a incidência da tuberculose, o risco de infecção, a falência, a recidiva e reduzir e controlar a resistência bacteriana. Devemos destacar a necessidade de tratamento diferenciado a grupos específi-cos como as pessoas dependentes de álcool, e/ou outras drogas, indigentes, al-bergados, prisioneiros, internados em asilos e orfanatos. No Brasil, o primeiro passo para uma terapia supervisionada seria a descentralização do diagnóstico e tratamento. No Rio de Janeiro, por exemplo, estes procedimentos estão concen-trados nos Centros de Saúde, o que dificulta o acesso dos doentes e o conheci-mento pelo serviço de saúde das características próprias da comunidade (14). As medidas gerais seriam o uso de filtração de partículas de ar de alta eficiência (HEPA) e de irradiação ultravioleta germinada (UVGI), em conjunto com outras medidas de controle da infecção, nos locais de atendimento médico, como am-bulatórios e emergências (32). Porém, estas medidas não protegeriam os trabalhadores de saúde de se infectar pelas gotículas expelidas principalmente pela tosse de um paciente bacilífero, o que tornaria recomendável o uso de filtros respiratórios pessoais para os trabalhadores que lidam diretamente com o doente tuberculoso.

Conclusão

Apesar da disponibilidade de métodos de diagnóstico sensíveis e específicos, de medidas de prevenção, de medicamentos e de estratégias para o controle da doença, verifica-se que a situação da tuberculose está rapidamente se deterio-rando e

a endemia permanece como um grande problema mundial de saúde. Passadas cinco décadas, desde a introdução da quimioterapia, podemos ver que os pro-blemas hoje discutidos, como a resistência aos tuberculostáticos, a não adesão ao tratamento, são os mesmos pontos de discussão do final da década de 50 ,


com o agravamento atual dado pelo aumento da morbimortalidade por tubercu-lose. Ainda hoje, as principais armas para o controle da tuberculose são a busca e tratamento dos casos. Infelizmente, a estimativa dos problemas que a tuberculose pode provocar, local e mundialmente, não é suficientemente persuasiva para convencer os governos de que este é um problema de saúde pública de grande complexidade. Apesar de que os países desenvolvidos o tenham minimizado, não se faz tão importante, já que estes países contam com recursos financeiros e de infra-estrutura que permitem dar um encaminhamento favorável ao problema. Nos países em de-senvolvimento, em especial no Brasil, os problemas estruturais superam as con-dições de organização do setor da saúde. Houve um grande otimismo no inicio dos anos 50, com a descoberta das drogas e, no inicio dos anos 80, com a possibilidade de utilização de um melhor es-quema terapêutico, além de outras medidas técnicas e administrativas, que po-deriam reduzir as taxas de morbidade da tuberculose, e controlar o problema no país, independentemente da melhoria sócio-econômica. Entretanto é freqüente, na Saúde Pública, constatar o distanciamento entre o enunciado oficial de um programa e sua aplicação na prática médica e, é muito mais difícil do que se supõe, corrigir estas distorções. Conceitualmente inquestionável, baseado em experiências sólidas, o PCT tem encontrado enormes dificuldades em sua aplicação operacional. Quase vinte anos depois dos primeiros enunciados internacionais, em especial nos países onde se esperava a solução dos problemas, o PCT não mostrou êxitos convin-centes. Pelo contrário, os resultados são freqüentemente desanimadores. Referências Bibliográficas 1. REICHMAN, LB. How to Ensure the Continued Resurgence of Tuberculosis.

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Bol. Pneum. Sanit. Vol. 6, Nº 2 jul/dez – 1998 53

TUBERCULOSE E INFECÇÃO PELO HIV: ASPECTOS

ATUAIS SOBRE DIAGNÓSTICO, TRATAMENTO E PREVENÇÃO Afrânio L. Kritski 1; Marcus B. Conde 2; Leda Jamal 3. Resumo Os autores abordam os aspectos mais recentes sobre o dignóstico e o tratamento do paciente infectado pelo M.tuberculosis e pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). É discutida a indicação do teste anti-HIV entre os pacientes com tuberculose ou sob suspeita, o rendimento da baciloscopia, a indicação da indução de escarro com solução hipertônica, do lavado broncoalveolar com biopsia transbrônquica, das técnicas de biologia molecular (PCR) e de imunossorologia. Também são apresentadas as propostas atuais para o manuseio dos antimicrobianos em concomitância com os antiretrovirais e para o tratamento preventivo da tuberculose nos pacientes com HIV. Introdução Desde a década de 80, a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) tem proporcionado um aumento em todos os indicadores da tuberculose (TB), em nível mundial. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) durante a década de 90, serão notificados 14 milhões de casos de TB, dos quais 1,5 milhão de pacientes irão falecer com AIDS. Em regiões de elevada prevalência de infecção pelo HIV na população geral, os programas de controle de tuberculose (PCT) têm relatado um aumento na incidência, na mortalidade, na ocorrência de abandono e, em grandes centros urbanos, um aumento de casos multirresistentes (MDR) (1,2, 2a). Em alguns países africanos, mesmo em regiões com PCT de boa qualidade, a incidência de TB continua aumentando (3). Portanto, no Brasil, onde é crescente a co-infecção pelo Mycobacterium tuberculosis e HIV, principalmente na região sudeste, a abordagem diagnóstica e terapêutica do paciente co-infectado TB/HIV deve ser reavaliada (4,5,6). Diagnóstico da infecção pelo HIV. Uma dúvida que permanece é sobre quando pedir teste sorológico anti-HIV entre os pacientes com TB confirmada ou suspeita. Uma sugestão do I Consenso Nacional de TB foi que o teste anti-HIV seja solicitado em todos os pacientes com TB nas regiões onde a proporção de infecção pelo HIV entre os ________________________________________________________________ 1 - Prof. Pneumologia UFRJ 2 - Prof. Pneumologia e Tisio-pneumologia – UFRJ 3 - Médica em Saúde Pública USP e DST/AIDS

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tuberculosos seja superior a 10% (7). Isto porque estudos já mostraram que mesmo com anamnese e exame físico detalhados, cerca de 30% dos pacientes com TB infectados pelo HIV não serão identificados. Ou seja, muitos pacientes com direito a terapia anti-retroviral fornecida pelo Estado deixarão de ser beneficiados com o tratamento precoce. No Rio de Janeiro, estudos de soroprevalência de HIV entre tuberculosos realizados pela Secretaria Municipal de Saúde (SMS-RJ) entre os anos 1995 a 1997 mostraram uma proporção de HIV positivos em Centros Municipais de Saúde (CMS) de 5 a 15% e em Hospitais Gerais de 15 a 35% (6). Diagnóstico de tuberculose TB pulmonar Estudos realizados nos CMS do Rio de Janeiro mostraram que o diagnóstico da TB pulmonar nos pacientes HIV positivos é mais difícil do que nos pacientes HIV negativos pois em 76% dos pacientes com HIV positivo a baciloscopia foi negativa ou o paciente não conseguiu fornecer escarro para o exame, enquanto que isto somente ocorreu em 44% dos pacientes com HIV negativo (dados não publicados). Trabalhos recentes mostraram que os pacientes com baciloscopia negativa ou sem escarro e forte suspeita de TB devem ter material colhido por escarro induzido com solução salina hipertônica para baciloscopia direta e/ou cultura para o bacilo de Koch (BK)(8). A broncoscopia com biopsia transbrônquica estaria indicada somente quando a baciloscopia direta do escarro induzido se mostrar negativa. Ainda segundo dados da SMS-RJ, a cultura para BK foi realizada em apenas 10% dos pacientes atendidos nos CMS. Esforços governamentais estão sendo realizados para oferecer de modo mais apropriado exames de cultura para os pacientes HIV positivos (5). Entre os 29.823 casos de TB notificados nos últimos três anos na cidade do Rio de Janeiro, 33% foram diagnosticados e acompanhados em Hospitais Gerais, onde não havia Programa de Controle de TB Hospitalar (PCTH) (5,6). Nestes locais onde são freqüentemente atendidos pacientes com co-infecção TB/HIV em estágio avançado, a investigação da TB deve ser ainda mais cuidadosa pois a TB costuma se apresentar de forma atípica. Assim, as formas pulmonar com baciloscopia negativa, extrapulmonar e disseminada são as mais encontradas. Em casos graves, é aceitável que o clínico inicie esquema anti-TB baseado em diagnóstico de presunção enquanto aguardam o resultado dos exames solicitados. Deve ser ressaltado que o tratamento nunca deve ser iniciado sem que paralelamente uma investigação diagnóstica apropriada esteja sendo realizada. Um trabalho realizado recentemente em um Hospital Universitário referência para AIDS mostrou que entre 193 pacientes tratados como TB baseados no diagnóstico de presunção, 32% não tiveram o diagnóstico de TB


confirmado posteriormente (9). Entre os pacientes cujo diagnóstico de TB não foi confirmado, a maior parte era HIV positivo e evoluiu para o óbito (9). Por isto, é recomendado que o paciente em fase avançada de infecção pelo HIV deve ter a investigação para TB realizada em unidade de saúde para investigação de TB que disponha pelo menos de cultura para BK e, se possivel, procedimentos diagnósticos que permitam uma avaliação apropriada como hemocultura para micobactéria, escarro induzido, broncoscopia e outros (10). Indicação de testes diagnósticos rápidos para TB Os testes de diagnóstico rápido que mais têm sido discutidos atualmente são os métodos de amplificação rápida, como a polimerase chain reaction (PCR) e a sorologia para TB. Existem no mercado alguns kits comerciais para realização de testes de amplificação rápida como o AMTD do Gen-Probe ou o Amplicor da Roche. Estes kits foram aprovados pelo Foods Drugs and Administration (FDA) dos Estados Unidos da América apenas para confirmar o diagnóstico de TB nos pacientes com baciloscopia positiva no escarro. Assim, a interpretação clínica de um PCR positivo para TB no escarro, bem como a sua utilidade em outros tipos de espécimes clínicos ainda não está bem estabelecida até o momento. O que alguns autores têm sugerido é a interpretação dos resultados de acordo com a possibilidade de doença pré teste (11,12). Desta forma, pacientes com elevada suspeita clínica de TB pulmonar, com baciloscopia direta negativa e teste PCR positivo, teriam indicação de início da terapia anti-TB, de isolamento respiratório (quando internado em hospital geral) e a avaliação dos contatos intradomiciliares. Nos casos com baixa suspeita clínica de TB pulmonar, exame baciloscópico positivo e teste PCR negativo deve ser feita uma investigação maior na direção de uma micobactéria não tuberculosa, que são de ocorrência incomum em nosso meio, em materiais respiratórios. Na suspeita de TB extrapulmonar, os testes de amplificação rápida não estão indicados no momento. Também ainda não têm seu papel definido os testes sorológicos para TB, mesmo utilizando antígenos específicos, pois principalmente nos pacientes infectados pelo HIV eles têm baixa sensibilidade e especificidade (13). A pesquisa de enzima adenosina deaminase (ADA) está indicada apenas para a análise dos líquidos pleurais, mesmo em pacientes infectados pelo HIV. A avaliação desta enzima não é recomendada para o estudo de outros materiais clínicos (soro, escarro, líquor, etc.). O uso de kits comerciais que avaliam ADA não foram ainda validados em nosso meio não sendo portanto recomendado o seu uso (14). Tratamento da tuberculose em paciente HIV positivo Os pacientes infectados pelo HIV usualmente respondem bem aos antimicrobianos anti-TB. O tratamento preconizado pelo Mínistério da Saúde consiste no uso diário de rifampicina (R), isoniazida (H) e pirazinamida (Z) nos


primeiros dois meses seguido de R+H nos sete meses seguintes. Quando o paciente refere tratamento anti-TB no passado, está indicado o esquema RHZ acrescido de etambutol (E) nos nove meses (4). Nas situações em que o retratamento é pós abandono, devem ser envidados esforços para que o paciente use regularmente os medicamentos (se possível terapia sob supervisão) e não abandone o tratamento. Entretanto, alguns casos apresentam má evolução clínica. Isto ocorre quando o paciente se apresenta grave e o diagnóstico e o subsequente tratamento foram tardios. Algumas outras situações que se associam à má evolução são o aparecimento de outras doenças associadas, a idade superior a 50 anos, a anergia cutânea, as imagens atípicas na telerradiografia torácica, o nível de linfócitos periféricos inferior a 1000 cels/mm3 ou de CD4 inferior a 200 cels/mm3, a forma disseminada da TB, a hepatoesplenomegalia ou o diagnóstico anterior de AIDS (15, 16). Em razão da maior probabilidade de resistência ao tratamento, o teste de sensibilidade às drogas anti-TB em material clínico deve ser solicitado no início do tratamento dos pacientes que informem tratamento anti-TB no passado (principalmente se for referido retratamento após abandono ou uso prévio de mais de um esquema anti-TB), naqueles com internação prévia em hospital geral referência para AIDS, com história de permanência em prisão/delegacia/albergue ou contato íntimo com paciente portador de TB crônica ou resistente nos últimos 12 meses, e na ausência de melhora clínica em 7 a 10 dias ou manutenção de sinais e/ou sintomas após 21 dias de uso de tratamento (17,18,19). A ocorrência de efeitos adversos é mais freqüente entre pacientes na fase AIDS, sendo a hepatotoxicidade a mais grave. Todo paciente que apresente icterícia ou náuseas/vômitos por período superior a dois dias associado à confusão mental deve ter o esquema RHZ suspenso e a avaliação de transaminases e bilirrubinas realizada. Após a melhora clínica e laboratorial, os casos em que as transaminases forem menor que 3 vezes o normal, podem tentar reiniciar o esquema com R, seguido de H e depois de Z, a cada três dias. Os casos em que as transaminases forem altas ou apresentarem sinais clínicos de insuficiência hepática devem ser encaminhados para Unidade de Referência, para o uso de esquema alternativo. O prognóstico destes pacientes é inferior aos demais (20, 21). O uso antiretrovirais (ARV) inibidores de protease (IP) e não nucleosídeos inbidores da transcriptase reversa (NNITR) constituintes do esquema de tratamento anti HIV, proporcionam um aumento na sobrevida e uma diminuição na mortalidade entre pacientes HIV positivos com TB (26% versus 52%), dados fornecidos pelo Centro de Referêncdia e Treinamento de AIDS da Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo (22). A terapia tríplice com estes ARV é recomendada para pacientes com TB ativa, carga viral maior de 5.000 cópias de RNA/ml e nível de CD4 < 200 cels/mm (possivelmente também com linfopenia inferior a 1000 cels/mm3) (7, 23,24, 25, 26,27). Entretanto, o uso do IP ou


do NNITR em regiões de elevada prevalência da TB e HIV complicaram o manuseio terapêutico. Isto porque os antimicrobianos da família das rifamicinas (como a R) induzem o sistema enzimático hepático citocromo CYP450, levando a uma diminuição do nível sérico dos IP e dos NNITR e subsequente emergência de cepas virais resistentes. Por outro lado, estes ARV, principalmente os IPs, são inibidores do CYP450 e produzem uma elevação do nível sérico das rifamicinas, aumentando os riscos de toxicidade (como por exemplo a uveíte, no caso da rifabutina). Assim, o sugerido tem sido: 1 - Nos casos em que o paciente não está em uso de ARV em terapia tríplice. Nesta situação a prioridade é iniciar o esquema RHZ de modo apropriado e manter o esquema ARV com duas drogas. Em razão do efeito potente e persistente da rifampicina, a introdução de IP ou NNITR deve se dar somente após a última dose de RMP; 2 - Nos casos em que o paciente está em uso de IP ou NNITR em terapia tríplice. Deve ser mantido o uso destes ARV pois sua suspensão pode induzir a resistência do HIV aos ARV. As terapias anti-TB recomendadas são estreptomicina-SM + etambutol-E + isoniazida-H + pirazinamida-Z por dois meses seguidos de E+H por 10 meses ou substituir rifampicina por rifabutina (dose de 150mg) no esquema RHZ. É importante chamar atenção que o uso de estreptomicina pode ser intermitente, duas vezes por semana (25-30mg/kg ou 1,5g/dose) e não é indicada em pacientes com idade acima de 60 anos. Também que a rifabutina não deve ser utilizada em associação com os IPs ritonavir e saquinavir e com o NNITR delavirdine. No intuito de diminuir as chances de emergência de cepas virais resistentes ao IP é preconizado o aumento da dose de indinavir de 800 para 1200mg a cada 8horas e de nelfinavir para de 750 para 1000mg a cada 12 horas. Alguns autores sugerem a inclusão de um dos NNITR (Nevirapina ou Efavirenz) junto a rifabutina pelo menor impacto na queda de seus níveis séricos. Entretanto, a maioria dos autores ainda não recomenda esta conduta pois pode ocorrer a emergência de resistência de cepas virais a estes antimicrobianos por uma simples mutação quando sobrevém a queda de nível plasmático destes ARV. Tratamento preventivo (TP) da TB no paciente HIV positivo. Apesar da recomendação da OMS para que os PCT priorizem a detecção e cura dos casos de TB, é também recomendado que seja utilizado o TP entre pacientes HIV positivos (27). Os estudos coordenados pela OMS sugerem o esquema com H, auto-administrado, com 6 meses de duração na dose de 5mg/kg, até o máximo de 300mg. Outro aspecto importante é a indicação do teste PPD. Em nosso meio, pela elevada prevalência de co-infecção TB/HIV é mandatória a


realização do teste PPD e de telerradiografia de tórax quando se identifica um paciente infectado pelo HIV (4,20). O teste deve ser repetido anualmente nos casos em que se mostrar não reator (induração inferior a 5mm). Se o próximo teste PPD mostrar um aumento da induração superior a 5mm, há indicação de TP para TB. A repetição do teste PPD pode ser de 6/6 meses entre os pacientes NR que fazem uso de ARV de esquema tríplice (28). No Brasil, a recomendação atual é oferecer H (dose de 300 a 400mg/dia), na dose diária, por 6 meses para paciente HIV positivo, sem sinais ou sintomas sugestivos de TB em atividade, que apresente telerradiografia de tórax normal e: - PPD maior ou igual a 5mm (reator); - Contatos intra-domiciliares ou institucionais de TB pulmonar com

baciloscopia positiva (independente do resultado do teste PPD); - PPD negativo, porém com registro documental de ter sido reator ao teste

tuberculínico. Também é indicado nos casos em que a telerradiografia de tórax for anormal devido à cicatriz de TB pulmonar não tratada anteriormente (afastada a possibilidade de TB ativa através de exames de escarro e radiografias anteriores), independentemente de resultado de teste PPD. Ensaios clínicos recentes realizados em países desenvolvidos e em desenvolvimento não mostraram proteção com H entre os indivíduos HIV positivos anérgicos ao PPD em comparação com grupo placebo (27,30). Neste sentido, o tratamento preventivo com H estaria indicado apenas no anérgico que seja contato de paciente com TB pulmonar e baciloscopia direta positiva. Também deve ser enfatizado que as informações sobre o TP com H ou com R+Z são oriundas de ensaios clínicos. São escassas as informações sobre a sua efetividade em condições de rotina na rede pública bem como o seu impacto na incidência de TB na comunidade. Apesar do TP com H para HIV positivo ser recomendado desde 1993 pelo Ministério da Saúde, apenas em 1998 foram apresentadas as primeiras informações sobre o seu uso em condições operacionais . Na cidade de São Paulo, levantamento realizado no Centro de Referência e Treinamento DST/AIDS, no período de 1992 a 1997, observou-se que em 111 pacientes infectados pelo HIV submetidos à quimioprofilaxia com INH, 67 (60,4%) deles completaram tratamento e 23 (20,7%) abandonaram sendo que, entre aqueles que completaram o tratamento, somente 2 (3%) tiveram tuberculose posteriormente (29). No Rio de Janeiro (30), num estudo realizado em 208 pacientes HIV positivos atendidos em 7 CMS e em 4 Hospitais Gerais submetidos ao TP com H foi observado o seguinte: a) o que levou os médicos a


indicarem o uso de H foi a presença de teste PPD positivo em 100 (53%), anergia cutânea em 76 (41%) e contato com bacilífero em 8 (4%); b) a telerradiografia torácica não foi realizado em 76 (39%) dos casos; c) a toxicidade a H foi observada em 8 (3,8%) pacientes sendo reinstituída em 6 sem maiores problemas; d) o TP foi completado por 119 (61%) pacientes e o abandono foi observado em 45 (23%); e) a proporção de abandono foi maior entre pacientes atendidos em hospitais (36% versus 22% em pacientes ambulatoriais); e) entre aqueles que completaram o TP, a TB ativa foi identificada no seguimento em 3 (1,5%). Estes dados sugerem que esforços devem ser efetuados para aumentar a aderência do TP, principalmente em hospitais gerais e que apesar de não se ter identificado caso de TB ativa durante o uso do TP, a avaliação clínica inicial que antecede o início do TP deve ser realizada com mais cuidado. Referências bibliográficas 1. World Health Organization, 1998 – Global Tuberculosis Control. Who report. 1998.

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Nacional DST/AIDS do Ministério da Saúde, 1998. 29. JAMAL, L.F.; GUIBU, I.A.; NISKIER, H.; BARBIERI, D., SANTOS, N.J. Chemoprophylaxis for Tuberculosis (TB) in HIV seropositive patients. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. Vol. 2, n.11, suppl. 2, Nov 1998 (c). 30. S. CAVALCANTE, Soares ECC, LCB Sa, R Araújo, R Boabaid, AL Kritski. Preventive therapy for tuberculosis in HIV seropositive individuals under field conditions in Rio de Janeiro City. To be presented at American Thoracic Society, San Diego, April 23 - 28, 1999.)


PERGUNTAS E RESPOSTAS SOBRE TUBERCULOSE NA INTERNET* Editor Responsável Fernando Augusto Fiuza de Melo Presidente da Comissão Científica da SBPT - 1997/1998 Membro do Comitê Técnico-Científico de Assessoramento à Tuberculose

Colaboradores: Miguel Aiub Hijjar

Diretor do Centro de Referência Prof. Hélio Fraga - Ministério da Saúde -RJ

Membro do Comitê Técnico-Científico de Assessoramento à Tuberculose

Jorge Barros Afiune Diretor do Instituto Clemente Ferreira - SES de São Paulo

Membro do Comitê Técnico-Científico de Assessoramento à Tuberculose


Centro de Referência Prof. Hélio Fraga - Ministério da Saúde - RJ Membro do Comitê Técnico-Científico de Assessoramento à Tuberculose Introdução O interesse sobre a tuberculose continua presente entre os internautas. A Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) vem recebendo, constantemente, questões de médicos e leigos sobre a doença. Publicamos em seguida, uma nova série de perguntas enviadas para a SBPT e suas respostas. Saiba porque a tuberculose foi chamada de “Peste Branca”. O Programa Nacional de Controle da Tuberculose foi inspirado num modelo de Programa do Rio Grande do Sul? Veja qual a conduta para os contatos familiares de pacientes com tuberculose. O diagnóstico sorológico da tuberculose pode ser usado na rotina? Qual o perfil da resistência do Mycobacterium tuberculosis” em pacientes com tuberculose HIV-positivos? ________________________________________________________________ * Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) Secretaria: SEPS 714/914, Bloco E, Sala 116 CEP. 70390-145 - Brasília (DF) Tel/Fax: (061) 245: 6218 - E-mail <[email protected]>


Por que o “ar das montanhas” seria benéfico para os pacientes portadores da tuberculose? Quais as propostas para a implantação do DOTS (tratamento encurtado diretamente observado) no país e as experiências em curso? O uso dos medicamentos pode ser feito 2 ou 3 vezes por semana? Como tratar a tuberculose nos pacientes hepatopatas ou que desenvolvem hepatite com o uso das drogas? Pergunta: Porque a TB foi chamada de “peste branca” por tanto tempo? Resposta: Johann Schönlein, em 1939, foi o primeiro a sugerir o nome de "tuberculose" para a doença chamada de “tísica” por Hipócrates, na antigüidade e de "consumpção" por Andreas Vesalius, ao descrever cavidades pulmonares em necrópsias. Provavelmente, foi o inglês Oliver Wendell Holmes, em 1861, quem usou pela primeira vez a qualificação de "A Grande Peste Branca" para a tuberculose (TB), ao chamar a atenção para a devastadora prevalência da doença na sociedade européia do seu tempo. O termo "Peste Branca", possivelmente, se referia a palidez dos pacientes e a diferenciava da 'Peste Negra" que dizimara, séculos antes, quase um quarto da população européia. Ao que tudo indica, a "Primeira Grande Epidemia de Tuberculose" experimentada pela humanidade ocorreu com o escravismo das populações dominadas pelas guerras na Antigüidade. Para alguns autores, teriam sido as condições sociais de agruras e aglomeração dos escravos, o "caldo" necessário para estabelecer a variedade humana do Complexo Mycobacterium tuberculosis, derivada de um tipo de M. bovis, quando o homem domestica os animais, isto entre 4.000 a 2.000 A.C. Na idade média, a produção agrícola feudal separa a humanidade em pequenos povoados, tornando a TB endêmica e sem importância. A formação das grandes cidades, as precárias condições de vida dos artesãos e da emergente classe operária com o aparecimento da economia mercantilista e a produção capitalista, reproduziram novamente, tal como no escravismo da antigüidade, as condições ambientais necessárias à disseminação de uma epidemia de transmissão aerógena. Neste contexto, a chamada "Peste Branca" constituiu a "Segunda Grande Epidemia de Tuberculose", que dura cerca de 300 anos, diminuindo sua morbi-mortalidade pelo esgotamento das populações


sensíveis à infecção do bacilo e o desenvolvimento social. A doença, entretanto, permaneceu endêmica, mantendo uma alta prevalência nas populações periféricas do terceiro mundo, sofrendo um novo "impacto" com o advento da quimioterapia. Nos dias atuais, a TB recrudesce em todo o mundo com a ampliação dos focos de miséria, estimulada pela co-infecção com a pandemia HIV/AIDS, reemergente nos países avançados e "permanecente" nos países pobres, sem recursos e sem investimentos, com os serviços de atenção à saúde deteriorados. Para a maioria dos estudiosos, a TB atravessa um momento crítico, com o surgimento de cepas bacilares multirresistentes às drogas usuais, tal que, se não forem tomadas medidas efetivas para seu controle, podemos estar vivenciando o advento de uma terrível "Terceira Grande Epidemia": a "Epidemia da Tuberculose Multirresistente".

Fernando Augusto Fiuza de Melo

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Pergunta: O programa de controle da tuberculose (TB) do Rio Grande do Sul


(RS) foi o inspirador do Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT)? Resposta: As bases do PNCT atual, adotado em 1979 e já com Manual de Normas em sua 4ª versão, foram claramente definidas pela Organização Mundial de Saúde (OMS), conforme pode ser observado na Publicação Científica OPAS/OMS, Nº 498, 2ª edição, de 1987. A primeira edição foi o resultado das discussões e revisão, por um Comitê Assessor em Controle da Tuberculose, de um texto preparado pelo Dr. Fábio Luelmo, da Secretaria de Estado de Saúde Pública da Argentina, com a colaboração dos assessores da OPAS/OMS, Drs. Antonio Pio, Gilmário M. Teixeira e Philippe Cavalié e da Enfª Ieda B. de Castro, DNPS/NAS – Brasil. O gráfico, em seguida, modificado do Manual da OPAS/OMS (2a Ed.), condensa o fundamental das concepções sobre o Controle da TB, estabelecidas pela OMS e União Internacional contra a Tuberculose (UICT), desde a década de 60. Representação esquemática da evolução natural da tuberculose e os sítios de aplicação de medidas específicas de controle (modificado)

N asc im entos

N ão infectados

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Aliás, estas bases, são reconhecidas por Werner Paul Ott e cols. no Cap.4 do Livro sobre Tuberculose publicado pelos colegas do RS liderados por Picon, Rizzon e o próprio Ott, quando afirmam: "A estratégia de enfrentar a tuberculose no Estado teve como base conceitual as diretrizes e as


recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS), da União Internacional contra a Tuberculose (UICT) e da Divisão Nacional de Tuberculose (DNT) do Ministério da Saúde (MS)”. É verdade que o RS adotou pioneiramente um Programa, no início da década de 70, inclusive com convênio entre sua Secretaria Estadual e o INAMPS, antes do PNCT com sua atual configuração. Este PNCT, foi estabelecido no ano de 1979 e aplicado no início da década de 80, em todos os Estados da Federação, mediante o estabelecimento de convênio tripartite, entre o Ministério da Saúde, as Secretarias Estaduais de Saúde e o INAMPS, cabendo, de forma geral, às Secretarias a gerência direta, ao Ministério a coordenação, centralização das informações, supervisão e fornecimento de medicamentos e ao INAMPS, o repasse de verbas. Como alguns outros estados, o RS discordou de algumas propostas do PNCT, sendo as mais destacadas divergências relacionadas a aplicação da vacinação BCG no primeiro ano de vida e a dosagem dos medicamentos por faixa de pêso e não por faixa etária. Quanto a primeira, o RS, decidiu por vacinar somente na idade escolar (entre 4 e 5 anos), o que, comprovadamente, acarretou uma alta prevalência TB meningoencefálica em menores de 1 ano, decisão revista há cerca de 3 ou 4 anos, acabando por vacinar suas crianças, tal como a proposição original do PNCT. Já, em relação a dosagem das drogas por faixa etária, o PNCT aceitou a proposta gaúcha, incorporadas na 3a. Edição do Manual de Normas. Assim, o Programa de Controle da TB no RS, embora tenha experimentado fases de excelente organização ou de dificuldades políticas e operacionais, o que aconteceu em maior ou menor grau em outros Estados, teve sua inspiração, tal como o PNCT, em diretrizes e estratégias estabelecidas pela OPAS/OMS e UICT.

Fernando Augusto Fiuza de Melo Bibliografia 1. Aspectos do controle da tuberculose numa população favelada. Hijjar MA. Tese Mestrado, Rio de Janeiro, 1985 2. Comité de experts de la OMS en tuberculosis, 8º Informe, Informação Técnica Nº 290, 1974. 3. Control de la tuberculosis: Manual sobre métodos y procedimientos para los programas integrados, Publicación Científica Nº 498, OPAS/OMS, 2ª ed., 1987. 4. Manual de normas para o controle da tuberculose. Brasil, Ministério da Saúde/Cenepi Coordenação de Pneumologia Sanitária, Brasília, 4ª ed. modificada/revisada, 1995. 5. Tuberculose: epidemiologia, diagnóstico e tratamento em clínica e saúde pública. Picon PD, Rizzon CFC, Ott WP. Medsi Editora Médica e Científica, Rio de


Janeiro, 1993. Pergunta: Paciente pediátrico com diagnóstico de tuberculose teve seus familiares rastreados não sendo encontrado nenhum caso da doença. Um ano depois a mãe do paciente apresentou lesões cavitárias na radiografia de tórax de controle. Considerando a ocorrência, questiona-se qual a conduta e procedimentos para os familiares em contato direto com portador de tuberculose? Resposta: Segundo o Manual de Normas para o Controle da Tuberculose do Ministério da Saúde, 4ª edição de 1995, todas as pessoas (contatos ou comunicantes) que se relacionam com doentes tuberculosos (focos) devem comparecer à unidade de saúde para exame. Se sintomático respiratório, aplica-se a rotina prevista para o diagnóstico da tuberculose (TB). Para os assintomáticos, deverá ser feito um RX de tórax, quando houver disponibilidade desse recurso. Em menores de 5 anos não vacinados com BCG, utiliza-se a prova tuberculínica. Quando reator, sem sintomatologia e exame radiológico normal, submetê-los a quimioprofilaxia com Isoniazida (INH) por 6 meses e, quando não reator, vaciná-lo com BCG. Para os contatos com 5 e mais anos, após serem examinados e não constatada TB doença, serão orientados para procurarem a unidade de saúde, em caso de aparecimento de sintomatologia respiratória. A quimioprofilaxia é um procedimento indicado pelas Normas para: 1) Contatos de bacilíferos, menores de 5 anos, não vacinados com BCG, PPD

positivos, com RX de tórax normal e sem clínica compatível com TB; 2) Recém-nascidos cohabitantes de foco bacilífero. Administrar INH por 3

meses e realizar PPD. Se positivo manter a INH até o sexto mês, se negativo, interromper a INH e aplicar o BCG;

3) Soropositivos para o HIV: a) contatos intradomiciliares ou institucionais de bacilíferos,

independente da prova tuberculínica; b) PPD positivos (5mm ou mais) e assintomáticos; c) PPD negativos (menor que 5mm) com CD4 menor que 350 cls/mm3

ou linfócitos totais menor que 1.000 cls/mm3, e d) Portadores de lesões radiológicas cicatriciais ou com registro

documental de ter sido reator ao PPD. 4) Imunodeprimidos por uso de drogas ou por doenças imunossupressoras

contatos intradomiciliares de bacilíferos, sob criteriosa decisão médica. Deve-se privilegiar os contatos dos pacientes portadores de TB pulmonar


bacilífera no exame direto do escarro, com maior possibilidade de transmissão. Não devem ser esquecidos, porém, os doentes com escarro negativo ou que com dificuldades de expectoração e que apresentem lesões cavitárias maiores que 2 cm em uma ou múltiplas cavidades. Entre os contatos, os domiciliares e íntimos são os mais importantes. De forma prática, usar a regra dos “três mesmos”, mesmo leito, mesmo quarto, mesma cama, para selecionar o maior risco de infecção e adoecimento. Morrone e Solha, avaliando a incidência de TB-doença e prova tuberculínica positiva em crianças expostas a pacientes portadores de TB pulmonar, demonstraram mais infecção e adoecimento, com diferenças estatísticas significantes, entre as que moravam na mesma casa em relação aos visitantes, para as que dormiam no mesmo quarto em relação a outras dependências e para as que dormiam no mesmo leito em relação aos de leitos separados. Miguel Hijjar, em tese de “Mestrado”, demonstrou que a transmissão em favelas, se dá num arruado como se fosse uma “mesma casa”, dado o pequeno espaço que separam barracos. No Instituto Clemente Ferreira de São Paulo, valorizado as casas construídas em um único terreno familiar onde é alto o grau de intimidade, favorecendo a transmissão da TB, bem como os namorados e “noivos” que mantêm relações sexuais, compartilhando o “mesmo leito”. Evidentemente, uma vez diagnosticado TB em uma criança, quase sempre com formas primárias paucibacilíferas e, portanto, mais infectada que transmissora da doença, deve-se seguir um caminho inverso, rastreando os familiares em busca de um possível foco ativo transmissor da doença. No Consenso Brasileiro de Tuberculose de 1997, adota-se o termo contato, usado correntemente para outras doenças infecciosas ao invés de comunicante, classicamente utilizado entre os tisiologistas. São entretanto divergentes as propostas de condutas para os contatos. O grupo que discutiu a, Abordagem dos Contatos, estabelece prioridade para investigação entre os contatos intradomiciliares de TB, menores de 15 (e não de 5 como na Norma) e maiores de 60 anos, portadores de condições facilitadoras do adoecimento por TB e contatos extradomiciliares institucionais. Recomenda uma nova prova tuberculínica para os negativos após 2 e 3 meses, antes de indicar a vacinação BCG. Define um conceito de conversão tuberculínica para indicação de quimioprofilaxia, considerando a conversão um aumento ≥ 10 mm para os menores de 35 anos ou de ≥ 15mm para os com 35 anos ou mais, no resultado da prova com intervalo de 2 anos.


O grupo de Quimioprofilaxia, de sua parte, amplia caridosamente este procedimento para os contatos onde foi afastada a TB, indicando-o para: 1) Todos os contatos intradomiciliares de TB bacilífera com PPD ≥ 5mm,

independente da idade e do BCG prévio; 2) Conversores tuberculínicos de fracos para fortes, num intervalo de 2 anos; 3) PPD positivo com condições clínicas associadas à imudepressão e/ou

elevada incidência de TB, tais como alcoolistas, diabéticos, silicóticos, nefropatas graves, portadores de leucoses, em uso de quimioterapia antineoplásica ou corticoterapia prolongada, gastrectomizados, portadores de “by-pass” intestinal, usuários de droga IV e soropositivos para o HIV;

4) Portadores de imagens radiográficas compatível com TB inativa (lesões fibróticas), sem história de quimioterapia prévia adequada;

5) Em situações de alto risco de adoecimento por TB, tais como exposição próxima à fonte de contágio, c.p. ex. recém-nascido de HIV positiva ou contato com AIDS, independente da prova tuberculínica.

O grupo reconhece, entretanto, algumas importantes dificuldades para ampliação da quimioprofilaxia no país, entre outras: 1) Em crianças e adultos jovens a vacinação prévia com o BCG já ofereceria

um grau adequado de proteção e impediria a valorização da prova tuberculínica como verificador da infecção;

2) A quase impossibilidade de adesão para uso de tratamento prolongado para pessoas assintomáticas;

3) A dificuldade prática de serem examinados os contatos aparentemente sadios, pois deveriam comparecer às unidades de saúde várias vezes em curto espaço de tempo;

4) A estrutura deficiente de muitas unidades de saúde. Fica assim, bem estabelecida a importância da investigação de infecção e adoecimento entre os contatos familiares de pacientes com TB, restando questões de condutas e procedimentos que necessitam mais estudos e reflexões para definições consensuais. O objetivo central da pergunta foi respondido, permanecendo em aberto a possível relação entre o adoecimento da criança e o posterior adoecimento materno, após exames que afastaram sua concomitância. Estimulando a imaginação e exercitando o raciocínio, duas possibilidades poderiam ser aventadas: a) A existência de um foco comum, visitante extradomiciliar, não

identificado na investigação restrita aos familiares, possibilidade que poderia ser confirmada com ampliação do rastreamento (de difícil realização, posterior aos fatos); ou

b) Serem os adoecimentos não relacionados, com infecção por focos sociais


independentes (de impossível confirmação).

Miguel Aiub Hijjar Fernando Augusto Fiuza de Melo

Bibliografia 1. Brasil – Ministério da Saúde, Normas para o controle da tuberculose. CNPS/

CENEPI/FNS. 4ª Ed. revista e atualizada, 1995. 2. Fiuza de Melo FA. Etiologia e Transmissão. 74.2 Tuberculose in Tratado de

Infectologia. Veronesi R., Focaccia R (Ed). Ed, Atheneu, São Paulo, Cap. 74:915-917, 1997.

3. Fiuza de Melo FA. Prevenção, 74.6. Tuberculose in Tratado de Infectologia. Veronesi R. Focaccia R (Ed). Ed. Atheneu, São Paulo, Cap. 74:915-917, 1997.

4. Hijjar MA. Aspectos do controle da tuberculose numa população favelada. Tese Mestrado. Rio de Janeiro, 1985.

5. I Consenso Brasileiro de Tubercles – 1997. J Pneumol 23:294:342, 1997. 6. Morrone M, Solha MSS. Incidência da tuberculose-doença e de teste tuberculínico

positivo em crianças expostas a pacientes com tuberculose. Rev. Ass. Med. Brasil. 29.182-188, 1983.

Pergunta: Qual o rendimento e a possibilidade de uso do diagnóstico sorológico na tuberculose? Resposta: A penetração do M. tuberculosis no organismo, determina várias alterações imunológicas, que incluem tanto o sistema de defesa de base celular, quanto o humoral. Embora apenas o sistema de base celular tenha efetivamente ação nos fenômenos de defesa, há, por estimulação do linfócito T, ativação dos linfócitos B e produção de várias classes de anticorpos (imunoglobulinas). Aparentemente estas imunoglobulinas não exercem qualquer papel efetivo na defesa orgânica contra o M tuberculosis, mas sua presença poderia servir como ferramenta diagnóstica para a doença. Em 1898, Arloing, mostrou que 57% de um grupo de pacientes com tuberculose eram positivos a um teste de aglutinação desenvolvido por ele. Entretanto, 11% de pacientes sadios e portadores de outras doenças também o eram. As baixas sensibilidade e especificidade mostradas pelo método, poderiam ser fruto da precariedade da tecnologia disponível na época. Em 1972, Engvall e Perlmann desenvolveram o método ELISA, usado hoje para o diagnóstico de várias doenças infecciosas. O método é simples, relativamente barato e passível de ser realizado em laboratórios sem maiores sofisticações. Apesar de suas qualidades, este método não traz em si, um incremento importante na especificidade, o grande obstáculo, até o momento, para um teste sorológico que fosse aceito como seguro para o início de tratamento de um


paciente suspeito de ser portador de TB. A baixa especificidade está relacionada à complexidade antigênica do M tuberculosis, o que faz com que os antígenos usados reajam com antígenos de outros germes, ou mesmo antígenos presentes em doenças não infecciosas. A busca pelo antígeno ideal, ocupou, durante muitos anos os pesquisadores interessados no tema. Com o surgimento das técnicas de biologia molecular e a possibilidade de produção de epitopos, aproximou o encontro desta substância, com o desenvolvimento dos antígenos monoclonais, mas ainda não de forma definitiva. Os antígenos passíveis de serem utilizados são de naturezas diversas, desde os complexos antigênicos do M. tuberculosis, passando pelo BCG sonicado, PPD e os antígenos 5 e 6. Atualmente, usa-se, entre os mais importantes, para os testes de imunodiagnóstico, os antígenos A60 (citoplasmático), 38kDa (lipoprotéico, derivado do antígeno 5), KP90 ou P90 (sonicado de BCG, centrifugado a 90.000g) e os lipoarabinomanâmicos. Além da falta de especificidade dos antígenos, alguns outros fatores devem ser considerados. A formação de imunocomplexos pode diminuir a quantidade de imunoglobulinas circulantes; pode haver inibição de linfócitos específicos e, ainda, o tempo entre o aparecimento da imunoglobulina no sangue e a coleta para o teste, podem determinar resultados falso-negativos. Infecção por micobactérias não tuberculosas ambientais, vacinação BCG e outras doenças pulmonares podem induzir resultados falso positivos. Na literatura internacional há alguns relatos recentes neste campo. Alifano e cols. (Chest 1997; 111:3), estudaram 175 pacientes, HIV-negativo, não vacinados com BCG, sem uso de esteróides nos últimos 6 meses, dos quais, 88 eram portadores de TB pulmonar, 28 de outras doenças pulmonares, 47 sadios (24 PPD-negativo e 23 PPD-positivo) e 12 com TB tratada. O antígeno usado foi o P90, para busca de IgA. A sensibilidade foi de 70,4% e a especificidade perto de 90%. Pacientes com baciloscopia positiva tinham títulos maiores e os com TB tratada apresentavam títulos semelhantes aos sem TB. Note-se que foram excluídos pacientes com BCG prévio. A redução do "cutt off" melhorou a sensibilidade mas com piora importante da especificidade. Chiang e cols. (Amer J Resp Crit Care Med 1997; 156:906), avaliaram 594 adultos chineses, buscando a detecção de IgG contra o antígeno A60, IgG contra o 38kDa e IgA contra Kp90. Do total estudado, 312 apresentavam TB ativa e 282 controles entre sadios, sequelados de TB e portadores de outras doenças que não a TB. A IgG contra A60 teve a melhor performance com 80,77% e 88,4% de sensibilidade e especificidade. A tentativa de combinação dos teste


não melhorou os índices de forma significativa. Até o momento, não foram ainda publicados estudos nacionais. No último Congresso Nacional de Pneumologia e Tisiologia no Rio de Janeiro, entretanto, foram apresentados como tema livre, dois trabalhos realizados na Unidade de Pesquisa em Tuberculose do Serviço de Pneumologia do Hospital Universitário Clementino de Fraga Filho/UFRJ (J Pneumol 1998;24,Supl.1). Conde e cols. (TL No.607), testaram cinco proteínas recombinadas do M. tuberculosis, entre estas a antígeno 38kDa através de método imunocromático, rápido e simples. Foram estudados 387 pacientes, sendo 243 com TB (19 HIV-positivo) e 144 controles sadios (entre estes, alguns com TB prévia) ou com doença pulmonar que não a TB. O teste foi positivo em 64,2% dos pacientes tuberculosos com baciloscopia de escarro positiva e em apenas 46,3% dos com escarro-negativos. A especificidade melhorou ao se excluírem no grupo controle os com TB prévia, e a sensibilidade foi maior na abordagem multigênica. Harrington e cols. (TL No.645), avaliaram a utilidade da sorologia para IgG, pela técnica ELISA de quatro antígenos lipídicos (BDA-TDA, DAT, SL-1 e PIM), usados de forma simultânea. O estudo envolveu 390 indivíduos, divididos em diversos grupos conforme a presença de TB ou outras doenças pulmonares que não a TB, sorologia anti-HIV, resposta a prova tuberculínica de PPD e controles sadios. A sensibilidade e a especificidade no diagnóstico da TB, entre os HIV-negativos, foram de 77% (109/142) e de 86% (124/145), respectivamente. Entre os HIV-positivos, os resultados foram inferiores, com 61% (50/82) e 62% (13/21), respectivamente. Diferentemente do encontrado na literatura internacional, os estudos no país testando antígeno de forma simultânea, apresentaram um melhor resultado que testes utilizando um único antígeno isolado. Os valores diagnósticos, entretanto, ainda apresentam um baixo rendimento para justificar seu uso rotineiro. Também não foram realizados estudos de custo-benefício na aplicação destes testes. Desta maneira, o estudo bacteriológico convencional parece ser ainda o que de melhor existe para o diagnóstico da tuberculose, em função do baixo custo, facilidade de execução e segurança para o início do tratamento. Ao que tudo indica, os métodos sorológicos, embora promissores, ainda aguardam um maior potencial para se efetivarem. Novos estudos no país, respeitadas as nossas características epidemiológicas, serão benvindos para uma melhor avaliação destes métodos em nosso meio.

Jorge Barros Afiune Bibliografia


1. Alifano M et al. Evaluation of Ig-A Mediated Humoral Immune Response Against the Mycobacterial Antigen P-90 in Diagnosis of Pulmonary Tuberculosis. Chest 1997; 111:601. 2. Alifano M et al. Detection of IgG and IgA against the mycobacterial antigen A60 in patients with extrapulmonary tuberculosis. Thorax 1998;53:377. 3. Amicosante M et al. Evaluation of a Novel Tuberculosis Complex Specific 34 kDa Protein in the Serological Diagnosis of Tuberculosis. Eur Respir J 1995;8:2008. 4. Banker BB, Daftary VG. Immunological Tests for Diagnosis of Tuberculosis. Indian J Med Scien 1993;47:78. 5. Chiang IH et al. Serodiagnosis of Tuberculosis, a Study Comparing Three Specific Mycobacterial Antigens. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:906. 6. Conde MB et al. O diagnóstico sorológica da tuberculose usando um rápido e simples método antigênico. T.L. No.607. J Pneumol 1998;24(Supl.1):S154. 7. Crawford JT. New developments for the diagnosis of tuberculosis: the impact of molecular biology in Tuberculosis: clinical management and new challenges [Ed.] Rossman MD, MacGregor RR 1995;Cap.16:255. 8. Daniel TM. Immunodiagnosis of tuberculosis. in Tuberculosis [Ed.] Rom WN, Garay SM. 1995;Cap.17:223. 9. Harrington J et al. A utilidade da sorologia para IgG pela técnica imunoenzimática (ELISA) com múltiplos antígenos lipídicos de modo simultâneo no diagnóstico da tuberculose. T.L. No.645. J Pneumol 1998; 24(Supl.1):S164. 10. Wilkinson RJ et al. Evaluation of the Recombinant 38-kilodalton Antigen of Mycobacterium Tuberculosis as a Potential Immunodiagnostic Reagent. J Clin Microbiol 1997 mar:553. Pergunta: Gostaria de saber se existem trabalhos nacionais sobre resistência primária em pacientes com tuberculose infectados pelo HIV, pois só tenho encontrado informações na literatura internacional. Resposta: Como pode ser constatado, são extremamente raros os trabalhos publicados sobre resistência primária do M. tuberculosis em pacientes portadores do HIV no país. A maior parte das informações são comunicados pessoais, teses ou de trabalhos em andamento. Uma primeira referência sobre resistência primária em pacientes co-infectados por TB-HIV aparece no Documento Básico de Avaliação Operacional e Epidemiológica do Programa Nacional de Controle da Tuberculose na Década de 80. Investigando a resistência bacilar de 42 pacientes com tuberculose (TB) pulmonar, HIV positivos e sem tratamento anterior, entre 1989 e 1991, o


Laboratório do Centro de Referência Prof. Hélio Fraga-MS/RJ (CRPHF-MS/RJ), encontrou 6 (14,2%) com resistência primária, 1 (2,3%) à isoniazida (INH) e 5 (11,9%) à estreptomicina. Números não muito distantes dos 11,5% (81/709) casos de resistência primária encontrada em pacientes de TB pulmonar, sem tratamento anterior e sem referência ao HIV, examinados no mesmo Laboratório, no ano de 1989. Kritski e cols., em artigo sobre AIDS no Brasil, publicado pelo Boletim da OPAS, em 1995, trazem mais informações sobre a resistência bacilar em HIV positivos. Os autores, mostram taxas de resistência inicial bastante desiguais, com 16,5% para a resistência global e 5,1% para a associação de rifampicina (RMP) e INH, em 254 amostras recolhidas no Estado de São Paulo pelo Laboratório do Instituto Adolfo Lutz; de 7,8% para a global de 40 casos examinados no Laboratório do Instituto Clemente Ferreira, em São Paulo-Capital; e, de 19,1% para a global e de 2,9% para RMP+INH de 102 amostras examinadas na Capital do Rio de Janeiro pelo Laboratório do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ. Em 1996, Walkyria Pereira Pinto e cols. publicaram um trabalho retrospectivo sobre resistência do bacilo em pacientes HIV positivos acompanhados no Centro de Referência e Treinamento - AIDS de São Paulo, com resistência primária global de 20,6% (47/228). Recentemente, o CRPHF/MS coordenou um estudo nacional sobre resistência micobacteriana, abrangendo uma amostra de mais de 5.000 pacientes, porém, não abordou especificamente os infectados pelo HIV. Os resultados ainda estão sendo consolidados mas informes iniciais e parciais divulgadas pelos coordenadores da pesquisa, dão conta de uma resistência global de 8,6% e resistência a RMP+INH de 0,8%. Taxas semelhantes foram encontradas por Fiuza de Melo e cols. no Instituto Clemente Ferreira - São Paulo, entre os anos de 1987 e 1989, com 7,4% (34/458) para a resistência global e de 0,6% (4/458) para a RMP+INH.

Em dezembro de 1998, Walkyria Pereira Pinto apresentou uma Tese para obtenção do título de Doutor em Medicina na Faculdade de Medicina da USP, com o título de “Tuberculose e resistência à drogas em pacientes atendidos em um centro de referência para à síndrome da imunodeficiência adquirida em São Paulo/Brasil”, que pode ser consultada na Biblioteca da Faculdade. Até o momento, esta Tese, parece ser o estudo mais amplo e significativo sobre a resistência bacilar às drogas e de onde foram coletados os números que são mostrados no quadro em seguida. Centro de Referência e Treinamento – DST- Aids - SP Resistência às Drogas Anti-TB em doentes com TB Pulmonar e Hiv positivo


TOTAL PESQUISADO Total de sensíveis Total de resistentes Resistente à 1 droga Resistente à 2 ou + Resistência Primária à 1 droga à 2 ou + Resistência Adquirida à 1 droga à 2 ou + Resistência Indeterminada à 1 droga à 2 ou +

431 (100%) 349 (81,0%) 82 (19,0%) 31 (7,2%) 51 (11,8%) 24 (5,6%) 10 (2,3%) 14 (3,3%) 37 (8,6%) 21 (4,9%) 16 (3,7%) 21 (4,8%) 11 (2,6%) 10 (2,3)

Fonte: Walkyria Pereira Pinto, Tese de Mestrado

Entre as conclusões da Tese, destacamos que o tempo de evolução da infecção viral e o tratamento prévio para TB constituíram variáveis estatisticamente significantes para a observação de resistência; resistência isolada a RMP primária e adquirida elevada (9/431-2,1%) e também um número importante de pacientes portadores de TBMR (resistentes a RMP e INH) com 49 (11,3%) casos, sendo 1/49 (2%) primária, 5/49 (10,2%) indeterminada e 43/49 (87,8%) adquirida. De uma maneira geral, a resistência primária entre os pacientes com TB portadores do HIV, apresenta-se quase duas vezes maior que os relatados para a população geral. É possível que esta diferença corresponda as amostras de pacientes com TB e HIV-positivo estudados em serviços de referência, portanto, com os desvios próprios deste tipo de população e/ou resulte de fenômenos facilitadores para a seleção de cepas resistentes provocados pela infecção do HIV, riscos ainda controversos na literatura.


Bibliografia


1. Brasil. Ministério da Saúde. Coordenação Nacional de Pneumologia Sanitária. Centro de Referência Prof. Hélio Fraga. Reunião de avaliação operacional e epidemiológica do Programa Nacional de Controle da Tuberculose na década de 80. Documento básico. Bol Pneum Sanit. Número Especial. 1993. 2. Fiuza de Melo FA, Afiune JB, Ribeiro LHG, De Felice EAA, Castelo A.

Resistência primária do M. tuberculosis num serviço ambulatorial de referência em São Paulo: evolução por três décadas e comparação com outros estudos nacionais. J Pneumol 1996;22:3.

3. Kritski AL, Dalcolmo M, Bianco R, Fiuza de Melo F, Pinto WP, Schechther M, Castelo A. Associação tuberculose e infecção pelo HIV no Brasil. Bol. OPAS 1995;118:542.

4. Pinto WP, Hadad DJ, Palhares MCA, Ferrazoli L, Telles MAS, Ueki SYM, Santos MTF, Placco ALN, Sauiaia N, Palaci M. Drug resistance of M. tuberculosis isolated from patients with HIV infection seen at an AIDS Reference Center in São Paulo, Brazil. Rev Int Med Trop São Paulo 1996;38:15.

5. Pinto WP. Tuberculose e resistência a drogas em pacientes atendidos em um centro de referência para a síndrome da imunodeficiência adquirida em São Paulo, Brasil. Tese de Doutorado. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 1998.

6. Silva EAM, Sato DN, Telles MAS, Martins MC, Palaci M, Ueki SYM. Perfil de resistência do Mycobacterium tuberculosis no Estado de São Paulo, 1986 a 1990. Rev. Inst. Adolfo Lutz 1992;52:37. Pergunta: O que, exatamente, faz com que o "ar da montanha" (Campos de Jordão – São Paulo - Brasil) seja bom para o tratamento da tuberculose? Resposta: Antes do advento do tratamento medicamentoso (quimioterápico) da tuberculose no final da década de 40 e consolidado na de 60, a abordagem da doença se fazia por condutas empíricas, com base em duas observações: 1º) A doença era transmitida dos doentes pulmonares para seus contatos mais próximos por via aérea, através da tosse e da eliminação de bacilos. 2º) Alguns pacientes conseguiam curar espontaneamente a doença. Estudos sobre o comportamento da doença mostravam que, após dois anos do diagnóstico, cerca de 50% dos doentes morriam, 25 a 30% se tornavam "crônicos" e 20 a 25% "curavam". Baseado na primeira observação, uma vez diagnosticado, o doente era isolado em sanatórios longe das cidades. Desde a antigüidade, particularmente entre os egípcios, que se realizava este procedimento. Na Europa, no final da idade média e início da moderna, a recomendação de isolamento dos pacientes tísicos, foi estimulada por Ieronimous Fracastoro, médico de Verona, expoente da renascença italiana. A política de isolamento alcançou seu auge nos séculos 19 e


na primeira metade do século atual, durante a grande epidemia de tuberculose conhecida como "peste branca".

No Brasil, esta política se expande nas décadas de 30 e 40, com a proposta de se instalarem "tantos leitos quantos as mortes provocadas pela doença". Os sanatórios, hospitais de isolamento e repouso, onde os pacientes tuberculosos se internavam, eram construídos em zonas rurais e distante das cidades. A "cura expontânea" era, em grande parte, creditada a capacidade dos doentes mais fortes de vencerem a infecção, pela boa alimentação e pelo repouso. Uma grande importância na recuperação dos doentes se creditava ao clima (climoterapia). Assim, o clima ameno, sem grandes mudanças de temperatura, salubre e livre do "ar poluído das cidades", favoreceria a uma melhor recuperação dos pacientes. Nesta fase, a proposta de abordagem do doente se fazia pelo Regime Higieno-Dietético (RHD), higiênico pelo isolamento sanatorial, dietético pela boa alimentação e repouso. A constatação de que o bacilo melhor se reproduz e multiplica na presença de oxigênio e numa temperatura de 37o graus, possivelmente favoreceu a localização dos sanatórios no alto das montanhas, de ar rarefeito e temperatura baixas. Nesta conjuntura é que se destaca Campos de Jordão, que segundo o historiador Pedro Paulo Filho, a região viveu um "Período da Moléstia", que vai de 1870 a 1940. O ar da montanha "natural e pouco sensível a passagem das estações, temperatura permanente e moderada, livre das rápidas mudanças, céu límpido e sereno, pequenas trovoadas, vento brando, regular e nunca violento e sobretudo ar e chão secos e enxutos e ausência absolutas de umidade são os característicos do belíssimo e saudável clima dos Campos, a par do qual se encontram paisagens e panoramas enlevadores." A fase cirúrgica (colapsoterapia e rececções pulmonares) e o aparecimento dos primeiros medicamentos efetivos contra o bacilo, aproximam os hospitais das cidades (fase suburbana) e transferem o tratamento da doença para os ambulatórios (dispensários), marcando o declínio dos sanatórios rurais e serranos. Por fim, a consolidação da quimioterapia, particularmente com os estudos comparativos entre o tratamento hospitalar e a ambulatorial, demonstrando igual efetividade e melhor custo-benefício deste último, e, a possibilidade de encurtamento do tempo de tratamento com a introdução da rifampicina, iniciam uma etapa inteiramente nova no tratamento da TB, transformando as condutas empíricas do passado como a pré história da terapia antituberculosa.


Atualmente em Campos de Jordão, persistem alguns hospitais especializados, em sua maioria albergando pacientes crônicos multirresistentes às drogas usuais, importantes, especialmente, para aqueles que não conseguem cumprir regularmente o prolongado tratamento ambulatorial devido a fatores sócio-psico-econômicos, que se tem chamado de "inadimplentes recalcitrantes" ou “faltosos contumaz”.

Fernando Augusto Fiuza de Melo Bibliografia 1. Einis V. Tuberculosis: clinica, profilaxis y tratamiento. Moscu. Trad. para espanhol

Ed. Mir, Havana, Cuba. 2. A História da tuberculose como uma epidemia global. Bates JH, Stead WW.

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Definição de DOTS Directly Observed Treatment, Short-course – DOTS – Tratamento Supervisionado de Curta Duração é um dos cinco elementos que integram a estratégia proposta pela Organização Mundial de Saúde – OMS – para combater a tuberculose em escala mundial. Estes elementos são: • Descoberta de casos por microscopia entre sintomáticos respiratórios da

demanda dos serviços gerais de saúde; • Tratamento supervisionado, significando que o paciente toma as drogas na

presença de um membro da equipe de saúde ou voluntário treinado. Este é o ponto crucial de toda a estratégia pois dá a segurança de que os medicamentos foram realmente ingeridos na dosagem e freqüência prescritas;

• Monitorização do tratamento através da evolução clínico-bacteriológica do caso e de um sistema de registro e informação que permita, inclusive, a análise dos resultados por coortes de casos;

• Esquema de tratamento de curta duração – 6 meses – de eficácia comprovada, respaldado por um sistema de suprimento de drogas sem falhas;

• Compromisso das autoridades governamentais com o controle da

tuberculose como prioridade entre as políticas de saúde e conseqüente garantia dos recursos necessários às ações.

Vantagens da Estratégia DOTS Graças à simplificação dos métodos e técnicas que integram a estratégia DOTS ela pode ser aplicada, com igual eficiência, em áreas pobres e ricas e representam uma força capaz de romper a epidemia de tuberculose. A OMS resume em dez itens as vantagens que justificam o emprêgo da DOTS: • Cura de até 95% dos pacientes corretamente tratados, taxa que também

pode ser alcançada por países pobres onde o Programa de Tuberculose que não usa DOTS muitas vezes, cura apenas 40%;

• Previne novas infecções já que a cura de um caso infeccioso significa evitar que 10 a 15 pessoas sejam infectadas anualmente;

• Reduz significativamente o desenvolvimento da tuberculose multidroga-resistente por força da alta taxa de cura resultante de uma adequada combinação de drogas que impede a seleção de populações bacterianas resistentes;

• Custo benefício – O baixo investimento requerido pela DOTS e seus elevados resultados fez com que o Banco Mundial a classificasse entre as estratégias de saúde de melhor relação custo-benefício;


• Baseada na comunidade, DOTS não requer hospitalização nem grandes

inversões em tecnologia e infra-estrutura e sua implementação melhora o nível de atenção primária;

• Em pacientes com AIDS/TB, DOTS aumenta anos de vida; • Protege a força de trabalho já que 80% dos acometidos de tuberculose estão

na idade economicamente mais ativa; • Defende da tuberculose os viajantes internacionais – mais de 50 milhões –

ao reduzir significativamente o número de casos infecciosos no mundo; • O pequeno investimento requerido pela DOTS tem retorno rápido para a

economia dos países em desenvolvimento, graças à pronta reintegração dos tuberculosos à força de trabalho;

• De efetividade comprovada, DOTS já é aplicada em 95 países com 1,7 milhão de casos tratados.

Implementação da DOTS Por se tratar de uma estratégia, entendida aqui como a aplicação de um conjunto de meios para alcançar determinados objetivos, pressupõe a existência de estruturas organizadas e operantes que permitam o desenvolvimento das medidas postas em prática, ou seja, um campo de ação representado, no caso, pelo sistema de saúde. Particularizando, a estratégia DOTS é facilitada por um Programa de Controle de Tuberculose organizado onde ela será inserida, desenvolvida e estendida. Significa dizer que o Programa está estruturado, estabelecidos os níveis de referência, implantado o sistema de registros e informação, treinado o pessoal, mobilizada a comunidade e, mais importante, assegurados os recursos. Até 1997 o Brasil era classificado pela OMS como país não-DOTS. As Normas do Ministério da Saúde estabelecem para o tratamento da tuberculose em geral, esquemas auto-administrados, reservando, para grupos especiais, os esquemas supervisionados. Contudo, o tratamento supervisionado foi praticado no país, rotineiramente, nas décadas de sessenta e setenta pela antiga Fundação SESP do Ministério da Saúde; posteriormente foram realizadas investigações como as mais recentes de Duque de Caxias e do Centro Oeste, que incluíram esquemas com supervisão. Com a Resolução 284, de 06 de Agosto de 1998, o Conselho Nacional de Saúde, aprovou novas estratégias para o controle da tuberculose que inclui o tratamento supervisionado. O Plano Nacional de Controle da Tuberculose que será implementado a partir de 1999 prevê o uso do DOTS e estabelece um sistema de remuneração por caso curado que será um estímulo para os serviços de saúde desenvolverem a nova estratégia. Ao final de 1998, quase 100 unidades de saúde, em diversos estados, já haviam


implementado a DOTS.

Bases do tratamento intermitente Experiências “in vitro” demonstraram que culturas do bacilo de Kock submetidas à ação das drogas anti-tuberculose por um certo período de tempo, têm seu crescimento inibido; depois, transferidas estas mesmas culturas para um novo meio sem drogas, retomam seu crescimento com intervalo de tempo que varia com a droga utilizada, sua concentração e tempo de exposição. Este espaço entre a retirada da droga e a volta da proliferação bacteriana é conhecido como período de inatividade ou de retardo. Assim verificou-se que postas em contato com o bacilo, por 24 horas, a Hidrazida causa inatividade de 6 a 9 dias, a Rifampicina de 2 a 3, o Etambutol de 4 a 5; já a Tiosemicarbazona não produz qualquer retardo o que a invalida para a terapia intermitente. Esta é a base científica que permitiu a formulação de regimes intermitentes na terapia da tuberculose. Conhecido este período de latência dos bacilos depois de retiradas as drogas – condição que empiricamente se suspeitava devido a observação de bons resultados em casos com uso irregular dos medicamentos - o passo seguinte foi investigar em animal e posteriormente no homem se a ausência das drogas em um determinado intervalo de tempo não prejudicava a eficácia já comprovada do tratamento diário. Os ensaios clínicos controlados realizados no Centro de Quimioterapia Antituberculosa de Madras, Índia (1964, 1970, 1973), União Internacional contra a Tuberculose (1970), Centro Antituberculoso de Praga/OMS/Conselho Britânico de Investigações Médicas e tantos outros, mostraram, utilizando esquemas intermitentes que combinavam duas das cinco drogas da época – Estreptomicina, Hidrazida, PAS, Tiosemicarbazona, Pirazinamida – bons resultados com regimes de duas vezes por semana durante todo o período de tratamento – um ano – ou apenas na segunda fase que seguia a uma intensiva de uso diário; a administração da droga uma vez por semana apresentou sempre resultados inferiores. Ao momento do desenho das investigações com esquemas de curta duração, possibilitada, em grande parte, pelo alto poder esterilizante da Rifampicina, princípios como o da intermitência, da quimioterapia de duas fases, uma intensiva para uma rápida redução da população bacilar e outra de continuação, já estavam consolidados. Os novos estudos do Conselho Britânico de Investigações Médicas em colaboração com serviços da África Oriental, Hong Kong e Singapura e outros realizados na França, Argentina, Chile e Brasil, todos da década de 70, definiram as melhores combinações e dosagem das drogas e o período mínimo de duração.


Os regimes de 6 meses, com uma fase inicial de uso diário das drogas, seguida de outra, intermitente, de duas vezes semanais, foram consagradas. Concluindo: São muitas as vantagens da intermitência na quimioterapia da tuberculose – menor custo, redução da toxicidade, mais conforto para o paciente – mas, nenhuma supera a de facilitar os aspectos operacionais do tratamento supervisionado.


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bilirrubinas sem manifestações clínicas, alterações que diminuem espontaneamente com o decorrer do tratamento. O risco médio da ocorrência de hepatite medicamentosa (HM) com estes medicamentos na literatura internacional é estimado em torno de 3,3%, estudos retrospectivos no país, porém, indicam taxas bem menores.

A maioria das HM provocadas pelas drogas anti-TB, acontecem por mecanismos de hipersensibilidade, portanto reversíveis com a interrupção do uso dos medicamentos. Parte delas, são relacionadas à idiossincrasias (droga-dependente) ou a hepatotoxicidade, tanto por mecanismos de hipersensibilidade como pela produção de metabólitos acilantes lesivos para o hepatócito (dose-dependentes). Podem ocorrer ainda, fenômenos de colestase, com manifestações clínicas precoces, evidenciadas pelo aumento das bilirrubinas e fosfatase alcalina, de melhor prognóstico que as anteriores. A RMP, dificilmente acarreta reações hepáticas quando usada isoladamente, podendo induzir colestase, na medida que sua absorção compete com a absorção e conjugação da bilirrubina, por inibição da glicoriniltransferase. Esta droga, estimula o P-450, induz a produção de enzimas microssomiais além de sofrer rápida e parcial desacetilação, liberando radicais acetiladores. Isto faz com que a RMP interfira no metabolismo de diversas outras drogas, reduzindo substancialmente seus níveis séricos ou favorecendo a formação de radicais acilantes hepatotóxicos. Quando associada à isoniazida INH, à etionamida (ETH), aos difenilhidantoinatos, aos imidazólicos, às sulfas e outras drogas que metabolizam por acetilação, acarretando uma maior hepatotoxicidade.

A INH isolada e em doses adequadas ao peso, raramente produz HM, sendo praticamente inexistente na infância. A ocorrência maior em etilistas e idosos, admitida por alguns autores, não foi confirmada em estudos prospectivos mais amplos. A hepatotoxicidade da INH parece estar mais relacionado a formação do radical hidrazina produzido pela sua metabolização direta, do que à monoacetil-hidrazina, produto do metabolismo indireto da droga. Associada a RMP pode desenvolver uma HM aguda e fulminante, felizmente rara, Nesta associação, entretanto, as alterações hepáticas são mais freqüente de quando usada isoladamente e de menor gravidade nos pacientes sem antecedentes de hepatopatia prévia (HP). A INH, particularmente se também associada à RMP, pode reativar infecções virais inaparentes ou de portadores, com conseqüente instalação de hepatite viral, especialmente a do tipo B. Carbamazepina, azotiaprina e cilcosporina também aumentam a hepatotoxicidade da INH.

A PZA é altamente hepatotóxica em doses acima de 35 mg/kg/dia, daí a necessidade da dose ajustada ao peso dos pacientes. Esta observação, justificaria a conduta de correção para 2/3 da dose desta droga, em pacientes abaixo de 50 e


não nos abaixo de 45 kg, como recomenda o Manual do MS.

O envolvimento hepático com as drogas de reserva ou de segunda linha, é mínimo ou nulo para a estreptomicina (SM) e o etambutol (EMB), já a ETH pode produzir HM, por mecanismos semelhantes ao da INH, especialmente em diabéticos.

A incidência de alterações hepáticas variam de acordo com a região e o fabricante dos medicamentos.

Quanto a conduta e procedimentos a serem adotados nos pacientes com HP ou na vigência de HM, não existem normas estabelecidas.

O Manual de Normas para o Controle da Tuberculose, do Ministério da Saúde (MS), em sua última edição de 1995, é econômico frente a questão, indicando apenas as reações indesejáveis das drogas de forma genérica, recomendando a suspensão do tratamento frente aos casos de toxicidade hepática e o seu encaminhamento para uma Unidade de Referência, onde seria estabelecido um tratamento adequado. Em outras palavras, reconhece a possibilidade de sua ocorrência mas não oferece uma real solução para o problema. Trabalhos sobre a questão foram publicados no país. Lembramos entre outros: 1) Artigo de Morrone e cols. publicado na Revista Brasileira de Clínica e

Terapêutica em 1982, revisto e atualizado no Jornal de Pneumologia especial sobre TB, de 1993, com ampla discussão sobre o comprometimento hepático das drogas anti-TB, porém sem propostas de regimes alternativos. Para estes autores, de quem recolhemos a maioria das informações acima assinaladas, embora com risco aumentado, a HP não contra-indicaria o uso da RMP+INH.

2) Em 1986, Fiuza de Melo escreveu um breve comentário no jornal

Pneumologia Paulista, da Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia (SPPT), com base na experiência do Hospital do Mandaquí – SP, sugerindo que, na vigência de HM durante a fase de ataque, as drogas do E-1 fossem interrompidas e substituídas pela SM e EMB, e, após melhora das transaminases se tentasse a reintrodução da INH. Se HM ocorresse na fase de manutenção, suspensão temporária da RMP e INH, com tentativa de reintrodução das mesmas drogas após melhora das transaminases.

3) No livro Controle da tuberculose: uma proposta de integração ensino-

serviço, editado pela Divisão Nacional de Pneumologia Sanitária do Ministério (DNPS/MS), 3a Ed. de 1992, há orientações sobre o assunto, afirmando não haver contra-indicações do E-1 frente as HP, exceto as


agudas. Neste caso, a PZA deveria ser evitada, substituída pelo EMB e o uso de RMP e INH monitorizado. Alerta para que os hepatopatas crônicos sejam avaliados antes de iniciar a quimioterapia e monitorizados mensalmente com controle das principais provas hepáticas (transaminases, bilirrubinas e fosfatase alcalina), permitindo evidenciar agudização do processo ou disfunção do hepatócito. Lembra a possibilidade de outros efeitos adversos dose-dependentes da INH, como por exemplo, a maior ocorrência nestes pacientes neurite periférica.

4) Picon e cols., em dois capítulos (543 e 569) do livro Tuberculose:

epidemiologia, diagnóstico, e tratamento em clínica e saúde pública, editado por Picon, Rizzon & Ott, em 1993, tomando como referência a experiência hospitalar e ambulatorial do Programa de Controle da TB no Rio Grande do Sul, são mais detalhados quanto aos procedimentos. Para as hepatopatias agudas, sugerem retardar ao máximo o tratamento anti-TB, até melhora do quadro e, se não for possível, iniciar com SM e EMB e tentar em seguida INH, com rigorosa monitorização das provas hepáticas. Este mesmo esquema, é recomendado para substituir o E-1 na emergência de HM. Observando uma elevada ocorrência de HM em hepatopatas crônicos e etilistas com o uso de RMP e INH, os autores, propõem a substituição, desde seu início, do E-1 por SM, EMB e INH.

5) No capítulo Tuberculose, in Pneumologia de N. Bethlem, somente na sua 4ª

Ed., de 1996; que Ribeiro e cols. depois de repetirem as observações do item 3, propõem para hepatopatas agudos e HM, regime alternativos com SM, EMB e ETH.

6) O assunto, foi abordado no I Consenso Brasileiro de Tuberculose de 1997,

realizado em Brasília, promovido pela DNPS/MS em colaboração com a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, cujos resultados e conclusões foram publicados pelo Jornal de Pneumologia 1997;23(6). O Consenso privilegiou, de forma bastante prática, propostas de condutas e regimes alternativos. Os quadros apresentados em seguida, produzidos no evento, que reuniu cerca de setenta especialistas brasileiros com ampla experiência na luta contra a TB, resumem muito bem estas propostas.

7) Moura, Afiune e Fiuza de Melo, no livro Pneumologia: atualização e reciclagem, vol II, da SPPT, de 1997, também discutem a questão com orientações semelhantes as do Consenso e outras, estabelecidas na experiência do Instituto Clemente Ferreira – SP, parte delas publicadas no capítulo sobre Tuberculose, do Compêndio de Infectologia de Veronesi & Foccacia, de 1995, que são destacadas em notas acopladas aos quadros do Consenso, a seguir apresentados.

Quanto as interações medicamentosas de maior potencial hepatotóxico, seria


conveniente aquela tabela preparada por Morrone e cols., também apresentada com modificações e atualizações no Consenso e por Moura, Afiune e Fiuza de Melo, fosse afixada em local de fácil visualização para consultas. A relação é muito extensa e fica difícil memorizar todas elas.



Quadro 1 Recomendações na ocorrência de hepatotoxicidade no E-1

1

Icterícia isolada: excluir causas não relacionadas ao tratamento da TB. Interromper as drogas até a resolução completa da icterícia e reintroduzí-las, uma a uma a cada 3 a cinco dias, estabelecendo a relação de causalidade entre a reação adversa e a droga em uso. Trocar a droga responsável segundo as orientações normativas (PZA pelo EMB – RMP ou INH por SM e BEM)

2

Ressurgimento da icterícia no decorrer da reintrodução do esquema inicial: Suspender o tratamento. Referir o paciente para unidade de maior complexidade. Realizar exames complementares (transaminases, gama-GT, FA e bilirrubinas) e aguardar a resolução da icterícia e a melhora laboratorial (transaminases abaixo de 3 vezes o valor normal). Tentar tratamento alternativo conforme indicado adiante para hepatopatas.

3

Casos graves de TB: Enquanto se aguarda a resolução da icterícia, pode ser usado esquema com duas drogas anti-TB de baixa ou nula hepatotoxicidade, como é o caso da SM e do EMB.

4

Náuseas, vômitos, dor abdominal e anorexia persistentes por mais de 48 horas: Acompanhadas ou não de icterícia, artralgias e febre, deverá ser realizado testes de função hepática. Valores das transaminases maiores que 3 ou 5 vezes o valor normal confirmam uma hepatite anictérica. Conduzir o caso segundo o item 2.

5

Suspeita clínica de encefalopatia metabólica: Alterações cognitivas, estado confusional, tremores, asterix, mioclonia na ausência de sinais neurológicos focais, associadas ou não às condições descritas no item anterior. Suspender imediatamente o esquema e encaminhar o paciente para tratamento hospitalar. Confirmada a encefalopatia e sua origem hepática, tomar medidas apropriadas para tratamento das manifestações neurológicas e proceder o tratamento da TB segundo o item 2.

Notas: 1) Moura, Afiune e Fiuza de Melo, recomendam atenção inicial para a adequação dose/peso das drogas e investigação sobre o uso de drogas com maior possibilidade de hepatotoxidade se associadas a RMP e/ou INH. 2) Estes autores sugerem como regimes alternativos na emergência de HM: Fase de ataque - SM e EMB e tentativa de reintrodução monitorizada, após queda das transaminases, da INH ou RMP. Fase de manutenção: suspensão temporária da RMP e INH e suas reintrodução monitorizada após melhora das transaminases (< 3 X o valor normal). 3) A reintrodução de drogas deveria ser realizada, para Moura, Afiune e Fiuza de Melo, em doses crescentes aumentadas a cada 2 ou 3 dias.


Quadro 2

TGO/TGP < 2 vezes o normalou hepatopatia aguda

Referência / Internação

Isolamento / Cuidados

SM + EMB + OFLOXACINA

Inalteradoou melhora

Hepatotoxicidade no tratamento da TB

Fonte: I Consenso Brasileirode TB. J Pneumol 1997;23

IntroduzirINH (300mg/d)

Inalterada

Manter SM + EMB +OFX + INH / 1 ano

Agravamento dadoença hepática

Manter

Piora do quadro

Suspender a INH

Nota: Moura, Afiúne e Fiúza de Melo, do ICF, além do corte em 3 vezes para o valor das transaminases, preferem a tentativa de reintroduzir INH ao invés da opção direta pela ofloxacina, e mesmo quando não for possível a UNH, a segunda opção seria pela RMP. Note-se que a ofloxacina é uma droga cara, de difícil acesso na rede pública, que tem sido usada apenas em pacientes multirresistente, devendo portanto ser uma terceira e não uma primeira opção neste caso.


Quadro 3 Notas: 1) Moura, Afiune e Fiuza de Melo, tomam por base o corte em 3 e não em 2 vezes o valor das trasaminases e recomendam a substituição de PZA por EMB.

Alcoolismo e/ou antecedentede doença hepática

TGO/TGP

≤ 2 vezes ovalor normal

Normal Alterada

> 2 vezes ovalor normal

TratamentoEsquema 1

Rede básica Repetir

Inalterada

RMP+INH+PZA

Controle de TGO/TGGPsemanal no 1o. mês

Agravamento hepático.Suspender drogas.

Encaminhar p/ referência

Inalteradomanter E-1

Rede Básica

Normal

Tratamento da TB no hepatopata

Fonte: I Consenso Brasileiro de TB. J Pneumol. 1997;23

2) Há quem recomende os controles quinzenais e não semanais, por serem mais práticos ao nível ambulatorial. Bibliografia


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INFORMES

COORDENAÇÃO NACIONAL DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA

Resumo das Atividades de 1998

Nas últimas décadas a Tuberculose vem aumentando o que levou a OMS a decretar seu estado de emergência mundial. Em 22 países encontram-se 80% dos casos estimados para o mundo, sendo que o Brasil ocupa o 10º lugar nesse ranking, com uma incidência anual estimada em 129.000 casos. Destes, somente 83.309 (66%) foram notificados em 1997 com a ocorrência de cerca de 6.000 óbitos conhecidos do sistema. Até 1998 estava em vigência o “Plano Emergencial de Controle da Tuberculose” que tinha como objetivo geral aumentar a efetividade das ações de controle da doença em todo o território nacional, através da implementação de atividades específicas nos municípios prioritários, visando diminuir a transmissão do bacilo na população. Os objetivos específicos visavam aumentar a cobertura do PCT , integrando as atividades de diagnóstico e tratamento em pelo menos 80% dos centros de saúde, implementar diagnóstico bacteriológico, descobrir 90% dos casos existentes, curar 85% dos casos descobertos e desenvolver ações políticas junto às autoridades de saúde e sociedades representativas da comunidade na área da saúde pública. Foram priorizados 230 municípios para a implementação do Plano Emergencial. Destes, 207 entraram com pedido de convênio com a Fundação Nacional de Saúde, assim como 27 secretarias de estado de saúde, ou seja, 234 convênios tramitaram pela FNS. O convênio do Distrito Federal abarca 5 municípios e a secretaria da saúde. O cumprimento das metas de assinaturas destes convênios está resumido no quadro abaixo: CONVÊNIOS

1997 1998 METAS PERCENTUAL DAS ME- TAS ATINGIDAS EM 1998

Municípios

95 206 207 99,5

Sec. Estaduais de Saúde

8 27 27 100%

A cobertura alcançada foi de 72%, com um percentual de curas de apenas 75%.


Embora os dados estejam sujeitos a complementação, em 1998, foram notificados apenas 68.725 casos. Deve-se assinalar que, o Estado do Rio de Janeiro, com um número estimado de no mínimo 17.000 casos, notificou apenas 9.114. No período de 13 a 17 de julho de 1998, realizou-se na Cidade do Rio de Janeiro o “ Seminário de Planejamento Estratégico: Custo Beneficio das Ações de Controle da Tuberculose - Perspectivas Epidemiológicas a Curto e Médio Prazos”, uma promoção da FNS/CENEPI/CNPS/CRPHF. Neste seminário destacaram-se dois pontos fundamentais: a integração com a rede pública de laboratórios e com as políticas para o controle da tuberculose visando a implementação do tratamento supervisionado. Foi feita também uma avaliação do Programa Nacional de Controle da Tuberculose e discutido o SINAN. Em outubro de 1998 efetuou-se em Brasília, o Seminário Nacional de Tuberculose onde foi discutido o “Plano Nacional de Controle da Tuberculose” subordinado aos seguintes objetivos: 1. em 3 anos ( 2001) diagnosticar, pelo menos, 92% dos casos esperados; 2. curar, no mínimo, 85% dos casos diagnosticados; 3. em nove anos (2007) reduzir a incidência em pelo menos 50% e a

mortalidade em dois terços. O plano apresenta inovações como: introduzir a estratégia “DOTS” no país, recomendada pela OMS; oferecer 100% de cobertura para os 5.500 municípios; assegurar um bônus para os casos diagnosticados/tratados e curados, sendo de R$ 150,00 para aqueles com tratamento supervisionado e de R$ 100,00 para os sem supervisão. Estes bônus estão regulamentados pela portaria nº 3.739/GM. Participaram do seminário nacional, 147 pessoas compreendendo técnicos do Programa de Tuberculose dos níveis macro-regional, estadual e municipal e representantes da sociedade civil, Ongs e de Serviços de Saúde dos três níveis de governo. O plano nacional final incorporou as sugestões apresentadas no seminário.O plano, em sua versão final será transformado em um livro a ser lançado, oficialmente, no dia 4 de março próximo, no Ministério da Saúde. Evolução da situação a partir do Seminário Nacional: 197 unidades sanitárias já implantaram o tratamento supervisionado. Isto significa 5,2% do total de unidades do país. Este percentual varia de um estado para outro. Dos estados que já implantaram encontramos: Roraima - 15%; Pará - 16%; Tocantins - 16,4%; Piaui - 3,1%; São Paulo - 7,2%; Paraná - 13,4%; Santa Catarina -


0,47%; Rio Grande do Sul - 0,3%; Mato Grosso - 25,8%; Goiás - 2,1%; Distrito Federal - 3,7%. As unidades que se cadastraram junto ao gestor do seu município para realizarem as atividades de controle da tuberculose, já podem solicitar junto à SAS do Ministério da Saúde os recursos a que fazem juz. Durante o seminário, tomou posse o “Comitê Técnico Científico – CTC de Assessoramento à Tuberculose, constituído pelos seguintes membros: Germano Gerhardt Filho, Miguel Aiub Hijjar, Gilmário Mourão Teixeira, Fernando Augusto Fiuza de Melo, José Rosenberg, Afrânio Lineu Kritski, Jorge Barros Afiune, Margarida Maria de Mattos Brito de Almeida, Valry Bittencourt Ferreira e Werner Paul Ott. Este comitê já se reuniu duas vezes, iniciando suas atividades com a rediscussão das normas do Programa de Controle da Tuberculose, visando sua reedição atualizada. Em que pese a carência de recursos humanos, a Coordenação Nacional de Pneumologia Sanitária pretende formar um grupo de trabalho para iniciar a discussão de um Programa Nacional para o Controle da Asma. A primeira reunião já está agendada para o mês de março de 1999. A CNPS tem trabalhado em estreita colaboração com o programa DST/AIDS e com a área técnica de Hanseníase. A farmacêutica-bioquímica Rosália Maia, funcionária da Fundação Hospitalar do Distrito Federal, lotada anteriormente no Instituto de Saúde do DF, foi cedida para o Ministério da Saúde, estando atualmente exercendo suas atividades na CNPS. Sua função fundamental é estabelecer uma ponte com a Coordenação de Laboratórios da FNS e o CRPHF, com a finalidade de melhorar a qualidade dos serviços de laboratório da rede pública na área da tuberculose. Uma série de outras atividades como as de pesquisa, ensino, treinamento, extensão de serviços foram desenvolvidas pelo CRPHF bem como pelas coordenações macro-regionais e não estão contempladas neste resumo de informes. A CNPS deu todo apoio à Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o projeto de educação continuada e para a realização do XXIX Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia.


O Coordenador Nacional de Pneumologia Sanitária, ganhou o prêmio Hélio Beltrão/ 1998, pela participação no Projeto “Rádio é Prevenção”, classificado entre os vencedores do 3º Concurso de Experiências Inovadoras de Gestão na Administração Pública Federal

Antonio Rufino Netto Coordenador Nacional de Pneumologia Sanitária


CENTRO DE REFERENCIA HÉLIO FRAGA

RESUMO DO RELATÓRIO DE ATIVIDADES – 1998 Introdução O Centro de Referência Hélio Fraga – CRHF – unidade descentralizada da Fundação Nacional de Saúde e vinculada ao Centro Nacional de Epidemiologia, Ministério da Saúde, tem a missão de, seguindo diretrizes da Coordenação Nacional de Pneumologia Sanitária - CNPS desenvolver, avaliar e transferir tecnologias utilizadas no controle da tuberculose e outras pneumopatias. Para tanto, suas atividades abarcam as áreas de pesquisa, formação de recursos humanos, avaliação de políticas, assessoramento técnico e intercâmbio institucional. Foram destaques entre as atividades realizadas em 1998: projeto em parceria com COPPE/UFRJ, para desenvolvimento de uma Rede de Excelência para o controle da tuberculose no país; credenciamento do CRHF como referência nacional em Vigilância Epidemiológica – Projeto VIGISUS; realização do Inquérito Nacional de Resistência Bacteriana às drogas antituberculosas; prêmio de Pesquisa em Tuberculose concedido pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia e Fundação Nacional de Saúde à Equipe do Ambulatório de Pesquisa do CRHF; instalação e operacionalização da central de leitura à distância, de imagens radiológicas digitalizadas, emitidas pela unidade de Raios X da Sociedade QTROP, localizada em Duque de Caxias em uma unidade do SESI. Estes e outros resultados que, por áreas, a seguir serão resumidas, são produtos do trabalho e dedicação dos funcionários do CRHF e reafirmam seu papel de depositário das tradições de luta contra a tuberculose deixadas por instituições como o Serviço Nacional de Tuberculose, a Campanha Nacional contra a Tuberculose e tantas outras. Fiel a esta linha de ação, o CRHF luta para ser um espaço onde o moderno não é apenas um “flash” do presente mas, momento de construção com os materiais da memória e do progresso e, também, encontro de correntes do pensamento sanitário nacional.


Núcleo de Assessoria aos Programas de Pneumologia Sanitária Das atividades realizadas por este Núcleo, destacam-se: 1 – O desenvolvimento de modelos de vigilância epidemiológica em grupos especiais de que são exemplos um projeto para definir a vigilância da tuberculose em população sem teto, em colaboração com o PCT de Niterói, a Fundação Leão XIII e a Policlínica Comunitária de Itaipu e outro, articulado com o Centro de Recuperação de Dependência Química e o Conselho de Entorpecentes, para habilitar o pessoal do PCT na prática das técnicas de abordagem deste grupo; 2 – A avaliação do Plano Emergencial de Tuberculose nos municípios prioritários da Macrorregião Sul/Sudeste que se desenvolveu como atividade de assessoria contínua do Núcleo; 3 – Desenvolvimento de um modelo de intervenção para o controle da tuberculose na Área Programática IV – Jacarepaguá e Barra da Tijuca – do Município do Rio de Janeiro, incluindo o Hospital Rafael de Paula Sousa onde se implantará um programa de assistência modelo para pacientes tuberculosos, de tal forma a converter esta unidade em centro de treinamento para os alunos do Curso Nacional de Pneumologia Sanitária; 4 – Desenvolvimento de modelo de supervisão adequado ao SUS e ao Plano Emergencial de Controle da Tuberculose, objeto de duas oficinas de trabalho realizadas, uma no Rio de Janeiro e outra em Brasília, as quais produziram um instrumento para treinamento de supervisão, o qual será testado em Vitória-ES; 5 – O pessoal deste Núcleo de Assessoria participou de muitas outras atividades tais como: Curso de Especialização em Pneumologia Sanitária, oito cursos de treinamento em técnicas do PCT, pesquisas, reuniões técnicas, divulgação de material instrucional e atendimento ao público com reação adversa à vacina BCG. Serviço de Recursos Humanos. A partir de maio de 1998 o Serviço de Ensino do CRHF incorporou os setores de Pessoal e Biblioteca e passou a denominar-se Serviço de Recursos Humanos. Faz-se referência aqui aos principais projetos desenvolvidos neste exercício. Seção de Ensino: 1 – Realização do Curso de Especialização em Pneumologia Sanitária, antes Curso de Aperfeiçoamento, alteração que passou a carga horária de 200 para 488 horas e a estrutura de três para cinco unidades. Este Curso, realizado em parceria com a ENSP/FIOCRUZ, foi freqüentado por 40 profissionais de todo o país, sendo 21 enfermeiros, 11 médicos, 6 assistentes sociais, 1 psicólogo e 1 pedagogo; 2 - Treinamento de 65 profissionais de saúde em técnicas de gerência do PCT; 3 – Treinamento em parceria com o DATASUS, de 92 servidores em Micro informática; 4 – Realização de dois Cursos de Capacitação para Intervenção na Co-Infecção Tb-HIV/Aids, em cooperação com os Programas Estaduais de DST/AIDS e Controle de


Tuberculose das Secretarias de Saúde de Pernambuco e Espírito Santo, freqüentados por 80 profissionais de nível superior; 5 – Produção, em parceria com IFF/FIOCRUZ, de uma cartilha para orientar a comunidade sobre o tratamento da tuberculose; 6 – Elaboração e Publicação do Boletim de Pneumologia Sanitária, órgão oficial do CRHF, com periodicidade semestral e tiragem de 3.000 exemplares; 7 – Produção da Exposição Tuberculose-Emergência Mundial, inaugurada no dia 25 de Março de 1998, em comemoração ao Dia Mundial de Luta contra a Tuberculose; 8 – A exposição Imagens da Peste Branca – Memória da Tuberculose, produzida em 1993 e restaurada em 1997, um trabalho da associação CRHF/Casa de Oswaldo Cruz/FIOCRUZ, foi apresentada este ano nos estados do Rio de Janeiro e Mato Grosso. Seção de Pessoal: Do conjunto das atividades específicas desta seção destacam-se: a implantação de dados para a descentralização da folha de pagamento da Coordenação Regional do FNS/RJ, implantação do sistema de consulta REDE BRASIL, informatização e controle do cadastro funcional, informações para publicação em Boletim de Serviço. Seção de Biblioteca: Atividades desenvolvidas: 1 – Renovação de 40 títulos de periódicos estrangeiros para o ano de 1999; 2 – Organização do Banco de Teses; 3 – Informatização dos serviços técnicos desenvolvidos pela Biblioteca, classificação, catalogação, registro de livros e periódicos, inscrição dos leitores, etc; 4 – Atendimento aos leitores de 15 instituições; 5 – Assinatura de Base de Dados Medline-BIREME, LILACS, SILVERPLATTER e HEALTH SOURCE PLUS; 6 – Manutenção do acervo de 5000 livros, 145 teses , 350 periódicos, 35 fitas de vídeo e 120 filmes. Serviço de Pesquisa Este Serviço tem por finalidade dar suporte técnico para a elaboração e desenvolvimento de investigações que respondam às mais importantes questões do controle da tuberculose; além disso, se encarrega de detectar as mudanças de comportamento e dinâmica dessa doença no país. Os técnicos lotados na área de pesquisa participaram de diversos projetos em conjunto com os outros serviços do CRHF. O nível de participação variou desde a assessoria à formulação de protocolos de pesquisas como aqueles que envolveram o estudo da Asma, até o desenvolvimento de investigações de grande abrangência como o inquérito nacional de resistência às drogas usadas no tratamento da tuberculose. O trabalho deste Serviço aparece em cada um dos projetos de Pesquisa desenvolvidos pelo CRHF.


Laboratório de Tuberculose O Laboratório de Tuberculose vem desenvolvendo projetos de grande interesse como o Inquérito de Resistência às Drogas. Ao mesmo tempo trabalha para um salto de qualidade na informação do diagnóstico laboratorial em toda a rede pública, com a implantação de um sistema de registro uniformizado e informatizado. Continua a atuar como Laboratório de Referência Nacional, responsável pela qualidade dos laboratórios de referência estaduais, além de investigações sobre novos métodos para o diagnóstico da tuberculose. Principais atividades desenvolvidas em 1998: 1 – Identificação e teste de sensibilidade em 439 culturas recebidas; baciloscopia e/ou cultura de 1587 espécimes clínicos; 2 – Treinamento de dois técnicos em cultura e testes de sensibilidade e seis em identificação de micobactérias; 3 – Fornecimento de amostras-tipo a três laboratórios; 4 – Implantação de um Sistema de Informação e Controle de Qualidade da Bacteriologia da Tuberculose no Brasil com destaque para: elaboração e publicação de 10.000 exemplares do Livro de Registro de Baciloscopia e de Cultura; publicação de 5.000 exemplares do Manual de Bacteriologia da Tuberculose; confecção de 10.000 Blocos de Requisição de Baciloscopia e de Cultura; 5 – Participação no Inquérito Epidemiológico de Resistência Bacteriana às Drogas usadas no Tratamento da Tuberculose no Brasil, realizado em treze estados com cerca de 5.800 pacientes estudados; 6 – Estudo de outras micobactérias que não o Bacilo da Tuberculose (MOTT) que identificou 27 culturas através da técnica de hibridização do DNA (Sonda Genética); 7 - Produção de insumos constando da diluição e distribuição de 24.318 frascos de PPD e preparação e distribuição de 727 tubos com meio de cultura; 8 – Como parte do Projeto de Desenvolvimento Técnico e Científico se implementou o método radiométrico para avaliação da sensibilidade às drogas, realizando-se 439 testes por este método e 209 pelo tradicional. Ambulatório de Pesquisa Inaugurado em 18 de Novembro de 1997, com o objetivo de implementar uma estrutura adequada ao desenvolvimento de pesquisas e ensaios clínicos no CRHF, este Ambulatório realizou em 1998, um grande número de atividades, destacando-se: 1 – Desenvolvimento da investigação de que trata o Protocolo de Tratamento de Tuberculose Multirresistente, cuja primeira etapa foi concluída com l97 pacientes arrolados e iniciada a segunda que já incluiu 90 pacientes; a realização deste estudo, fez, sua investigadora principal, Dra. Margareth Dalcolmo, merecedora do Prêmio Nacional de Pesquisa em Tuberculose, outorgado pela Sociedade Brasileira de Pneumologia; 2 – Realizada a segunda etapa do Inquérito Tuberculínico para Determinação de Viragem entre Profissionais de Saúde, com aplicação do teste, 12 meses após a primeira,


naqueles funcionários do HRPS e CRHF que resultaram não reatores e reatores fracos; 3 – Dois técnicos do Ambulatório fizeram o Curso Nacional de Pneumologia Sanitária, todos participaram do Seminário de Planejamento Estratégico em Tuberculose, quatro viajaram ao exterior em visita a centros especializados e para apresentação de trabalhos em congressos; 4 – Estagiaram neste Ambulatório um médico e uma enfermeira para desenvolvimento de tese de mestrado e para replicação do modelo assistencial da TBMR, duas enfermeiras e um médico; 5 – As atividades de assistência compreenderam 3.360 consultas médicas, 3.000 consultas de enfermagem, busca ativa de casos de TB entre 380 operários da construção civil, entrevistas de acompanhamento de serviço social com 328 pacientes, distribuição de 300 bolsas de alimentação, provimento de 2,290 vales-transporte e encaminhamento de 133 pacientes para obtenção de outros benefícios. Laboratório de Fisiopatologia Respiratória e Poluição Este Laboratório se propõe a oferecer apoio aos projetos no campo da fisiopatologia respiratória, com ênfase nas iniciativas que congreguem o conhecimento da interação ambiente-função pulmonar. Destacam-se, entre seus projetos: 1 - Realizar testes de função respiratória em trabalhadores expostos às poeiras de sílica e asbesto, em conjunto com o CESTH/FIOCRUZ; 2 – Organização de Banco de Dados sobre poluição ambiental e ocupacional; 3 –Estudo epidemiológico transversal para conhecer a saúde respiratória em trabalhadores de pedreiras da Região Metropolitana do Rio de Janeiro, para o que foram realizadas 300 espirografias e lidos 300 radiogramas (75% da meta); 4 – Estudo prospectivo de reabilitação pulmonar em pacientes com silicose asbestose, com acompanhamento de 20 pacientes (50% da meta); 5 - Avaliação funcional pulmonar, com vista ao benefício previdenciário em trabalhadores com pneumoconiose, havendo-se cumprido a primeira etapa do projeto com o exame de 578 trabalhadores. Núcleo de Informática Dando desenvolvimento ao projeto-atividade na área de informática, em 1998, realizamos: 1 – Apoio técnico aos usuários do CRHF na utilização dos softwares DOS 6.22, Windows 3.11, Windows 95, Windows 98 e Word; instalação de aplicativos específicos e instalação de antivírus; 2 – Manutenção dos micro computadores; 3 – Foram desenvolvidos quatro sistemas para coleta de dados de pesquisas e atividades de apoio e atualização aos sistemas do Laboratório de Tuberculose; 4 – Treinamento de um técnico em editoração eletrônica, um em técnicas de tratamento de imagem, um em técnicas de programação e, o chefe da assessoria fez o Curso de Especialização em


Excelência em Client-Server ministrado pelo NCE da UFRJ; 5 – A informática prestou apoio específico a onze projetos desenvolvidos pelo CRHF. Serviço de Administração Este Serviço, encarregado de prever e prover o CRHF dos materiais e serviços necessários para consecução de seus objetivos, desenvolveu o seu papel através dos seguintes projetos: 1 – Manutenção dos Serviços Administrativos com destaque para contratos de prestação de serviços contínuos, contratos de manutenção e outros serviços de terceiros; 2 – Execução das atividades específicas dos setores de Contabilidade, Material e Patrimônio, Almoxarifado, Serviços Gerais, Sistema de Telefonia e Protocolo e Arquivo. Assessoria de Planejamento Esta Assessoria acompanhou a execução orçamentária dos projetos de 1998 e participou da elaboração da proposta orçamentária para 1999 com destaque para a implementação do Centro de Excelência de Combate da Tuberculose. Para a execução de seus projetos de 1998, o CRHF recebeu uma dotação de R$2.364.607,37, da qual foi executada 86,59%, ou seja, R$ 2.049.782,02. Atividades Acadêmicas Técnicos do CRHF desempenharam, entre outras, as seguintes atividades acadêmicas: 1 – Participação em oito congressos, sendo três no exterior, cinco seminários, três simpósios e três encontros; 2 – Apresentação de nove trabalhos em que os técnicos do CRHF foram autores principais ou co-autores; 3 - Quatorze trabalhos publicados em revistas nacionais e estrangeiras.

Miguel Aiub Hijjar

Diretor do CRPHF

Maria José Procópio R. Oliveira Diretora Adjunta do CRPHF


COMITÊ TÉCNICO-CIENTÍFICO DE ASSESSORAMEN- TO À TUBERCULOSE

Resumo da reunião de 2 de Dezembro de 1998, preparado segundo o

Relatório do Dr.Afrânio Kritski.

Por ato do Sr.Ministro da Saúde, José Serra, foi criado em setembro de 1998, o Comitê Técnico-Científico de Assessoramento à Tuberculose, CTCATb, tendo como finalidade colaborar com a Área de Pneumologia Sanitária do Ministério da Saúde, na busca dos instrumentos mais adequados à solução do problema da tuberculose no país. Integram o Comitê os doutores Afrânio Lineu Kritski, Professor Adjunto da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Antônio Ruffino Netto, Prof. Titular da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto e Coordenador Nacional de Pneumologia Sanitária, Fernando Augusto Fiúza de Melo, Presidente da Comissão de Tuberculose da Sociedade Brasileira de Tisiologia e Pneumologia, Germano Gerhardt Filho, Professor Adjunto do Instituto de Tisiopneumologia da UFRJ, Gilmário Mourão Teixeira, Professor Titular da Universidade Federal do Ceará, Jorge Barros Afiune, Diretor do Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, José Rosemberg, Professor Titular da Pontifícia Universidade Católica de São Paulo, Margarida Maria de Mattos Brito de Almeida, Professora da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, Miguel Aiub Hijjar, Diretor do Centro de Referência Hélio Fraga, Valry Bittencourt Ferreira, Diretor Operacional da Secretaria de Saúde do Pará e Werner Paul Ott, Consultor da Secretaria de Saúde do Rio Grande do Sul. Em sua primeira reunião realizada em Brasília no dia 2 de Dezembro de 1998, ao começo sob a presidência do Dr. João Yunes, Secretário de Políticas de Saúde do Ministério da Saúde e, depois, do Dr. Germano Gerhardt, e, tendo como Relator o Dr. Afrânio Kritski, o CTCATb analisou e, quando pertinente, formulou indicações sobre os seguintes aspectos: Repercussão do Plano Nacional de Controle da Tuberculose, recentemente proposto pelo Ministro da Saúde, o qual será editado em livro e apresentado em reunião do Ministério no início do próximo ano. Considerações sobre a necessidade de revisão da Política Nacional para a Área de Pneumologia Sanitária que seria objeto de discussão em Grupos de Trabalho e, posteriormente apreciada em Forum Nacional. Análise dos mecanismos para implantação na rede de Unidades de Atendimento Ambulatorial de Tuberculose, do bônus a ser pago pelo SUS para as seguintes


categorias de resultado: alta por cura de tuberculose sem tratamento supervisado – R$100,00 – e alta por cura de tuberculose com tratamento supervisado -–R$150,00. Destacou-se a necessidade de que o cadastramento das unidades se fizesse em consonância com as coordenações macrorregionais e estaduais. Destaques para a necessidade de financiamento para a implementação de novos laboratórios de micobacteriologia e otimização dos existentes, bem como definição de estratégias para o controle da tuberculose em Hospitais. Discussão sobre o papel do CTCATb, quando se considerou a necessidade de definir sua amplitude, caráter não deliberativo, papel auxiliar da CNPS na execução das políticas de controle da tuberculose e proponente de inovações em sua área específica. Considerou-se a necessidade de elaborar um Regimento Interno para o Comitê. Análise da problemática determinada, pela municipalização da saúde, no controle da tuberculose, uma estratégia de indiscutível avanço que, entretanto, requer instrumentos de adequação às diferentes realidades dos municípios Apreciação sobre a alocação dos recursos do novo Plano Nacional de Controle da Tuberculose que deve contemplar, também, as Coordenadorias Estaduais e Regionais, a Vigilância Epidemiológica, o controle de qualidade das atividades assistenciais e de laboratório. Considerações sobre determinantes como HIV, transplantados, neoplasias malígnas, concentração urbana e, bem assim, avanços tecnológicos, fatores que levam à construção de um novo perfil da tuberculose, condição que exige a implementação de novos critérios, métodos e instrumentos para seu controle, A conclusão é de que urge a modernização do Programa de Controle da Tuberculose, a começar pela extensão da demanda e hierarquização do sistema de saúde. Decisão sobre a revisão do Manual de Normas para o Controle da Tuberculose que se processará segundo capítulos como diagnóstico, Tratamento, Profilaxia, Programação e outros, observando-se no que for aplicável, o conteúdo do I Consenso de Tuberculose. Foram designados, entre membros do Comitê, um relator para cada um dos tópicos, que deverão apresentar sugestões para modificação do texto atual e inserção de novos elementos. O CTCATb, visando o bom desempenho do Plano Nacional de Controle da Tuberculose, sugere ao Ministério da Saúde que: - Os recursos financeiros do PNCT devem ser considerados adicionais aos recursos existentes do SUS;


- Sejam mantidos os recursos financeiros necessários ao funcionamento do nível central e das coordenações estaduais de controle da tuberculose; - Esforços sejam feitos para que se mantenha a regularidade dos estoques de medicamentos, BCG e PPD; - As coordenações estaduais e municipais cadastrem e avaliem os programas

locais das unidades de saúde de todos os níveis, que exerçam atividades de controle de tuberculose, com a finalidade de assegurar o bom desempenho do tratamento supervisionado e a qualidade dos exames de laboratório;

- Os recursos adicionais destinados ao pagamento de esquemas

supervisionados sejam efetivamente alocados na unidade de saúde cadastrada e responsável pelo tratamento do paciente;

- Os recursos destinados ao pagamento de exames bacteriológicos sejam

efetivamente alocados nos laboratórios de tuberculose cadastrados e com efetivo programa de controle de qualidade.

O CTCATb expressou seu pesar pelo falecimento, em Novembro de 1998, do eminente Prof. Jayme dos Santos Neves e realçou o relevante papel que o insigne mestre capixaba desempenhou no cenário brasileiro como defensor incansável do melhor trabalho de luta contra a tuberculose em diversos campos da atividade humana.


PROF. JAYME DOS SANTOS NEVES Deixou-nos, em novembro passado, o Prof. Jayme dos Santos Neves, em Vitória, onde nasceu a 24 de agosto de 1909 e viveu a maior parte de sua vida. Capixaba conhecedor de sua terra, sua gente e sua história, soube sempre compor, sobre suas arraigadas raízes, que uniam Portugal, por sua mãe e a Bahia por seu pai, um cosmopolitismo dinâmico que só aprimorou sua personalidade de múltiplos talentos. Fez do “olhar o outro”, com olhos de ver, o lema de sua vida profissional e de suas relações pessoais. Diplomado médico pela Faculdade Nacional de Medicina, no Rio de Janeiro em 1932, aqui fez o Curso de Saúde Pública com Clementino Fraga, retornando ao Espírito Santo em 1934, onde começou sua carreira, permanentemente conciliando funções institucionais, seja como médico do Dispensário de Tuberculose de Vitória e do Sanatório Getúlio Vargas, de 1942, quando foi seu fundador, a 1964, seja em atividades acadêmicas como professor de Pneumologia e Tisiologia da Universidade Federal do Espírito Santo, cargo que exerceu até 1976. Contemporâneo da era pré quimioterapia, encontrou na Tuberculose – já reconhecidamente um grande desafio epidemiológico , sua mais instigante fonte de investigação e observação semiológica. Trouxe para o espírito Santo o primeiro aparelho de pneumotórax, então, a grande arma terapêutica para a doença. Desde o surgimento dos primeiros medicamentos anti-tuberculose, interessou-se pelos ensaios clínicos de tratamento, sendo, de par com outros grandes tisiologistas brasileiros, como Raphael de Paula Souza, Poppe de Figueiredo, Hélio Fraga e Newton Bethlem, pioneiro na demonstração de eficácia de regimes terapêuticos diários e intermitentes, na década de 60, no Brasil. Nessa trajetória participou de inúmeros congressos nacionais e internacionais, publicou perto de uma centena de trabalhos e capítulos de livros, foi professor regular da disciplina de pneumologia na UFES, bem como de cursos clássicos na tisiologia brasileira e latino americana, diretor do Hospital de Clínicas da Universidade, consultor da Organização Panamericana de Saúde em 1968-69, Diretor da Divisão Nacional de Tuberculose, do Ministério da Saúde de 1971 a 1975, e fundador da Liga Espíritossantense Contra a Tuberculose, entidade não governamental que ele soube transformar em reconhecida instituição de prestação de serviços na cidade de Vitória. A luta contra o tabagismo foi outra vertente de seu interesse, tendo participado de todas as atividades importantes nesta área no Brasil, com companheiros de jornada como José Silveira e José Rosemberg, todos signatários da Carta de Salvador, marco na luta contra o tabagismo no país. Presidiu a I Conferência


Nacional para o Combate ao Tabagismo e fundou a revista CONBAT I, ambos em 1980, em Vitória. Médico por um talento que, a princípio julgava não ter, e por gosto crescente, escritor por vocação inconteste, diletante consciente, epicurista sutil, iniciou sua viagem literária pelo conto, sendo, em 1966, premiado com “O Colecionador de Nuvens” e em 1972, com “A Árvore”. Soube, na dicotomia da vida médica e acadêmica, semear o interesse científico num profícuo veio histórico, conciliando, assim, sua inesgotável curiosidade e inspiração. Na maturidade, com a prosa já incorporada ao seu viver o mundo, seduziu-o a poesia, alargando seu horizonte literário e desrepresando seu lirismo pleno de viço. Publicou, a partir da década de 80, “A outra história da Companhia de Jesus”, “Cantáridas”, “A Centopéia”, “Kyriale”e outros textos. E ainda deixa textos inéditos, esse Dr. Jayme! Deixa mesmo uma legião de ex-alunos, amigos, diletos afilhados, como o Prof. Germano Gerhardt, filho, netos e bisnetos, todos saudosos aprendizes de sua enorme generosidade e apreço pela pessoa. Ficam em nossa saudade do querido Dr. Jayme, seu olhar arguto e doce, sua palavra sempre suave e firme, inteligente e oportuna, seu destemor com o compromisso e, sobretudo, sua paixão encantadora pela vida.

Margareth Dalcolmo Diretora de Assuntos Científicos da SBPT


INSTRUÇÕES REDATORIAIS

O Boletim de Pneumologia Sanitária, publicado semestralmente pelo Centro de Referência Prof. Hélio Fraga da Fundação Nacional de Saúde, destina-se à publicação de trabalhos referentes à Pneumologia e especialidades correlatas e é distribuído para bibliotecas das Faculdades de Medicina e maiores hospitais do país, bem como para algumas entidades estrangeiras, especialmente da América Latina, e por mala direta para cerca de 1.500 profissionais de saúde. O Boletim considerará para publicação artigos originais versando sobre pesquisas clínicas e epidemiológicas e, bem assim, matérias de revisão, atualização, relato de casos e aquelas que expressem os resultados do Programa de Pneumologia Sanitária. Também serão consideradas matérias publicadas em outras revistas, especialmente de outros países e em línguas diferentes da portuguesa. Uma cópia da publicação original deverá acompanhar o material para republicação, bem como autorização do Editor da revista respectiva. Permissão para republicação de artigos do Boletim em outros países poderá ser solicitada ao Editor. Os artigos que não apresentarem mérito ou valor científico ou que tenham erros significativos de metodologia serão rejeitados diretamente pelo Conselho Editorial, não cabendo recurso. Os demais artigos serão avaliados por revisores que permanecerão anônimos. O parecer final sempre será do Conselho Editorial Todos os artigos deverão ser escritos em português; autores estrangeiros não residentes no país poderão escrever em inglês ou em espanhol. Não serão aceitos artigos com fins comerciais. Os autores deverão encaminhar original e três cópias, inclusive tabelas, figuras, gráficos, etc., datilografados em espaço duplo. Atenção especial deve ser dada ao material quando utilizado computador para respeitar a norma anterior. Disquetes - Todos os artigos submetidos devem ser acompanhados de disquetes contendo a versão final do manuscrito, o nome e o formato do arquivo, bem como o programa utilizado. A cópia em disquete não prescinde das cópias manuscritas e de tabelas e gráficos em papel.

Modelo de carta para envio de trabalho


O(s) abaixo assinado(s) transfere(m) todos os direitos autorais deste manuscrito intitulado: "......................................................." para o Centro de Referência Prof. Hélio Fraga se o mesmo for publicado. O(s) autor(es) garante (em) ser o artigo original, não estar sendo submetido a outro(s) periódico(s) e não ter sido publicado previamente.

Assinatura de todos os autores Os artigos aprovados serão publicados na ordem cronológica de sua aceitação.

Critérios de autoria

A inclusão de um autor em um trabalho encaminhado para publicação só é justificada se ele contribuiu significativamente, do ponto de vista intelectual, para a sua realização. Fica implícito que: 1- o autor participou da concepção e do planejamento do trabalho, bem como da interpretação das evidências; 2- escreveu, revisou ou tomou parte em todas as redações preliminares e na definitiva; 3- aprovou a versão final. A simples coleta e catalogação de dados não constituem critérios para autoria. Igualmente, não devem ser considerados autores auxiliares técnicos que fazem a rotina, médicos que encaminham pacientes ou interpretam exames de rotina e chefes de Departamentos não-diretamente envolvidos na pesquisa. A essas pessoas poderá ser feito agradecimento especial. Os conceitos contidos no(s) trabalho(s) são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es). Com exceção de trabalhos considerados de excepcional complexidade, o Boletim considera 5 (cinco) como número máximo aceitável de autores. Quando o número for considerado exagerado, o Boletim se reserva, mediante entendimento, o direito de reduzí-lo ao satisfatório. O Boletim se reserva o direito de efetuar adaptações de estilo, gramaticais e outras semelhantes. As grandezas, unidades e símbolos devem obedecer às normas nacionais correspondentes (ABNT). Sempre que pertinente, declarar no texto que o trabalho foi aprovado pela Comissão de Ética do Hospital.


Distribuição dos Originais

1. Página de frente: título do trabalho, nome completo dos autores, instituição

a que pertencem, endereço e telefone para contato, e órgão financiador da pesquisa, se houver.

2. Significado das siglas usadas no trabalho. Utilizar sempre que possível,

notações conforme "Proposta para unificação dos termos e símbolos pneumológicos no Brasil" (ver J. Pneumol. 1996:22:273-276).

3. Resumo em português e quando viável na forma estruturada (ver Rev. Paul

Med. 1988;106:183-4; Ann Intern Med 1987;106:598-604; Br Med J 1988;297:156). O verbo deverá ser apresentado no passado para os resultados e no presente para generalização. Utilizar sempre que possível número em lugar de percentagem. Não usar. Os autores apresentam..., os achados são apresentados, ou o tratamento é discutido, e semelhantes. Os resumos comuns, os estruturados, os de relato de caso não devem ultrapassar 150, 250 e 50 palavras, respectivamente. Os resumos estruturados devem conter, seqüencialmente, os seguintes itens: a) objetivo do estudo; b) tipo do estudo (aberto, randomizado, duração, etc.); c) planejamento; d) pacientes ou participantes; e) tipo de instituição em que foi realizado - local; f) intervenções; g) medidas e resultados; h) conclusões.

4 - Incluir sempre Unitermos e, se possível, de acordo com o Mesh - Medical Subjects Headings (lndex Medicus). 5 - Summary: título do trabalho em inglês, Key Words, se possível de acordo com o Mesh - Medical Subjects Headings (lndex Medicus). 6 - Texto incluindo as seguintes partes (no caso de trabalhos originais) a) Introdução - propósito e razões do estudo. b) Material e Métodos. Incluir além da casuística e métodos usados,

considerações éticas se o estudo envolver humanos e seção de Estatística. c) Resultados d) Discussão 7 - Agradecimentos. 8 - Referências bibliográficas: devem ser arroladas somente as referências do


texto, em ordem de entrada,, numeradas consecutivamente e apresentadas da seguinte forma: número de ordem, ponto, espaço, sobrenome do autor com apenas a inicial em maiúscula, espaço, sua(s) inicial(is) (repetindo-se para os demais autores, separados por vírgulas), ponto, espaço, título do trabalho, ponto, espaço, nome oficial do periódico abreviado segundo os critérios do Index Medicus. Exemplo: 1. Dieter RA, Difarré R, Neville WE, Magno M, Jasuja M. Empyema treated

with neomycin irrigation and closed-chest drainage. J Thorac Cardiovasc Surg 1970; 59:496.

As citações no texto devem ser por números elevados, entre parênteses, correspondendo às respectivas referências bibliográficas. Para citações de livros, seguir o exemplo abaixo: 2. Fahey PJ. Principles of oxigenation in the critically ill, ln: Mac Donnell KF, Fahey PJ, Segal Ms, eds. Respiratory intensive care.1 ist ed. Boston-

Toronto: Litlle, Brown and Co, 1988;3-13. Evitar citações como "dados não-publicados", "comunicações pessoais" e "citações de outros (apud)". 3 - Tabelas, gráficos, desenhos, fotografias: a apresentação deste material deverá ser obrigatoriamente em preto e branco, em folhas separadas, com legendas e respectivas numerações datilografadas ao pé de cada ilustração, contendo no verso o título do(s) trabalho)s) e o(s) nomes do(s) autor(es). Para aumentar as chances de aceite e rápida publicação, siga as instruções sobre o texto, tabelas, ilustrações e referências publicadas no J Pneumol 1997;23:XXV-XXXIV.

Tipos de Trabalhos

Originais: O texto não deve ultrapassar 15 páginas. Pesquisa: O texto não deve ultrapassar 15 páginas. As teses, se necessário, devem ser reescritas de acordo com as presentes normas; informações relativas à data de defesa, local, aprovação e orientador devem ser citadas. Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de grande interesse.


Relato de Caso: O texto não deve ultrapassar três páginas e pode conter no máximo três ilustrações e quatro autores. Resumo e Summary são obrigatórios. Diagnóstico por Imagem: Casos em que a contribuição do estudo por imagens tenha sido marcante. O texto deverá ser iniciado por resumo clínico adequado e com descrição das imagens. A seguir, o diagnóstico final deverá ser claramente afirmado e seguido de discussão baseada fundamentalmente na imagem. O texto não deve ultrapassar três páginas e pode conter no máximo três ilustrações. O número de autores não deve ser superior a quatro e as referências bibliográficas, a sete. Recomenda-se que os títulos não tragam implícito o diagnóstico. Cartas á Redação: Serão considerados os comentários e sugestões relacionados a matéria publicada anteriormente ou a algum tema médico de interesse, a critério do Conselho Editorial. O envio do texto em forma de disquete (Winword 2, 6 ou 7) irá acelerar a publicação do estudo. Gráficos e tabelas devem ser enviados também em papel. De cada trabalho serão impressas, gratuitamente, 10 (dez) separatas para o(s) autor(es). Os trabalhos deverão ser encaminhados para: DR. GILMÁRIO M. TEIXEIRA Editor do Boletim de Pneumologia Sanitária Centro de Referência Prof. Hélio Fraga/FNS/NAS Centro Nacional de Epidemiologia Estrada de Curicica, 2.000 - Curicica - Jacarepaguá Rio de Janeiro – RJ - CEP: 22710-550 Tel: (021) 445-6848 ramal (207) - Fax: (021) 445-7197


BOLETIM DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA

Para fins de atualização da mala direta, solicitamos o preenchimento e o encaminhamento da Ficha

abaixo, para um dos endereços indicados, para garantir a continuidade do envio do Boletim.

FICHA DE CADASTRAMENTO OU ATUALIZAÇÃO DA MALA DIRETA

NOME/NAME:

CATEGORIA FUNCIONAL/GRADUATION

� MÉDICO/PHYSICIAN � ENFERMEMIRA/NURSE

� ASS. SOCIAL/SOCIAL WORKER � OUTROS/OTHERS:

ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA/ADDRESS

RUA/STREET: N.º. APTº./APT.:

CEP/CODE: CIDADE/CITY: ESTADO/STATE:

PAÍS/COUNTRY:

LOCAL DE TRABALHO/WORK PLACE

� MINISTÉRIO DA SAÚDE � FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE

� FIOCRUZ � UNIVERSIDADE/UNIVERSITY

� PAHO

� WHO � PROGRAMA ESTADUAL DE CONTROLE DA TUBERCULOSE

� PROGRAMA MUNICIPAL DE CONTROLE DA TUBERCULOSE

� OUTROS/ OTHERS:

FEZ CURSO DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA � SIM ANO: 19

� NÃO

ENDEREÇO/ADDRESS

• CENTRO DE REFERÊNCIA PROFESSOR HÉLIO FRAGA ESTRADA DE CURICICA, 2000 - CURICICA

RIO DE JANEIRO - RJ - BRASIL - CEP.: 22.710-550

• FAX: 55-021-4457197

• E-MAIL: [email protected]

Bol. Pneum. Sanit. Vol.6, N.º 2 – jul/dez – 1998 110

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Para fins de atualização da mala direta, solicitamos o preenchimento e o encaminhamento da Ficha abaixo, para um dos endereços indicados, para garantir a continuidade do envio do Boletim.

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NOME/NAME: CATEGORIA FUNCIONAL/GRADUATION � MÉDICO/PHYSICIAN � ENFERMEMIRA/NURSE

� ASS. SOCIAL/SOCIAL WORKER � OUTROS/OTHERS:

ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA/ADDRESS

RUA/STREET: N.º. APTº./APT.:

CEP/CODE: CIDADE/CITY: ESTADO/STATE:

PAÍS/COUNTRY:

LOCAL DE TRABALHO/WORK PLACE

� MINISTÉRIO DA SAÚDE � FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE

� FIOCRUZ � UNIVERSIDADE/UNIVERSITY

� PAHO

� WHO � PROGRAMA ESTADUAL DE CONTROLE DA TUBERCULOSE

� PROGRAMA MUNICIPAL DE CONTROLE DA TUBERCULOSE

� OUTROS/ OTHERS:

FEZ CURSO DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA � SIM ANO: 19

� NÃO

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• CENTRO DE REFERÊNCIA PROFESSOR HÉLIO FRAGA ESTRADA DE CURICICA, 2000 – CURICICA

RIO DE JANEIRO - RJ - BRASIL - CEP.: 22.710-550

• FAX: 55-021-445:7197

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BOLETIM DE PNEUMOLOGIA SANITÁRIA ... - bvsms.saude.gov.brbvsms.saude.gov.br/bvs/periodicos/bps_vol06nr2.pdf · As cifras agora conhecidas para expressar o tamanho do problema-tuberculose