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V Câncer Geniturinário 25. Rim, 351

Câncer Geniturinário

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V

Câncer Geniturinário

25. Rim, 351

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25.

RimFabio A. B. Schutz, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid

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ESTADIAMENTO (AJCC, 2010)

T1a: tumor ≤ 4 cm e confinado ao rim; T1b: tumor > 4 e ≤ 7 cm, confinado ao rim; T2a: tumor > 7 cm e ≤ 10 cm, confinado ao rim; T2b: tumor > 10 cm e confinado ao rim; T3a: tumor se estende para dentro da veia renal ou invade a gordura perirrenal ou a gordura do seio renal, mas não ultrapassa a fáscia de Gerota; T3b: tumor se estende para veia cava inferior abaixo do diafragma; T3c: tumor se estende para dentro da veia cava acima do diafragma ou invade a parede da veia cava; T4: tumor ultrapassa a fáscia de Gerota incluindo a glândula suprarrenal ipsilateral. NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados; N0: ausência de metástase em linfonodos regionais; N1: comprometimento linfonodal regional. M0: ausência de metástase à distância; M1: metástase à distância.

Agrupamento (TNM)

Estádio I: T1N0M0, sobrevida em 5 anos de 90%*.Estádio II: T2N0M0, sobrevida em 5 anos de 75%.Estádio III: T1-2N1M0; T3a-cN0-1M0, sobrevida em 5 anos de 65%.Estádio IV: T4N0-1M0; qqTN2M0, qqTqqNM1, sobrevida em 5 anos

de 20%.*[J Urol 163:1090, 2000]

COMO ESTADIAR

Estádios I, II e III

Recomendação. Obter tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve. Obter cintilografia óssea em casos de dor óssea ou elevação da fosfatase alcalina. Caso haja suspeita de envolvimento da veia cava pelo tumor, avaliar com ressonância nuclear magnética (RNM) com gadolínio.

Nota. Na maioria dos pacientes, os exames de imagem não mostrarão a presença de metástase. Por exemplo, em uma série o mapeamento ósseo mostrou metástases em menos de 5% dos indivíduos com T1 até T3aN0 [J Urol 166:2126, 2001]. Em pacientes com suspeita de

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envolvimento da veia cava, a RNM é superior à TC e deve ser solicitada [J Magn Reson Imaging 3:597, 1993].

Estádio IV

Recomendação. TC de tórax, abdome e pelve, cintilografia óssea e RNM cerebral. Considerar tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-TC) em pacientes com sítios duvidosos de metástase ou em lesão de sítio único candidata à metastasectomia.

Nota. Embora a positividade da RNM cerebral seja baixa em pacientes assintomáticos, ela é obrigatória em pacientes que serão tratados com interleucina 2 (IL-2) em doses altas, já que a necessária utilização de cortisona bloquearia os efeitos terapêuticos desse tratamento. Do mesmo modo, pelo potencial risco de sangramento de metástases cerebrais em indivíduos tratados com terapia anti-VEGF (sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe) [Eur Urol 53:376, 2008], sugere-se a obtenção de RNM cerebral. O exame por PET-TC tem uma sensibilidade que varia de 60 a 90%, além de alta especificidade (91%) e acurácia (90%), podendo ser útil em lesões duvidosas ou em pacientes candidatos à ressecção de metástases em sítio único [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004; Nucl Med Commun 31:844, 2010].

Estratificação de risco do estádio IV

Classicamente os pacientes com estádio IV são estratificados de acordo com os critérios estabelecidos pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), que incluem os seguintes fatores prognósticos adversos: intervalo de tempo entre o diagnóstico e o tratamento menor que 1 ano, índice de desempenho (Karnofsky) menor que 80%, desidrogenase lática maior que 1,5 vez o limite superior, cálcio sérico elevado (corrigido pela albumina) elevado e presença de anemia [J Clin Oncol 20:289, 2002].

Risco baixo: nenhum fator prognóstico adverso presente. Sobrevida global (SG) mediana 30 meses.

Risco intermediário: um ou dois fatores prognósticos adversos presentes. SG mediana 14 meses.

Risco alto: três ou mais fatores prognósticos adversos presentes. SG mediana 5 meses.

É importante lembrar que, embora esses critérios tenham sido estabelecidos quando os pacientes eram tratados primariamente com imunoterapia, um estudo recente utilizando os pacientes do estudo fase III de sunitinibe versus interferona confirmou a aplicabilidade dos critérios

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do MSKCC em indivíduos tratados com sunitinibe [Ann Oncol 22:295, 2011]. Mais recentemente, outro estudo retrospectivo, que avaliou critérios prognósticos em pacientes tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF, validou quatro dos cinco critérios do MSKCC (intervalo de tempo entre o diagnóstico e o tratamento menor que 1 ano, índice de desempenho menor que 80%, cálcio sérico elevado e presença de anemia) e adicionou mais dois (neutrofilia e trombocitose). A distribuição entre os grupos de risco permanece semelhante: nenhum fator, um ou dois fatores de risco e três a seis fatores de risco, respectivamente para os grupos de riscos baixo, intermediário e alto [J Clin Oncol 27:5794, 2009]. Esses critérios também foram validados em outra série independente de pacientes [J Clin Oncol 29:abstr 4560, 2011].

TRATAMENTO

Estádios I, II e III

Recomendação. O tratamento de escolha é a nefrectomia radical para os estádios II a III e para o estádio I quando a cirurgia conservadora não for tecnicamente possível. Em tumores ≤ 7 cm, deve ser considerada a cirurgia poupadora de néfron sempre que possível. Em tumores ≤ 4 cm também pode ser considerado o tratamento com radiofrequência ou crioablação nos pacientes não candidatos à nefrectomia parcial. Dissecção linfonodal pode ser considerada nos indivíduos candidatos à nefrectomia radical e que tenham linfonodos suspeitos em exames pré-operatórios. Não há indicação de nenhum tratamento adjuvante pós-cirurgia independentemente do estádio.

Nota. Em tumores de estádios T1a e T1b, deve-se considerar, se factível, a cirurgia poupadora de néfron, visto que é associada a superiores taxas de SG, por menor mortalidade cardiovascular e renal, e similares taxas de sobrevida causa-específica em comparação com a nefrectomia radical [J Urol 177:70, 2007; J Urol 181:55, 2009; Scand J Urol Nephrol 45:143, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 4589, 2011]. O principal fator limitante para tal procedimento parece ser a localização do tumor e não o tamanho [Urology 77:803, 2011]. Do mesmo modo, radiofrequência ou crioablação tem demonstrado excelentes resultados em tumores ≤ 4 cm (T1a) e representa outra opção a considerar, principalmente em pacientes com contraindicações à realização de nefrectomia parcial [J Urol 180:499, 2008; J Urol 179:2136, 2008; Urology 75:271, 2010]. A dissecção linfonodal de rotina em todos os pacientes ainda é assunto controverso, mas parece beneficiar primariamente aqueles com doença linfonodal presente [J Urol 175:864, 2006] e melhorar o estadiamento [BJU Int 91:37, 2003]. Estudo de fase III randomizado com 772 pacientes falhou em demonstrar benefício

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da adição da linfadenectomia de rotina [Eur Urol 36:570, 1999]. A crítica a esse estudo é que apenas uma pequena proporção dos indivíduos incluídos (4%) apresentava linfonodos positivos, portanto o estudo possivelmente não teve poder suficiente para mostrar benefício da linfadenectomia nos pacientes com linfonodos positivos. Neste contexto, estudo retrospectivo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), com mais de 9.586 pacientes, observou uma associação direta entre a quantidade de linfonodos ressecados e o aumento da sobrevida câncer-específica nos indivíduos com linfonodos positivos [J Urol 185:1615, 2011]. A adrenalectomia ipsilateral de rotina não apresenta vantagem, sendo desnecessária [J Urol 185:1198, 2011]. Até hoje, nenhum estudo randomizado de fase III com imunoterapia e/ou quimioterapia (QT) adjuvante demonstrou benefício na SG em relação à observação [J Clin Oncol 21:1214, 2003; J Clin Oncol 21:3133, 2003; J Clin Oncol 29:abstr 4505, 2011].

Estádio IV

Pacientes com metástase aparentemente em sítio único

Recomendação. A ressecção de metástases à distância, principalmente quando solitárias ou só pulmonares, é recomendável. Deve-se realizar nefrectomia, mesmo quando doença em estádio IV. Não há indicação de tratamento adjuvante.

Nota. Dois estudos randomizados mostraram que a nefrectomia aumenta a sobrevida de pacientes tratados com imunoterapia, mesmo quando a doença se encontra em estádio IV [N Engl J Med 345:1655, 2001; Lancet 358:966, 2001]. No entanto, esse benefício parece estar restrito a histologias responsivas a imunoterapia, não sendo observado ganho em pacientes que apresentem, por exemplo, o subtipo sarcomatoide [J Urol 182:2164, 2009]. Uma série retrospectiva recente com 314 pacientes também demonstrou o benefício da nefrectomia em indivíduos em estádio IV tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF (SG mediana de 19,8 versus 9,4 meses para pacientes submetidos à nefrectomia ou não, respectivamente). Esse benefício foi mantido após ajuste pelos fatores prognósticos (HR=0,68; IC de 95%: 0,46-0,99; p=0,04) [J Urol 185:60, 2011]. A ressecção de metástase à distância, na sua maioria em pacientes com carcinoma de células claras, parece ter impacto favorável no tratamento de câncer de rim metastático e pode ser ocasionalmente curativa [Semin Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998]. Resultados semelhantes foram observados em indivíduos com recorrência em leito operatório, na glândula adrenal, ou em linfonodos retroperitoneais ipsilaterais após nefrectomia radical [J Urol 181:2044, 2009]. Do mesmo modo, estudos retrospectivos sugerem benefício da metastasectomia

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em pacientes com carcinoma papilífero metastático, dados estes relevantes considerando que os tratamentos sistêmicos neste subtipo histológico têm baixa atividade [J Cancer Res Clin Oncol 136:905, 2010].

Pacientes relativamente jovens com carcinoma do tipo células claras, de prognóstico favorável ou intermediário (critérios do MSKCC), sem comorbidades e sem metástase cerebral

Recomendação. Considerar como primeira opção IL-2, em doses altas para os pacientes que têm acesso a esse tipo de tratamento. O esquema de IL-2, em doses altas consiste de 600.000 U/kg ou 720.000 U/kg, original, diluída em 100 mL de solução glicosada 5%, acrescida de 10 mL de albumina 20% (importante), EV, durante 15 minutos, de 8/8 h por até no máximo 14 doses seguidas; 9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas doses (1 ciclo com duas partes). Reavaliar a resposta após 6 a 8 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes o mesmo tratamento.

Nota. A experiência de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados com IL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%, resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. É importante ressaltar que, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram com a resposta mantida [Ann Surg 228:307, 1998]. A maioria dos que responde, o faz após o primeiro ciclo de IL-2 [J Clin Oncol 18:1954, 2000]; portanto, só devem receber mais de 1 ciclo de IL-2 EV em doses altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP. Dois estudos randomizados demonstraram maiores taxas e duração de resposta de IL-2 EV em doses altas em relação a IL-2 EV ou IL-2 SC em doses baixas [J Clin Oncol 21:3127, 2003] ou a IL-2 e alfainterferona (IFN), ambos SC [J Clin Oncol 23:133, 2005]. Algumas séries retrospectivas sugeriram que tumores do tipo não células claras, ou células claras com presença de variante papilífera, ou sem características histológicas alveolares ou com baixa expressão da anidrase carbônica IX respondiam pobremente a IL-2 em doses altas [J Immunother 28:488, 2005; Clin Cancer Res 11:3714, 2005]. Entretanto, um estudo prospectivo incluindo 120 pacientes demonstrou que nem as características histológicas, nem a hiperexpressão da anidrase carbônica IX foram fatores preditivos de resposta [J Clin Oncol 28:abstr 4514, 2010]. Portanto, ambos os parâmetros aparentemente não são úteis na seleção do tratamento com IL-2 em doses altas.

Dica. Dados recentes sugerem que a toxicidade de IL-2 em doses altas em pacientes previamente tratados com sunitinibe ou sorafenibe é maior do que naqueles sem tratamento prévio com antiangiogênicos.

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Em uma análise retrospectiva com 16 pacientes previamente tratados com antiangiogênicos e que subsequentemente receberam IL-2 em doses altas, foi reportado um caso de cada um dos seguintes problemas: insuficiência cardíaca congestiva, miocardite, fibrilação atrial com hipotensão e isquemia intestinal, angina, morte súbita por parada cardíaca e pênfigo bolhoso. Ademais, nenhum paciente apresentou resposta. Assim, se terapia com IL-2 em doses altas for considerada, favorecemos que seja empregada como primeira linha, antes dos antiangiogênicos [J Immunother 32:181, 2009]. Os regimes que contêm IL-2 não devem ser usados em pacientes idosos com problemas cardiopulmonares ou que necessitem de esteroides, tais como aqueles com metástase no sistema nervoso central (SNC). Gabapentina, 300 mg VO, 8/8 h, pode auxiliar no controle do prurido secundário ao uso de IL-2 em doses altas [J Immunother 33:1010, 2010].

Pacientes com carcinoma do tipo células claras de prognóstico bom ou intermediário (critérios do MSKCC), não candidatos a IL-2 em doses altas

Recomendação. Sunitinibe, 50 mg VO/dia (não é necessário jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum) continuamente, ou IFN, 3 a 9 MU SC, 3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A decisão entre uma das três estratégias deve levar em consideração os efeitos colaterais, a facilidade de acesso aos medicamentos e o custo.

Nota. A recomendação do uso de sunitinibe na primeira linha baseia-se em um estudo de fase III que comparou sua eficácia versus IFN como tratamento de primeira linha em 750 pacientes com critérios favoráveis ou intermediários do MSKCC [N Engl J Med 356:115, 2007]. Na última atualização, reportou-se uma taxa de RG de 47 versus 12% em favor de sunitinibe e um aumento significativo no tempo livre de progressão (11 versus 5 meses; HR=0,53; IC de 95%: 0,45-0,64; p<0,001) e na SG (26,4 versus 21,8 meses; HR=0,82; IC de 95%: 0,67-1,00; p=0,051) [J Clin Oncol 27:3584, 2009]. A administração de sunitinibe na dose de 37,5 mg VO/dia continuamente não é recomendada. A comparação de sunitinibe em esquema com 37,5 mg VO/dia continuamente versus dose convencional (50 mg VO/dia, por 28 dias, a cada 6 semanas) em estudo fase II randomizado demonstrou menor eficácia no regime contínuo [J Clin Oncol 29:abstr LBA308, 2011]. Pazopanibe foi avaliado em estudo de fase III que comparou sua eficácia versus placebo (2:1) como tratamento de primeira ou segunda linha (após citocinas) em 435 pacientes com critérios favoráveis ou intermediários do MSKCC [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. O braço do pazopanibe foi associado a superiores taxas de RG (30%) e sobrevida livre de progressão em relação ao placebo quando se analisaram todos os

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indivíduos (9,2 versus 4,2 meses; HR=0,46; IC de 95%: 0,34-0,62; p<0,0001), somente aqueles sem tratamento prévio (11,1 versus 2,8 meses; HR=0,40; IC de 95%: 0,27-0,60; p<0,0001) e somente aqueles previamente expostos à citocinas (7,4 versus 4,2 meses; HR=0,54; IC de 95%: 0,35-0,84; p<0,001). O papel do bevacizumabe no câncer de rim metastático foi avaliado em dois estudos randomizados incluindo 649 e 732 pacientes com carcinoma renal de células claras que compararam IFN mais bevacizumabe versus IFN isolado. Em ambos os estudos a taxa de sobrevida livre de progressão foi superior no braço IFN-bevacizumabe em relação ao braço IFN isolado (no estudo europeu [AVOREN] – 10,2 versus 5,4 meses, HR=0,63; IC de 95%: 0,52-0,75; p=0,0001; e no estudo americano – 8,4 versus 4,9 meses, HR=0,71; IC de 95%: 0,60-0,80; p<0,0001) [J Clin Oncol 28:2137, 2010; J Clin Oncol 28:2144, 2010]. Uma análise exploratória do AVOREN observou que os pacientes que tiveram a dose de IFN reduzida para 3 ou 6 MU devido a efeitos adversos mantiveram o benefício na eficácia do tratamento e apresentaram melhora do perfil de toxicidade [Lancet 370:2103, 2007; Ann Oncol 19:1470, 2008]. Recentemente, um estudo prospectivo de fase II (BEVLiN) com 155 pacientes, avaliou a eficácia e tolerância do uso de IFN em dose baixa (3 MU SC, 3x/semana) associado ao bevacizumabe na dose habitual. A população incluída nesse estudo foi comparável à incluída no AVOREN, sendo realizada uma comparação indireta entre os dois. Observou-se que os efeitos adversos e a tolerância foram melhores com a dose baixa de IFN, e a eficácia foi semelhante [J Clin Oncol 29:abstr 4546, 2011]. Em contrapartida, os dados com sorafenibe na primeira linha usando doses convencionais não foram positivos [J Clin Oncol 27:1280, 2009]. Em relação à eficácia e segurança dos inibidores do VEGF, estudo de acesso expandido incluindo 321 pacientes com metástases cerebrais e sem tratamento prévio reportou somente um episódio de sangramento leve em SNC após tratamento com sunitinibe. Nesse estudo, as taxas de resposta e doença estável (DE) em SNC foram de 12 e 52%, respectivamente [Cancer 117:501, 2011; Lancet Oncol 10:757, 2009]. Um estudo retrospectivo sugere que o uso de sunitinibe ou sorafenibe em pacientes com metástases cerebrais é mais seguro se o cérebro for irradiado previamente [J Clin Oncol 25:abstr 5047, 2007]. Entre os efeitos colaterais mais comuns com sorafenibe e sunitinibe estão fadiga, diarreia, descamação da pele, síndrome mão-pé, mucosite, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva [Lancet 370:2011, 2007; Lancet Oncol 9:117, 2008]. O pazopanibe parece apresentar melhor tolerância, com menor incidência de hipertensão, fadiga e interrupção da droga secundária. Esse assunto será mais bem definido pelo estudo de fase III COMPARZ, em andamento, que compara diretamente sunitinibe e pazopanibe. Em relação aos efeitos cardiovasculares, um estudo observacional com 74 pacientes tratados com sunitinibe ou sorafenibe reportou taxas de eventos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial e arritmia sintomática, com 18 e 9,4% dos indivíduos necessitando de cuidados mais intensivos, respectivamente.

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Todos os pacientes apresentaram recuperação dos efeitos colaterais [J Clin Oncol 26:5204, 2008]. Esses dados reforçam a necessidade de monitoração rigorosa de eventos cardiovasculares em pacientes tratados com inibidores do VEGF, bem como a seleção rigorosa dos candidatos a esse tratamento. Ao contrário do sorafenibe e pazopanibe, o sunitinibe produz na pele uma coloração amarelada que decorre da impregnação cutânea da droga.

Dica. Deve-se monitorar o TSH em todos os pacientes tratados com sunitinibe, pois hipotireoidismo foi observado em mais de 50% deles e pode contribuir para a fadiga [Ann Intern Med 145:660, 2006]. A incidência de hipotireoidismo com pazopanibe é menor, mas também pode ocorrer e necessita de seguimento [J Clin Oncol 29:abstr 4633, 2011]. Os medicamentos sunitinibe, sorafenibe e pazopanibe são metabolizados pela enzima do citocromo P450, CYP3A4. Drogas indutoras da enzima CYP3A4, como rifampicina, St. John’s wort (erva de São João, usada como antidepressivo), fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona, diminuem o AUC desses medicamentos. Em contrapartida, drogas inibidoras da enzima CYP3A4, como os inibidores de protease (ex. ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir), antibióticos macrolídeos (ex. claritromicina), cloranfenicol, antifúngicos azólicos (ex. cetoconazol e itraconazol), aumentam potencialmente a exposição a esses medicamentos. Os inibidores do VEGF aparentemente podem ser administrados em pacientes com disfunção renal, mas, em virtude da maior chance de toxicidade, a monitoração deve ser rigorosa. Estudos retrospectivos com sunitinibe ou sorafenibe revelam maior necessidade de redução de doses ou interrupção do tratamento em indivíduos com disfunção renal [GU ASCO:abstr 364, 2008; Clin Genitourin Cancer 7:E10, 2009]; e deve-se dar também maior atenção à hipertensão arterial nesses pacientes [Anticancer Drugs 22:794, 2011]. Contudo, parece ser possível utilizar sunitinibe mesmo naqueles com insuficiência renal severa ou em hemodiálise [BJU Int, 2011, Epub Ahead of Print; J Clin Oncol 29:abstr 4646, 2011]. Do mesmo modo, bevacizumabe e IFN podem ser administrados nessa população sem maior incidência de toxicidade [J Clin Oncol 26:abstr 5025, 2008; Anticancer Drugs 22:794, 2011].

Pacientes com carcinoma do tipo células claras de prognóstico desfavorável (critérios do MSKCC), não candidatos a IL-2 em doses altas

Recomendação. Tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente. Alternativa: sunitinibe, 50 mg VO/dia (não é necessário jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum), ou IFN, 3 a 9 MU SC, 3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas.

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Nota. A recomendação do uso de tensirolimo, um inibidor da quinase da mTOR, baseia-se em estudo randomizado que incluiu 626 pacientes com carcinoma renal de células claras metastático, sem tratamento sistêmico anterior e com características prognósticas desfavoráveis (em sua maioria), de acordo com os critérios do MSKCC. Os pacientes foram randomizados para IFN, 3 MU, 3x/semana, até 18 MU, 3x/semana, versus tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente, versus ambos (6 MU, 3x/semana, e 15 mg EV, semanalmente). A SG foi superior no braço do tensirolimo isolado em comparação ao IFN (10,9 versus 7,3 meses, HR=0,73; IC de 95%: 0,58-0,92; p=0,008). Por outro lado, o braço da combinação (com doses reduzidas de tensirolimo) não foi superior ao braço do IFN (8,4 versus 7,3 meses, HR=0,96; IC de 95%: 0,76-1,2; p=0,7). O tratamento com tensirolimo administrado isoladamente foi bem tolerado, sendo muito importante a monitoração da glicemia e da hemoglobina devido à possibilidade de hiperglicemia e anemia de grau 3 ou 4 (10 e 20%, respectivamente) [N Engl J Med 356:2271, 2007]. Outros efeitos adversos caracteristicamente observados são: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia e pneumonite [Ann Oncol 19:1387, 2008; Anticancer Drugs 21:478, 2010]. Em sua maioria, esses efeitos não são severos, mas merecem atenção e monitoramento. Em análise retrospectiva das TCs de tórax desse estudo, indivíduos que receberam IFN e tensirolimo apresentaram alterações radiográficas compatíveis com pneumonite induzida por droga em 6 e 29%, respectivamente, e cerca de 1/3 dos pacientes com alterações radiográficas apresentavam sintomas relacionados à pneumonite [J Clin Oncol 29:1750, 2011]. A análise da qualidade de vida desse estudo demonstrou também benefício do tensirolimo isolado em comparação ao IFN (p=0,0015) [Pharmacoeconomics 28:577, 2010]. Pacientes com prognóstico desfavorável pelos critérios do MSKCC representam uma proporção pequena dos indivíduos incluídos nos estudos randomizados com sunitinibe, pazopanibe e bevacizumabe.

Pacientes com carcinoma de células claras que malogram imunoterapia

Recomendação. Sorafenibe, 400 mg VO (em jejum), 2x/dia, ou sunitinibe, 50 mg VO/dia (não é necessário jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum).

Nota. A utilização do sorafenibe após falha à imunoterapia se baseia em um estudo randomizado de fase III com 903 pacientes, que comparou placebo versus sorafenibe na segunda linha e mostrou aumento no tempo livre de progressão (2,8 versus 5,5 meses, HR=0,44; IC de 95%: 0,35-0,55; p<0,01), mas sem aumento na SG [N Engl J Med 356:125, 2007;

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J Clin Oncol 27:3312, 2009]. A justificativa para a utilização do pazopanibe nessa situação é o fato de pacientes que malograram imunoterapia terem sido incluídos no estudo randomizado pivotal [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. Da mesma forma, o uso do sunitinibe se fundamenta em dois estudos de fase II incluindo 105 pacientes, nos quais se observou uma RG de 33%, sobrevida mediana livre de progressão de 8,8 meses e SG mediana de 23,9 meses [J Urol 178:1883, 2007].

Pacientes com carcinoma de células claras que malogram terapias de alvo molecular específicas

Recomendação. Everolimo, 10 mg VO/dia, em pacientes que malograram sunitinibe, sorafenibe ou pazopanibe. Naqueles que malograram bevacizumabe, recomendamos o uso de sunitinibe ou pazopanibe. Nos que malogram inibidores de VEGF e inibidores da mTOR, recomendamos tratamento com algum outro inibidor de VEGF não utilizado previamente. Como alternativa, considerar retratamento com sunitinibe nos indivíduos que obtiveram resposta favorável previamente seguida de progressão ao sunitinibe e que apresentam intervalo até o retratamento maior que 6 meses.

Nota. O uso do everolimo após falha a sunitinibe e/ou sorafenibe se baseia em um estudo randomizado de fase III com 416 pacientes, que comparou placebo versus everolimo e mostrou um importante aumento no tempo livre de progressão (1,9 versus 4,9 meses, HR=0,33; p<0,001). A SG foi de 14,8 meses (everolimo) versus 14,4 meses (placebo) (HR=0,87; p=0,162), sendo que 80% dos pacientes do braço placebo haviam recebido everolimo na progressão [Cancer 116:4256, 2010]. Em termos de efeitos colaterais mais comuns, a taxa nos braços everolimo versus placebo foi, respectivamente, estomatite 40 versus 8%, rash 25 versus 4% e fadiga 20 versus 16%. Vale ressaltar que foram observadas pneumonite de qualquer grau em 8% dos casos e pneumonite severa em 2,9% [Lancet 372:449, 2008]. Estudo retrospectivo com 87 pacientes avaliou a eficácia de tensirolimo após falha com inibidores de VEGF e observou RG em 5% e DE em 65% [Ann Oncol 22:145, 2011]. A eficácia da mudança de uma terapia de alvo molecular com um inibidor da tirosina quinase do VEGF por outro inibidor da tirosina quinase foi avaliada em estudos de fase II, fase III e estudos retrospectivos. Estudo de fase II que avaliou o papel de sunitinibe na dose convencional em 22 pacientes que progrediram com sorafenibe reportou taxa de resposta objetiva de 18% [Oncology 76:350, 2009]. Em estudo de fase II incluindo 61 pacientes refratários a bevacizumabe, as taxas de resposta objetiva e de DE com sunitinibe foram de 23 e 59%, respectivamente [J Clin Oncol

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26:3743, 2008]. Estudo fase II que avaliou o uso de pazopanibe em 44 pacientes refratários ou intolerantes a sunitinibe ou bevacizumabe observou RG em 16 e 33% e sobrevida livre de progressão de 12,1 e 8,1 meses, respectivamente [J Clin Oncol 29:abstr 4659, 2011]. Estudo de fase II demonstrou resposta objetiva em 9,6% com sorafenibe em 52 pacientes refratários a sunitinibe [J Clin Oncol 27:4469, 2009]. Do mesmo modo, estudo retrospectivo com 34 pacientes avaliou a eficácia do uso de sorafenibe na terceira linha de tratamento (após sunitinibe e inibidor da mTOR [everolimo ou tensirolimo]) e observou RG em 23,5% dos indivíduos, com medianas de sobrevida livre de progressão de 4 meses e SG de 7 meses. Por se tratar de estudo retrospectivo, viés de seleção deve ser levado em consideração [Eur Urol 58:906, 2010]. Recentemente, o estudo de fase III randomizado AXIS avaliou a eficácia do axitinibe, um novo inibidor de tirosina quinase do VEGFR versus sorafenibe em pacientes refratários a terapias de primeira linha com IFN, sunitinibe, bevacizumabe ou tensirolimo, e observou aumento significativo nas taxas de resposta (19,4 versus 9,4%) e da sobrevida livre de progressão (6,7 versus 4,7 meses) em benefício do axitinibe [J Clin Oncol 29:abstr 4503, 2011]. Essa nova droga foi submetida ao FDA e está em fase de aprovação. Estudo retrospectivo avaliou pacientes que receberam retratamento com sunitinibe após progressão com ele e com um ou mais tratamentos subsequentes. Foram incluídos 23 indivíduos, a maioria de risco baixo ou intermediário (87%) e com resposta objetiva inicial ao sunitinibe (65%). Os tratamentos subsequentes incluíram sorafenibe, bevacizumabe e/ou inibidores da mTOR (tensirolimo e/ou everolimo). A taxa de resposta objetiva foi de 22% naqueles retratados com sunitinibe, com mediana de sobrevida livre de progressão de 7,2 meses. Os pacientes que receberam os dois tratamentos com sunitinibe com intervalo superior a 6 meses foram os mais beneficiados, com aumento significativo de sobrevida livre de progressão (16,5 versus 6 meses; p=0,03) [Cancer 116:5400, 2010].

Pacientes com outras histologias que não do tipo células claras

Considerações gerais

É imperativa a revisão de lâmina em pacientes com câncer de rim, principalmente para excluir carcinoma dos ductos coletores (também chamado de carcinoma dos ductos de Bellini), que se comporta basicamente como carcinoma de células transicionais. Outro aspecto de fundamental importância é a correta caracterização histológica em relação aos outros tipos de carcinomas de células renais, bem como sua quantificação. Como exemplo, a QT é associada a maior atividade em pacientes cujo componente sarcomatoide é predominante [Cancer 101:1545, 2004] e, opostamente, os inibidores do VEGF são mais ativos

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nos carcinomas sarcomatoides cujo componente sarcomatoide é minoritário [J Clin Oncol 27:235, 2009].

Carcinoma papilífero

Recomendação. Tensirolimo, 25 mg EV, semanal; sunitinibe, 50 mg VO/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas, ou erlotinibe, 150 mg VO/dia, continuamente.

Nota. O carcinoma papilífero é um dos tipos de tumores de não células claras mais resistentes aos tratamentos sistêmicos. No estudo pivotal com tensirolimo, uma análise de subgrupo que incluiu 13% de pacientes com histologias indeterminadas e 6% de não células claras, demonstrou benefício em termos de sobrevida livre de progressão e SG (redução do risco de progressão e morte de 38 e 49%, respectivamente). Ademais, 68% dos indivíduos atingiram algum grau de redução tumoral [Med Oncol 26:202, 2009]. Sunitinibe e sorafenibe foram avaliados em 41 pacientes com tumores papilíferos. A taxa de resposta obtida com um dos agentes anti-VEGF nesses pacientes foi de somente 4,8% (todos tratados com sunitinibe) [J Clin Oncol 26:127, 2008]. Outro estudo prospectivo de fase II com 29 pacientes asiáticos com carcinoma de rim não células claras (incluindo carcinoma papilífero e cromófobo) tratados com sunitinibe demonstrou RG de 38% [ASCO GU 29:abstr 325, 2011]. Estudo de fase II do Southwest Oncology Group (SWOG 0317) incluindo 45 pacientes com carcinoma papilífero tratados com erlotinibe, 150 mg/dia, mostrou RP em 5 (11%) e DE em 53% deles [J Clin Oncol 27:5788, 2009]. Assim, as opções de tratamento para indivíduos com carcinoma papilífero não são boas, mas certo grau de benefício pode ser observado com tensirolimo, sunitinibe e erlotinibe.

Carcinoma com componente sarcomatoide

Recomendação. Doxorrubicina, 50 mg/m² EV bolus, e gencitabina, 1.500 a 2.000 mg/m² EV, durante 30 minutos, com suporte de G-CSF, a cada 2 ou 3 semanas, quando o componente sarcomatoide representar ≥ 20% do volume tumoral total, ou inibidores do VEGF (sorafenibe, sunitinibe, bevacizumabe), quando o componente sarcomatoide representar < 20% do volume tumoral total.

Nota. A combinação de gencitabina e doxorrubicina mostrou RG de 39% em uma pequena série com 18 pacientes [Cancer 101:1545, 2004] e RG de 16% em outra com 39 [J Clin Oncol 27:abstr 5038, 2009]. A atividade do tratamento com inibidores do VEGF foi também avaliada nos tumores

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sarcomatoides. Em estudo retrospectivo incluindo 43 pacientes, a taxa de RG foi 19%. De importância, os autores analisaram a porcentagem do componente sarcomatoide e sua correlação com a resposta. Não houve respostas nos indivíduos com esse componente ≥ 20%, em contraste com taxa de resposta objetiva de 33% dos pacientes com o mesmo componente em < 20% do total do volume tumoral (p=0,02) [J Clin Oncol 27:235, 2009].

Carcinoma de células cromófobas

Recomendação. Sorafenibe, 400 mg (em jejum) VO, 12/12 h, continuamente, ou sunitinibe (não precisa jejum), 50 mg VO/dia, por 4 semanas, a cada 6 semanas.

Nota. A literatura é ainda muito escassa sobre a eficácia dos agentes anti-VEGF nos carcinomas de células cromófobas. Dentre 12 pacientes (7 tratados com sorafenibe e 5 com sunitinibe), 3 (2 tratados com sorafenibe e 1 com sunitinibe) atingiram resposta objetiva (25%) [J Clin Oncol 26:127, 2008].

Carcinoma do ducto coletor

Recomendação. Cisplatina, 70 mg/m² EV, durante 2 h, no D1 (carboplatina, AUC 5 EV, se insuficiência renal), e gencitabina, 1.250 mg/m² EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, repetidas a cada 3 semanas.

Nota. Estes pacientes são tratados com esquemas usados em carcinoma de células transicionais. Por exemplo, em estudo de fase II com cisplatina ou carboplatina e gencitabina, dentre 23 pacientes com carcinoma do ducto coletor renal, 1 teve RC e 5 tiveram RP, com RG de 26% [J Urol 177:1698, 2007]. Outros regimes que apresentam atividade no carcinoma do ducto coletor incluem carboplatina/paclitaxel [Urology 58:1058, 2001] e doxorrubicina/gencitabina [Cancer 94:111, 2002].

Carcinoma medular renal

Recomendação. Esquema M-VAC dose densa, que consiste em metotrexato, 30 mg/m² EV, no D1, vimblastina, 3 mg/m² EV, no D2, doxorrubicina, 30 mg/m² EV, no D2, e cisplatina, 70 mg/m² EV, no D2, com suporte hematopoiético com G-CSF, 300 mcg SC, do D3 ao D7, a cada 2 semanas; ou a combinação de cisplatina, 70 mg/m² EV, no D1, paclitaxel, 80 mg/m², nos D1 e D8, e gencitabina, 1.000 mg/m² EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas.

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Nota. O carcinoma medular de rim é um tumor bastante raro e agressivo, afetando caracteristicamente pacientes jovens (mediana de 22 anos), negros, com predileção pelo sexo masculino, e com traço falcêmico ou anemia falciforme. Tem um prognóstico bastante desfavorável, com sobrevida curta, e comumente se apresenta metastático ao diagnóstico. O tumor origina-se na medular renal, localizando-se na porção central, e em geral é difusamente infiltrativo. Na imuno-histoquímica esses tumores apresentam perda da expressão da proteína INI1, que normalmente está expressa em carcinoma de células renais e carcinoma de células transicionais de pelve renal [Arch Pathol Lab Med 133:1026, 2009]. Existem apenas relatos de caso na literatura com tratamentos quimioterápicos utilizando esquemas empregados em carcinoma de células transicionais, tais como M-VAC em regime dose densa [Urology 72:659, 2008] e cisplatina, paclitaxel e gencitabina [Pediatr Blood Cancer 44:407, 2005; Pediatr Blood Cancer 47:228, 2006], com taxas de resposta significativas.

Carcinoma renal com translocação Xp11.2 (TFE3)

Recomendação. Vide tratamento de carcinoma de células claras.

Nota. O carcinoma renal com translocação Xp11.2 foi recentemente descrito. Essa translocação característica resulta em uma fusão envolvendo o gene do fator de transcrição TFE3. Originalmente, pensava-se que esses tumores acometiam a população pediátrica, mas atualmente se sabe que também podem acometer os adultos jovens, correspondendo a 15% dos carcinomas de células renais em pacientes com menos de 45 anos. Nos adultos, acometem predominantemente as mulheres (proporção 4:1). Sua morfologia histológica é semelhante à do sarcoma alveolar de partes moles, e podem apresentar componente de células claras e/ou papilífero. Na ausência de exames citogenéticos, a imuno-histoquímica exibe a presença de expressão de TFE3 no núcleo das células tumorais, assim como os sarcomas alveolares de partes moles [Arch Pathol Lab Med 133:1026, 2009]. O prognóstico destes pacientes ainda é pouco conhecido. Estudos retrospectivos sugerem que esses tumores também respondem aos inibidores de VEGF (sunitinibe, sorafenibe e bevacizumabe) e da mTOR [Cancer 116:5219, 2010; Ann Oncol 21:1834, 2010].