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Características dos HTLV-1 e HTLV-2 em indivíduos infectados pelo HIV: tipos e
subtipos prevalentes, origem e disseminação e dificuldades no
diagnóstico laboratorial
Profª Drª Adele Caterino-de-Araujo
Instituto Adolfo Lutz de São Paulo
Epidemiologia Molecular de HTLV-1 e HTLV-2 em pacientes coinfectados pelo HIV de São
Paulo e de Londrina e região
S e m i n á r i o E s t a d u a l e m H T L V
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
Mariana Cavalheiro MagriTese de Doutorado
Orientador: Adele Caterino de Araujo
Casuística
S e m i n á r i o E s t a d u a l e m H T L V
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
• Trinta e quatro amostras de DNA obtidas de pacientes infectados pelo HIV/Aids, provenientes de CRT-Aids de Londrina e região (BRLO):
HTLV-1: 7 casos HTLV-2: 28 casos
• Trinta e quatro amostras de DNA obtidas de pacientes infectados pelo HIV/Aids, provenientes de CRT-Aids de São Paulo (BRSP), da rotina diagnóstica de infecção pelo HTLV do Centro de Imunologia do IAL:
HTLV-1: 24 casos HTLV-2: 10 casos
Métodos
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Genoma proviral amplificado por PCR e nested PCR para as regiões LTR, env e tax do HTLV-1 e do HTLV-2
Detecção e purificação de produtos da PCR para sequenciamento
Sequenciadores automáticos: ABI 3100 ou ABI 3130 Genetic Analyser (Applied Biosystems)
Métodos
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env LTR
Árvores filogenéticas de HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
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LTR
tax
Árvores filogenéticas de HTLV-1 em coinfectados HIV
tax HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
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tax HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
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Substituições de nucleotídeos
C7401T e T7914C - 76,9% (exceção cluster B da América Latina)
C7920T, C7982T, G8231A e A8367C - 100%
• Assinatura molecular
• Duas substituições de nucleotídeos C7982T e G8231A resultaram na trocas de aminoácido A2661V e S2744N - 100%
LTR HTLV-1 em coinfectados pelo HIV – Mutações em TRE-1 e TRE-2
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LTR HTLV-1 em coinfectados pelo HIV – Mutações em TRE-1 e TRE-2
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Mutação G232A 16/24 ( 66.7% )
Dupla mutação G232A e A184G 13/24 ( 54.2% )
HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
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Análises filogenéticas confirmaram presença do subtipo HTLV-1a, subgrupo Transcontinental A.
As sequencias agruparam em dois clusters da América Latina (cluster A e B), o que pode sugerir diferentes introduções do HTLV-1 no Brasil também nos indivíduos coinfectados pelo HIV.
O alto grau de similaridade entre as sequencias permite especular sobre uma recente introdução do HTLV-1 no país.
Todas as sequencias de HTLV-1 do estudo pertencem ao genótipo taxA e foi encontrada assinatura molecular, na tax, característica de isolados do Brasil.
Mutações no TRE-1 e TRE-2 da LTR do HTLV-1 pode ter relação com evolução clínica ou apenas representar subtipo viral que circula no Brasil.
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Árvore filogenética de HTLV-2 em coinfectados pelo HIV
Risco sexual
UDEV
UDEV
LTR
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UDEV
taxenv
Jundiaí-SP
UDEV
Árvore filogenética de HTLV-2 em coinfectados pelo HIV
(HTLV-2c)
HTLV-2 em coinfectados pelo HIV
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Na região tax do HTLV-2, houve troca de nucleotídeo que resultou na perda do stop codon e o ganho de 25 aminoácidos, característica da Tax longa encontrada em isolados do Brasil.
Análises filogenéticas confirmaram presença do subtipo HTLV-2a, variante -2c, em todas as amostras, exceto em uma que pertencia a paciente originário do Paraguai e resultou HTLV-2b.
Especula-se que houve a transmissão do vírus dos índios para os UDEV das áreas urbanas, mas a descoberta de um grupo quase que exclusivamente de UDEV no presente estudo poderia representar uma via diferente de transmissão ou uma taxa evolutiva diferente da observada no grupo de exposição sexual.
Mapa das primeiras migrações humanas
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Mapa das primeiras migrações humanas, de acordo com análises efetuadas no DNA mitocondrial
(unidades: milênios até o presente) http://www.flickr.com/photos/
Histórico do diagnóstico de infecção por HTLV-1/2 em indivíduos infectados pelo HIV
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Experiência do Instituto Adolfo Lutz
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São Paulo (1991-1992)
São Paulo (1994)
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São Paulo (2001-2004)
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Perfis de WB antes da soroconversão
ELISA 1ª, 2ª e 3ª G - 96/531 (18,1%)Hemagen, Platelia, Ortho e Murex
WB 2.4
Paraná (2002-2003)
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São Paulo (2008)
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n=1393
São Paulo (2008)
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São Paulo (2009)
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PCR em tempo real (pol) - Taq Man® System (2010)
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HTLV-1 HTLV-2 Albumina
Resultados com pacientes HIV/Aids
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33 HTLV-1/2 negativas por WB e PCR em
tempo real (pol)
33 HTLV-1/2 negativas por WB e PCR em
tempo real (pol)
Todas confirmadas por sequenciamento
Todas confirmadas por sequenciamento
2 HTLV não tipado2 HTLV não tipado
5 WB indeterminado5 WB indeterminado
67 HTLV-1/2 positivas por WB
e/ou PCR em tempo real (pol)
67 HTLV-1/2 positivas por WB
e/ou PCR em tempo real (pol)
100 amostras HIV/Aids
100 amostras HIV/Aids
54 HTLV-1/2 positivas por PCR
em tempo real (pol)
54 HTLV-1/2 positivas por PCR
em tempo real (pol)
28 HTLV-126 HTLV-2 28 HTLV-126 HTLV-2
62 HTLV-1/2 positivas por
WB
62 HTLV-1/2 positivas por
WB
32 HTLV-128 HTLV-2
3 HTLV
32 HTLV-128 HTLV-2
3 HTLV
WB vs. real-time PCR
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Parametros Western blottingPCR em tempo real (pol)
Resultado Qualitativo Semi-quantitativo
Interpretação Visual Valor de Ct
Equipamentonecessário
2 1
Tempo de trabalho 3 h 2 h
Tempo para o resultado 5 h 4 h
Reagentes 1 amostra/tira 30 amostras/placa
Custo por teste R$ 250,00 R$ 42,38
WB sensibilidade92.5%
PCR sensibilidade80.6%
Custo / Benefício
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REDUÇÃO de CUSTO ≈ 41%REDUÇÃO de CUSTO ≈ 41%
USANDO ALGORITIMO BUSANDO ALGORITIMO B
Custo-Benefício dos Algorítmos
ALGORÍTMO A ALGORÍTMO B
Western Blot Custo PCR em tempo real Custo
(n=100) R$ 25.000,00 (n=100) R$ 4.232.00
PCR em tempo real Western Blot
(n=38) R$ 1.610,44 (n=46) R$ 11.500,00
Custo total R$ 26.610,44 R$ 15.738,00
Resultados indeterminados no WB devidos a:
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Período de soroconversãoJacob et al., J Clin Virol 42 (2008) 149-155.
Imunosupressão do paciente com HIV/aids Morimoto et al., Rev Inst Med trop S Paulo 49 (2007) 225-230.
Olah et al., J Med Virol 82 (2010) 837-842.
Infecção com provírus HTLV defectivo ou com variantes de HTLV
Caterino-de-Araujo, Rev Inst Adolfo Lutz 68 (2009) 182-186.Costa e Segurado, J Clin Virol 44 (2009) 185-189.
Resultados negativos na PCR em tempo real devidos a :
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Pequeno número de células infectadas por HTLV-1/2 e baixa carga proviral (principalmente por HTLV-2)
Montanheiro et al., Virus Res 135 (2008) 22-25.
Flutuações na carga proviral durante a terapia antirretroviral
Machuca and Soriano, JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 24 (2000) 189-193.
Os ensaios de PCR em tempo real e WB são complementares e necessários para o diagnóstico de HTLV-1/2 na Aids
Proposta de Algorítmo de testes laboratoriais para HTLV
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DIAGNÓSTICO CONFIRMATÓRIO
DIAGNÓSTICO CONFIRMATÓRIO
TRIAGEM SOROLÓGICA
TRIAGEM SOROLÓGICA
Amostra de SangueAmostra de Sangue
PlasmaPlasma PBLPBL
EIA 3aG em duplicataEIA 3aG em duplicata
( - ) / ( - )( - ) / ( - ) (+) / ( - )(+) / ( - ) (+) / (+)(+) / (+)
Resultado Negativo
Resultado Negativo
Repetir em duplicata
Repetir em duplicata
(+) / ( - ) ou (+) / (+) (+) / ( - ) ou (+) / (+)
PCR em tempo realPCR em tempo real
Resultado Positivo
Resultado Positivo
Resultado Negativo
Resultado Negativo
WBWB
Resultado Positivo
Resultado Positivo
ResultadoNegativo
ResultadoNegativo
Resultado Indeterminado
Resultado Indeterminado
Solicitar nova amostra
Solicitar nova amostra
Vigilância e diagnóstico de infecção por HTLV-1 e HTLV-2 em indivíduos infectados pelo HIV
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Adele Caterino-de-Araujo1, Alexandre de Almeida1, Cláudio T Sacchi1, Maria Gisele Gonçalves1, Luis F M Brígido2, Karoline R Campos2, Mariana C Magri3,
Telma M Oshiro3, Maria Clara G G Ribeiro4, Leda F Jamal4, Maria Lucia R Mello4
1Centro de Imunologia, Instituto Adolfo Lutz2Núcleo de Doenças de Transmissão Sanguínea e Sexual, Centro de Virologia, Instituto Adolfo Lutz3Laboratório de Investigação Médica (LIM-47 e LIM-56), Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo4Centro de Referência e Treinamento DST/Aids (CRT-DST/Aids) da Coordenadoria de Controle de Doenças (CCD) da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (CCD/SES-SP)
INTRODUÇÃO
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Ano HTLV-1/2
( %)
HTLV-1
(%)
HTLV-2
(%)
Local Ref.
1998 10,1 4,0 6,1 IIER, SP Caterino-de-Araujo et al., Diag Microbiol Infect Dis 1998, 30:173-182
2001 13,4 6,0 7,4 CRT,Santos Etzel et al., JAIDS 2001, 26:185-190
2007 5,8 3,3 2,5 SP Jacob et al., Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo 2007, 49:361-364
2009 4,7 0,6 4,1 RP (10,7%) SP (4,7%)
Neto et al., Rev Soc Bras Med Trop 2009, 42:264-270
Objetivos
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Conhecer a prevalência da infecção pelo HTLV-1 e HTLV-2 em pacientes soropositivos para o HIV em serviço especializado do estado de São Paulo;
Pesquisar marcadores imunológicos e virológicos de valor diagnóstico e prognóstico na co-infecção HIV/HTLV-1 e HIV/HTLV-2;
Contribuir para o desenvolvimento da vigilância desse agravo na população.
Delineamento experimental
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1ª fase Estudo de corte transversal com 2000 pacientes (estimativa de 5% de casos soropositivos)
Sorologia para HTLV por EIA e teste confirmatório de WB, INNOLIA e PCR em tempo real qualitativa
2ª fase Estudo longitudinal de dois anos com 100 pacientes soropositivos
Coleta de sangue nos dias de retorno para quantificação de CD4+ e CV HIV (cerca de 3 ao ano, total 6 coletas) para PCR em tempo real quantitativa
Subtipagem HIV, HTLV-1 e HTLV-2 em uma das amostras
Tropismo HIV na primeira e última amostra de sangue
Células T reg e perfil de citocinas em 15 pacientes virgens de tratamento e após HAART
Resultados esperados
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• Determinar a real magnitude da infecção por HTLV em serviço especializado de HIV/Aids
• Estabelecer o melhor teste confirmatório para esta população
• Verificar se há flutuações de carga proviral de HTLV durante HAART
• Implantar a PCR em tempo real como auxiliar no diagnóstico e monitoramento
• Determinar subtipos prevalentes de HIV e HTLV na coinfecção
• Verificar se há variação de tropismo HIV durante seguimento de coinfectados
• Determinar se existe perfil característico de citocinas e de células T reg na coinfecção HIV/HTLV-1 e HIV/HTLV-2
Coinfecção por HIV-1, HTLV-1, HTLV-2 e HCV
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37 anos, caucasiano, masculino, UDE
1997, Pneumonia por P jirovecii e sorologia positiva para HIV, iniciou HAART
(DDI, 3TC, Nelfilavir)
2002, sorologia positiva para HCV e HTLV-1 e PCR positiva para HTLV-2
2005, lipodistrofia e vasculite periférica. HAART (DDI, 3TC, Lopinavir/Ritonavir)
2011 discreta esteatose hepática com enzimas e função hepática normais
2012 nova coleta de sangue para sorologia HTLV e tipagem HIV, HTLV-1 e
HTLV-2
Valores de CD4, CD8 e carga viral de HIV
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CD4 = 287/µL (170 a 441)CD8 = 805/µL (481 a 1090)CD4/CD8 = 0.39 (0.2 a 0.6)
Resultados de WB
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p24
CSrgp46-Irgp46-II
p53
p36
p32p28p26
p19
GD21
gp21
Neg
ativo
HTL
V-1
HTL
V-2
HTL
V
Inde
term
inad
o a
Inde
term
inad
o b
Inde
term
inad
o c
HTL
V-1
e H
TLV-
2
2002 2012
HTLV-1 HTLV-1
HTLV-1 env aa sequences and hot point sites
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EVSRLNINLHFSKCGFPFSLLVDAPGYDPIWFLNTEPSQLPPTAPPLLPHSNLDHILEPSIPWKSK
LLTLVQLTLQSTNYTCIVCIDRASLSTWHVLYSPNVSIPSSSSTPLLYPSLALPAPHLTLPFNWTHC
FDPQIQAIVSSPCHNSLILPPFSLSPVPTLGSRSRRAVPVAVWLVSALAMGAGVAGGITGSMSLA
SGKSLLHEVDKDISQLTQAIVKNHKNLLKIA
N glicosilaçãoC – C ponte disulfetoG G V G G I G hot points de fusão
LO37 [GenBank JQ435912 (2002), JX280961 (2012)]
[Uniprot P23064, GenBank X56949]
aa144
aa372
[www.uniprot.org]
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APGYDPLWFITSEPTQPPPTPPPLVHDSDLEHVLTPSTSWTTKILKFIQLTLQSTNYSCMVCVDRSSLSS
WHVLYTPNISIPQQTSSRTILFPSLALPAPPSQPFPWTHCYQPRLQAITTDNCNNSIILPPFSLAPVPPPAT
RRRRAVPIAVWLVSALAAGTGIAGGVTGSLSLASSKSLLLEVDKDISHLTQAIVKNHQNILRVAQYAAQN
RRGLDLLFWEQGGLCKAIQEQCCFLNISNTHVSVLQERPPLEKRVITGWGLNWDLGLSQWAREALQTGI
TILALLLLVILFGPCILRQIQALPQRLQNRHNQYSLINPETML
HTLV-2 env aa sequences and hot point sites
LO37 [GenBank JQ435911 (2002), JX280964 (2012)]
N glisosilaçãoC – C ponte disulfetoAVPIAVWLVSALAAGTGIAGG sítio de fusão
[Uniprot P0338, GenBank K02024]
aa163
aa486
[www.uniprot.org]
PCR em tempo real (pol) para HTLV-1 e HTLV-2
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HTLV-1 HTLV-2 Albumina Ct Ct Ct Amostra 2002 31 31 24 Amostra 2012 27 29 23
20022012
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LTR
tax
Árvores filogenéticas HTLV-1
Árvores filogenéticas HTLV-2
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0.01
BRSP84-09BRSP130-09BRSP171-08BRSP172-08BRSP348-08BRLO03-02
BRLO02-02BRLO12-02BRLO21-02BRLO25-02BRLO39-02
BRLO22-02BRLO26-02BRLO05-02BRLO09-02BRLO28-02
BRLO10-02BRLO35-02BRLO49-02BRSP160-08UDI211BRLO07-02UDI72BRLO19-02BRLO43-02BRLO18-02SP4
BRLO37-02SP2BRLO24-02BRSP91-08
BRSP111-08BRLO32-02BRLO45-02
SP WVBRSP239-08BRLO29-02BRLO11-02BRLO27-02
UDI187UDIRJTIR525TIRIYO22TIRIYO26
SP319 08RP329
BRLO23-02NS291UDI86BH339
UDI81IVDAROSGuyIIKAY1KAY2
k96GUPortVsNRA
130PGab
BRLO38FOR3FOR2
PILVIET32
G2G12
Efe
env
0.01
SFIFU62NOR2NATL18
SMH1SMH2SFIFU55
PUEBRBMo
LA8ANAV DS
OkInd158IVDUros
PH230PCAMMexy17
GHKTKayapo78BRLO23-02RP329
K96BRLO09-02BRLO21-02BRLO12-02BRLO28-02
BRLO22-02BRLO31-02BRSP171-08BRSP84-09BRSP130-09
SP281BRBRLO26-02
BRSP348-08BRSP239-08Kayapo79
SP305SP WVBRLO07kayapo73BRPOA5BRPOA6BRPOA12
SP17SP510
BRPOA9BRPOA8
BRLO27-02BRSP160-08Belem02
Belem10BRAZA21BRLO19-02
BRSP319-08BRLO24-02
BRLO29-02BRSP91-08BRLO37-02BRLO18-02BH223BH315BH339
NRAEfe
LTR tax
(HTLV-2c)
Subtipagem e tropismo de HIV
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Para a subtipagem de HIV foi amplificada a região de env viral de acordo
com protocolo de Brígido et al., 2005.
Usando a ferramenta NCBI-Genotyping os isolados dos anos 2002 e 2012
foram classificados como sendo do subtipo B.
Para a determinação de tropismo foi seqüenciada a região variável do
env de HIV que contém a região V3 loop (em triplicata), segundo protocolo
de Ferreira et al., 2012.
Usando a ferramenta Geno2pheno e um cut-off de 10%, os isolados de
2002 foram classificados como (X4) e os de 2012 como (R5)
Comentários
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Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
• As infecções por HIV-1, HTLV-1, HTLV-2 e HCV são comuns em UDEV e causam infecção crônica no hospedeiro.
• As coinfecções HIV/HCV e HIV/HTLV-1 estão associadas a pior prognóstico das doenças à elas relacionadas, enquanto a coinfecção HIV/HTLV-2 parece estar associada a progressão mais lenta para Aids.
• O paciente com quadrupla infecção HIV,HTLV-1, HTLV-2 e HCV não produziu anticorpos anti-HTLV-2, tampouco apresentou co-morbidades associadas às infecções por HTLV-1 e HCV em seguimento de 10 anos.
• A análise comparativa dos isolados retrovirias dos anos de 2002 e 2012 mostrou sequencias idênticas dos HTLV-1/2 e troca de tropismo do HIV de CXCR4 (X4, linfotrópico, formador de sincício) para CCR5 (R5, monotrópico, não formador de sincício).
Comentários
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Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
• Foram encontrados os subtipos virais: HIV-1 subtipo B, HTLV-1 subtipo Cosmopolita a, subgrupo transcontinental A, e HTLV-2 subtipo -2a (variante -2c). • Não foram detectadas mutações no envelope de HTLV-2 nem baixa carga proviral de HTLV-2, nas duas amostras de sangue e isto ressalta a importância da PCR para o diagnóstico de infecção por HTLV-2 em população HIV soropositiva.
• Apesar da intermitência HAART, as contagens de células CD4+, carga viral de HIV e função hepática estão sob controle neste paciente.
• Nós sugerimos um benefício da coinfecção HTLV-2 e a presença da variante R5 do HIV como responsáveis pelos achados clínicos deste paciente.
• Ainda, este paciente nos dá a oportunidade de conhecer as interações desses quatro vírus in vivo, e de avaliar o perfil de células T reguladoras e de citocinas na quadrupla infecção viral.
Obrigado!
Profª Drª Adele Caterino-de-Araujo
Instituto Adolfo Lutz de São Paulo
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