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WANESSA ALESSANDRA RUIZ SCALA

CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA E EPIDEMIOLÓGICA DOS PORTADORES DE

DIABETES MELLITUS E SURDEZ DE HERANÇA MATERNA DETERMINADOS PELA

MUTAÇÃO MITOCONDRIAL A3243G NO GENE RNAtLeu

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da Faculdade de

Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de

Mestre em Medicina.

São Paulo

2006

Livros Grátis

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WANESSA ALESSANDRA RUIZ SCALA

CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA E EPIDEMIOLÓGICA DOS PORTADORES DE

DIABETES MELLITUS E SURDEZ DE HERANÇA MATERNA DETERMINADOS PELA

MUTAÇÃO MITOCONDRIAL A3243G NO GENE RNAtLeu

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da Faculdade de

Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de

Mestre em Medicina.

Área de Concentração: Otorrinolaringologia

Orientador: Prof. Dr. Carlos Alberto Herrerias de Campos

São Paulo

2006

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Scala, Wanessa Alessandra Ruiz Caracterização clínica e epidemiológica dos portadores de diabetes mellitus e surdez de herança materna determinados pela mutação mitocondrial A3243G no gene RNAtLeu./ Wanessa Alessandra Ruiz Scala. São Paulo, 2006. Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de pós-graduação em Medicina. Área de Concentração: Otorrinolaringologia Orientador: Carlos Alberto Herrerias de Campos

1. Transtornos da audição 2. Diabetes mellitus 3.Mutação BC-FCMSCSP/25-2006

Ao meu amado filho Lorenzo que

abriu mão de tantos momentos ao meu lado

para que fosse possível a realização desse trabalho.

AGRADECIMENTOS

AGRADECIMENTOS

À Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, entidade que possibilitou

minhas formações acadêmica, profissional e humanitária desde a faculdade até os dias

atuais.

À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, por ter sido um eficiente

canal de acesso ao conhecimento médico.

Ao meu marido Dr. Cyro Scala de Almeida Junior, de compreensão imensurável, sem seu

apoio incondicional a realização desse trabalho jamais teria sido possível.

Aos meus pais, minha eterna gratidão por terem me dado a vida e os valores de

humanidade que me guiam em todos os momentos.

Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Herrerias de Campos, Médico Chefe de Clínica Adjunto do

Departamento de Otorrinolaringologia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de

São Paulo e Professor Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São

Paulo, pela sua contribuição não só como orientador dessa dissertação, mas também, por

sua importante presença em minha formação profissional desde o início da residência

médica.

Ao Prof. Dr. Fernando de Andrade Quintanilha Ribeiro, Médico Chefe de Clínica Adjunto

da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e Professor Adjunto da

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, pela sua visão do futuro

que me inspirou a procurar um tema investigativo com objetivo de esclarecer mais do que

o simples cotidiano.

À Dra. Maria de Fátima Pereira de Carvalho, por sua dissertação ter me fornecido os

subsídios necessários para o início da minha pesquisa.

Ao Dr. João Eduardo Nunes Salles que me mostrou o caminho inicial dessa jornada,

estimulando-me a realizá-la.

Ao Dr. Fernando Spagnuolo que, com seu conhecimento de clínica e endocrinologia,

muito contribuiu para a confecção desse trabalho.

À Prof. Dra. Claudia Alessandra Eckley, Médica Segundo Assistente do Departamento de

Otorrinolaringologia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e

Professora Assistente da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo,

pela sua amizade. Sua dedicação à Otorrinolaringologia muito tem me inspirado desde a

minha escolha pela especialidade.

À Srta. Sônia Alves, pelo seu apoio e compreensão para que eu pudesse conciliar meus

compromissos da pós-graduação e a minha vida profissional.

À Sra. Sadia Hussein Mustafá pelo empenho na formulação da ficha catalográfica desse

trabalho.

ABREVIATURAS

ABREVIATURAS

AHO: agente hipoglicemiante oral

AIA: anticorpo anti-insulina

CCE: células ciliadas externas

CGE: células do gânglio espiral

CoQ10: coenzima Q10

DASN: deficiência auditiva sensorioneural

dB: decibel

dBNa: decibel em nível de audição

DM: diabetes mellitus

DMID: diabetes mellitus insulinodependente

DMNID: diabetes mellitus não-insulinodependente

DNA: desoxyribonucleic acid (ácido desoxirribonucléico)

DNAmt: ácido desoxirribonucléico mitocondrial

ECG: eletrocardiograma

EEG: eletroencefalograma

GAD: glutamic acid descarboxylase (descarboxilase do ácido glutâmico)

HLA-DQ: antígeno leucocitário humano DQ

ICA: anticorpo anti-ilhotas

ICSA: anticorpo anti-superfície

IG: intolerância à glicose

IMC: índice de massa corporal

IRF: índice de reconhecimento da fala

Leu: leucina

MELAS: myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (miopatia,

encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais)

MERRF: myoclonic epilepsy with ragged-red fibres (epilepsia mioclônica com fibras

ragged-red)

MIDD: maternal inherited diabetes and deafness (diabetes e surdez de herança materna)

MODY: maturity-onset diabetes of the young

OEAE: otoemissões acústicas evocadas

OEAPD: otoemissões acústicas por produtos de distorção

OMS: Organização Mundial da Saúde

PA: potencial de ação

PCR: polymerase chain reaction (reação em cadeia de polimerase)

PEATE: potencial evocado auditivo de tronco encefálico

PS: potencial de somação

PTA: pure tone average (média em tons puros)

RNA: ribonucleic acid (ácido ribonucléico)

RNAr: ácido ribonucléico ribossomal

RNAt: ácido ribonucléico transportador

RNM: ressonância nuclear magnética

SISI: short-increment sensitivity index (índice de sensitividade a pequenos incrementos)

SNC: sistema nervoso central

TC: tomografia computadorizada

SUMÁRIO

SUMÁRIO

1 – INTRODUÇÃO.......................................................................................................1

1.1. Fisiologia mitocondrial..................................................................................3

1.1.1. A mitocôndria e o DNA mitocondrial...................................................3

1.1.2. As mitocondriopatias............................................................................6

1.1.3. As mitocondriopatias e a deficiência auditiva....................................7

1.2. Revisão da Literatura ....................................................................................8

2 – OBJETIVO...........................................................................................................50

3 - MATERIAL E MÉTODO........................................................................................52

4 – RESULTADOS. ...................................................................................................55

4.1. Prevalência da síndrome MIDD por sexo...................................................56

4.2. Idade de início do diabetes mellitus nos portadores da síndrome MIDD

......................................................................................................................58

4.3. Características do diabetes mellitus nos portadores da síndrome MIDD

......................................................................................................................60

4.4. Prevalência da deficiência auditiva nos portadores da síndrome

MIDD.............................................................................................................64

4.5. Idade de início da deficiência auditiva nos portadores da síndrome

MIDD.............................................................................................................66

4.6. Características da deficiência auditiva nos portadores da síndrome

MIDD.............................................................................................................68

4.7. Alterações cardiovasculares, oftálmicas e neurais nos portadores da

síndrome MIDD............................................................................................70

4.8. Alterações musculares, renais e outras manifestações nos portadores da

síndrome MIDD......................................................................................74

5 - DISCUSSÃO....................................................................................................76

5.1. Características clínicas e epidemiológicas dos pacientes portadores da

síndrome MIDD ...........................................................................................78

5.1.1. Sexo...................................................................................................78

5.1.2. Idade de início do diabetes mellitus...............................................79

5.1.3. Características do diabetes mellitus...............................................81

5.1.4. Prevalência da deficiência auditiva.................................................85

5.1.5. Idade de início da deficiência auditiva............................................87

5.1.6. Características da deficiência auditiva...........................................88

5.1.7. Alterações clínicas associadas.......................................................94

5.1.7.1. Cardiovasculares................................................................94

5.1.7.2. Oftálmicas............................................................................95

5.1.7.3. Neurais.................................................................................96

5.1.7.4. Musculares..........................................................................97

5.1.7.5. Renais..................................................................................98

5.1.7.6. Outras alterações................................................................99

5.1.7.7. Considerações finais..........................................................99

6 - CONCLUSÕES...................................................................................................104

7 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................106

FONTES CONSULTADAS.................................................................................113

RESUMO............................................................................................................115

ABSTRACT........................................................................................................117

APÊNDICE.........................................................................................................119

1 - INTRODUÇÃO

1 - INTRODUÇÃO

Desde seus primórdios, a Medicina tem como objetivo, através de uma ação

terapêutica, promover o bem-estar dos pacientes tentando aliviá-los de seus males. Com

o passar do tempo, a abordagem preventiva ganhou espaço, já que ao evitar a doença o

paciente seria poupado do sofrimento que os sintomas lhe afligem. Nesse sentido, o

conhecimento da fisiologia das doenças e os estudos epidemiológicos permitiram que, por

exemplo, as vacinas fossem desenvolvidas.

As doenças não-infecciosas, porém, pareciam sem controle preventivo, até que o

estudo genético começou a ser desenvolvido com o conseqüente mapeamento do

genoma humano. Dessa forma, doenças que pareciam ocorrer em determinados

indivíduos como uma escolha ao acaso, tiveram seus desenvolvimentos justificados com

base na leitura genética dos pacientes acometidos.

Mais recentemente, o desafio passou a ser não só possuir o conhecimento do

indivíduo susceptível à determinada doença, mas sim qual conduta a ser tomada com o

intuito de impedir essa evolução ou, ainda, intervir amenizando ou retardando seus

sintomas.

Na área da otorrinolaringologia, o conhecimento do papel da genética na

patofisiologia de um grande número de perdas auditivas congênitas e adquiridas já está

bem estabelecido. São conhecidos vários genes mendelianos para a deficiência auditiva,

alguns dominantes outros recessivos, e ainda, ligados ao cromossomo X. Mais

recentemente, o estudo de mutações mitocondriais como responsáveis por doenças com

um amplo espectro de manifestações clínicas, incluindo alterações cardíacas, diabetes,

disfunções renais, deficiências auditiva e visual, entre outras, mostrou que a herança não-

mendeliana é mais freqüente e variada do que antes imaginado.

Em seu artigo de revisão, Jacobs (1997) estima que a incidência de deficiência

auditiva na população de faixa etária abaixo do esperado para o aparecimento das perdas

relacionadas à idade é de 0,5 a 2% e que a contribuição genética nesses casos encontra-

se por volta dos 50% ou mais, sendo que todos os tipos de herança são vistos. Já foram

mapeados aproximadamente 30 loci nucleares genéticos que podem,

independentemente, causar deficiência auditiva sensorioneural (DASN). As mutações

patológicas associadas à surdez afetam também uma grande variedade de genes

mitocondriais, e a maioria das DASN se apresenta em quadros sindrômicos.

Em 1992, van den Ouweland et al propuseram, baseados em estudos genéticos e

moleculares do ácido desoxirribonucléico mitocondrial (DNAmt), a existência de uma

síndrome constituída por diabetes e surdez de herança materna (MIDD- Maternal

Inherited Diabetes and Deafness) determinada pela substituição da adenina pela guanina

no locus 3243 do DNAmt, gene responsável pela codificação da leucina (RNAtLeu).

Segundo estes autores, a síndrome MIDD apresenta uma prevalência entre 1,5 a 2% nos

pacientes diabéticos.

Em 1997, a Organização Mundial da Saúde (OMS) incluiu em sua classificação

de diabetes mellitus (DM) aquele secundário a mutações ou deleções no DNAmt, juntos

ou isoladamente, caracterizado por sua herança materna e associação freqüente com

DASN.

1.1. Fisiologia Mitocondrial

1.1.1. A mitocôndria e o DNA mitocondrial

O surgimento contínuo de evidências dos defeitos na fosforilação oxidativa, como

contribuidores para o desenvolvimento das doenças degenerativas, despertou também o

interesse no metabolismo mitocondrial.

A mitocôndria é uma organela intracelular tida como uma evolução dos

organismos procarióticos que desenvolveu uma relação simbiótica com as células

eucarióticas, responsável pela síntese de adenosina trifosfato (ATP) e pela fosforilação

oxidativa e, portanto, com papel fundamental no metabolismo energético celular.

O DNAmt humano é uma molécula circular duplo-helicoidal composta por 16.569

pares de bases que codifica 22 ácidos ribonucléicos transportadores (RNAt) e 2

ribossomais (RNAr) da síntese protéica mitocondrial, e também 13 dos 100 polipeptídeos

necessários para a fosforilação oxidativa. Os outros polipeptídeos restantes são

codificados pelo DNA nuclear, portanto, a maioria das proteínas mitocondriais é codificada

por este. Cada célula apresenta aproximadamente 100 a 1000 mitocôndrias, e cada

mitocôndria contém de 2 a 10 DNAmt (Fig. 1).

CÉLULA

MITOCÔNDRIADNA

MITOCONDRIAL

CROMOSSOMO

HUMANONÚCLEO

FIGURA 1: a mitocôndria e o DNAmt.

O DNAmt apresenta alto risco de mutação devido à sua estrutura compacta e a ausência da proteção da histona, sendo este de 10 a 20 vezes maior que o risco de ocorrer mutações no genoma nuclear.

O DNAmt pode sofrer quatro tipos de alterações:

a) Substituição de aminoácidos: alteração homoplásmica, associada a alterações

neurais e visuais; não causadora de deficiência auditiva (DA).

b) Mutação da síntese protéica: substituições de nucleotídeos nos genes do DNAmt,

principalmente naqueles codificadores de RNAt. Esse é o caso da mutação a ser

estudada, onde a adenina (A) é trocada por guanina (G) no locus 3243 do RNAtLeu.

c) Mutação de deleção ou inserção: as deleções são causadoras de vários quadros

sindrômicos que incluem a DA como, por exemplo, a Síndrome de Wolfran

(diabetes mellitus, diabetes insípido, atrofia óptica e DA) e a Síndrome de Kearns-

Sayre (oftalmoplegia externa progressiva e DA). Já as duplicações são raras e

determinam quadros de miopatia ocular e diabetes mellitus.

d) Depleção: redução do número total de genes do DNAmt; é rara e fatal.

Entre as características próprias do DNAmt, deve-se lembrar que este provém

somente do óvulo, pois, apesar do espermatozóide conter centenas de mitocôndrias em

sua cauda, esta sofre destruição proteolítica ao penetrar no óvulo, e apenas o núcleo do

espermatozóide se funde ao mesmo. Portanto, a herança das mutações mitocondriais é

apenas materna, característica essa definida por Wallace (1992) como “princípio de Eva”.

Sendo assim, o estudo da síndrome MIDD se dá com base nos antecedentes familiares

maternos.

A presença, na mesma célula, de milhares de cópias de DNAmt possibilita a

existência de DNAmt normais e mutantes, determinando os conceitos de homoplasmia

quando só uma dessas populações está presente, ou heteroplasmia, na presença de

ambas. Diferentes níveis de heteroplasmia podem estar relacionados aos diferentes

quadros clínicos determinados por uma mesma mutação.

Ainda, como o citoplasma se divide de forma randômica, há uma provável

tendência a manter apenas um tipo de população, mutante ou normal, caracterizando

assim, a segregação replicativa.

Faz-se necessário um limiar mínimo de DNAmt mutante para determinar

alterações clínicas, e essas dependerão da necessidade energética do órgão afetado e do

grau de alteração funcional da cadeia transportadora de elétrons, já que a produção de

energia pela cadeia respiratória está afetada pela alteração mitocondrial presente.

Estudam-se também, nos casos onde as mutações ocorrem de forma esporádica,

que, durante as etapas de ovocitogênese ou embriogênese, deve ocorrer um

afunilamento do número de unidades segregativas de DNAmt podendo levar à ocorrência

da mutação, esta conhecida como mutação de novo. Ainda, não se sabe, contudo, como

uma única mutação de novo em um único DNAmt em meio a centenas de moléculas de

DNAmt sem alterações pode, ao final, estar presente numa fração substancial da

população de DNAmt em múltiplos tipos celulares de um indivíduo (Maassen et al, 2002).

Sabe-se, também, que ocorre um acúmulo de DNAmt mutantes ao longo da vida

provavelmente pela ação deletéria dos radicais livres.

Ao se pesquisar a presença de mutações mitocondriais no genoma, a fim de se

elucidar quadros clínicos suspeitos de mitocondriopatias, deve-se preferencialmente fazê-

lo em todo o genoma, principalmente quando o quadro clínico não se apresenta bastante

claro e indicativo de determinada mitocondriopatia já descrita. Os leucócitos representam

material acessível para estudo, mas apresentam baixos níveis de heteroplasmia pela alta

replicação de suas células e, portanto, rápida eliminação dos DNAmt mutantes. O lavado

bucal mostra-se também de fácil acesso e apresenta maiores níveis de heteroplasmia

quando comparados aos leucócitos, apesar de não chegarem ainda aos níveis do

músculo esquelético. A biopsia deste deve ser realizada quando os resultados forem

negativos nos outros tecidos.

1.1.2. As mitocondriopatias

A heterogeneidade da expressão clínica das mutações mitocondriais, apesar das

várias hipóteses propostas, ainda tem causa incerta. Existe uma relação pouco

esclarecida entre o quadro clínico das mitocondriopatias e as anormalidades genética e

bioquímica detectadas.

Sabe-se que diferentes alterações mitocondriais podem causar fenótipos clínicos

semelhantes, tais como a mutação A3243G no gene do RNAtLeu e a mutação T14709C no

gene do RNAtGlu , sendo que esta última apresenta um fenótipo clínico semelhante à

síndrome MIDD, porém com menor comprometimento retiniano e maior, neurológico; e

ainda, que a mesma alteração pode causar fenótipos clínicos diferentes, como no caso da

mutação A3243G no gene do RNAtLeu que pode se apresentar como a síndrome MIDD ou

como outra síndrome constituída por encefalomiopatia, acidose láctica e episódios

semelhantes a acidentes vasculares cerebrais (MELAS: myopathy, encephalopathy, lactic

acidosis and stroke-like episodes).

O conhecimento de alguns pontos da fisiologia mitocondrial colabora para o

raciocínio clínico das mitocondriopatias. Deve-se lembrar que as alterações mitocondriais

geram primariamente desarranjos da cadeia respiratória, sendo assim, tecidos que

dependem da energia mitocondrial são mais susceptíveis. O fenótipo clínico pode ser

resultante de alterações no genoma mitocondrial, mas estas podem estar também

associadas a alterações no genoma nuclear, e ainda, pode haver uma combinação de

mutações mitocondriais potencialmente patogênicas resultando em expressões clínicas

diferentes. As mitocondriopatias são transmitidas por herança materna, logo homens não

podem transmitir defeitos genéticos mitocondriais. E, finalmente, a expressão clínica das

doenças mitocondriais é geralmente tardia e de caráter progressivo.

Chinnery (2003) refere que a proporção de DNAmt mutante pode variar entre 1 e

99%, mas a célula só apresentará um defeito bioquímico quando essa proporção exceder

um limite crítico, geralmente entre 50 e 80%, sendo que a carga de DNA mutantes varia

individualmente e também, num mesmo indivíduo, de tecido para tecido. Essa

variabilidade da carga de DNAmt mutantes associada ao limiar crítico específico explica,

pelo menos parcialmente, os diferentes quadros clínicos apresentados por indivíduos com

as mesmas mutações no DNAmt. A seletividade relativa do envolvimento clínico está

também relacionada à dependência de ATP de determinado órgão. Sendo assim,

neurônios, músculos cardíaco e esquelético, órgãos endócrinos, cóclea, retina, e rins são

os órgãos mais afetados. E, por fim, o alto índice de mutação do DNAmt aumenta a

probabilidade de ocorrer mutação patogênica.

Podemos dizer, portanto, que apesar da complexa relação entre a mutação

mitocondrial e o fenótipo determinado, uma mitocondriopatia deve ser considerada

quando o indivíduo apresenta uma combinação de alterações entre elas: neurais,

musculares, renais, cocleares ou em órgãos endócrinos.

1.1.3. As mitocondriopatias e a deficiência auditiva

A DASN progressiva está presente em, aproximadamente, dois terços dos casos

documentados por Gold, Rapin (1994), em sua revisão sistemática de 117 casos de

mitocondriopatias. Entretanto, consideram esse número como subestimado, já que as

mitocondriopatias foram reconhecidas e bem estudadas apenas nos últimos 20 a 30 anos,

e pelo viés causado pelo relato apenas dos casos mais graves.

A incidência da mutação A3243G no gene do RNAtLeu em pacientes com DASN é

de 7,4%, segundo estudo de Majamaa et al (1998), assim, esta mitocondriopatia

representa uma importante causa de perda auditiva. Dos 23 pacientes portadores de

mutações no DNAmt estudados por Chinnery et al (2000), 74% apresentam DA.

Biarnésa et al (2001) referem que o diabetes secundário a mutações ou deleções

do DNAmt caracterizado por herança materna e associação freqüente com DASN tem

prevalência aproximada de 1,5% de todos os casos de diabetes.

Segundo Choo-Kang et al (2002), não há descrição de outro mecanismo

causador de diabetes e surdez de herança materna, além da mutação A3243G no gene

do RNAtLeu. Porém, a DASN, assim como o diabetes, é uma condição comum e pode

surgir de um grande número de defeitos genéticos de herança autossômica.

Edmonds et al (2002) referem que o achado de limiares auditivos iniciais dentro

da normalidade não exclui a possibilidade de perdas posteriores devido à natureza

progressiva das doenças mitocondriais.

A DASN se apresenta, assim, reconhecidamente como característica das

mitocondriopatias, isolada ou associada a quadros de encefalopatia. A patofisiologia da

DASN pode ser explicada pela falta de liberação de energia na estria vascular que

mantém os gradientes iônicos da endolinfa necessários para a transdução do sinal sonoro

e a complexa interação entre as células ciliadas internas e externas. São estas, assim

como a própria estria vascular, estruturas metabolicamente ativas que seriam

comprometidas pela deficiência de ATP intracelular, devido à disfunção mitocondrial,

levando ao fim à morte celular.

Através do conhecimento da evolução clínica dos portadores da mutação

mitocondrial A3243G no gene RNAtLeu pode-se pensar no aparecimento do diabetes de

herança materna, quando esse aparece antes da surdez, como um marcador clínico da

deficiência auditiva, possibilitando a prevenção de outros fatores que possam levar à piora

dos limiares auditivos tais como, ruído e ototoxicidade, e também viabilizando a

reabilitação mais rápida e eficaz do portador da deficiência auditiva promovendo a sua

plena inserção social.

Além da importância para prevenção e reabilitação, a triagem adequada desses

indivíduos a serem encaminhados para o estudo genético possibilitará a identificação

precisa da mutação com proposta de futuro tratamento com reposição enzimática. A

coenzima Q10 (CoQ10) é conhecida por agir como carreadora de elétrons na cadeia

respiratória, e age na melhora da disfunção da cadeia respiratória mitocondrial associada

a mutações genéticas (Suzuki et al, 1997b).

Após o diagnóstico, o aconselhamento genético do portador da mutação e sua

família também assume importância no âmbito da assistência à saúde da população.

1.2. Revisão da Literatura

Reardon et al (1992) estudam 11 portadores da mutação A3243G do RNAtLeu,

membros da mesma família, com diferentes graus de heteroplasmia: um indivíduo do

sexo feminino e um do masculino apresentam diabetes e surdez, dois indivíduos do sexo

feminino apresentam somente diabetes, um indivíduo do sexo feminino apresenta apenas

surdez, e seis pacientes são assintomáticos. O início do DM se dá entre 25 e 46 anos e o

da surdez, entre 30 e 38 anos. A prevalência de DA é de três dos 11 indivíduos

portadores da mutação. Em um dos casos, não há descrição das características da perda

auditiva, mas nos outros dois pacientes é descrita como sensorioneural, bilateral, e

progressiva; a origem coclear é citada também apenas nesses dois casos. Outros

achados clínicos descritos são: rápida progressão no tratamento do DM de agentes

hipoglicemiantes orais (AHO) para insulinoterapia; cardiomiopatia; síncope com

tomografia computadorizada (TC) mostrando calcificação de gânglios da base e atrofia

cerebral e cerebelar difusas; ataxia moderada de membros; biopsia muscular com fibras

ragged-red; aumento do lactato sangüíneo; retinopatia; e, ausência de anticorpos anti-

ilhotas (ICA). Concluem que o fenótipo clínico encontrado nessa família apresenta

variações na idade de início dos sintomas e grau de envolvimento de múltiplos órgãos,

além de apresentar herança materna. Essa variação clínica pode representar diferentes

graus de expressão do genótipo mutante A3243G do RNAtLeu nos diversos órgãos e

tecidos, dependendo da proporção de DNAmt mutante presente e dependência específica

do tecido da produção mitocondrial de energia.

Awata et al (1993), ao investigarem a presença da mutação A3243G do gene

RNAtLeu em 30 pacientes com diagnóstico de DMNID antes dos 35 anos, encontram um

paciente portador. Referem que o diagnóstico de DM deste paciente se dá aos 27 anos,

sendo tratado inicialmente com AHO e após dois anos, necessitando insulinoterapia. O

paciente apresenta histórico materno de DM e sua irmã mais velha também é diabética. O

paciente e a irmã em questão apresentam DA moderada. Concluem que o achado de um

portador da mutação A3243G do RNAtLeu numa amostra pequena dá suporte à

importância das alterações mitocondriais como etiologia do diabetes.

Remes et al (1993), ao estudarem uma família com três gerações de indivíduos

com a síndrome MELAS, relatam o caso de cinco portadores da mutação A3243G do

RNAtLeu que expressam um quadro nomeado como "MELAS clinicamente incompleta".

Este quadro clínico é assim definido na ausência de um dos três critérios obrigatórios para

a definição de MELAS (miopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes

vasculares cerebrais), que nos pacientes relatados inclui DM de início na idade adulta e

DASN em quatro deles, e todos com baixa estatura. Quatro indivíduos são do sexo

masculino, e apenas um do feminino. A idade de início do DM varia entre 32 e 50 anos, e

da perda auditiva entre 33 e 40 anos. Outro achado clínico relatado é a arteriosclerose em

dois pacientes.

Katagiri et al (1994) investigam a presença da mutação mitocondrial A3243G do

RNAtLeu em 300 pacientes diabéticos com antecedentes maternos de diabetes com o

objetivo de descrever o fenótipo clínico dos pacientes portadores desta mutação. São

encontrados quatro pacientes portadores da mutação A3243G do RNAtLeu . Após a

investigação das famílias, os autores encontram um total de 14 portadores desta

mutação, sendo 11 do sexo feminino e 3 do sexo masculino. Apenas um paciente, aos 19

anos, é assintomático, todos os outros apresentam diabetes. A idade de início do diabetes

varia de 11 a 62 anos, e na maioria dos casos o quadro inicial é abrupto com sintomas

clássicos como sede e perda de peso. Apesar da maioria dos pacientes usar ou ter usado

sulfoniluréia, o tratamento com AHO nestes casos não dura mais que oito anos, achado

que se justifica pela progressiva deficiência na secreção de insulina demonstrada nesse

estudo. Dois pacientes referem episódios de cetoacidose. Cinco dos 14 portadores

apresentam queixa clínica de surdez, com a idade de início entre 24 e 45 anos, sendo que

o desenvolvimento da mesma geralmente se dá muito depois do início do diabetes.

Nenhum portador apresenta encefalopatia mitocondrial ou retinopatia pigmentar. Dois

pacientes desenvolvem insuficiência cardíaca provavelmente devido à cardiomiopatia. Os

autores concluem que o diabetes secundário a mutações mitocondriais não é raro e

merece mais atenção, sendo caracterizado pela herança materna, deficiência progressiva

da secreção de insulina levando à necessidade de insulinoterapia, com quadro clínico

semelhante ao dos portadores de DMNID, apesar de ser possível o desenvolvimento

inicial semelhante ao DMID.

van den Ouweland et al (1994) investigam a presença da mutação em uma

pequena população francesa e holandesa de diabéticos e encontram dois pedigrees nos

quais os membros apresentam a combinação de DMNID com DA. Seis pacientes são

portadores desta mutação, sendo cinco do sexo feminino e um do masculino. Destes,

cinco apresentam DMNID e DA, e um apenas DMNID. Os autores descrevem as

características clínicas de duas pacientes. No primeiro caso, a idade de início do DM é 40

anos, e a paciente faz uso de insulina desde quatro anos após o diagnóstico, seu IMC é

21,6, e a DA se manifesta aos 20 anos. A segunda paciente apresenta DM desde os 31

anos, e utiliza AHO há 23 anos, seu IMC é 25,3, e faz uso de prótese auditiva. Nenhuma

das pacientes apresenta retino ou neuropatia. Os autores investigam também a presença

de outras mutações do DNAmt potencialmente patogênicas, mas as mesmas não são

encontradas nos pedigrees estudados, mostrando que a mutação A3243G do RNAtLeu por

si só está associada com o fenótipo clínico caracterizado por DMNID e DA. Os autores

concluem que a mutação estudada não é muito rara na população de pacientes

portadores de DMNID, mas facilmente detectada nos leucócitos, e ainda, que a mutação

mitocondrial do RNAtLeu está associada com um subtipo clínico de diabetes caracterizado

pela herança materna e associação com DA, propondo então a abreviatura MIDD.

Alcolado & Thomas (1995) referem que a maioria dos pacientes portadores da

mutação A3243G do RNAtLeu apresenta curso clínico do DM semelhante ao tipo 2, com

gradual deterioração do controle glicêmico, inicialmente realizado com dieta e AHO, mas

que freqüentemente evoluem para insulinoterapia. A ocorrência de cetoacidose é rara, e

ICA presente é descrito em apenas um caso. Os autores referem que a hiperglicemia

parece se dar por uma deficiência na produção de insulina, já que a resistência periférica

é incomum nesses pacientes, os quais geralmente também não são obesos. Sugerem

que todo paciente diabético com suspeita de mitocondriopatia, isto é, com antecedente

materno de DM e surdez, deve seguir um protocolo para investigação diagnóstica por

PCR no sangue periférico. Ressaltam a importância do exame audiométrico no

diagnóstico precoce da perda auditiva de origem neural, e para a protetização visando a

melhora da qualidade de vida do paciente. Referem ainda que, as complicações

diabéticas são descritas, mas o número de casos é ainda pequeno para que sejam

elaboradas conclusões. A retinopatia diabética típica é descrita nesses pacientes, porém

a retinopatia pigmentar também está presente. Apesar de serem necessários ainda,

muitos estudos sobre a herança genética mitocondrial, os autores destacam a importância

de orientar os portadores da mutação A3243G do RNAtLeu que as mulheres quase

certamente passarão a mutação aos seus filhos, e que a presença da mutação pode

resultar em diabetes de início precoce ou durante a gestação, associada à DA, e que não

se sabe ainda qual é o risco do paciente desenvolver encefalopatia.

Damian et al (1995) estudam uma família onde três indivíduos apresentam a

síndrome MELAS, e identificam 26 portadores da mutação A3243G do RNAtLeu, sendo

que 18 indivíduos são sintomáticos, mas não apresentam as características clínicas de

MELAS. Entre os pacientes estudados, dez do sexo feminino e oito, do masculino, quinze

apresentam DASN; seis, diabetes; sete, nefropatia; quatro, miopatia leve; dois,

cardiomiopatia; quatro, doença cerebelar; dois, retardo mental; e, sete, baixa estatura.

Oito portadores da mutação, entre 15 e 42 anos, não apresentam achados clínicos, porém

exames laboratoriais de três deles mostram pequenas alterações (aumento de

creatinoquinase, de ácido úrico, e de lactato ao estresse de glicose). A DASN, o sintoma

mais comum, é bilateral, de curso insidioso, com exceção de um paciente que apresenta

perda súbita, unilateral e parcialmente reversível, aos 21 anos, que os autores

consideram poder ter ocorrido devido a uma isquemia coclear aguda. Os achados

oftálmicos são de grau leve, e incluem palidez do nervo óptico, fotoconstrição pupilar

atrasada, reação pupilar tônica e degeneração difusa do epitélio pigmentar da retina. De

acordo com achados em autópsia, os autores sugerem que os pacientes com

comprometimentos mais grave caracterizando a síndrome MELAS apresentam níveis de

heteroplasmia muito mais altos (80%) em todos os tecidos exceto no sangue, quando

comparados aos oligossintomáticos que apresentam níveis mais elevados apenas nos

tecidos mais comprometidos, sugerindo um comprometimento focal. Os autores

comprovam a confiabilidade da investigação da mutação através do sangue periférico,

pois todos os pacientes com suspeita têm os diagnósticos confirmados, referendando

assim, o seu valor como teste de triagem. Ainda, referem que para valores muito baixos

de DNAmt mutante se faz necessária a biopsia muscular. Os autores sugerem que a

análise dos níveis de DNAmt mutante em qualquer tecido não permite um prognóstico

certo, mas que níveis acima de 80% em músculo e sangue indicam prognóstico ruim. Os

autores sugerem ainda, que naqueles pacientes que atingem os 50 anos sem alterações

neurais, as condições clínicas associadas são mais relevantes do que o risco do

desenvolvimento da síndrome MELAS. Os autores concluem que a mutação A3243G do

RNAtLeu é responsável não apenas por alterações neurais, caracterizando assim, um

quadro multi-sistêmico, sendo que os portadores assintomáticos são minoria e uma

investigação clínica minuciosa deve ser realizada para afastar em jovens alterações

orgânicas mínimas que no futuro possam causar doenças graves, entretanto passíveis de

tratamento.

Kishimoto et al (1995) estudam 214 japoneses com DM não-insulinodependentes

(DMNID) à procura da mutação A3243G do RNAtLeu, encontrando a mesma em 6

indivíduos, três do sexo feminino, e três, do masculino. O início do DM se dá entre 13 e 49

anos. Não há descrição da idade de início da surdez, estando presente em 4 indivíduos e

descrita como sensorial. São descritos ainda, rápida progressão à insulinoterapia para

tratamento do DM, neuropatia, retinopatia, nefropatia, cardiomiopatia, atrofia cerebral e

cerebelar, retardo mental, baixo índice de massa corporal (IMC = 19.7 ± 2.8 kg/m2), e,

ICA, anticorpos anti-superfície (ICSA) e anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GAD)

negativos. Concluem que, nos portadores da mutação A3243G do RNAtLeu, o início do DM

se dá em idade mais jovem do que nos pacientes DMNID, são indivíduos de constituição

física mais magra e apresentam tendência à necessidade de insulina para o controle do

DM; a avaliação endocrinológica demonstra um defeito na secreção de insulina pelas

células beta pancreáticas e diminuição da secreção de glucagon pelas células alfa; e, os

testes imunológicos são negativos. Levantam, também, a possibilidade da especificidade

tecidual nos sintomas resultar das características genéticas mitocondriais, apesar de uma

mesma percentagem de genoma mutante causar doença em alguns indivíduos e em

outros não. Já que as crianças das famílias estudadas não apresentam nenhum sintoma,

os autores sugerem que a idade tem algum papel na patogenia da mutação A3243G do

RNAtLeu.

Massin et al (1995), com o objetivo de estabelecer a associação entre distrofia de

retina em padrão macular e a síndrome MIDD, relatam o caso de dois pacientes

portadores da mesma, um do sexo feminino, e um, do masculino. A paciente estudada

relata mãe e tia materna com diabetes e surdez, sendo estas portadoras da mutação

mitocondrial A3243G do RNAtLeu. O paciente apresenta antecedente materno de diabetes,

o qual não é investigado. O início do DM, relatado em apenas um caso, ocorre aos 36

anos. Ambos os pacientes apresentam DA, de início aos 26 e 38 anos, descrita como

progressiva no primeiro caso, e sem caracterização no segundo. O exame oftálmico

mostra a presença de distrofia macular nos dois pacientes, assim como nas familiares da

paciente estudada. Os autores concluem que, além da retinopatia pigmentar de

associação já bem conhecida com as miopatias mitocondriais, a de padrão macular

quando associada ao diabetes de herança materna e surdez deve levar à conduta

investigativa de mutações no DNAmt.

Odawara et al (1995) investigam 94 pacientes com DMID, 276 pacientes com

DMNID e 24 com intolerância à glicose (IG). Encontram três portadores da mutação

A3243G do RNAtLeu, dois com DMNID e 1 com IG, com diferentes graus de

heteroplasmia. Dois indivíduos são do sexo feminino e um, do masculino. O início do DM

se dá entre 20 e 43 anos. A surdez não se apresenta como queixa em nenhum caso,

contudo o indivíduo do sexo masculino apresenta audiometria com leve aumento dos

limiares auditivos nas freqüências altas. Concluem que a prevalência da mutação A3243G

do RNAtLeu é de 1% em pacientes com DMNID, incluindo IG, e que esses pacientes não

necessariamente apresentam surdez ou miopatia, podendo apresentar fenótipos clínicos

variados. Não há correlação entre o grau de heteroplasmia nos leucócitos e a gravidade

da doença ou com a idade do diagnóstico de DM.

Silvestre et al (1995) relatam o caso de uma paciente de 49 anos portadora da

mutação A3243G do RNAtLeu submetida ao tratamento com CoQ10 e L-carnitina,

compostos estes que tem o objetivo de melhorar os processos oxidativos mitocondriais. A

paciente apresenta diabetes de herança materna com diagnóstico desde os 25 anos,

tratada inicialmente com AHO e, introduzida insulinoterapia aos 40 anos após falência do

tratamento oral. A mesma é ainda, portadora de surdez e retinite pigmentar atípica. Os

autores concluem que, após a administração do tratamento por seis meses, apesar de

ocorrer melhora no metabolismo oxidativo muscular, não há melhora na secreção de

insulina ou da sensibilidade à mesma, sugerindo que a alteração no mecanismo oxidativo

muscular provavelmente não está envolvido na intolerância à glicose apresentada pelos

portadores dessa mutação. Não descartam, entretanto, a possível utilidade dessas

substâncias no tratamento da doença, mas aventam a possibilidade de serem

necessárias doses mais altas, com administração por período mais longo, ou ainda,

introduzidas mais precocemente, isto é, na fase da intolerância à glicose ou não

dependência de insulina.

Suzuki et al (1995) descrevem 16 pacientes diabéticos portadores da mutação

A3243G do RNAtLeu dos quais 14 apresentam intolerância ao álcool com rubor à mínima

ingesta, e 15 com aumento da temperatura facial após teste com 250 mg/dia de

clorpropamida. Dos pacientes estudados, sete são do sexo feminino, e oito do masculino,

catorze apresentam DMNID e dois DMID, e treze apresentam DA. Dois pacientes relatam

ainda, após uso de álcool, início abrupto de parestesia em membros, zumbido, surdez e

hiperglicemia intensa, com melhora dos sintomas após a abstinência. Palpitações após o

consumo de álcool são descritas por outras duas pacientes que referem melhora após o

tratamento com CoQ10. Os autores atribuem esses achados ao fato da mitocôndria ser

responsável pelo processamento da enzima aldeído desidrogenase importante no

metabolismo do aldeído, e pelo fornecimento do dinucleotídeo adenina nicotinamida, um

cofator na oxidação do etanol. Além disso, o etanol induz à redução da atividade da

enzima citocromo oxidase e da síntese protéica mitocondrial, levando a um ciclo vicioso

com a toxicidade do etanol.

van den Ouweland et al (1995) descrevem que até aquela data, dos 199

indivíduos portadores da mutação A3243G do RNAtLeu estudados, 48% apresentam DM e

DA; 13%, DM, DA e outros sintomas neurológicos, incluindo MELAS; 21%, apenas DM; e,

15%, DA exclusivamente ou associada a outros sintomas neurológicos (3%). Consideram

que a prevalência de DA em freqüências altas pode ter sido subestimada devido à falta de

investigação adequada. Outras características clínicas dos pacientes revisadas e

descritas são: constituição física magra; ausência de episódios de cetoacidose, ICA

negativo e início do DM em idade mais jovem quando comparado ao grupo DMNID (tipo

2) e mais tardio em relação ao grupo DMID (tipo 1). Devido à dificuldade de detecção de

limiares baixos de heteroplasmia em leucócitos, sugerem a investigação nas células de

lavado bucal, já que podem ser facilmente obtidas e apresentam grau de heteroplasmia

semelhante aos fibroblastos. Ressaltam a falta de substratos que expliquem como a

mesma alteração genômica pode causar síndromes diferentes, sugerindo a possibilidade

da existência de alterações adicionais à mutação A3243G do RNAtLeu. Destacam, ainda, a

provável influência dos diferentes níveis de heteroplasmia nos tecidos determinando

diferenças fenotípicas. Não encontram correlação clínica clara entre a percentagem de

DNAmt mutante em leucócitos e a idade de início e gravidade do DM ou da perda

auditiva.

Vialettes et al (1995) relatam duas famílias que apresentam DM associado à DA

devido à mutação A3243G do RNAtLeu, dando ênfase à existência de expressões

subclínicas em localizações extra-pancreáticas, principalmente músculo e retina. Um total

de seis indivíduos da primeira família, 5 do sexo feminino, e um do masculino, e apenas

um do sexo masculino da segunda família apresentam a mutação à análise das células

sangüíneas. Dois pacientes apresentam DMNID, e um DMID, sendo que a idade de início

varia entre 23 e 47 anos. Duas pacientes, com 32 e 36 anos, apresentam IG, e duas

crianças, apesar de portadoras, não apresentam nenhum sintoma. Todos os pacientes

sintomáticos apresentam DASN, com início entre 23 e 49 anos, e também retinopatia

pigmentar atípica, com início entre 32 e 56 anos. A retinopatia é descrita ainda, como

granular, com epitélio pigmentar em "sal e pimenta", mais evidente na região posterior,

preservando a periferia. O único paciente portador da mutação pertencente à segunda

família apresenta também, miocardiopatia e calcificações em gânglios da base,

diagnosticadas aos 40 anos. Apesar de investigados três outros indivíduos da segunda

família por apresentarem alterações sensorioneurais, a mutação não é encontrada nos

leucócitos. Os autores não encontram correlação entre a porcentagem de DNAmt mutante

nas células sangüíneas e o grau de expressão clínica. As análises histoquímica e

eletromicroscópica das biopsias musculares de dois portadores mostram um aumento de

20% e 35% das fibras ragged-red, e também uma proporção maior de DNAmt mutantes

do que a encontrada nas células sangüíneas. Os autores concluem que a detecção da

mutação nas células sangüíneas pode falhar já que a segregação mitótica e a

heteroplasmia implicam em uma grande variabilidade entre tecidos, e o alto índice de

replicação das células sangüíneas pode levar a um menor proporção de DNAmt

mutantes. A limitação da triagem através da análise sangüínea poderia ser resolvida

através da biopsia muscular diminuindo os resultados falso-negativos, já que mesmo na

ausência de sintoma funcional evidente, alterações musculares são freqüentemente

observadas, podendo ser detectadas por testes ergométricos e RNM com espectroscopia.

Gebhart et al (1996) relatam a evolução clínica de três pacientes portadores de

mutações mitocondriais e surdez. Um desses pacientes, com 38 anos, é mãe de uma

criança com a síndrome MELAS, e apresenta DA desde aproximadamente seus 25 anos.

A surdez tem evolução lentamente progressiva e, desde os 34 anos, necessita de prótese

auditiva bilateral. Aos 36 anos, é internada para a realização de uma histerectomia e

diagnosticada com taxa de glicemia elevada, iniciando uso de AHO; após dois anos,

necessita de insulinoterapia. A paciente não apresenta alterações visuais, assim como

seu ECG, ecocardiograma, e EEG são normais. Os testes para ICA, e anticorpos anti-

mitocôndria e anti-cardiolipina são negativos. A investigação de seu DNAmt mostra a

presença da mutação A3243G do RNAtLeu. A biopsia muscular mostra microscopia

eletrônica e análise histoquímica normais. Os autores referem que, apesar de ser a causa

mais comum da síndrome MIDD, a mutação A3243G do RNAtLeu não é a única alteração

mitocondrial que pode originá-la.

Maasen, Kadowaki (1996) descrevem as seguintes características clínicas, além

da presença de DM e DA de herança materna, que auxiliam no diagnóstico do portador

dessa síndrome: defeito progressivo na secreção de insulina, necessitando de

insulinoterapia; início geralmente antes dos 40 anos (entre 25 e 35); ausência de

obesidade na maioria dos casos (IMC < 25kg/m2); pouco freqüentes, mas possíveis

alterações em múltiplos órgãos (alterações no eletrocardiograma, proteinúria, sinais

neuromusculares); aumento do lactato sangüíneo; e, ICA negativo na maioria dos casos.

Descrevem a DA como ocorrendo na maioria dos pacientes com MIDD, sensorioneural,

em freqüências maiores que 5kHz; podendo ser, algumas vezes, de grau severo e o

paciente necessitar de prótese auditiva. Sugerem que o diagnóstico final deve ser por

procedimentos genético e molecular, porém, lembram que a ausência da mutação nos

leucócitos não descarta o diagnóstico, devendo ser investigada, então, em células da

mucosa oral ou por biopsia muscular, tecidos esses com maiores níveis de heteroplasmia

por apresentarem divisão celular mais lenta. Concluem que a mutação 3243 é a mais

comum no DNAmt e responsável por aproximadamente 1,5% dos casos de DM no Japão

e na Holanda, propondo, assim, a inclusão da MIDD na classificação da OMS como um

novo subtipo de diabetes.

Oshima et al (1996) realizam estudo clínico prospectivo de 20 indivíduos

portadores de DASN de causa não esclarecida e de 2 indivíduos com limiares auditivos

normais através da análise do DNA, sendo que a mutação A3243G do RNAtLeu é

detectada em 3 pacientes com DASN, 2 do sexo feminino e um, do masculino. Os

pacientes não apresentam antecedentes de exposição a ototóxicos ou ruídos. Estes são

então, submetidos a audiometria com pesquisa de limiares da fala, potencial evocado

auditivo de tronco encefálico (PEATE), imitanciometria e otoemissões acústicas por

produtos de distorção (OEAPD), que mostram DASN bilateral e de origem coclear. A

idade de início do DM varia entre 28 e 35 anos, e da surdez, entre 34 e 38 anos. Dois dos

pacientes apresentam antecedentes maternos de DM e DA, sendo que o terceiro, com 41

anos, já apresenta como antecedentes diversos episódios semelhantes a derrames

cerebrais e sinais de demência. A primeira paciente apresenta os seguintes limiares

médios: 72 dBNa à direita com curva em “U” com maiores perdas nas freqüências

médias, e 42 dBNa à esquerda com curva descendente (Fig. 2), sendo que após

tratamento com prednisolona mostra melhora dos limiares à direita, tornando-se simétrica

bilateralmente (Fig. 3), porém mantendo queixa de flutuação à direita; o segundo

paciente, apresenta limiares médios de 40 e 41 dBNa, à direita e à esquerda,

respectivamente, com curvas descendentes (Fig. 4). Já, o terceiro paciente apresenta

limiares médios de 50 dBNa bilateralmente e traçado plano, sendo que nesse caso não é

possível descartar comprometimento retrococlear associado (Fig. 5). Os autores propõem

uma provável patofisiologia para a DA na mutação A3243G do RNAtLeu como sendo a

presença de grande número de mitocôndrias nas células da estria vascular com grande

demanda energética que acabam sofrendo disfunção celular devido à mitocondriopatia.

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FIGURA 2: audiograma de tons puros - paciente 1.

Fonte: Oshima T, et al. Bilateral sensorineural hearing loss associated with the point mutation in mitochondrial genome. Laryngoscope 1996; 106: 43-8. Modificado por Scala, WAR.

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FIGURA 3: audiograma de tons puros - paciente 1, após uso de prednisolona.


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Velho et al (1996) descrevem o fenótipo clínico de portadores da mutação

A3243G do RNAtLeu com foco no comportamento insulinêmico, secreção e sensibilidade,

de sete indivíduos, cinco mulheres e dois homens de diferentes famílias, sendo três

diabéticos, um com IG, e três sem alterações glicêmicas. Cinco indivíduos apresentam DA

sensorial leve, sem nenhuma outra alteração clínica. A idade de diagnóstico do DM varia

entre 24 e 35 anos, e os pacientes fazem uso de AHO. Quando relacionados todos os

familiares portadores da mutação, isto é, incluindo-se também aqueles não investigados

quanto ao perfil insulinêmico, totalizando 25 indivíduos, a faixa da idade de início do DM

amplia-se para 30 a 51 anos. São realizadas audiometrias em mais oito pacientes além

dos sete investigados, sendo que cinco apresentam DASN leve, e o início da surdez

antecede o aparecimento do DM em todos os dez casos de DA. Após a análise dos

resultados, os autores concluem que a secreção de insulina regulada pela glicose é uma

possível anormalidade primária nos portadores dessa mutação. Este defeito deve resultar

de uma progressiva redução da fosforilação oxidativa, e compromete o mecanismo de

sensibilidade à glicose das células β.

Yamasoba et al (1996) estudam os achados audiológicos de cinco pacientes com

surdez portadores da mutação A3243G do RNAtLeu a fim de elucidar os possíveis

mecanismos pelos quais os pacientes com a síndrome MIDD apresentam DASN. Os

indivíduos são de cinco famílias diferentes, todas com histórico de diabetes e/ou surdez

em duas ou três gerações. São quatro indivíduos do sexo feminino e um do masculino. A

idade de início da perda auditiva varia entre 26 e 55 anos, sendo a primeira manifestação

em dois indivíduos. A idade de início do DM varia entre 20 e 46 anos. A avaliação

audiológica é realizada através de audiometria tonal, índice de reconhecimento da fala

(IRF), índice de sensitividade a pequenos incrementos (SISI), imitanciometria, pesquisa

do limiar do reflexo do músculo do estribo, PEATE, e otoemissões acústicas evocadas

(OEAE) e por produtos de distorção (OEAPD). Testes neurológicos são realizados a fim

de investigar a presença de nistagmo patológico e o reflexo vestíbulo-ocular. As

audiometrias mostram DASN bilateral, em curva descendente. A média em tons puros

(pure tone average – PTA) varia entre 42 e 68 dBNa (Fig. 6, 7, 8, 9, e 10), e não há

correlação entre o tempo da perda auditiva e a média. O IRF é em geral bom, estando

acima dos 80%. A imitanciometria mostra pressão normal em todas as orelhas. A

audiometria, o SISI, e a pesquisa do limiar do reflexo do músculo do estribo mostram a

presença do fenômeno de recrutamento em todas as orelhas. O PEATE evidencia ondas

de traçados e latências normais em nove orelhas, sendo que uma orelha com DA

profunda não apresenta a onda I, e as ondas III e V mostram-se atrasadas. OEAE e

OEAPD bem definidas não são obtidas em nenhuma orelha, e nenhum paciente

apresenta nistagmo ou hiporreflexia ao teste calórico. No acompanhamento de quatro

pacientes em quatro anos, há uma piora progressiva dos limiares auditivos, com um

índice anual de 1,5 a 7,9 dBNa, bilateral e simétrica. A percentagem de DNAmt mutantes

não apresenta correlação com os níveis de piora ou com a PTA, contudo, pacientes com

maiores percentagens desenvolvem DA em idade mais precoce. Os autores concluem

que os achados demonstram que a DA na MIDD se dá inicialmente por disfunção coclear,

como esta ocorre ainda não é explicado, mas suspeitam de alterações na bomba iônica

da estria vascular e das células ciliadas que não podem manter um adequado equilíbrio

iônico caso não haja ATP para o seu funcionamento. Sugerem que se deve suspeitar da

mutação do RNAtLeu em pacientes com DA coclear progressiva, especialmente quando

têm história materna de DM ou surdez, ou ambos.

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Yamasoba T, et al. Auditory findings in patients with maternally inherited diabetes and deafness harboring a point mutation in the mitochondrial transfer RNALeu gene. Laryngoscope 1996; 106: 49-53. Modificado por Scala, WAR.

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Arai, Ohshima (1997) relatam o caso de um portador da mutação A3243G do

RNAtLeu, de 35 anos, que expressa a síndrome MIDD. Apesar do paciente não apresentar

convulsões, cefaléias e episódios semelhantes a derrames que o classificariam com a

síndrome MELAS, ele apresenta disartria e deficiência mental. O eletrocardiograma

(ECG), realizado aos 25 anos, mostra sinais da síndrome Wolff-Parkinson-White. Tem

diagnóstico de DASN bilateral e DMNID, desde os 27 e 30 anos, respectivamente. Seu

IMC é de 15,5kg/m2. Ao exame físico, apresenta ainda, ataxia de membros e fraqueza

muscular leves, e hiporreflexia generalizada. À RNM, encontra-se atrofia cerebelar difusa

e leve atrofia da ponte. O eletroencefalograma (EEG) mostra lentidão difusa da atividade,

mas sem focos de epilepsia. Os autores concluem que as manifestações neurais diversas

à síndrome MELAS estão pouco documentadas nos portadores da síndrome MIDD,

propõem assim, um novo fenótipo associado à mutação A3243G do RNAtLeu, isto é, MIDD

com ataxia cerebelar. Sugerem ainda, que todos os pacientes com diagnóstico de MIDD

sejam submetidos a exames neurológicos e de radioimagem.

Bonte et al (1997), a fim de melhor caracterizarem a distrofia macular nos

pacientes com a síndrome MIDD, estudam quatro pacientes portadores da mutação

A3243G do RNAtLeu, todos do sexo feminino. A idade de início do DM varia entre 28 e 53

anos, sendo que o controle glicêmico se dá com o uso de AHO, com exceção de uma

paciente que, após um episódio de cetoacidose, necessita de insulinoterapia. Todas

apresentam DASN bilateral e progressiva, com início na infância até aproximadamente 39

anos, sendo que três das pacientes usam prótese auditiva. Entre os achados à

oftalmoscopia, relatam alterações atróficas e distrofia macular. Não é encontrada

retinopatia diabética em nenhum dos casos. Apenas uma das pacientes não apresenta

antecedente materno de DM e DA, e suas filhas não aceitam se submeter a qualquer tipo

de investigação. Os autores inferem que a alta demanda energética do epitélio pigmentar

da retina e dos fotoreceptores pode levar à maior incidência de retinopatia pigmentar

encontrada nos pacientes portadores da mutação A3243G do RNAtLeu, e que estes,

podem ainda, apresentar maculopatia, porém essa mitocondriopatia não é causa

freqüente desta alteração. Concluem que o prognóstico visual das alterações encontradas

é relativamente bom, mas que estão indicados investigação e aconselhamentos genéticos

para todos os pacientes com distrofia macular ou retinopatia pigmentar difusa associados

a outras manifestações neurais, miogênicas ou endócrinas.

Fukui et al (1997) investigam a presença da mutação A3243G do RNAtLeu em

pacientes diabéticos com queixa de surdez e antecedentes maternos de DM a fim de

determinar o uso desses fatores de risco como marcadores da presença da mutação. Dos

87 pacientes que apresentam um ou ambos os critérios acima, quatro são portadores da

mutação (4,6%), sendo que, no subgrupo de 14 pacientes que apresentam ambos os

critérios, três são portadores da mutação (21,4%). Os quatro portadores da mutação são

do sexo feminino. A idade de início do DM varia entre 28 e 56 anos, sendo que três

pacientes necessitam de insulinoterapia. Todas as pacientes apresentam alterações

cardíacas e DA. Apenas uma paciente apresenta anti-GAD positivo. No estudo

comparativo dos parâmetros clínicos entre os grupos de diabéticos com surdez e

antecedente materno de DM portadores e não-portadores da mutação, há diferença

estatisticamente significante apenas quanto à presença de alterações cardíacas

(alterações isquêmicas nos segmentos ST-T, hipertrofia ventricular esquerda, hipertrofia

dos músculos cardíacos e diminuição da função ventricular esquerda). A freqüência de

secreção deficiente de insulina e necessidade de insulinoterapia maiores, além de IMC

(entre 14 e 22kg/m2) e idade de início menores nos pacientes portadores da mutação

A3243G do RNAtLeu são parâmetros que se mostram diferentes nos dois grupos, porém

sem significância estatística. Os autores concluem que o antecedente de diabetes

materno e a presença de DA são achados clínicos úteis na identificação dos pacientes

portadores da mutação A3243G do RNAtLeu, e que a ocorrência de alterações cardíacas

associadas aumentam a probabilidade da existência da mesma.

Harrison et al (1997), ao estudarem uma família portadora de distrofia de retina

com padrão macrorreticular associada ao DM e à DA de início na idade adulta e com

antecedentes maternos, detectam a presença da mutação A3243G do RNAtLeu em três

indivíduos, um do sexo feminino e dois, do masculino. Um paciente com 47 anos

apresenta DMNID desde os 26 anos, e o outro, de 48 anos, não tem diagnóstico positivo

até o momento do estudo e apresenta, ainda, alterações no traçado eletrocardiográfico;

os pacientes apresentam DASN desde os 35 e 37 anos, respectivamente. O terceiro

paciente, de 28 anos, não apresenta nenhuma alteração ocular, auditiva ou de valores

glicêmicos. Pesquisados os limiares de heteroplasmia no sangue, nos folículos capilares e

nas células da mucosa bucal, os autores concluem que a proporção média de DNAmt

mutante nestes três tecidos não se correlaciona com a expressão fenotípica, propondo

então, que haja um limiar crítico para a manifestação da doença e que este é variável

entre os diversos tecidos. Referem que os tecidos estudados podem não representar uma

boa amostra, pois, diferente de músculos e nervos, não são os mais susceptíveis às

mitocondriopatias e seus limiares de heteroplasmia não necessariamente se

correlacionam com os limiares nos tecidos afetados.

Newkirk et al (1997) estudam a prevalência da mutação A3243G do RNAtLeu na

população diabética em consulta ambulatorial em serviço hospitalar do norte europeu. Os

445 pacientes selecionados para estudo genotípico preenchem pelo menos um dos

critérios estabelecidos sugestivos de MELAS ou MIDD com antecedentes maternos; não

há critérios de exclusão. Através de método que detecta um limiar mínimo de DNAmt

mutante de 3%, identificam apenas dois pacientes com a mutação, portanto, com uma

prevalência na população diabética de 0,13%, e de 0,45% quando considerados os

pacientes selecionados pelos critérios de inclusão. Os dois pacientes são irmãos e

apresentam surdez, ICA negativos e DM, um controlado com AHO e outro, com insulina

logo no primeiro ano do diagnóstico. O início do DM ocorre com 39 e 28 anos,

respectivamente. Dois outros irmãos, também portadores da mutação, apresentam surdez

e IG. Os autores concluem que a prevalência encontrada não pode ser generalizada para

toda a população diabética já que os hospitais tendem a concentrar mais os pacientes

DMID e também, pois pacientes com limiares de DNAmt mutantes menores que 3%

podem não ter sido detectados, apesar de considerarem essa opção pouco provável.

Confirmam, portanto, as características do portador de MIDD de apresentar DMNID com

progressão rápida à insulinoterapia. Com base em dados clínicos, calculam uma

prevalência de 0,2% da mutação A3243G do RNAtLeu na população com DMNID.

Sawada et al (1997) relatam os achados audiológicos de uma paciente portadora

da mutação A3243G do RNAtLeu mitocondrial com o objetivo de investigar o sítio da lesão

otológica. A paciente com 33 anos apresenta nefrite crônica desde os 20 anos, e não

apresenta DM. A perda auditiva é diagnosticada incidentalmente num exame de rotina

aos 22 anos, sendo que o seu caráter progressivo é identificado após sete anos do

primeiro diagnóstico, e não é acompanhada de zumbido ou vertigem. Na investigação

familiar, duas irmãs também apresentam a mutação A3243G do RNAtLeu sendo uma

portadora de nefrite e DA, e a outra de nefrite, DA, e DM. A mãe com DA e DM, e uma

terceira irmã com DA, DM e nefrite não são investigadas por terem falecido antes do

estudo. O audiograma de tons puros da paciente mostra DASN moderada bilateral (Fig.

11). O teste do glicerol é negativo, e a TC de alta resolução não mostra anormalidades

em orelha interna. A eletrococleografia mostra um complexo do potencial de ação-

potencial de somação (PA-PS) com onda ampliada e um PS negativo acentuado em

ambas as orelhas. O PEATE apresenta intervalos de latência normais. As audiometrias de

tons puros dos 20 meses de acompanhamento não mostram progressão da perda

auditiva. Os autores concluem que os achados da eletrococleografia e do PEATE indicam

um envolvimento da orelha interna na patofisiologia da perda auditiva na mutação

A3243G do RNAtLeu, provavelmente da estria vascular já que se trata do sítio de geração

do potencial endococlear e de maior renovação celular. Referem, porém que estudos

anteriores mostrando uma diminuição ou deflexão positiva de PS após injeção de

furosemida com dano à estria vascular não são compatíveis com este achado. O outro

possível sítio etiológico levantado pelos autores é o saco endolinfático, já que sua pars

rugosa tem alto metabolismo oxidativo, e suas células escuras também têm muitas

mitocôndrias.

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FIGURA 11: audiograma de tons puros.

Sawada S, et al. Audiological findings of sensorineural deafness associated with a mutation in the mitochondrial DNA. Am J Otol 1997; 18(3): 332-5. Modificado por Scala, WAR.

Suzuki et al (1997a) investigam a patofisiologia do diabetes mitocondrial através

do estudo clínico de 12 pacientes, 5 do sexo feminino, e 7, de masculino, portadores da

mutação A3243G do RNAtLeu. Destes, nove apresentam antecedentes maternos de

distúrbios da glicemia. A idade de início do DM varia entre 31 a 55 anos. A maioria dos

pacientes (66,6%) são DMID. Dois pacientes apresentam anticorpos anti-insulina (AIA), e

nenhum, anticorpos anti-GAD. Onze pacientes têm audiometrias mostrando DA; oito, com

perdas em altas freqüências; um, em baixas freqüências; e, dois, em todas as

freqüências. Outras alterações associadas ao diabetes e à surdez são: retinopatia,

amiotrofia diabética, edema insulínico, neuropatia pós-tratamento, e atonia de bexiga.

Concluem que o DM pela mutação A3243G do RNAtLeu deve resultar tanto de distúrbios

na secreção de insulina quanto de uma sensibilidade à mesma alterada; e, também que a

doença não progride com a idade em todos os pacientes.

Suzuki et al (1997b) estudam os aspectos clínicos de pacientes diabéticos

portadores da mutação mitocondrial A3243G no gene RNAtLeu e suas respostas ao

tratamento com CoQ10. Quinze pacientes, de diferentes famílias, portadores desta

mutação e sem os critérios de classificação para a síndrome MELAS são comparados a

275 pacientes com DMNID, sendo 103 pacientes com história familiar de DM e 172 sem a

mesma. Os pacientes portadores da mutação são oito do sexo feminino e sete do

masculino. O início do DM nestes pacientes se dá aos 43,6 ± 12 anos, sendo que 33,3%

fazem o controle glicêmico apenas com dieta, 13,3% com AHO, e 60% usam insulina. Na

comparação com o grupo de diabéticos sem história familiar, os portadores da mutação

mitocondrial apresentam início mais precoce do DM, e necessitam mais freqüentemente

de insulinoterapia. Outros parâmetros comparados (sexo, altura, peso, glicemia de jejum)

são semelhantes. Os autores referem, ainda, sintomas como neuropatia e edema após

tratamento com insulina, com incidências maiores dos que na população diabética em

geral. Sintomas mentais, tais como, alterações do sono, fobias, depressão, distimia, e

esquizofrenia são citadas, e classificadas como psicoses funcionais. Os autores relatam a

presença de cefaléias mais leves dos que na síndrome MELAS, raramente recorrentes,

sem vômitos, com duração de vários dias, e relatadas desde idade precoce. Outros

sintomas num grupo de onze pacientes são retinopatia, em cinco deles, e DA em seis.

Estes onze pacientes são tratados com CoQ10, com doses entre 30 e 210 mg/dia

seqüenciais ou não, durante três a cinco meses. As evoluções, após no mínimo dois

meses de tratamento, mostram diminuição da fatigabilidade, da parestesia em pernas, da

palpitação e do desconforto precordial, da constipação, e dos distúrbios do sono. Não há

melhora dos parâmetros glicêmicos ou dos limiares auditivos. Os autores concluem que

os achados são clinicamente importantes e relacionados a uma melhora na cadeia

respiratória, sugerindo que as alterações neuromusculares podem estar associadas à

disfunção mitocondrial. Já a resistência dos principais achados da MIDD ao uso da

CoQ10 sugere dano irreversível dos tecidos acometidos.

Tamagawa et al (1997) realizam estudo para caracterizar os aspectos

audiológicos da surdez associada à mutação A3243G do RNAtLeu. Investigam nove

indivíduos portadores desta mutação, divididos em dois grupos a serem comparados:

quatro sem sintomas de MELAS e cinco, com MELAS, todos submetidos a exame

otorrinolaringológico clínico, audiometria de tons puros, teste de discriminação da fala,

imitanciometria, pesquisa do limiar do reflexo do músculo do estribo, PEATE, e teste

calórico com duas temperaturas. O início do DM se dá entre 22 e 46 anos. No primeiro

grupo, encontram-se dois pacientes controlados com dieta e AHO, e os outros dois, já em

uso de insulina após falência do tratamento oral. Como sintoma associado, um paciente

apresenta angina. No segundo grupo, quatro pacientes apresentam MELAS completa, e

um, incompleta. O início da surdez ocorre entre 12 e 45 anos. A única diferença

estatisticamente significante entre os dois grupos se refere ao aparecimento mais precoce

da surdez nos pacientes do grupo 2, mas, em ambos os grupos, é sensorioneural,

bilateral, simétrica, e lentamente progressiva. Em geral, os resultados nos testes de

discriminação da fala são piores dos que nos tons puros, mesmo nos casos com DA de

grau leve. Três pacientes apresentam latência prolongada no PEATE, um paciente com

atraso nas ondas III e V, e dois, com alterações na onda V. O padrão mais comum de

traçado audiométrico é em curva descendente, sendo que nos casos mais avançados,

com PTA maiores que 60 dBNa, ocorrem traçados planos (Fig. 12, 13, e 14). Os achados

audiológicos sugerem comprometimento tanto coclear quanto retrococlear. Os autores

concluem que o aparecimento da surdez antes do DM em todos exceto num caso,

confirma que a DA não é secundária ao DM. Sugerem que o comprometimento coclear ou

retrococlear pode representar diferentes graus de heteroplasmia na orelha interna e no

trajeto auditivo central e também, com base em estudos anatomopatológicos de paciente

com a Síndrome de Kearns-Sayre e MELAS, afirmam que a mitocondriopatia pode levar a

ambos os comprometimentos. Ressaltam a importância de mais estudos para esclarecer

a patofisiologia e as características auditivas da surdez na mutação A3243G do RNAtLeu.

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Tamagawa Y, et al. Audiologic findings in patients with a point mutation at nucleotide 3,243 of mitochondrial DNA. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997; 106: 338-42. Modificado por Scala, WAR.

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Vialettes et al (1997a) referem que a maioria dos indivíduos portadores da

mutação A3243G do RNAtLeu levando à síndrome MIDD é dependente de insulinoterapia,

mas qualquer tipo de alteração glicêmica pode ocorrer. Em 21% dos casos, o DM não

está associado à surdez, sendo que nesses casos o DM tem início mais cedo, antes dos

40 anos e a dependência de insulina leva mais tempo a ocorrer. Referem, pois, que esses

pacientes têm evolução semelhante aos pacientes com DM tipo 1 de curso lento, mas há

controvérsias quanto à presença de marcadores imunes na síndrome MIDD, já que em

poucos casos eles estão presentes. A DA na síndrome MIDD é sensorioneural e bilateral,

com início em freqüências altas, de caráter progressivo, e perda de 1,5 a 7,9dB ao ano. A

origem da perda auditiva é essencialmente coclear, mas também apresenta, em menor

grau, comprometimento retrococlear. Outras associações descritas são: retinopatia com

lesões maculares, especialmente em pacientes caucasianos; envolvimento muscular

subclínico geralmente diagnosticado apenas em exames específicos; e, alta freqüência de

abortamentos espontâneos. A freqüência da mutação A3243G do RNAtLeu na população

diabética em geral é de 0,9%, porém quando há uma pré-seleção de pacientes com

antecedentes familiares de DM sobe para 2 a 5%, e aumenta ainda mais quando

selecionados pacientes que também apresentam surdez.

Vialettes et al (1997b), ao realizarem estudo comparativo entre as mutações

mitocondriais T14709C do RNAtglu e A3243G do RNAtLeu, descrevem o caso de três

pacientes portadores da síndrome MIDD, com diagnóstico de DM ocorrendo entre 23 e 35

anos, e introdução de insulinoterapia entre 23 e 48 anos. Quanto ao quadro auditivo, os

autores relatam perda em altas freqüências ou surdez sem descrição de suas

características. Os exames oftálmicos mostram retinopatia macular grave em “sal e

pimenta”. Os antecedentes maternos são positivos para DM e DA. Os três pacientes

apresentam alterações musculares que variam de nível subclínico a leve, com perfis

metabólicos alterados principalmente durante as fases de exercício e recuperação, além

da presença de fibras ragged-red em biopsia de deltóide. Os graus de heteroplasmia são

variáveis, mas sempre maiores no músculo. Todos os pacientes apresentam ICA

negativos. Concluem que as expressões fenotípicas destas duas mutações mitocondriais

são bastantes similares caracterizadas por DA em altas freqüências e DM de evolução

semelhante, isto é, uma pseudo DM tipo 1 de evolução lenta; porém a A3243G do

RNAtLeu em portadores da síndrome MIDD clássica leva a maior comprometimento da

retina e alterações musculares mais discretas.

Ensink et al (1998) descrevem a mutação A3243G do RNAtLeu como sendo

responsável não só pela síndrome MELAS, mas também, por uma síndrome

caracterizada por DA em altas freqüências de início tardio, geralmente após o início do

DM, sendo este tratado sem a necessidade de insulinoterapia. Referem que o início da

surdez se dá entre a terceira e a quarta décadas de vida, e tem caráter progressivo.

Relatam uma prevalência de 2 a 6% desta síndrome na população diabética do Japão, e

que 60% dos indivíduos com DM e DA de início tardio são portadores da mutação

A3243G do RNAtLeu. Os autores lembram ainda, que a DASN é um sintoma presente em

muitos quadros de mitocondriopatia, tendo uma prevalência de aproximadamente 70%

nos casos com alterações multi-sistêmicas. Destacam também, a herança materna das

mitocondriopatias, e que para o seu estudo se torna necessária a investigação de famílias

numerosas. Finalmente, os autores ressaltam a possibilidade de tratamento das

mitocondriopatias através de co-fatores que substituam as complexas deficiências nas

membranas internas mitocondriais.

Holmes-Walker et al (1998) estudam os dois tipos de retinopatia que acometem

os pacientes portadores da síndrome MIDD, a diabética e a pigmentar. Investigam 12

pacientes diabéticos e 11 não diabéticos, todos portadores da mutação A3243G do

RNAtLeu. A idade de início do DM é de 42,3 ± 14,9 anos. Dos doze pacientes diabéticos,

dez fazem uso de insulinoterapia (83%), sendo que quatro deles usam inicialmente AHO,

e nenhum apresenta histórico de episódios de cetoacidose. Com base nessas

características, os autores classificam o grupo MIDD como portadores de DM tipo 2. Entre

os 11 pacientes não diabéticos, três apresentam IG e oito, glicemias normais. Os autores

comparam os dados dos pacientes portadores da MIDD com um grupo controle sem a

mutação, com as mesmas características de idade e perfil glicêmico. Apenas três dos

pacientes diabéticos com MIDD (25%) apresentam retinopatia diabética, sendo a mesma

classificada como não proliferativa e de grau leve. Já a retinopatia pigmentar está

presente em 11 dos 12 dos pacientes diabéticos, em 2 dos três com IG, e em 2 dos oito

pacientes sem alterações glicêmicas. Os autores concluem que os achados desse estudo

confirmam que existe uma baixa prevalência de retinopatia diabética em pacientes com a

síndrome MIDD, além de um aumento na expressão de retinopatia pigmentar nestes

pacientes, sem que a maior idade do paciente tenha efeito direto no desenvolvimento da

mesma.

Olsson et al (1998), a fim de investigarem a correlação entre os níveis de

heteroplasmia da mutação A3243G do RNAtLeu e a idade de início do DM e da surdez,

estudam 23 indivíduos de três famílias com DM e surdez, sem nenhum outro sintoma

neurológico. Nesses pacientes, o início do DM ocorre entre 15 e 70 anos, sendo o

tratamento realizado por dieta apenas, ou combinada com AHO ou insulina, ou ainda,

pelo uso de AHO associado à insulina. A necessidade de insulinoterapia nos pacientes

inicialmente tratados com AHO se dá num curto período, em média de 3,9 anos. Os

indivíduos não são obesos, com IMC médio de 22,6kg/m2. Dezenove dos pacientes

apresentam DASN, com idade de início variando de 13 a 69 anos, bilateral, simétrica,

sendo as altas freqüências as mais acometidas. Destes, treze apresentam DA de grau

severo, com acometimento coclear progressivo, e necessitando de prótese auditiva.

Encontram correlação significante entre os níveis de heteroplasmia e a idade de início da

perda auditiva, havendo relação inversa entre eles. Os autores concluem que as

evidências mostram a influência dos níveis de heteroplasmia na idade de início dos

sintomas, informação essa que pode ser de grande valia para uma intervenção precoce e

eficiente a fim de prevenir maior deterioração das células beta pancreáticas, além do

diagnóstico precoce da perda auditiva para orientação na escolha profissional, uso de

prótese auditiva e aprendizado de métodos alternativos de comunicação.

Paquis-Flucklinger et al (1998) relatam que a mutação A3243G do RNAtLeu é a

mitocondriopatia mais comumente encontrada nos pacientes diabéticos, com uma

prevalência de 1,5%. Investigam 140 pacientes diabéticos com suspeita de defeitos na

cadeia respiratória pela associação com outros sintomas, tais como surdez, sintomas

neurológicos (retardo mental, crises epilépticas, episódios semelhantes a derrames),

miopatia, cardiomiopatia, distrofia macular, ptose, oftalmoplegia, e insuficiência renal,

sendo que os critérios de inclusão são, além da associação com outros sintomas (81,4%),

a história materna de diabetes (57,1%); ambos os critérios estão presentes em 38,5% dos

casos. São encontrados nove pacientes portadores de mutação mitocondrial, oito deles

com a mutação A3243G do RNAtLeu detectada nos leucócitos e, com a realização de

biopsia muscular em 12 dos 131 pacientes restantes, mais uma paciente portadora desta

mutação é diagnosticada. Todos os pacientes portadores apresentam outros sintomas

associados, além de DA sensorial. Os autores concluem que deve ser investigada origem

mitocondrial para o DM sempre que houver outros sintomas associados, principalmente a

DA neural.

Suzuki et al (1998) estudam os efeitos do tratamento com a CoQ10 em

portadores da mutação no DNAmt A3243G do RNAtLeu divididos em três grupos, sendo

eles 28 indivíduos diabéticos, sete com IG, e 15 sem alterações glicêmicas. Estes

pacientes são comparados a grupos-controle semelhantes que não fazem uso da CoQ10.

O total de pacientes diabéticos é de 44, vinte e três do sexo feminino e 21 do masculino.

Doze pacientes apresentam IG, sete mulheres e cinco homens. E, dos vinte indivíduos

com perfis glicêmicos normais, onze são do sexo feminino, e nove do masculino. A idade

de início do DM é de 38,7 ± 10,2 anos no grupo-tratamento, e de 39,6 ± 8,7 anos no

grupo-controle. O tratamento dos pacientes diabéticos é feito com dieta em 10 casos,

AHO em 12, e insulinoterapia em 22 casos. No grupo-tratamento, a prevalência de DA

nos pacientes com DM, IG e glicemia normal é 89%, 43% e 20%, respectivamente. Para o

grupo-controle, os números são 81%, 40% e 20%. A idade de início da surdez varia entre

26,5 e 45,5 anos. A retinopatia pigmentar, associada ou não à retinopatia diabética, só é

encontrada nos pacientes diabéticos, assim como também nefropatia, com micro ou

macroalbuminúria, ou ainda, com albuminúria normal. Após três anos de tratamento com

150 mg/dia de CoQ10, os autores relatam melhora da secreção de insulina, da

intolerância ao exercício, e da surdez, achados não confirmados na avaliação precoce de

três meses dos pacientes diabéticos. No caso dos pacientes com IG, relatam pequena

melhora da secreção de insulina, mas sem melhora da intolerância à glicose ou da

surdez. Os autores especulam que os efeitos da CoQ10 na secreção de insulina, níveis

de lactato após exercício, e níveis de audição se dão devido à sua ação anti-oxidativa,

mas referem serem necessários estudos em maior escala e duplos-cegos para confirmar

o uso da CoQ10 no tratamento da MIDD.

Biarnes et al (1999), ao estudarem dez indivíduos portadores de DM e DASN,

encontram a mutação A3243G do RNAtLeu em apenas um paciente, do sexo feminino,

com antecedentes maternos de DM e DA. A paciente apresenta DM e DA desde os 29

anos, sendo que após quatro anos de tratamento com AHO, necessita de insulinoterapia.

Ao exame oftálmico, apresenta retinopatia diabética não-proliferativa. A audiometria da

paciente mostra comprometimento sensorioneural em freqüências altas. Seu IMC é de 19

kg/m2. Concluem que é necessário ampliar o número de casos estudados a fim de se

encontrar a verdadeira prevalência dessa mutação, e que em casos de DM associados à

DA com antecedentes maternos, deve-se suspeitar da presença da mutação A3243G do

RNAtLeu.

Oshima et al (1999) estudam 100 pacientes com DASN bilateral sem causa

conhecida com o objetivo de avaliar a prevalência da mutação mitocondrial A3243G no

gene RNAtLeu em pacientes com perda auditiva. Destes pacientes a mutação mitocondrial

investigada é encontrada em três pacientes, com níveis de heteroplasmia em leucócitos

entre 25 e 39%. No grupo-controle de 250 pacientes sem queixas auditivas, não é

detectada a mutação mitocondrial. Entre os pacientes portadores, dois são do sexo

feminino, e um do masculino. Apenas uma paciente apresenta histórico familiar de DA. A

idade de início da perda auditiva varia de 1 a 61 anos, sendo que suas audiometrias

mostram DASN, simétrica, bilateral, e com limiares médios em 125, 500, e 1000, 2000,

4000 e 8000 Hz entre 47 e 64 dBNa (Fig. 15, 16, e 17). Os autores não encontram

evidência direta que a mutação é a causa da DASN, mas referem ser grande a

possibilidade. Quanto à idade de início, no caso das pacientes de um e de 61 anos que se

encontram fora da faixa anteriormente descrita, os autores destacam a associação de

mitocondriopatias com as perdas auditivas pré-linguais e a presbiacusia, respectivamente,

mas que há necessidade de outros estudos que investiguem a presença da mutação

A3243G do RNAtLeu em populações pré-selecionadas portadoras destas alterações. Os

diferentes graus de DA não parecem ter associação com os níveis de heteroplasmia, pelo

menos os do sangue, podendo ter relação com os níveis na cóclea. A ausência de

antecedente materno em dois casos, segundo os autores, revela que o número de casos

esporádicos não é tão pequeno, e que isto se deve ao fato que nem todos os portadores

da mutação apresentam DASN, e que nem todos os descendentes são portadores da

mutação. Nenhum dos pacientes apresenta DM demostrando que a ocorrência de DA

não-sindrômica causada por esta mutação pode ser freqüente. Os autores concluem que

a mutação A3243G do RNAtLeu tem uma prevalência de 3% em pacientes com DASN

randomicamente escolhidos, sendo que a idade de início da perda auditiva pode ser numa

faixa etária mais ampla do que anteriormente suposta, e que o número de casos

esporádicos, assim como os de não sindrômicos, parece não ser tão pequeno.

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FIGURA 15: audiograma de tons puros - paciente 1. Oshima T, et al. Hearing loss with a mitochondrial gene mutation is highly prevalent in Japan. Laryngoscope 1999; 109(2 Pt 1): 334-8. Modificado por Scala, WAR.

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Oshima T, et al. Hearing loss with a mitochondrial gene mutation is highly prevalent in Japan. Laryngoscope 1999; 109(2 Pt 1): 334-8. Modificado por Scala, WAR. Rigoli et al (1999), ao estudarem três gerações de uma família com DM de

herança materna, encontram dois indivíduos portadores da mutação A3243G do RNAtLeu

sendo a mãe e filho de nove anos. A primeira, com 50 anos, é membro da segunda

geração e apresenta DM desde os 47 anos, tratada com AHO. O filho apresenta retardo

mental, deficiência visual progressiva desde os sete anos, com diagnóstico de atrofia

óptica bilateral, além de TC de crânio mostrando atrofia cortical leve. Os autores

acreditam que este indivíduo pode vir a desenvolver um estado hiperglicêmico numa

idade mais avançada compatível com a idade de início do DM nos portadores da mutação

A3243G do RNAtLeu, e que é difícil definir o papel desta mutação na patogenia de seus

outros achados clínicos. Apesar de outros membros dessa família apresentarem DM e

DA, não é detectada a mutação mesmo com a utilização de métodos com alta

sensibilidade. Os autores concluem que a mutação estudada apresenta fenótipo clínico

variado e que a presença concomitante de outras mutações mitocondriais ou nucleares

devem agir como moduladoras do mesmo.

Smith et al (1999) estudam a associação entre doença retiniana e a MIDD

causada pela mutação mitocondrial A3243G no gene RNAtLeu. Estudam 13 indivíduos

portadores desta mutação de sete famílias diferentes, sendo nove do sexo feminino e

quatro do masculino, com idades variando entre 20 e 86 anos. A idade de início do DM

varia, em nove pacientes, entre 18 e 85 anos, um apresenta apenas IG, e três

apresentam perfis glicêmicos normais. O tratamento do DM é feito com insulinoterapia em

quatro pacientes, AHO também em quatro pacientes, e apenas dieta em um paciente. A

idade de diagnóstico da surdez varia entre 18 e 86 anos, apesar de todos os pacientes

apresentarem DA confirmada por audiometria (perda igual ou maior que 20 dBNa em pelo

menos uma freqüência), três não apresentam queixa clínica. Quanto aos achados

oftálmicos 10 pacientes (77%) apresentam retinopatia pigmentar, sendo que sete também

têm alteração do perfil glicêmico associada à surdez, e três DM ou surdez. Os achados

fundoscópicos mais freqüentes são a pigmentação perimacular e as áreas de

despigmentação. Nos três casos mais graves, as queixas se referem à presença de

"pontos cegos", cegueira noturna, perda de visão subaguda unilateral, perda da

capacidade de adaptação ao escuro, e fotofobia. Sete pacientes (54%) com retinopatia à

fundoscopia são assintomáticos. Os pacientes sem alterações visuais são também os que

apresentam os outros comemorativos da síndrome menos intensos, como o aparecimento

mais tardio do DM e a DASN leve. Não há correlação entre o tempo de evolução do DM e

o grau da retinopatia pigmentar, mas todos os dez pacientes têm mais de 40 anos e com

histórico de DM há mais de 5 anos, fato este que é compatível com uma evolução

lentamente progressiva e associada com uma expressão completa do fenótipo DM e DA.

Os autores concluem que a maioria dos pacientes com MIDD apresenta retinopatia

pigmentar, de caráter progressivo lento, e sintomas visuais incomuns antes da quinta

década de vida, além da acuidade visual ser geralmente preservada ou com leve

diminuição.

Yamasoba et al (1999) analisam os achados histopatológicos do osso temporal

de um indivíduo do sexo feminino, falecida aos 56 anos devido a um acidente vascular

cerebral. A paciente apresenta DM desde os 17 anos e evolui com DA 27 anos após,

sem sinais de miopatia ou encefalopatia. A audiometria realizada aos 49 anos mostra

traçado plano com limiares de 53dB à direita e 43dB à esquerda; a paciente evolui com

DA profunda aos 55 anos. Apresenta antecedente materno de DM e surdez. Devido à

baixa proporção de DNAmt mutantes (<10%), os autores utilizam método de hibridização

para a detecção da mutação A3243G do RNAtLeu no tecido estudado. Encontram

degeneração da estria vascular e células ciliadas externas (CCE) em toda a cóclea, assim

como redução das células do gânglio espiral (CGE) na base da mesma, sugerindo assim,

um comprometimento preferencialmente da orelha interna mesmo com níveis de DNAmt

baixos. O ducto e o saco endolinfáticos apresentam tamanho e aparência normais, assim

como os nervos coclear e vestibular, e a células ganglionares de Scarpa. Concluem que,

já que o DM tipicamente não causa alterações patológicas no osso temporal, a mutação

A3243G do RNAtLeu é responsável pelos achados; e ainda, que a estria vascular, as CCE,

e as CGE, por terem alto metabolismo e não se dividirem, são mais susceptíveis às

mitocondriopatias. O vestíbulo, por ter seu metabolismo muitas vezes menor que a estria

vascular, é considerado mais resistente.

Ng et al (2000) determinam a prevalência da mutação A3243G no DNAmt na

população de Hong Kong através da investigação desta mutação em 906 pacientes,

sendo que a mesma é encontrada em 4 (3%) dos 133 pacientes com DM tipo 2 de início

precoce (antes dos 40 anos) e antecedentes maternos, e em 1 (0,3%) dos 348 pacientes

com DM tipo 2 de início tardio e sem história familiar. Os pacientes portadores são dois do

sexo feminino e 3, do masculino. A idade do diagnóstico de DM varia entre 22 e 70 anos,

sendo que apenas um dos pacientes inicia o uso de insulina após seis anos de evolução

da doença, porém somente um segundo paciente apresenta tempo de acompanhamento

maior que dois anos. O IMC varia entre 18,2 e 26,6 kg/m2. As audiometrias mostram

DASN em altas freqüências em dois pacientes. Os autores encontram histórico familiar

positivo nos parentes dos pacientes estudados em pelo menos um dos pais (26%) e um

irmão (19%). Concluem que a mutação A3243G do RNAtLeu não é uma causa freqüente

de DM na população de Hong Kong, mas que, devido à alta prevalência do DM familiar e

a longa duração da doença, é importante a identificação precoce dos indivíduos

susceptíveis através de estudos genéticos, além do estudo de fatores ambientais e intra-

uterinos.

van Essen et al (2000) estudam 20 indivíduos portadores da síndrome MIDD,

sendo oito com DM semelhante ao tipo 1, e 12 com DM semelhante ao tipo 2, a fim de

investigar a influência do antígeno leucocitário humano DQ (HLA-DQ) e dos níveis de

heteroplasmia nos leucócitos e na mucosa oral na expressão fenotípica da mutação

A3243G no DNAmt. A idade de diagnóstico do DM varia de 17 a 75 anos, sendo que a

classificação tipo 1 ou 2 se baseia, nesse estudo, em pacientes que precisam de

insulinoterapia até 3 meses depois do diagnóstico (tipo 1) ou após esse período (tipo 2).

Quanto à prevalência da mutação A3243G do RNAtLeu, entre os indivíduos com DM tipo 1,

comprovado pela presença de anti-GAD e ICA, não encontram nenhum portador desta

mutação; já no grupo de indivíduos com DM tipo 2, a prevalência é de 1,3%. A relação

entre o grau de heteroplasmia nos leucócitos e na mucosa oral e a idade do diagnóstico

do DM encontrada não se mostra estatisticamente significante. Já a observação da

relação de semelhança entre os graus de heteroplasmia dos leucócitos e da mucosa oral

sugere que o valor encontrado nos leucócitos pode refletir os valores em outros tecidos.

Os autores concluem que processos imunomediados não explicam porque alguns

pacientes portadores desta mutação desenvolverão DM semelhante ao tipo 1 e outros,

semelhante ao tipo 2; e também, que o grau de heteroplasmia não tem valor preditivo

para a idade de início do DM na síndrome MIDD.

Biarnésa et al (2001) estudam 41 pacientes com DM com antecedente materno

associado ou não à DASN comprovada em audiometria, sendo que 15 pacientes

apresentam os dois critérios e são submetidos à investigação das mutações mitocondriais

A3243G do RNAtLeu e C3256T, e deleções mitocondriais. A mutação A3243G do RNAtLeu

é confirmada em apenas um paciente, sendo essa do sexo feminino, não obesa

(IMC=18kg/m2), com diagnóstico de DM tipo 2 e DASN desde os 29 anos; inicialmente

tratada com sulfonilureas, e após quatro anos, com insulinoterapia. A mãe e duas irmãs

da paciente são diabéticas desde a quarta década de vida e em uso de insulina para

tratamento. Concluem que a mutação A3243G do RNAtLeu é responsável pelo quadro de

DM e surdez de herança materna em 2,4% dos pacientes estudados, não sendo

encontradas outras alterações mitocondriais.

Brändle et al (2001), ao estudarem os efeitos da glicose, da arginina e do

glucagon nas células β pancreáticas de cinco pacientes portadores da mutação A3243G,

relatam que quatro deles apresentam DM e um, IG; sendo que dos pacientes com DM,

três necessitam de insulinoterapia, e o outro faz controle apenas com dieta, assim como o

paciente com IG. A idade do diagnóstico das alterações glicêmicas varia entre 21 e 34

anos. Todos os pacientes apresentam IMC na faixa da normalidade (entre 20 e 25kg/m2)

e nenhum apresenta complicações tardias do diabetes. As audiometrias mostram DASN

moderada em três pacientes. Ecocardiogramas e exames oftálmicos não evidenciam

alterações. Os autores concluem que nos pacientes portadores dessa mutação, mesmo

as respostas secretoras de insulina e glucagon ao estímulo com arginina estando

preservadas, ocorre uma deficiência na secreção de insulina e peptídeo-C em reposta a

um teste glicêmico de tolerância e ao estímulo com glucagon.

Deschauer et al (2001) estudam as diferenças fenotípicas entre 16 portadores da

mutação do DNAmt A3243G do RNAtLeu, sendo que 6 deles apresentam os critérios

necessários para a síndrome MELAS, e um com quadro de MELAS associado à epilepsia

mioclônica com fibras ragged-red (MERRF). Os outros 9 pacientes apresentam sintomas

que variam entre miopatia, DA, DM, oftalmoplegia externa crônica progressiva, rigidez

muscular dolorosa e cardiomiopatia. O sintoma mais freqüente é a DA, presente em 11

dos 16 pacientes, sendo que o grupo controle com 18 pacientes portadores de outras

deleções do DNAmt apresenta apenas 2 casos de DA. Ao exame clínico, somente um

paciente apresenta DM associada à DA, porém na audiometria mais um paciente

apresenta perda auditiva, além do DM. Um terceiro paciente apresenta DA isoladamente,

mas sua audiometria não está disponível. Já nos dois casos onde a DA está associada ao

DM, as audiometrias mostram DASN com perda máxima entre 40dB e 80dB, perda média

nas freqüências de 0,5, 1, 2, e 4kHz entre 24 e 50dB, e perda média em 4, 6, e 8kHz

entre 38 e 80kHz. Os autores concluem que a DASN é um sintoma freqüente na mutação

A3243G do RNAtLeu e mais proeminente nos quadros oligossintomáticos. Referem ainda,

que essa mutação não é específica para a síndrome MELAS, e que mesmo baixos níveis

de heteroplasmia podem levar à presença de sintoma em alguns pacientes, podendo

assim, não haver um limiar mínimo de expressão, citando ainda a possível influência pela

especificidade tissular e fatores nucleares.

Guillausseau et al (2001), em seu estudo multi-cêntrico identificam 71 pacientes

portadores da mutação A3243G do RNAtLeu, três deles apresentando os critérios para a

síndrome MELAS, 54 com diabetes, dois com IG, e 12 assintomáticos. Dos 54 pacientes

com diabetes (21 do sexo masculino e 33, do feminino), a idade média do diagnóstico é

de 38,8 anos ± 9,6 anos (entre 12 e 67 anos); a insulinoterapia é necessária em 25

indivíduos (46%), 22 (41%) não necessitam de insulina sendo que nove desses são

tratados apenas com dieta e 13, com hipoglicemiantes orais. A insulinoterapia é

introduzida com uma média de 9,9 anos ± 5,8 anos após o diagnóstico do DM, sendo que

sete pacientes (13%) se apresentam insulinodependentes desde o início do quadro. A

investigação do ICA é positiva em apenas um indivíduo; histórico familiar em primeiro

grau de diabetes, em 83% dos casos; e, antecedente materno, em 73%. DASN está

presente em 98% dos indivíduos, sendo que 26% necessitam de prótese auditiva. A idade

média de diagnóstico da perda auditiva é 34,6 anos ± 13,9 anos (entre 2 e 61 anos); e,

antecedente materno de DA está presente em 63% dos casos. O DM é a primeira

manifestação clínica em 24 pacientes; DA em 23; e, em sete pacientes as duas alterações

aparecem simultaneamente. Outras alterações clínicas encontradas nos pacientes com

MIDD comprovada são distrofia macular de retina (86%) e alterações musculares (43,1%),

tais como cansaço muscular doloroso em membros inferiores e cardiomiopatia. São

encontrados também, doença coronariana (7%), hipertensão arterial (28%), paralisia

oculomotora, ataxia cerebelar, e distúrbios neuropsiquiátricos (18%) tais como

agressividade, comportamento instável, déficits de memória e concentração, retardo

mental e comportamento psicótico com alucinações auditivas. As alterações macro e

microvasculares são retinopatia diabética (8%), doença renal (28%) com microalbuminúria

(18%) e macroproteinúria (5,5%). Os autores concluem que vários órgãos podem estar

comprometidos na síndrome MIDD, sendo a distrofia macular quase patognomônica.

Referem, ainda que o diabetes tem aspectos únicos tais como a elevada presença de

história materna, duas vezes maior que no DM tipo 2 característico, os pacientes não são

obesos, e apesar da grande variação na idade de diagnóstico, muitos são jovens,

principalmente aqueles não-insulinodependentes.

Iwase et al (2001) estudam cinco indivíduos portadores da mutação A3243G do

RNAtLeu, sendo três deles com níveis mínimos de heteroplasmia em leucócitos (entre

0,01% e 0,1%; grupo 1) e dois com níveis maiores que 0,1% (grupo 2), a fim de

caracterizar clinicamente os pacientes daquele primeiro grupo. Os três pacientes do grupo

1 não apresentam antecedentes maternos de diabetes, são mais idosos, e também,

apresentam diagnóstico de diabetes mais tardio (entre 39 e 52 anos) e sem sintomas na

ocasião do mesmo. O tratamento de dois pacientes deste grupo é inicialmente com dieta

e, então, passa a ser necessário o uso de AHO; o terceiro paciente faz uso de AHO desde

o início do quadro e necessita de insulina na ocasião do estudo. O controle glicêmico é

mais fácil nos pacientes do grupo 1. Os dois pacientes do grupo 2 têm antecedentes

maternos de diabetes e apresentam sintomas de hiperglicemia já no diagnóstico, sendo

este entre 18 e 37 anos, necessitando de insulinoterapia desde então. Estes dois

pacientes se queixam de dificuldades à audição, queixa presente em apenas um paciente

do grupo 1, sendo que o mesmo já se apresenta 77 anos. Além da queixa auditiva, a

fraqueza muscular também é relatada apenas pelo grupo 2. Anticorpos anti-GAD não

foram encontrados em nenhum dos dois grupos. Os dois grupos apresentam doença

renal. Os autores concluem que os três pacientes com níveis de heteroplasmia entre 0,01

e 0,1% diferem do grupo com heteroplasmia maior que 0,1% por não apresentarem

aspectos característicos do diabetes mitocondrial, isto é, herança materna, fraqueza

muscular, aumento do ácido láctico e DA.

Lien et al (2001) estudam o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) nos

pacientes portadores da síndrome MIDD através da realização de TC e ressonância

nuclear magnética (RNM) de crânio, TC cerebral por emissão de fóton com tecnécio99m

(99mTc), testes de função cognitiva, e estudos da velocidade de condução nervosa. São

submetidos aos exames, onze pacientes, oito do sexo feminino e 3, do masculino, seis

deles apresentando DM, DASN, baixa estatura, antecedente de abortamentos

espontâneos, associados ou não, e cinco são assintomáticos. A idade de início do DM

varia entre 22 e 29 anos, sendo que quatro pacientes apresentam progressão rápida à

insulinoterapia; um, mantém-se usando AHO; e seis, com testes orais de tolerância à

glicose normais. O diagnóstico de DA se dá entre 33 e 41 anos e está presente em seis

dos 11 pacientes. As audiometrias de tons puros de cinco destes pacientes revelam

DASN de grau moderado, com médias em 0,5, 1, 2 e 4kHz variando entre 29 e 74dB. Os

pacientes apresentam não só baixa estatura como também, IMC baixos. Além dos

abortamentos, relatam em uma paciente a ocorrência de amenorréia secundária. As TC

de crânio mostram atrofia cerebral difusa nos seis pacientes examinados e calcificação

bilateral de gânglios da base em 4. As tomografias com 99mTc revelam captação diminuída

bilateralmente em região parietooccipital ou occiptal nos seis pacientes, e os testes

cognitivos têm resultados normais. Em um paciente assintomático, não são encontradas

alterações nos exames de tomografia. As RNM não mostram informações adicionais

relevantes. Os autores concluem que os pacientes com a síndrome MIDD apresentam

uma variedade ampla de alterações subclínicas no SNC e músculos, mesmo não

desenvolvendo MELAS no acompanhamento de quatro anos.

Ohkubo et al (2001) em estudo com o objetivo de determinar a prevalência da

mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu, entre outras, na população diabética japonesa,

encontram sete pacientes, seis do sexo feminino e um, do masculino, portadores desta

mutação. Encontram assim, uma prevalência de 2,9% da mutação A3243G do RNAtLeu na

população diabética japonesa. Todos os pacientes estudados apresentam início da

deficiência de insulina entre os 20 e 30 anos com rápida progressão à insulinoterapia;

apresentam também, baixa estatura e DA. Dois dos sete pacientes apresentam

cardiomiopatia. Entre as pacientes do sexo feminino, quatro apresentam história de

gestações com prematuridade, natimorto ou abortamento, geralmente associados a um

estado de hiperglicemia desenvolvido durante a gravidez. Ressaltam, portanto, a

importância do diagnóstico pré-gestacional na população feminina a fim de evitar

complicações hiperglicêmicas durante a gestação. Os autores encontram uma relação

inversa entre o grau de heteroplasmia e a idade de início do DM e valorizam essa

informação para o diagnóstico pré-clínico do DM e a predição da sua idade de início, além

de possibilitar um melhor controle da taxa de glicemia.

Maassen et al (2002) relatam o caso de uma paciente portadora da mutação

A3243G do RNAtLeu com sintomas da síndrome MIDD, porém sem antecedentes na

linhagem materna e seus irmãos também não apresentam a mutação, sendo considerado

um caso de mutação de novo. A paciente tem diagnóstico de DM aos 28 anos, sem

histórico de cetoacidose; apresenta ICA e anticorpo anti-peptídeo C negativos,

hiperlipidemia, DASN desde os oito anos, e hiperpigmentação macular peripapilar bilateral

com distrofia macular. Aos 30 anos, inicia quadro de hipertensão e proteinúria, e a biopsia

renal mostra nefrite tubulointersticial crônica e glomerulopatia. A função renal se deteriora

em dois anos e a paciente evolui com insuficiência cardíaca congestiva não responsiva ao

tratamento, levando-a a falecer aos 32 anos. Os autores descartam a possibilidade do

não diagnóstico dos familiares devido à alta sensibilidade do método e, confirmada a

relação genética entre os familiares, reafirmam a probabilidade de ser um caso de

mutação de novo.

Maassen (2002) refere que o paciente portador da mutação A3243G do RNAtLeu

pode evoluir clinicamente tanto como o paciente com DM tipo 1 como, tipo 2, mas, nessa

última situação, com rápida tendência à insulinoterapia, sendo que o início do quadro se

dá por volta dos 35 anos. Ainda, o autor ressalta que a maioria desses pacientes não tem

IMC alto e apresenta DA em altas freqüências. Outras alterações bastante presentes são

a cardiopatia e as alterações neurais e ainda, insuficiência renal que lembra os quadros

da Síndrome de Alport e MELAS.

Raut et al (2002) relatam a sua experiência do primeiro implante coclear bem

sucedido em uma paciente portadora da síndrome MIDD. A paciente apresenta história de

DM desde os 27 anos, em uso de insulina, e associada a DASN, bilateral e lentamente

progressiva. Um de seus irmãos apresenta DM desde os 20 anos e DA desde os 27 anos;

o outro irmão apresenta um episódio semelhante a derrame aos 35 anos, além de

apresentar surdez e diabetes desde os 33 anos. Os três irmãos são confirmados como

portadores da mutação A3243G do RNAtLeu, sendo que neste último caso, expressa a

síndrome MELAS completa. Na ocasião do implante, a paciente de 42 anos apresenta

DASN profunda bilateral confirmada por PEATE; e, a TC mostra cócleas patentes. Os

autores optam por fazer o implante à esquerda devido à ausência de resposta na prova

calórica neste lado. As audiometrias pós-operatórias mostram recuperação dos limiares

auditivos atingindo níveis entre 30 e 60dB, sendo que, após cinco anos da realização do

implante, a paciente mantém estes níveis estáveis e relata conversação ao telefone sem

dificuldades. Os autores sugerem a investigação genética para detecção de

mitocondriopatias em pacientes encaminhados para realização de implante coclear,

quando esses apresentam história de DASN progressiva, principalmente quando houver

antecedentes maternos de diabetes e surdez.

Cervin et al (2004) estudam portadores de duas mutações genéticas

responsáveis pelo desenvolvimento de diabetes, a causadora da síndrome MIDD, de

herança materna, e a causadora da síndrome caracterizada pelo início tardio do diabetes

no jovem (maturity-onset diabetes of the young - MODY), de herança autossômica

dominante. Dos pacientes estudados, treze apresentam a mutação mitocondrial A3243G

do RNAtLeu, sendo que seis deles apresentam a associação entre as duas mutações, e

sete apresentam a mutação mitocondrial isoladamente. Três dos portadores

exclusivamente da mutação A3243G do RNAtLeu são submetidos à investigação clínica,

sendo que a idade de início do DM é entre 43 e 60 anos, e o controle glicêmico se dá

através do uso de insulina em dois deles, e insulina associada a AHO em um paciente. O

IMC dos pacientes varia de 16 a 31kg/m2. Os autores relatam que o desenvolvimento do

DM nos pacientes insulino-dependentes ocorre mais tardiamente nos pacientes com a

mutação A3243G do RNAtLeu isoladamente do que nos pacientes com ambas as

mutações (45 anos contra 22 anos, P=0,05), sugerindo um efeito somatório entre as duas,

contudo, ressaltam a importância de estudos com um maior número de indivíduos para

sustentar essa hipótese. Os autores concluem que a associação entre as duas mutações

genéticas estudadas pode influenciar na expressão fenotípica do diabetes.

Guillausseau et al (2004) estudam 77 pacientes portadores da síndrome MIDD

com objetivo de verificar a existência de dois diferentes fenótipos, classificados em MIDD1

e MIDD2 de acordo com a apresentação clínica no início do DM. Além da comparação

entre estes dois grupos, os autores comparam os mesmos a 139 pacientes diabéticos

característicos dos tipos 1 (24 pacientes) e 2 (115 pacientes), representando o grupo

controle. Entre os portadores da MIDD (31 do sexo masculino e 46 do feminino), o DM é

diagnosticado por triagem sistemática em 48% dos casos, e evidenciado por sintomas

clínicos em 52%. A idade do diagnóstico desses pacientes é de 37,3 ± 11 anos (entre 12

e 67 anos), sendo que em 39% dos pacientes o diagnóstico se dá antes dos 35 anos.

Treze indivíduos (17%) são insulino-dependentes desde o início do quadro, seis deles

apresentam cetoacidose, sendo classificados pelos autores como portadores da MIDD 1.

Os 83 pacientes que apresentam diabetes com evolução semelhante ao DM tipo 2 são

classificados como MIDD 2. A pesquisa de anticorpos específicos (ICA e anti-GAD) é

negativa nos 43 pacientes testados. Histórico familiar em primeiro grau de diabetes está

presente em 75% dos pacientes com MIDD, e em 58% no grupo-controle, sendo que a

presença de antecedente materno é de 65% e 20%, respectivamente. Quando os

portadores da MIDD são comparados entre si, aqueles com MIDD 1 apresentam início do

DM mais precocemente em média de 9,1 anos, assim como o reconhecimento da primeira

manifestação da doença também ocorre 8 anos antes no grupo MIDD 1. A prevalência da

surdez varia entre 92,3% e 93,7%, nos grupos 1 e 2, respectivamente, diferença esta não

significante. O início da surdez ocorre aos 29,4 ± 12,6 anos no grupo 1, e com 36 ± 14,7

anos no grupo 2. O grupo MIDD apresenta IMC menor em relação ao MIDD 2, com

diferença média de 2,2 kg/m2, sendo esta diferença relacionada ao peso já que as alturas

comparadas não apresentam diferença significante. Não há diferença entre os dois

grupos MIDD com relação aos antecedentes familiares de diabetes e às manifestações

extra-pancreáticas da doença, sendo que as descritas pelos autores são distrofia macular

e alterações neuromusculares. Entre os pacientes com MIDD 2, o tratamento baseia-se

em dieta e uso de AHO, evoluindo em 40% dos pacientes para insulinoterapia após 10,7 ±

6,8 anos. Não há diferenças significantes entre os pacientes em uso de insulina com

relação à idade de início do DM, IMC ou freqüência de manifestações extra-pancreáticas.

Quando comparados com o grupo-controle, os portadores de MIDD apresentam diferença

significante com menor IMC e altura, esta última menor principalmente no sexo masculino.

Os autores sugerem que a variação na gravidade da síndrome MIDD se deve a fatores

genéticos e ambientais os quais caracterizam dois diferentes tipos fenotípicos, MIDD 1 e

MIDD 2, sendo que o primeiro seria a forma mais grave. Referem ainda, que a diferença

em altura encontrada pode sugerir outros defeitos endócrinos associados.

Narbonne et al (2004) investigam a presença de sintomas gastrointestinais em

pacientes portadores de diabetes de herança materna e surdez, sendo oito deles

portadores da mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu e dois com outra mutação

mitocondrial conhecida, comparando-os a um grupo-controle de 50 pacientes com o

mesmo tempo de evolução do diabetes. Os autores têm como objetivo avaliar a

prevalência e as conseqüências clínicas das manifestações gastrointestinais nestes

pacientes. Dos oito pacientes com a mutação A3243G do RNAtLeu, quatro são do sexo

feminino e quatro, do masculino, com idade de 55,6 ±12,6 anos, duração do diabetes de

12,8 ± 10 anos, e 60% fazem uso de insulina. Quanto aos sintomas gastrointestinais, 75%

apresentam constipação, 37%, diarréia, 12%, náuseas ou vômitos, e 12% apresentam dor

abdominal. Estes achados são significantemente maiores do que no grupo-controle, e

também do que os encontrados em dados publicados de um grande grupo de pacientes

com DM tipo 1 e 2. Não é encontrada relação entre a gravidade do quadro clínico da

mutação e a presença de sintomas gastrointestinais. Desses oito pacientes, seis

apresentam queixas mais graves e são submetidos à endoscopia digestiva alta e

colonoscopia com biopsia, os resultados são colite inespecífica em dois casos, atrofia de

mucosa gástrica ou duodenal em dois casos, diverticulose duodenal em um paciente e de

cólon em outro, e câncer colorretal em um paciente, resultados estes que sugerem

mecanismos patogênicos heterogêneos. Quanto às biopsias, os achados relatam a

presença de mitocôndrias anormais na camada muscular do intestino e dos vasos, e

também no próprio endotélio. O estudo molecular mostra que as altas taxas de DNAmt

mutante no trato gastrointestinal estão relacionadas com o aparecimento de sintomas

digestivos, e também, os níveis de heteroplasmia neste trato são mais semelhantes aos

encontrados no músculo do que no sangue. Apesar do pequeno número de pacientes, os

autores concluem que manifestações digestivas leves são comuns nos pacientes com

MIDD e só encontradas através de questionamento direcionado, sendo que estes

sintomas não são úteis no diagnóstico por serem comuns em pacientes diabéticos no

geral, porém não devem ser negligenciados devido ao risco de complicações tais como o

íleo-paralítico, além de poderem justificar o baixo peso corporal encontrado nestes

pacientes.

2 - OBJETIVO

2 - OBJETIVO

Com o objetivo de caracterizar clínica e epidemiologicamente os portadores de

diabetes mellitus e surdez de herança materna determinados pela mutação mitocondrial

A3243G no gene codificador do RNAtLeu, a síndrome MIDD, foi realizada revisão das

evidências clínicas encontradas através de busca sistematizada na literatura médica

mundial.

Os seguintes aspectos dos portadores da síndrome MIDD foram investigados nos

artigos selecionados:

(a) sexo;

(b) DM: idade de início e características;

(c) DA: prevalência, idade de início, e características;

(d) outras alterações clínicas associadas ao DM e à DA.

3 - MATERIAL E MÉTODO

3 - MATERIAL E MÉTODO

O material desse trabalho é produto de pesquisa bibliográfica a partir das

seguintes bases de dados: Index Medicus Online (Medline) através da PubMed, serviço

da National Library of Medicine do National Center for Biotechnology Information que

inclui referências de artigos do Medline e também, de outras revistas de ciências da

saúde; do Sistema Latino-americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde

(LILACS), da Biblioteca Cochrane, e do Scientific Electronic Library Online (Scielo)

através da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Foram também realizadas consultas no

banco de teses de mestrado e doutorado da Coordenação de Aperfeiçoamento de

Pessoal de Nível Superior (CAPES) e do Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e

Tecnologia (IBICT); e no acervo eletrônico de artigos no sítio da Revista Brasileira de

Otorrinolaringologia.

Incluiu-se na pesquisa o período desde 1992, quando houve a primeira

publicação relatando a síndrome Diabetes e Surdez de Herança Materna (Maternal

Inherited Diabetes and Deafness – MIDD) determinada pela mutação mitocondrial

A3243G no gene codificador do RNAtLeu, até fevereiro de 2005.

A fim de validar os descritores a serem utilizados na pesquisa bibliográfica em

meio eletrônico, a estratégia de busca de artigos se baseou inicialmente no método

manual nas seguintes revistas científicas catalogadas nas bases de dados citadas:

Archives of Neurology, Otolaryngology – Head and Neck Surgery, Laryngoscope, Annals

of Otology Rhinology and Laryngology, Otology and Neurology, Neurology and Journal of

Clinical Endocrinology. A opção pelos títulos acima se deu por serem relacionados às

especialidades médicas envolvidadas na síndrome MIDD, e pela disponibilidade dos

mesmos no acervo da Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de

São Paulo.

Devido à descrição relativamente recente da MIDD e à sua baixa prevalência, foi

encontrado apenas um artigo através da pesquisa manual. Deste artigo, foram levantados

os seguintes descritores: “mutation”, “mitochondrial”, “3243”, e “clinical”. Com o objetivo de

ampliar o número de referências a serem estudadas, abrangendo assim um conhecimento

mais amplo do tema, optou-se por utilizar a tese de Mestrado de Carvalho (2000),

apresentada no curso de pós-graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa

Casa de São Paulo, como fonte padrão. A partir das referências bibliográficas desta

dissertação, foram levantados artigos relacionados ao tema e seus descritores. Os

descritores selecionados foram: “mutation”, “mitochondrial”, “diabetes”, “hearing loss” e

“deafness”.

Com o auxílio do banco de dados do Medical Subject Headings (MeSH), serviço

de vocabulário controlado oferecido pela National Library of Medicine para a indexação de

artigo na PubMed, determinou-se que “hearing disorders” seria o descritor que abrangeria

todos os subtermos relacionados ao quadro auditivo de interesse para essa pesquisa.

Os critérios para inclusão de artigos foram os seguintes: trabalhos que

apresentassem a descrição dos aspectos clínicos do paciente portador de MIDD; textos

em português, inglês, espanhol ou francês; textos com relatos de casos confirmados por

estudo genético e molecular de sangue, lavado bucal ou biopsia muscular demonstrando

a presença da mutação. Foram excluídos os trabalhos dos quais não se teve acesso ao

texto completo.

Através das possíveis combinações entre os descritores “3243”, “clinical",

“mutation”, “mitochondrial”, “diabetes” e “hearing disorders”, optou-se pela utilização de

“diabetes”, “mutation” e “hearing disorders” associados por “and”, pois essa foi a

metodologia que forneceu os melhores índices de sensibilidade, sem, entretanto, perder

especificidade. Foram encontrados 20 das 27 referências selecionadas em Carvalho

(2000), portanto, com sensibilidade de 74,07%. Das 121 referências levantadas, 81

atendiam aos critérios de inclusão e exclusão.

Os artigos foram obtidos na Biblioteca Regional de Medicina (BIREME – Centro

Latinoamericano de Información em Ciencias de la Salud) ou, na ausência do mesmo,

através de título eletrônico.

Considerando os aspectos clínicos e epidemiológicos dos portadores da

síndrome MIDD estabelecidos no objetivo desse trabalho, dos 81 artigos, 55 deles

apresentavam os itens investigados, determinando uma especificidade de 67,9%.

4 - RESULTADOS

4 – RESULTADOS

Os dados encontrados com relação aos aspectos clínicos investigados nos

pacientes portadores da síndrome MIDD são apresentados a seguir.

4.1. Prevalência da síndrome MIDD por sexo

Dos 55 artigos estudados, 47 traziam dados quanto ao sexo dos pacientes

portadores desta síndrome. O Quadro 1 apresenta esses dados segundo cada artigo.

Alguns autores não relatam o sexo dos indivíduos por realizarem revisões de

literatura (Alcolado, Thomas, 1995; van den Ouweland, 1995; Maasen e Kadowaki, 1996;

Vialettes et al, 1997a; Ensink et al, 1998; Maasen, 2002). Já outros (Paquis-Flucklinger et

al, 1998; van Essen et al, 2000), apesar de realizarem relatos de caso, não descrevem

dados relacionados ao sexo dos indivíduos portadores.

QUADRO 1: prevalência da síndrome MIDD por sexo.

AUTORES (ANO) FEMININO MASCULINO NÃO DESCRITO

1. Reardon et al (1992) 4 1 6

2. Awata et al (1992) 0 1 0 3. Remes et al (1993) 1 4 0 4. Katagiri et al (1994) 11 3 0 5. van den Ouweland et al (1994) 5 1 0 6. Damian et al (1995) 10 8 0 7. Kishimoto et al (1995) 3 3 0 8. Massin et al (1995) 1 1 0 9. Odawara et al (1995) 2 1 0 10. Silvestre et al (1995) 1 0 0 11. Suzuki et al (1995) 7 8 0 12. Vialettes et al (1995) 6 1 0 13. Gebhart et al (1996) 1 0 0 14. Oshima et al (1996) 2 1 0 15. Velho et al (1996) 5 2 0 16. Yamasoba et al (1996) 4 1 0 17. Arai, Ohshima (1997) 0 1 0 18. Bonte et al (1997) 4 0 0 19. Fukui et al (1997) 4 0 0 20. Harrison et al (1997) 1 2 0

21. Newkirk et al (1997) 1 1 0

22. Sawada et al (1997) 1 0 0

continuação AUTORES (ANO) FEMININO MASCULINO NÃO DESCRITO

23. Suzuki et al (1997a) 5 7 0 24. Suzuki et al (1997b) (R) 8 7 0

25. Tamagawa et al (1997) 6 3 0 26. Vialettes et al (1997b) 1 2 0 27. Holmes-Walker et al (1998) 11 12 0 28. Olsson et al (1998) 14 9 0 29. Suzuki et al (1998) 41 35 0 30. Biarnes et al (1999) 1 0 0 31. Oshima et al (1999) 2 1 0 32. Rigoli et al (1999) 1 1 0 33. Smith et al (1999) 9 4 0 34. Yamasoba et al (1999) 1 0 0 35. Ng et al (2000) 2 3 0 36. Brändle et al (2001) 4 1 0 37. Deschauer et al (2001) 7 9 0 38. Biarnésa et al (2001) 1 0 0 39. Guillausseau et al (2001) 33 21 0 40. Iwase et al (2001) 2 3 0 41. Lien et al (2001) 8 3 0 42. Ohkubo et al (2001) 6 1 0 43. Maassen et al (2002) 1 0 0 44. Raut et al (2002) 1 1 0 45. Cervin et al (2004) 0 7 0 46. Guillausseau et al (2004) 46 31 0 47. Narbonne et al (2004) 4 4 0

R: artigo de revisão.

4.2. Idade de início do DM nos portadores da síndrome MIDD

Dos 55 artigos estudados, 51 apresentavam dados quanto à idade de início do

DM nos pacientes portadores. O Quadro 2 apresenta estes dados segundo cada artigo.

QUADRO 2: Idade de início do DM nos portadores da síndrome MIDD. AUTORES (ANO) N INÍCIO DE INÍCIO DO DM

1. Reardon et al (1992) 11 25 a 46 anos

2. Awata et al (1992) 1 27 anos

3. Remes et al (1993) 5 32 a 50 anos

4. Katagiri et al (1994) 14 11 a 62 anos

5. van den Ouweland et al (1994) 6 31 e 40 anos

6. Alcolado, Thomas (1995) R Início precoce ou durante a gestação

7. Kishimoto et al (1995) 6 13 a 49 anos

8. Massin et al (1995) 2 36 anos

9. Odawara et al (1995) 3 20 a 43 anos

10. Silvestre et al (1995) 1 25 anos

11. Suzuki et al (1995) 16 ---

12. van den Ouweland et al (1995) 199 (R) Mais jovem que DMNID e mais tardio que DMID

13. Vialettes et al (1995) 7 23 a 47 anos

14. Gebhart et al (1996) 1 36 anos

15. Maassen, Kadowaki (1996) R 25 a 35 anos

16. Oshima et al (1996) 3 28 a 35 anos

17. Velho et al (1996) 7 24 a 35 anos

18. Yamasoba et al (1996) 5 20 a 46 anos

19. Arai, Ohshima (1997) 1 30 anos

20. Bonte et al (1997) 4 28 a 53 anos

21. Fukui et al (1997) 4 28 a 56 anos

22. Harrison et al (1997) 3 27 anos

23. Newkirk et al (1997) 2 28 e 39 anos

24. Suzuki et al (1997a) 12 31 a 55 anos

25. Suzuki et al (1997b) 15 (R) 43,6 ± 12 anos. Início mais precoce do DM.

26. Tamagawa et al (1997) 9 22 a 46 anos

27. Vialettes et al (1997a) R Antes dos 40 anos

28. Vialettes et al (1997b) 3 23 a 35 anos

29. Ensink et al (1998) R ---

30. Holmes-Walker et al (1998) 23 42,3 ± 14,9 anos.

31. Olsson et al (1998) 23 15 a 70 anos

32. Suzuki et al (1998) 76 38,7 ± 10,2 anos no grupo-tratamento; 39,6 ± 8,7

anos no grupo-controle

33. Biarnes et al (1999) 1 29 anos

34. Rigoli et al (1999) 2 47 anos

35. Smith et al (1999) 13 18 a 85 anos

36. Yamasoba et al (1999) 1 17 anos

37. Ng et al (2000) 5 22 a 70 anos

continuação

AUTORES (ANO) N INÍCIO DE INÍCIO DO DM

38. van Essen et al (2000) 20 17 a 75 anos

39. Brändle et al (2001) 5 21 a 34 anos

40. Biarnésa et al (2001) 1 29 anos

41. Guillausseau et al (2001) 54 38,8 anos ± 9,6 anos (entre 12 e 67 anos)

42. Iwase et al (2001) 5 Heteroplasmia entre 0,01% a 0,1% = 39 a 52 anos.

Heteroplasmia >0,1% = entre 18 e 37 anos.

43. Lien et al (2001) 11 22 a 29 anos

44. Ohkubo et al (2001) 7 20 a 30 anos

45. Maassen et al (2002) 1 28 anos

46. Maassen (2002) R 35 anos

47. Raut et al (2002) 2 20 a 27 anos

48. Cervin et al (2004) 7 43 a 60 anos

49. Guillausseau et al (2004) 77 37,3 ± 11 anos. MIDD 1: início mais precoce em

média de 9,1 anos.

50. Narbonne et al (2004) 8 42,8 ± 10 anos

DM: diabetes mellitus. DMID: diabetes mellitus insulinodependente. DMNID: diabetes mellitus não-insulinodependente. MIDD: maternal

inherited diabetes and deafness. N: número de pacientes na amostra. R: artigo de revisão.

4.3. Características do DM nos portadores da síndrome MIDD

As características do DM foram relatadas em 49 dos 55 artigos estudados. O

Quadro 3 apresenta estes dados segundo cada artigo.

QUADRO 3: Características do DM nos portadores da síndrome MIDD.

AUTORES

(ANO)

N DIETA AHO INSULINOTERAPIA IMC AC OUTROS ASPECTOS

1. Reardon et al

(1992)

11 --- --- Rápida progressão. --- ICA -. ---

2. Awata et al

(1993)

1 --- --- Rápida progressão. --- --- ---

3. Remes et al

(1993)

5 --- --- --- --- --- ---

4. Katagiri et al

(1994)

14 --- Uso inicial

de

sulfonilu-

réia.

Progressão em até oito

anos.

--- --- Na maioria: quadro inicial

abrupto com sintomas

clássicos (sede e perda

de peso). Cetoacidose em

dois pacientes.

5. van den

Ouweland

et al (1994)

6 --- Uso

prolonga-

do.

Após quatro anos do

diagnóstico.

Entre 21,6

e 25,3 kg/m2.

--- ---

6. Alcolado,

Thomas

(1995)

R --- --- Freqüente evolução

para insulinoterapia.

Não

obesos.

ICA + em

um

paciente.

DM semelhante ao tipo 2,

com gradual deterioração

do controle glicêmico.

Cetoacidose rara.

7. Damian et al

(1995)

18 --- 15

DMNID.

3 DMID. --- --- ---

8. Kishimoto et al

(1995)

6 --- --- Rápida progressão. Baixo. ICA -. ---

9. Massin et al

(1995)

2 --- --- --- --- --- Antecedente materno de

diabetes e/ou surdez.

10. Odawara et

al (1995)

3 --- DMNID. --- --- --- Fenótipos clínicos

variados.

11. Silvestre et

al (1995)

1 --- Uso

inicial.

Após 15 anos. --- --- ---

12. Suzuki et al

(1995)

16 --- 87,5%

DMNID.

12,5% DMID. --- --- ---

13. van den

Ouweland

et al (1995)

199

(R)

--- --- --- Magros. ICA -. Ausência cetoacidose.

14. Vialettes et

al (1995)

7 --- 2 DMNID. 1 DMID. --- --- 2 IG e duas crianças

assintomáticas.

continuação

AUTORES

(ANO)


15. Gebhart et

al (1996)

1 --- --- Após dois anos. --- ICA, anti-

mitocôn-

dria e

anti-

cardiolipin

a -.

---

16. Maassen,

Kadowaki

(1996)

R --- --- Progressão rápida. Menor que

25kg/m2.

ICA -. ---

17. Oshima et

al (1996)

3 --- --- --- --- --- ---

18. Velho et al

(1996)

7 --- + --- --- --- 1 IG e 3 sem alterações

glicêmicas.

19. Yamasoba

et al (1996)

5 --- --- --- --- --- ---

20. Arai,

Ohshima

(1997)

1 --- --- --- Baixo. --- ---

21. Bonte et al

(1997)

4 --- + 1 indivíduo pós-

cetoacidose.

--- --- ---

22. Fukui et al

(1997)

4 --- --- Freqüentemente doses

maiores.

Baixo. Anti-GAD

+ em um

caso.

23. Harrison et

al (1997)

3 --- --- --- --- --- ---

24. Newkirk et

al (1997)

2 --- --- Rápida progressão. --- ICA -. Início com IG.

Prevalência de 0,2% da

mutação A3243G do

RNAtLeu na população

com DMNID.

25. Suzuki et al

(1997a)

12 --- --- 66,6% DMID. --- Anti-GAD

-. 16,6%

AIA +.

---

26. Suzuki et al

(1997b)

15

(R)

33,3% 13,3% 60%. Uso mais

freqüente de insulina.

--- --- Sem melhora dos

parâmetros glicêmicos

após tratamento com

CoQ10.

27. Tamagawa

et al (1997)

9 --- --- --- --- --- ---

28. Vialettes et

al (1997a)

R --- --- Maioria DMID. DM tipo

1 de curso lento.

--- --- Alterações glicêmicas

variáveis.

29. Vialettes et

al (1997b)

3 --- --- Insulinoterapia entre

23 e 48.

--- ICA -. ---

continuação

AUTORES

(ANO)


30. Ensink et al

(1998)

R --- DMNID. --- --- --- ---

31. Holmes-

Walker et al

(1998)

23 --- 4 deles

inicial-

mente.

10 (83%) em

insulinoterapia.

--- --- Ausência de cetoacidose.

Não diabéticos: 3 com IG,

8 normoglicêmicos.

32. Olsson et al

(1998)

23 --- --- Rápida progressão Não obesos

(22,6kg/m2).

--- ---

33. Suzuki et al

(1998)

76 22,73% 27,27% 50% --- --- Após 3 anos de

tratamento com CoQ10:

quando IG, pequena

melhora da secreção de

insulina; diabéticos,

melhora da secreção de

insulina e da intolerância

ao exercício.

34. Biarnes et

al (1999)

1 --- DMNID. Rápida progressão. 19kg/m2 --- ---

35. Rigoli et al

(1999)

2 --- + --- --- --- ---

36. Smith et al

(1999)

13 1 4 4 --- --- ---

37. Yamasoba

et al (1999)

1 --- --- --- --- --- ---

38. Ng et al

(2000)

5 --- --- Após 6 anos em um

dos cinco pacientes.

Entre 18,2 e

27,6 kg/m2.

--- ---

39. van Essen

et al (2000)

20 --- --- --- --- ICA e

anti-GAD

-.

---

40. Brändle et

al (2001)

5 2 --- 3 Normal. --- 4 com DM e 1 com IG.

Ausência de

complicações tardias do

DM.

41. Biarnésa et

al (2001)

1 --- --- Rápida progressão. Não obesa

(18kg/m2).

--- ---

42. Guillaus-

seau et al

(2001)

54 --- --- 13% desde o

diagnóstico; 87% não-

insulinodependentes,

mas 46% com

progressão à

insulinoterapia após

9,9 anos ± 5,8 anos.

Não obesos. ICA + em

1,9%.

DM como primeira

manifestação clínica em

44,4%; DA em 42,6%; e,

em 7% as duas

alterações

simultaneamente.

continuação

AUTORES

(ANO)


43. Iwase et al

(2001)

5 Grupo

1:

inicial.

Grupo 1:

progres-

são da

dieta; ou

inicial

progre-

dindo para

insulinoter

apia.

Grupo 1: progressão

após uso AHO.

Grupo 2: precoce.

--- Anti-GAD -

nos dois

grupos.

Grupo 1: ausência de

antecedente materno de

diabetes;

assintomáticos ao

diagnóstico; controle

glicêmico mais fácil.

Grupo 2: antecedente

materno de diabetes;

sintomas de

hiperglicemia ao

diagnóstico.

44. Lien et al

(2001)

11 --- --- Rápida progressão. Não obesos. --- ---

45. Ohkubo et

al (2001)

7 --- --- Rápida progressão. --- --- ---

46. Maassen et

al (2002)

1 --- --- --- --- ICA e anti-

peptídeo C

-.

Ausência de

antecedentes maternos

e de cetoacidose.

47. Maassen

(2002)

R --- --- Evolução com DM tipo

1 ou 2, com rápida

tendência à

insulinoterapia.

Baixo. --- ---

48. Raut et al

(2002)

2 --- --- Rápida progressão. --- --- História familiar.

49. Cervin et al

(2004)

7 --- Isolado ou

associa-

do à

insulino-

terapia.

Insulinoterapia

isoladamente ou

associada ao AHO.

16 a

31kg/m2.

--- ---

50. Guillaus-

seau et al

(2004)

77 --- MIDD 2:

83%,

seme-

lhante ao

DM 2. Uso

inicial.

MIDD 1: 17% desde o

início.

MIDD 2: 40% após

10,7 ± 6,8 anos.

MIDD 1:

menor em

média de 2,2

kg/m2.

Comparação

com grupo-

controle:

IMC

significante

menor.

ICA e anti-

GAD - em

ambos os

grupos.

MIDD 1: 6 com

cetoacidose. Aspectos

semelhantes entre os

grupos: 75% com

antecedente familiar;

65% com antecedente

materno.

AC: anticorpos. AHO: agente hipoglicemiante oral. AIA: anticorpo anti-insulina. CoQ10: coenzima Q10. DA: deficiência auditiva. DM:

diabetes mellitus. DMID: diabetes mellitus insulinodependente. DMNID: diabetes mellitus não-insulinodependente. GAD:

descarboxilase do ácido glutâmico. ICA: anticorpo anti-ilhotas. IG: intolerância à glicose. IMC: índice de massa corporal. MIDD:

maternal inherited diabetes and deafness. N: número de pacientes na amostra. R: artigo de revisão. ---: não relatado. +: presente. -:

ausente.

4.4. Prevalência da deficiência auditiva nos portadores da síndrome MIDD

Dos 55 artigos estudados, apenas 48 relatavam a presença de perda auditiva

nos pacientes portadores da síndrome MIDD. A prevalência, segundo cada artigo, está

relatada no Quadro 4.

QUADRO 4: prevalência da deficiência auditiva nos portadores da síndrome MIDD.

AUTORES (ANO) N PREVALÊNCIA DA

1. Reardon et al (1992) 11 27,3%

2. Awata et al (1993) 1 100%

3. Remes et al (1993) 5 60,0%

4. Katagiri et al (1994) 14 35,7%

5. van den Ouweland et al (1994) 6 83,3%

6. Damian et al (1995) 18 83,3%

7. Kishimoto et al (1995) 6 66,7%

8. Massin et al (1995) 2 100%

9. Odawara et al (1995) 3 33,3%

10. Silvestre et al (1995) 1 100%

11. Suzuki et al (1995) 16 81,3%

12. van den Ouweland et al (1995) R 75%

13. Vialettes et al (1995) 7 71,4%

14. Gebhart et al (1996) 1 100%

15. Maassen, Kadowaki (1996) R maioria

16. Oshima et al (1996) 3 100% (ORL)

17. Velho et al (1996) 7 71,4%

18. Yamasoba et al (1996) 5 100% (ORL)

19. Arai, Ohshima (1997) 1 100%

20. Bonte et al (1997) 4 100%

21. Fukui et al (1997) 4 100%

22. Harrison et al (1997) 3 66,7%

23. Newkirk et al (1997) 2 100%

24. Sawada et al (1997) 1 100% (ORL)

25. Suzuki et al (1997a) 12 91%

26. Suzuki et al (1997b) 15 (R) 54,5%

27. Tamagawa et al (1997) 9 100% (ORL)

28. Vialettes et al (1997a) R 79%

29. Vialettes et al (1997b) 3 100%

30. Olsson et al (1998) 23 82,6%

31. Paquis-Flucklinger et al (1998) 9 100%

32. Suzuki et al (1998) 76 81% (grupo-tratamento) e 89% (grupo-

controle)

33. Biarnes et al (1999) 1 100%

34. Oshima et al (1999) 3 100% (ORL)

35. Rigoli et al (1999) 2 0

continuação

AUTORES (ANO) N PREVALÊNCIA DA

36. Smith et al (1999) 13 100%

37. Yamasoba et al (1999) 1 100% (ORL)

38. Ng et al (2000) 5 40%

39. Biarnésa et al (2001) 1 100%

40. Brändle et al (2001) 5 60%

41. Deschauer et al (2001) 16 68,8%

42. Guillausseau et al (2001) 54 98%

43. Iwase et al (2001) 5 33,3% (heteroplasmia entre 0,01 e 0,1%) e 100%(>0,1%)

44. Lien et al (2001) 11 54,5%

45. Ohkubo et al (2001) 7 100%

46. Maassen et al (2002) 1 100%

47. Raut et al (2002) 2 100% (ORL)

48. Guillausseau et al (2004) 77 MIDD 1: 92,3%. MIDD 2: 93,7% (sem significância estatística)

DA: deficiência auditiva. MIDD: maternal inherited diabetes and deafness. N: número de pacientes. ORL: indica que os pacientes foram

selecionados pela existência da perda auditiva a ser estudada. R: artigo de revisão.

4.5. Idade de início da deficiência auditiva nos portadores da síndrome MIDD

A idade de início da perda auditiva nos pacientes portadores da síndrome MIDD

foi encontrada em 28 artigos. O Quadro 5 apresenta estes dados, além da comparação

dos mesmos com a idade de início do DM, a associação entre as duas alterações

clínicas, e o número de indivíduos que as manisfestam isoladamente.

QUADRO 5: idade de início da deficiência auditiva nos portadores da síndrome MIDD,

comparação à idade de início do DM, e manifestações isoladas. AUTORES (ANO) N IDADE DA 1o DA 1o DM SIMUL-

TÂNEOS

SÓ

DA

SÓ DM ASSINTO-

MÁTICOS

1. Reardon et al (1992) 11 30 e 38 0 1 (15) 0 1 0 0

2. Remes et al (1993) 5 33 e 40 1 (5) 1 (8) 0 1 0 0

3. Katagiri et al (1994) 14 24 a 45 0 3 (5 a 9) 1 0 8 1

4. van den Ouweland et

al (1994)

6 20 1 (20) 0 0 0 1 0

5. Massin et al (1995) 2 26 e 38 1 (10) 0 0 0 0 0

6. Vialettes et al (1995) 7 23 a 49 0 2 (2 e 5) 1 0 0 2

7. Gebhart et al (1996) 1 25 1 (11) 0 0 0 0 0

8. Oshima et al (1996) 3 34 a 38 1 (1) 2 (6 e7) 0 0 0 0

9. Velho et al (1996) 7 Antecede

DM

5 (?) 0 0 0 2 0

10. Yamasoba et al

(1996)

5 26 a 55 2 (4 e 9) 3 (9 a 13) 0 0 0 0

11. Arai, Ohshima

(1997)

1 27 1 (3) 0 0 0 0 0

12. Bonte et al (1997) 4 Infância aos

39

2 (1 e 9) 0 0 0 0 0

13. Harrison et al (1997) 3 35 e 37 1 (10) 1 (8) 0 0 0 0

14. Sawada et al (1997) 1 22 0 0 0 1 0 0

15. Tamagawa et al

(1997)

9 12 a 45 5 (1 a 5) 1 (16) 0 2 0 0

16. Ensink et al (1998) R 3ª e 4ª

décadas

Após DM Mais

precoce

--- --- --- ---

17. Olsson et al (1998) 23 13 a 69 6 (5 a 30) 8 (1 a 42) 3 2 4 0

18. Suzuki et al (1998) 76 36,1 ± 9,4 0 0 0 0 0 0

19. Biarnes et al (1999) 1 29 0 0 1 0 0 0

20. Oshima et al (1999) 3 1 a 61 0 0 0 3 0 0

21. Smith et al (1999) 13 18 a 86 2 (16 e 31) 5 (1 a 28) 2 4 0 0

22. Yamasoba et al

(1999)

1 44 0 1 (27) 0 0 0 0

23. Biarnésa et al (2001) 1 29 0 0 1 0 0 0

24. Guillausseau et al

(2001)

54 34,6 ± 13,9 0 0 0 0 0 0

continuação

AUTORES (ANO) N IDADE DA 1o DA 1o DM SIMUL-

TÂNEOS

SÓ

DA

SÓ DM ASSINTO-

MÁTICOS

25. Lien et al (2001) 11 33 a 41 0 3 (9 a 12) 0 0 0 0

26. Maassen et al

(2002)

1 8 1 (20) 0 0 0 0 0

27. Raut et al (2002) 2 27 0 1 (7) 1 0 0 0


(2004)

77 MIDD 1:

29,4 ± 12,6

MIDD 2:

36 ± 14,7

0 0 0 0 0 0

Idade em anos. Valores entre parêntesis: número de anos que a alteração em questão precedeu a outra. DA: deficiência auditiva. DM:

diabetes mellitus. MIDD: maternal inherited diabetes and deafness. N: número de pacientes na amostra.

4.6. Características da deficiência auditiva nos portadores da síndrome MIDD

Dos 55 artigos estudados, 42 apresentavam características da deficiência

auditiva dos portadores da síndrome MIDD. A DA está descrita no Quadro 6 conforme as

seguintes características: origem, simetria, evolução, freqüências comprometidas, e grau.

QUADRO 6: características da deficiência auditiva nos portadores da síndrome MIDD.

AUTORES (ANO) N SENSORIO-

NEURAL

BILATERA-

LIDADE

EVOLUÇÃO FREQÜÊNCIAS GRAU

1. Reardon et al (1992) 11 +; coclear. + Progressiva. --- ---

2. Awata et al (1993) 1 --- --- --- --- Moderado.

3. Remes et al (1993) 5 + --- --- --- ---

4. Katagiri et al (1994) 14 + --- --- --- ---

5. van den Ouweland et al

(1994)

6 + --- --- --- Diversos graus;

prótese auditiva.

6. Alcolado, Thomas

(1995)

R Neural. --- --- --- ---

7. Damian et al (1995) 18 + +; 1 caso

unilateral

(surdez

súbita?).

Lentamente

progressiva.

--- ---

8. Kishimoto et al (1995) 6 Coclear. --- --- --- ---

9. Massin et al (1995) 2 --- --- Progressiva. --- ---

10. Odawara et al (1995) 3 --- --- --- Agudos. ---

11. van den Ouweland et al

(1995)

199

(R)

--- --- --- Agudos. ---

12. Vialettes et al (1995) 7 + --- --- --- ---

13. Gebhart et al (1996) 1 --- + Lentamente

progressiva.

--- Prótese auditiva

após 9 anos.

14. Maassen, Kadowaki

(1996)

R + --- --- Agudos; acima de

5 kHz.

Até grau severo.

15. Oshima et al (1996) 3 +; coclear;

retrococlear

(?).

+ --- Agudos; curvas

descendentes ou

planas.

Limiares entre 40 e

72 dBNa.

16. Velho et al (1996) 7 + --- --- --- Grau leve.

17. Yamasoba et al (1996) 5 Coclear; IRF

maior 80%.

--- Piora anual de

1,5 a 7,9 dBNa.

--- Limiares entre 42 e

68 dBNa.

18. Arai, Ohshima (1997) 1 + + --- --- ---

19. Bonte et al (1997) 4 + + Progressiva. --- Prótese auditiva.

20. Harrison et al (1997) 3 + --- Progressiva. --- ---

21. Sawada et al (1997) 1 + + Progressiva

após 7 anos.

--- Moderado.

continuação

AUTORES (ANO) N SENSORIO-

NEURAL

BILATERA-

LIDADE

EVOLUÇÃO FREQÜÊNCIAS GRAU

22. Suzuki et al (1997a) 12 --- --- --- Perdas em

agudos e/ou

graves.

---

23. Tamagawa et al (1997) 9 +; coclear;

retrococlear

(?); IRF menor

que 70%.

+ Lentamente

progressiva.

Curva inicial

descendente,

evolução para

plana.

---

24. Vialettes et al (1997a) R +; coclear;

retrococlea

r(?).

+ Piora anual de

1,5 a 7,9 dBNa.

Perda inicial em

agudos.

---

25. Vialettes et al (1997b) 3 --- --- --- Altas freqüências. ---

26. Ensink et al (1998) R --- --- Progressiva. Agudos. ---

27. Olsson et al (1998) 23 +; coclear. + Progressiva. Altas freqüências. Maioria em grau

severo (prótese

auditiva).

28. Paquis-Flucklinger et al

(1998)

9 Coclear;

retrococlear(?).

--- --- --- ---

29. Biarnes et al (1999) 1 + --- --- Altas freqüências. ---

30. Oshima et al (1999) 3 + + --- --- Médias entre 47 e

64 dBNa.

31. Smith et al (1999) 13 --- --- --- --- Igual ou maior que

20 dBNa.

32. Yamasoba et al (1999) 1 --- --- --- Curvas

descendentes ou

planas.

Limiares de 43 e 53

dBNa, evolução

para DA profunda.

33. Ng et al (2000) 5 + --- --- Altas freqüências. ---

34. Biarnésa et al (2001) 1 --- + --- --- ---

35. Brändle et al (2001) 5 + --- --- --- Moderado.

36. Deschauer et al (2001) 16 + --- --- --- Perda máxima entre

40 e 80 dBNa; e

média nas

freqüências até

4kHz de 24 e 50

dBNa; e acima de

4kHz, 38 e 80 dBNa.

37. Biarnésa et al (2001) 1 + --- --- --- ---


(2001)

54 --- --- --- --- 26% com prótese

auditiva.

39. Lien et al (2001) 11 + --- --- --- Moderado, médias

entre 29 e 74 dBNa.

40. Maassen et al (2002) 1 + --- --- --- ---

41. Maassen (2002) R --- --- --- Agudos. ---

42. Raut et al (2002) 2 + + Progressiva. --- ---

DA: deficiência auditiva. dBNa:decibel em nível de audição. IRF: índice de reconhecimento da fala. kHz: kilohertz. N: número de

pacientes na amostra. R: artigos de revisão. +: relatado. ---: não relatado.

4.7. Alterações cardiovasculares, oftálmicas e neurais associadas à síndrome MIDD

As alterações cardiovasculares, oftálmicas e neurais associadas à síndrome

MIDD foram relatadas em 39 artigos. O Quadro 7 apresenta as características destas

alterações segundo cada autor.

QUADRO 7: alterações cardiovasculares, oftálmicas e neurais associadas à síndrome

MIDD.

AUTORES

(ANO)

N CARDIOVASCULARES OFTÁLMICAS NEURAIS

1. Reardon et al (1992) 11 Cardiomiopatia. Síncope. Retinopatia. Calcificação de gânglios

da base, atrofia cerebral e

cerebelar. Ataxia de

membros.

2. Remes et al (1993) 5 Arteriosclerose. --- ---

3. Katagiri et al (1994) 14 Dois pacientes com insuficiência

cardíaca (cardiomiopatia).

Ausência de retinopatia

pigmentar.

Ausência de

encefalopatia

mitocondrial.


al (1994)

6 --- Ausência de retinopatia. Ausência de neuropatia.

5. Alcolado, Thomas

(1995)

R --- Retinopatia diabética e

pigmentar.

Risco ao

desenvolvimento de

encefalopatia.

6. Damian et al (1995) 18 Cardiomiopatia. Leves: palidez do nervo óptico,

fotoconstrição pupilar

atrasada, reação pupilar tônica

e degeneração difusa do

epitélio pigmentar da retina.

Alterações neurais:

doença cerebelar e

retardo mental.

7. Kishimoto et al (1995) 6 Cardiomiopatia. Retinopatia. Neuropatia: atrofia

cerebral e cerebelar;

retardo mental.

8. Massin et al (1995) 2 --- Presença de distrofia macular. ---

9. Silvestre et al (1995) 1 --- Retinite pigmentar atípica.

---


al (1995)

R --- --- Alterações neurais.

11. Vialettes et al (1995) 7 Cardiomiopatia. Retinopatia pigmentar atípica,

com início entre 32 e 56 anos.

Calcificações em gânglios

da base, aos 40 anos.

12. Gebhart et al (1996) 1 ECG e ecocardiograma normais. Ausentes EEG normal.

13. Maassen, Kadowaki

(1996) R Alterações no ECG pouco

freqüentes.

--- Sinais neuromusculares

pouco freqüentes.

14. Oshima et al (1996) 3 --- --- Episódios semelhantes a

derrames cerebrais e

sinais de demência.

continuação AUTORES

(ANO)


15. Arai, Ohshima

(1997)

1 ECG: Wolff-Parkinson-White. --- Alterações neurais:

disartria, deficiência

mental, ataxia de

membros, e hiporreflexia

generalizada. RNM:

atrofia cerebelar difusa e

leve atrofia da ponte.

EEG: lentidão difusa da

atividade.

16. Bonte et al (1997) 4 --- Alterações atróficas e

maculopatia pigmentar

simétrica bilateral; ausência de

retinopatia diabética.

---

17. Fukui et al (1997) 4 Diferença estatisticamente

significante quanto à maior

incidência de alterações

cardíacas (alterações isquêmicas

nos segmentos ST-T, hipertrofia

VE, hipertrofia dos músculos

cardíacos e diminuição da função

VE).

--- ---

18. Harrison et al

(1997)

3 ECG: ondas T invertidas e

depressão S-T ao esforço.

Hipertensão arterial.

Retinopatia com padrão

macular.

---

19. Suzuki et al

(1997a)

12 --- Retinopatia. Amiotrofia diabética.

Neuropatia, atonia de

bexiga.

20. Suzuki et al

(1997b)

R Após tratamento com CoQ10:

diminuição da palpitação e do

desconforto precordial.

--- Neuropatia. Sintomas

mentais: alterações do

sono, fobias, depressão,

distimia, e esquizofrenia.

Cefaléias raramente

recorrentes, sem vômitos,

com duração de vários

dias, desde idade

precoce. Após tratamento

com CoQ10: diminuição

dos distúrbios do sono.

21. Tamagawa et al

(1997)

9 No grupo sem MELAS: angina.

--- ---

22. Vialettes et al

(1997a)

R --- Retinopatia. ---

23. Vialettes et al

(1997b)

3 --- Retinopatia macular grave em

“sal e pimenta”.

---

continuação

AUTORES N CARDIOVASCULARES OFTÁLMICAS NEURAIS

(ANO)

24. Holmes-Walker et

al (1998)

23 --- Diabéticos: retinopatia

diabética não proliferativa,

grau leve; retinopatia

pigmentar. Não diabéticos:

retinopatia pigmentar.

Baixa prevalência de

retinopatia diabética, e alta

prevalência de retinopatia

pigmentar na MIDD.

---

25. Paquis-Flucklinger

et al (1998)

9 Cardiomiopatia. Distrofia macular, ptose,

oftalmoplegia.

Retardo mental, crises

epilépticas, episódios

semelhantes a derrames.

26. Suzuki et al (1998) 76 --- Retinopatia. ---

27. Biarnes et al

(1999)

1 --- Retinopatia diabética não-

proliferativa.

---

28. Rigoli et al (1999) 2 --- Atrofia óptica bilateral. Retardo mental e atrofia

cortical leve.

29. Smith et al (1999) 13 --- Retinopatia pigmentar: 10

(77%). Fundoscopia:

pigmentação perimacular e

áreas de despigmentação.

Queixas visuais: presença de

"pontos cegos", cegueira

noturna, perda de visão

subaguda unilateral, perda da

capacidade de adaptação ao

escuro, e fotofobia. Sete

pacientes (54%) são

assintomáticos. Retinopatia

pigmentar: caráter progressivo

lento, e sintomas visuais

incomuns antes da quinta

década de vida, além da

acuidade visual ser geralmente

preservada ou com leve

diminuição.

---

30. Yamasoba et al

(1999)

1 --- --- Ausência de

encefalopatia.

31. Brändle et al

(2001)

5 ECG normal. Ausentes. ---

32. Deschauer et al

(2001)

16 Cardiomiopatia. --- ---

continuação

AUTORES

(ANO)



(2001)

54 Cardiomiopatia (15%), doença

coronariana (7%), e HAS (28%).

Distrofia macular de retina

(86%), retinopatia diabética

(8%).

Distúrbios

neuropsiquiátricos (18%).

34. Iwase et al (2001) 5 --- --- ---

35. Lien et al (2001) 11 --- --- Atrofia cerebral difusa, e

calcificação bilateral de

gânglios da base.

36. Ohkubo et al

(2001)

7 Cardiomiopatia. --- ---

37. Maassen et al

(2002)

1 HAS e insuficiência cardíaca

congestiva. Hiperlipidemia.

Hiperpigmentação macular

peripapilar bilateral com

distrofia macular.

---

38. Maassen (2002) R Cardiomiopatia. --- Alterações neurais.


(2004)

77 --- Distrofia macular. Alterações

neuromusculares.

CoQ10: coenzima Q10. ECG: eletrocardiograma. EEG: eletroencefalograma. HAS: hipertensão arterial sistêmica. MELAS: myopathy,

encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes. N: número de pacientes na amostra. R: artigo de revisão. RNM: ressonância

nuclear magnética. VE: ventrículo esquerdo. ---: não relatado.

4.8. Alterações musculares, renais e outras manifestações associadas à síndrome

MIDD

As alterações que não cardiovasculares, oftálmicas e neurais associadas à

síndrome MIDD foram relatadas em 29 dos 55 artigos estudados. O Quadro 8 apresenta

as características destas alterações segundo cada artigo.

QUADRO 8: alterações musculares, renais e outras manifestações associadas à

síndrome MIDD.

AUTORES

(ANO)

N MUSCULARES RENAIS OUTRAS

ALTERAÇÕES

1. Reardon et al (1992) 11 Fibras ragged-red. Lactato

sangüíneo aumentado.

--- ---

2. Remes et al (1993) 5 --- --- "MELAS clinicamente

incompleta".

3. Damian et al (1995) 18 Miopatia leve. Nefropatia. Alterações laboratoriais:

aumento de

creatinoquinase, de ácido

úrico, e de lactato ao

estresse de glicose.

4. Kishimoto et al (1995) 6 --- Nefropatia. ---

5. Odawara et al (1995) 3 Com ou sem miopatia. --- ---

6. Suzuki et al (1995) 16 --- --- Rubor facial à mínima

ingesta de álcool, e aumento

da temperatura facial. Após

uso de álcool: início abrupto

de parestesia em membros,

zumbido, surdez e

hiperglicemia intensa.

Palpitações pós-álcool.

7. Vialettes et al (1995) 7 Aumento de 20% e 35% das

fibras ragged-red. Alterações

musculares freqüentes,

podendo ser detectadas por

testes ergométricos e RNM

com espectroscopia.

--- ---

8. Gebhart et al (1996) 1 Biopsia muscular: microscopia

eletrônica e análise

histoquímica normais.

--- ---

9. Maassen, Kadowaki (1996) R --- Proteinúria pouco

freqüente.

Aumento do lactato

sangüíneo pouco freqüente.

10. Arai, Ohshima (1997) 1 Fraqueza muscular. --- ----

continuação

AUTORES

(ANO)

N MUSCULARES RENAIS OUTRAS

ALTERAÇÕES

11. Sawada et al (1997) 1 --- Nefrite crônica.

---

12. Suzuki et al (1997b) 15

(R)

Após tratamento com CoQ10:

diminuição da fatigabilidade e

da parestesia em pernas.

--- Após tratamento com

CoQ10: diminuição da

constipação.

13. Vialettes et al (1997a) R Envolvimento muscular

subclínico.

--- Alta freqüência de

abortamentos espontâneos.

14. Vialettes et al (1997b) 3 Alterações musculares

subclínicas ou leve com perfis

metabólicos alterados. Fibras

ragged-red.

--- ---

15. Paquis-Flucklinger et al

(1998)

9 Miopatia. Insuficiência

renal.

---

16. Suzuki et al (1998) 76 --- Nefropatia. ---

17. Yamasoba et al (1999) 1 Ausência de miopatia. --- ---

18. Brändle et al (2001) 5 --- --- Ausência de complicações

tardias do DM.

19. Deschauer et al (2001) 16 Miopatia e rigidez muscular

dolorosa.

--- ---

20. Guillausseau et al (2001) 54 Alterações musculares

(43,1%).

Doença renal

(28%):

microalbuminúria

e

microproteinúria.

---

21. Iwase et al (2001) 5 Grupo 2: fraqueza muscular. Doença renal

presente nos dois

grupos.

---

22. Lien et al (2001) 11 --- --- Abortamentos espontâneos,

amenorréia secundária.

23. Ohkubo et al (2001) 7 --- --- Anormalidades gestacionais

(prematuridade, natimorto

abortamento).

24. Maassen et al (2002) 1 --- Proteinúria (nefrite

tubulointersticial

crônica e

glomerulopatia).

---

25. Maassen (2002) R --- Insuficiência

renal.

---

26. Cervin et al (2004) 7 --- --- Efeito somatório entre

mutações.

27. Narbonne et al (2004) 8 --- --- Manifestações digestivas

leves: 75% constipação,

37% diarréia, 12% náuseas

ou vômitos, e 12% dor

abdominal.

CoQ10: coenzima Q10. DM: diabetes mellitus. MELAS: myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes. N: número

de pacientes na amostra. R: artigo de revisão. RNM: ressonância nuclear magnética. ---: não relatado.

5 - DISCUSSÃO

5 – DISCUSSÃO

A fisiologia mitocondrial representa um fator de complexidade ao estudo das

características clínicas e epidemiológicas determinadas pela mutação A3243G do

RNAtLeu, pois fatores como a segregação replicativa, determinando diferentes graus de

heteroplasmia e a existência de diferentes limiares mínimos específicos para cada tecido,

de acordo com as suas necessidades energéticas, resultam em uma vasta variabilidade

de fenótipos clínicos. Portanto, para um melhor entendimento do conjunto de sintomas

das mitocondriopatias, deve-se lembrar que as alterações funcionais estão relacionadas

aos diversos sistemas que apresentam maiores demandas energéticas, tais como o

endócrino, o coclear e o muscular.

Pode ocorrer também, a interação entre os genomas mitocondrial e nuclear

podendo levar a uma combinação de alterações potencialmente patogênicas, resultando

em expressões clínicas ainda mais amplas.

Apesar dos grandes avanços no conhecimento da genética, ainda não se sabe

com exatidão como esses fatores determinam tamanha variabilidade no quadro clínico

resultante da mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu.

Inicialmente, o quadro clínico determinado por esta mutação mitocondrial foi

caracterizado pela presença do DM de herança materna associada ou não à DA, sem

comprometimentos neurológicos maiores, surgindo como uma entidade independente

quando alguns pacientes não apresentavam os critérios diagnósticos necessários para a

classificação de portadores da síndrome MELAS.

Independentemente da nomenclatura MIDD proposta por van den Ouweland et al

(1992), alguns autores (Reardon et al, 1992; Awata et al, 1993; Remes et al, 1993;

Katagiri et al, 1994), na mesma época, também estudavam a mutação mitocondrial

A3243G do RNAtLeu e o seu potencial para determinar uma síndrome diferente daquela

encontrada na MELAS. Remes et al (1993) nomeiam estes casos como "MELAS

incompleta", e enfatizam a variação do fenótipo clínico numa mesma família.

Neste estudo mantivemos nosso foco voltado à síndrome determinada pela

mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu que tem como sintomas mais marcantes o DM

e a DA, ou seja, a síndrome MIDD (van den Ouweland et al, 1992), abordando os

aspectos epidemiológicos e clínicos das alterações funcionais que a caracterizam e,

ainda, do possível comprometimento de outros sistemas por essa mutação.

5.1. Características clínicas e epidemiológicas dos pacientes portadores da

síndrome MIDD

Os artigos estudados mostram concordância em diversos aspectos clínicos da

síndrome, mas também apresentam características diversas relacionadas ao foco de

estudo do autor, ora direcionado às funções endócrinas, como na maioria dos casos, ora

aos outros sistemas também afetados pela mutação A3243G do RNAtLeu, tais como

visual, neural, e auditivo.

Com o objetivo de limitar o viés causado pelo número restrito de indivíduos

investigados nos artigos, optamos por não considerar aqueles que apresentam uma

amostra com menos de cinco indivíduos na avaliação dos aspectos a serem investigados

nos portadores da síndrome MIDD.

5.1.1. Sexo (Quadro 1)

Considerando os 27 artigos com N igual ou maior que 5 (Quadro 1),

encontramos o relato de 454 casos, sendo 262 do sexo feminino e 192 do masculino.

Podemos dizer que a síndrome MIDD ocorre em ambos os sexos, mas devemos

ressaltar a importância da orientação genética das mulheres portadoras desta mutação,

trazendo à sua ciência que seus descendentes herdarão a mutação, mas que somente

suas descendentes do sexo feminino poderão transmiti-la. É importante lembrar que uma

mulher portadora da mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu, mesmo apresentando

clinicamente a síndrome MIDD, ao transmitir a mutação à sua prole, esta poderá

apresentar quadros clínicos mais graves que incluam a presença de encefalopatia como,

por exemplo, a síndrome MELAS. Um aconselhamento genético mais acurado quanto à

quantificação dos riscos necessita ainda, de estudos mais longos e com maior número de

casos.

O diagnóstico precoce da mulher portadora da síndrome MIDD possibilitará,

também, uma assistência mais minuciosa à mesma com relação às possíveis

intercorrências gestacionais.

Alcolado, Thomas (1995) ressaltam a importância de investigar as

mitocondriopatias e sua herança materna não só sob o prisma da herança do material

genético mitocondrial materno, mas também considerando os fatores intra-uterinos.

Porém, não especificam quais fatores seriam estes. Não encontramos em nenhum outro

artigo relatos quanto à avaliação de possível intervenção destes fatores na evolução do

quadro clínico determinado pela mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu.

5.1.2. Idade de início do DM (Quadro 2)

Entre os primeiros relatos de casos de DM e DA conseqüentes à mutação

mitocondrial A3243G do RNAtLeu, encontramos o relato da idade de início do DM entre 25

e 46 anos (Reardon et al, 1992; van den Ouweland et al, 1994).

Entretanto, idades de início do DM mais precoces são descritas como variando

entre 11 e 24 anos (Katagiri et al, 1994; Kishimoto et al, 1995; Vialettes et al, 1995; Velho

et al, 1996; Yamasoba et al, 1996; Tamagawa et al, 1997; Olsson et al, 1998; Smith et al,

1999; Ng et al, 2000; van Essen et al, 2000; Brändle et al, 2001; Lien et al, 2001; Ohkubo

et al, 2001). E ainda, com relação ao limite superior da faixa etária, são descritos casos de

início mais tardio do DM variando entre 47 e 85 anos (Katagiri et al, 1994; Kishimoto et al,

1995; Vialettes et al, 1995; Suzuki et al, 1997a; Olsson et al, 1998; Smith et al, 1999; Ng

et al, 2000; van Essen et al, 2000; Cervin et al, 2004).

Em estudos de revisão de literatura sobre a síndrome MIDD, encontramos dados

comparativos entre os diferentes tipos de DM, sendo que o início do DM nesta síndrome

ocorre mais tardiamente quando comparado ao DMID - tipo 1, e mais precocemente

quando comparado ao DMNID - tipo 2, (van den Ouweland et al; 1995). Este último dado

é confirmado em revisão posterior, porém com restrição a pacientes com DMNID sem

antecedentes familiares de DM (Suzuki et al, 1997b).

Considerando-se os estudos baseados em maiores amostragens, onde os dados

são apresentados em intervalos calculados por desvio padrão, amplia-se o limite superior

da faixa de início do DM para 50 a 57 anos (Holmes-Walker et al, 1998; Guillausseau et al

2001, 2004). Sendo que estes mesmos artigos referem limites inferiores pouco mais

tardios com valores entre 26 e 29 anos.

Em artigo de revisão, encontramos também, o relato do DM com

desenvolvimento durante a gestação da mãe portadora da mutação mitocondrial A3243G

do RNAtLeu (Alcolado, Thomas, 1995), porém o diagnóstico definitivo pode ser fechado

anos depois (Smith et al, 1999), já que a alteração glicêmica durante a gestação, quando

não se tem em mente a possível presença da mutação mitocondrial e a mesma não é

investigada, pode ser vista apenas como diabetes gestacional. Neste caso, salientamos a

importância do conhecimento da síndrome MIDD pelos diversos especialistas, já que

apenas quem tem o conhecimento da mesma pode levantar essa hipótese diagnóstica,

permitindo um diagnóstico precoce, até mesmo antes da instalação da alteração glicêmica

definitiva tornando possível a orientação do paciente com o intuito de retardar o

desenvolvimento das alterações clínicas, e a introdução de terapia com a CoQ10.

A classificação dos portadores da mutação A3243G do RNAtLeu em grupos

definidos por seus níveis de heteroplasmia nos leucócitos (Iwase et al, 2001), mostrando

que o início do DM se dá mais precocemente naqueles com maiores níveis, é uma artifício

válido a fim de melhor entendermos as diversas apresentações fenotípicas da síndrome.

Entretanto, com relação a esse parâmetro não houve diferença estatisticamente

significante, fato confirmado em outro artigo levantado (Kishimoto et al, 1995). Isto nos

leva a pensar novamente no aspecto multifatorial da determinação do quadro clínico, que

deve envolver também o nível de heteroplasmia, mas muitos outros fatores precisam ser

melhor estudados, tais como, os limiares críticos individuais e os fatores externos. Talvez

esse mesmo critério para divisão dos pacientes, isto é, o nível de heteroplasmia,

apresente resultados estatisticamente significantes se outros valores com diferenças

percentuais maiores entre os grupos forem utilizados. Concordamos, pois, que as

características clínicas entre estes grupos são diferentes. Porém, amostras com maior

número de indivíduos são necessárias para determinar quais fatores são significantes na

determinação do fenótipo.

A proposta da classificação em dois subgrupos de pacientes, de acordo com as

características clínicas MIDD 1 e MIDD 2 (Guillausseau et al, 2004), sendo que no

primeiro grupo o início do DM ocorre mais precocemente, em média 9,1 anos, também

facilita a caracterização clínica dessa síndrome. Mas, a divisão com base apenas nas

alterações clínicas não esclarece quais são os possíveis fatores determinantes da

variabilidade fenotípica.

Mesmo a maioria dos artigos tendo como objetivo o estudo dos aspectos

endocrinológicos, encontramos ainda, em artigo de revisão que deveria abordar

exaustivamente o assunto, dados pouco precisos tais como o início do DM antes dos 40

anos, mas sem relatar um limite etário mínimo (Vialletes et al, 1997a).

Portanto, com base nos dados relatados nos artigos, podemos dizer que, apesar

de haver casos onde o DM tem início tão precoce quanto aos 11 anos, e tão tardio quanto

aos 85 anos, a faixa dos 20 aos 50 anos compreende a maioria dos casos.

A presença do DM, apesar da variabilidade da idade de seu início, é descrita por

praticamente todos os autores, com exceção de apenas um artigo (van Essen et al, 2000)

no qual os autores referem que mais de 80% dos portadores da síndrome MIDD

apresentam DM, mas não explicam com base em que dados fazem esta afirmação.

Portanto, acreditamos que o DM esteja presente em todos os casos, porém é possível

que determinado paciente de idade mais jovem ainda não tenha desenvolvido alterações

do perfil glicêmico.

Como descrito no Quadro 2, dos 55 artigos incluídos para a pesquisa dos

parâmetros a serem estudados nessa revisão, apenas 50 relatam a idade de início do

DM. Levando em consideração que o DM é a característica clínica principal dos pacientes

portadores da síndrome MIDD, esperávamos encontrar o relato da idade de início do

mesmo em todos os artigos.

5.1.3. Características do DM (Quadro 3)

Já nos primeiros artigos escritos sobre a síndrome MIDD, encontramos o relato

da rápida progressão do tratamento do DM à insulinoterapia (Reardon et al, 1992;

Kishimoto et al, 1995), tendo este aspecto sido confirmado em diversos estudos

posteriores (Olsson et al, 1998; Lien et al, 2001; Ohkubo et al, 2001), e também em

revisão de literatura recente (Maassen, 2002). Porém, esses artigos não trazem dados

quanto ao intervalo de tempo médio dessa evolução, sendo que o uso do adjetivo “rápida”

quando se referindo à progressão pode ser interpretado de forma subjetiva.

A progressão do tratamento do uso de AHO para insulina pode levar de quatro

(van den Ouweland et al, 1994) a oito anos (Katagiri et al, 1994; Ng et al, 2000) para

ocorrer. Encontramos também, um estudo com maior amostragem apresentando

resultados com base em cálculos de desvio padrão, o qual mostra um intervalo de

progressão à insulinoterapia de 9,9 ± 5,8 anos em 46% dos 87% DMNID, sendo que 13%

são insulinodependentes desde o início do quadro (Guillausseau et al, 2001). Esse

intervalo apresenta um limite inferior compatível com o relato dos outros artigos. Já o

limite superior é mais amplo, determinando uma evolução de até, aproximadamente, 16

anos para o início da insulinoterapia, confirmando então, que não devemos rotular como

rápida essa progressão, e sim, estabelecer um intervalo aproximado de 4 a 15 anos para

a sua ocorrência.

A semelhança com o quadro clínico do DM do tipo 2 é descrita em revisão de

literatura sobre alterações glicêmicas nas mitocondriopatias (Alcolado, Thomas, 1995),

ressaltando, também, a gradual deterioração do controle glicêmico, e freqüente evolução

à insulinoterapia. Discordamos desta descrição da gradual evolução, primeiramente por

não ficar claro o intervalo de tempo para que ocorra, e também, por termos verificado que

o uso de insulina pode ser, por vezes, necessário após apenas quatro anos de evolução.

Portanto, seria mais adequado descrever o DM da síndrome MIDD como semelhante ao

tipo 2, porém com início precoce e curso mais rápido.

Outra descrição comparativa com relação à evolução do quadro glicêmico

encontrada foi como sendo um DM do tipo 1 de curso lento (Vialettes et al, 1997a),

descrição esta, apropriada quando levada em consideração a evolução clínica e também

os parâmetros antropométricos, já que os pacientes, em ambos os casos, não são

obesos, mas é importante ressaltar os resultados negativos na avaliação imune dos

pacientes com a síndrome MIDD, como será abordado em tópico pertinente.

São descritos casos de pacientes com DMNID sem, contudo descrever a

evolução do quadro, isto é, se em longo prazo foi necessária a introdução de

insulinoterapia (Damian et al, 1995), fato que pareceu neste artigo demonstrar uma

preocupação maior dos autores com o diagnóstico genético da doença sem, contudo,

visar a evolução clínica da mitoncondriopatia e a sua importância para a qualidade de vida

dos pacientes portadores.

A prevalência do uso da insulinoterapia pode variar dependendo da idade da

população estudada, sendo que população de idade mais jovem apresentará maior

prevalência do DMNID, diferentemente dos mais idosos que, após anos do diagnóstico da

doença, necessitam de insulina para o controle do índice glicêmico. Este fato, de acordo

com o início tardio e caráter progressivo do quadro clínico determinado pelas alterações

mitocondriais, pode justificar o porque inicialmente autores relatam maior prevalência do

DMNID em relação ao DMID (Suzuki et al, 1995; Vialettes et al, 1995), e estes mesmos,

em estudos posteriores, relatarem prevalências do DMID mais elevados, entre 60 e 70%

aproximadamente (Suzuki et al, 1997a,b; Vialettes et al, 1997a). A maior prevalência do

DMID, chegando a 83%, é descrita ainda por outros autores (Holmes-Walker et al, 1998;

Brändle et al, 2001). A falta de relato da idade dos pacientes estudados compromete a

interpretação dos achados, e esse fator se mostrou como mais um obstáculo para que

pudéssemos fazer uma descrição clínica completa dos portadores da síndrome MIDD.

Podemos, ainda, avaliar separadamente aqueles pacientes que não necessitam

de insulina no tratamento, subdividindo-os num grupo em uso de AHO e o outro com

controle glicêmico somente por dieta. O primeiro grupo, em uso de AHO, é composto por

uma percentagem que varia de entre 14 e 87,5% (Damian et al, 1995; Suzuki et al, 1995;

Vialettes et al, 1995; Suzuki et al, 1997b; Suzuki et al, 1998, Smith et al, 1999) dos

pacientes, e o segundo grupo pode variar entre 7,5% e 40% dos pacientes DMNID

(Suzuki et al et al, 1997b; Suzuki et al, 1998; Smith et al, 1999; Brändle et al, 2001). Esta

grande amplitude de variabilidade pode ser atribuída à falta de homogeneidade das

populações estudadas, e como muitas vezes não há relato da idade dos pacientes não é

possível fazer uma correlação definitiva do caráter progressivo da doença, com a

necessidade da introdução da medicação via oral, num primeiro momento, e

posteriormente, da insulinoterapia ao longo dos anos de evolução do quadro clínico.

O quadro inicial de IG também é descrito, porém em apenas um artigo (Newkirk

et al, 1997), podendo refletir que o diagnóstico precoce da mitocondriopatia possibilitou a

investigação da alteração glicêmica em estágio inicial.

Encontramos apenas um relato de caso onde houve a necessidade da

associação entre AHO e insulina para o controle do DM (Cervin et al, 2004), mas a falta

de descrições detalhadas nos impede de concluir que esse seja caso único de associação

medicamentosa.

Como já mencionado, houve duas tentativas de subclassificação dos portadores

dessa mitocondriopatia, quando baseada em diferentes níveis de heteroplasmia (Iwase et

al, 2001). Os pacientes com níveis mais altos (maior que 0,1%) apresentam necessidade

mais precoce de insulina para o controle glicêmico quando comparados ao grupo com

níveis entre 0,01 e 0,1%. Quando baseada na apresentação clínica (Guillausseau et al,

2004), o grupo MIDD 1 apresenta um quadro mais agressivo, podendo se apresentar

insulinodependente desde o início, e o grupo MIDD 2, faz uso inicial de AHO, evoluindo

para a insulinoterapia em 10,7 ± 6,8 anos.

Portanto, os diferentes valores percentuais de pacientes DMNID e DMID

encontrados pelos autores revisados podem estar vinculados à falta de homogeneidade

das amostras, pois sabendo que a doença tem caráter evolutivo, uma população com

idade mais avançada apresentará maior percentual de pacientes DMID. Além disso,

fatores como diferentes níveis de heteroplasmia não tiveram ainda seu papel totalmente

esclarecido na determinação dos diversos fenótipos clínicos.

As subclassificações propostas podem ser vistas como uma tentativa de

homogeneização da amostra. Porém, são necessários mais estudos que utilizem os

mesmos critérios de classificação, grau de heteroplasmia ou apresentação clínica, para

que possamos avaliá-los quanto à significância estatística dos dados encontrados, ou

ainda, a possibilidade de se utilizar outros critérios.

Apesar de nem todos os artigos relatarem dados quanto às medidas

antropométricas dos pacientes portadores da síndrome MIDD, entre os que trazem dados

deste aspecto, há concordância unânime que estes pacientes não são obesos (van den

Ouweland et al, 1994; Alcolado, Thomas, 1995; Kishimoto et al, 1995; van den Ouweland

et al, 1995; Maassen e Kadowaki, 1996; Olsson et al, 1998; Ng et al, 2000; Brändle et al,

2001; Guillausseau et al, 2001; Lien et al, 2001; Cervin et al, 2004; Guillausseau et al,

2004). Este aspecto é importante para a caracterização destes pacientes e de grande

valia para este trabalho, por se tratar de uma característica que diferencia esses

pacientes de grande parte dos pacientes com DM tipo 2.

A avaliação imune dos pacientes portadores da síndrome MIDD se apresenta

negativa para a pesquisa do anticorpo anti-GAD (Suzuki et al, 1997a; van Essen et al,

2000; Iwase et al, 2001; Guillausseau et al, 2004), assim como para a pesquisa do ICA na

maioria das vezes (Reardon et al, 1992; Kishimoto et al, 1995; van den Ouweland et al,

1995, Maassen, Kadowaki, 1996; van Essen et al, 2000, Guillausseau et al, 2004),

podendo este estar presente em aproximadamente 2% dos casos (Guillausseau et al,

2001). A pesquisa do AIA foi citada em apenas um artigo (Suzuki et al, 1997a), e se

mostrou positiva em 16,6% dos pacientes. Estes achados na avaliação imune dos

pacientes portadores da síndrome MIDD nos fornecem dados importantes para diferenciá-

los dos pacientes com DM tipo 1 como, por exemplo, no caso do anti-GAD que persiste

detectável por aproximadamente dez anos nestes últimos.

Outra característica da apresentação do DM nos pacientes com a síndrome MIDD

se refere à ocorrência de episódios de cetoacidose, sendo esta rara e atingindo

geralmente pacientes com apresentações clínicas mais graves (Guillausseau et al, 2004).

Verificamos, portanto, que o DM dos portadores da síndrome MIDD apresenta

características semelhantes ao DM tipo 1, como o IMC baixo, porém com provas imunes

negativas, e também, ao DM tipo 2, como o controle glicêmico inicial através do uso de

AHO. Sendo assim, podemos dizer que se trata de uma forma intermediária entre os dois

tipos clássicos de DM.

5.1.4. Prevalência da deficiência auditiva (Quadro 4)

A prevalência da deficiência auditiva nos pacientes portadores da síndrome MIDD

se mostrou bastante variada, sendo que a porcentagem mínima foi de 27,3% (Reardon et

al, 1992), e outras menores que 50% foram encontradas em mais dois artigos (Katagiri et

al, 1994; Ng et al, 2000).

As percentagens maiores, mas ainda próximas de 50%, chegando a 66,7%,

foram encontradas em seis artigos, sendo que a maior amostra nesses estudos é de 16

indivíduos (Remes et al, 1993; Kishimoto et al, 1995; Suzuki et al, 1997b; Brändle et al,

2001; Deschauer et al, 2001; Lien et al, 2001). Encontramos prevalências entre 70% e

83,3% em seis outros artigos (van den Ouweland et al, 1994; Damian et al, 1995; Suzuki

et al, 1995; Vialettes et al, 1995; Velho et al, 1996; Olsson et al, 1998).

Notamos concordância entre os artigos com percentagens acima de 50% e as

revisões de literatura estudadas (van de Ouweland et al, 1995; Maassen, Kadowaki, 1996;

Vialettes et al, 1997a), com percentagens entre 75% e 79%.

As prevalências de 91% (Suzuki et al, 1997a) e 98% (Guillausseau et al, 2001)

encontradas demostram a importância da perda auditiva nos pacientes portadores da

síndrome MIDD. Destacamos que neste último artigo a amostra foi de 54 pacientes,

conferindo maior relevância aos resultados.

Alguns autores, com amostras entre sete e 13 indivíduos, verificam, ainda, a

presença da perda auditiva em todos os pacientes estudados (Paquis-Flucklinger et al,

1998; Smith et al, 1999; Ohkubo et al, 2001).

Não consideramos aqui os artigos que tinham como objetivo a investigação dos

aspectos audiológicos dos pacientes portadores da síndrome MIDD, já que entre os

critérios de inclusão desses pacientes estava a própria presença da perda auditiva

(Yamasoba et al, 1996; Tamagawa et al, 1997).

Pudemos notar que, quando comparadas as alterações auditivas e glicêmicas em

pacientes subdivididos segundo critérios que de alguma forma levaram à

homogeneização da amostra, nos indivíduos com quadros clínicos mais graves há uma

maior prevalência da perda auditiva. Por exemplo, o valor entre os grupos de portadores

da mitocondriopatia sem alteração glicêmica é de 20%, e no grupo com DM varia de 81 a

89% (Suzuki et al, 1998). Entretanto, quando comparados grupos de diabéticos com

evolução semelhante ao DM do tipo 1 ou ao do tipo 2, não houve diferença significativa

entre esses dois grupos, sendo bastante alta a prevalência em ambos, aproximadamente

90%. (Guillausseau et al, 2004).

Além da relação entre a gravidade do quadro glicêmico e a presença da perda

auditiva, encontramos que a prevalência da perda auditiva é também maior no grupo de

pacientes com maior nível de heteroplasmia. Como já foi dito, são estes os que

apresentam alteração glicêmica de mais difícil controle. Portanto, isto confirma que a DA é

mais prevalente nos quadros clínicos mais graves (Iwase et al, 2001). Ainda, neste

mesmo artigo, os autores relatam a presença de antecedente materno de DM e DA no

grupo com maior heteroplasmia, podendo ser este outro fator que influencia na

determinação do fenótipo.

A relação entre a presença de antecedente materno de DA e a prevalência desta

alteração nos pacientes com a síndrome MIDD não foi estudada em nenhum artigo.

Encontramos apenas que entre os pacientes com DA, 63% têm esse mesmo antecedente

materno (Guillausseau et al, 2001). Porém, baseados apenas nessa informação, não

podemos afirmar se os pacientes com história materna de DA têm maior probabilidade de

também apresentarem essa alteração.

Constatamos que a maioria dos artigos não tem como objetivo o estudo das

alterações auditivas e, por muitas vezes, a DA é pouco investigada, podendo ocorrer

omissão de dados importantes para um cálculo real da prevalência da perda auditiva nos

portadores da síndrome MIDD. Ainda, na literatura revisada, vimos que a DA tem início

nas freqüências altas, como será discutido em tópico referente e, portanto, pode não

gerar queixa espontânea do paciente, podendo isto ocorrer somente quando atingidas as

freqüências da fala, ou se ele apresentar atividades diárias que necessitem de uma boa

acuidade em sons agudos. Daí a importância de uma abordagem ampla e multidisciplinar

dos pacientes com a síndrome MIDD, para que alterações funcionais, mesmo que sutis

em seu início, possam nos levar à suspeita da presença da mutação mitocondrial e seu

diagnóstico.

Apesar de termos encontrado uma prevalência da perda auditiva que varia entre

27,3% até 100%, percentagens entre 60 e 91% são apresentadas na maioria dos artigos,

lembrando que não consideramos os artigos onde os pacientes foram pré-selecionados

pela presença da surdez, e também aqueles com número de indivíduos estudados menor

que cinco.

O foco no sistema endócrino da maioria dos autores demonstra uma

preocupação dos especialistas nessa área com o diagnóstico e controle de uma doença

crônica importante que é o DM, pelas próprias complicações multi-sistêmicas inerentes à

sua evolução, entretanto, como verificado nesta revisão, a DA tem grande prevalência

nesses pacientes e, portanto, devemos ressaltar a necessidade de uma investigação

eficiente do quadro auditivo, para que um diagnóstico precoce e acompanhamento do

paciente possibilitem sua inserção social plena.

5.1.5. Idade de início da deficiência auditiva (Quadro 5)

Apesar de encontrarmos casos onde a DA tenha tido início tão precoce quanto

com 12 anos (Tamagawa et al, 1997), e tão tardio quanto aos 86 anos (Smith et al, 1999),

a faixa dos 23 aos 50 anos compreende a maioria dos casos relatados, sendo esta

bastante similar à idade de início do DM.

Dos 55 artigos incluídos em nossa revisão, 27, entre eles 5 revisões de literatura,

nem ao menos relatam a idade de início da perda auditiva.

De todos os casos com descrição da idade de início da perda auditiva, 30 pacientes apresentaram a DA mais precocemente que o DM, e 32 apresentaram o DM antes da perda auditiva. Portanto, são valores muito semelhantes que não nos permitem dizer se há uma maior tendência ao aparecimento mais precoce de uma ou de outra alteração. Encontramos, ainda, um total de dez pacientes que desenvolveram o DM e a DA simultaneamente.

Podemos dizer que ambas as alterações têm início na idade adulta, mas ainda

não temos o conhecimento necessário para elucidar o mecanismo que determina qual se

desenvolverá mais precocemente ou se ocorrerão simultaneamente. Ainda, com base nos

mesmos artigos (Quadro 5), verificamos que 14 pacientes apresentam a DA

isoladamente, e 15 apenas o DM, confirmando, portanto, a maior prevalência da

apresentação clínica com as alterações glicêmica e auditiva associadas do que isoladas,

justificando também, o nome pelo qual a síndrome é conhecida.

O início da perda auditiva mais tardiamente, até 69 e 86 anos (Olsson et al, 1998;

Smith et al, 1999), deve despertar o nosso interesse para a investigação de um provável

componente de presbiacusia associado ou até mesmo isolado. Além da história clínica e

das características da perda auditiva, devemos ressaltar a importância dos antecedentes

familiares de presbiacusia, já que também é conhecido o seu caráter genético, podendo

assim fornecer mais dados que auxiliem num diagnóstico etiológico diferencial da perda

auditiva. Os autores que relatam os casos de início mais tardio da surdez não referem

terem investigado esses aspectos, não nos permitindo então concluir se há ou não

presbiacusia associada em seus pacientes.

O grande número de autores que não relatam dados da idade de início da perda

auditiva demonstra novamente uma falta de enfoque no aspecto audiológico dos

pacientes portadores da mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu e as conseqüências de

suas alterações no âmbito sócio-econômico.

5.1.6. Características da deficiência auditiva (Quadro 6)

Alguns artigos descrevem apenas a presença da surdez no quadro sindrômico

determinado por esta mitocondriopatia, outros autores relatam dados importantes da

perda auditiva auxiliando na caracterização dos pacientes portadores da síndrome MIDD.

Apesar de não terem sido incluídos anteriormente em nossa discussão os artigos

com número de pacientes menor que cinco, devemos fazer uma ressalva nesse tópico,

incluindo aqui os artigos que, apesar de não apresentarem a amostra mínima

determinada, têm como objetivo as alterações auditivas e, portanto, trazem descrições

mais detalhadas das mesmas (Oshima et al, 1996; Sawada et al, 1997; Oshima et al,

1999; Raut et al, 2002).

Dos autores que descrevem as características da perda auditiva dos portadores

desta síndrome, a maioria concorda que a perda auditiva é sensorioneural (Reardon et al,

1992; Remes et al, 1993; Katagiri et al, 1994; van de Ouweland et al, 1994; Damian et al,

1995; Kishimoto et al, 1995; Vialettes et al, 1995; Velho et al, 1996; Yamasoba et al, 1996;

Tamagawa et al, 1997; Vialettes et al, 1997a; Olsson et al, 1998; Paquis-Flucklinger et al,

1998; Ng et al, 2000; Brändle et al, 2001; Deschauer et al, 2001; Guillausseau et al, 2001;

Raut et al, 2002), característica esta também confirmada em duas revisões de literatura

(Maassen, Kadowaki, 1996; Vialettes et al, 1997a).

Alguns autores relatam a origem coclear da perda auditiva (Reardon et al, 1992;

Kishimoto et al, 1995; Oshima et al, 1996; Yamasoba et al, 1996; Tamagawa et al, 1997;

Olsson et al, 1998), sendo esta comprovada pela presença do fenômeno de recrutamento

à pesquisa do reflexo do músculo do estribo, e também pela ausência de OEAE e OEAPD

nas orelhas comprometidas (Yamasoba et al, 1996).

A eletrococleografia (Sawada et al, 1997) também pode ser utilizada para

comprovar o comprometimento coclear, porém por termos encontrado apenas um relato

no qual a eletrococleografia foi utilizada, acreditamos ser necessário estudo com maior

número de pacientes a fim de determinar se os achados da eletrococleografia são

característicos da síndrome MIDD, ou ainda, demonstram unicamente um

comprometimento coclear.

Encontramos, ainda, relatos da associação de um componente retrococlear à

alteração coclear (Oshima et al, 1996; Tamagawa et al, 1997). A origem coclear e sua

possível associação com alterações retrococleares são também destacadas em artigo de

revisão (Vialettes et al, 1997a).

Dado discordante quanto ao componente retrococlear da perda auditiva nos

pacientes portadores da síndrome MIDD é o relato no texto da presença de DA sensorial,

porém na conclusão do mesmo artigo, os autores sugerem que a suspeita de diabetes de

origem mitocondrial deve ser levantada quando este se apresenta associado a outros

sintomas, especialmente à DA neural (Paquis-Flucklinger et al, 1998).

Em artigo de revisão (Alcolado, Thomas, 1995) encontramos a descrição de DA

neural, apresentando-se, pois, em discordância com artigos de relato de casos publicados

anteriormente a esta revisão que descreveram a presença de DA sensorioneural, e não

exclusivamente neural. Como os autores desta revisão não citam a referência dessa

informação, e por se tratar do único artigo que descreve perda neural exclusiva,

acreditamos que esta possa ocorrer, porém em associação com a perda coclear, sendo

esta última o principal componente, pois além da literatura levantada ter apresentado

dados que corroboram para essa afirmação, a patofisiologia da alteração coclear é

concordante com as alterações no metabolismo oxidativo causado pelas mutações

mitocondriais, havendo inclusive extrato anatomo-histológico que consolida a hipótese do

comprometimento da estria vascular e das CCE (Yamasoba et al, 1999).

Resultados da audiometria tonal e vocal com a pesquisa do IRF mostrando

baixos percentuais podem sugerir a presença de alteração retrococlear associada

(Oshima et al, 1996; Tamagawa et al, 1997). Entretanto, é também imprescindível a

realização do PEATE nos pacientes portadores da síndrome MIDD, pois seus achados

permitem uma melhor avaliação da via auditiva retrococlear, sendo que a presença de um

prolongamento do intervalo entre as ondas I e V (Oshima et al, 1996) ou entre as ondas III

e V (Tamagawa et al, 1997) sugere o comprometimento desta.

A alteração retrococlear ainda tem sua comprovação e patofisiologia incertas.

Mesmo naqueles pacientes onde se espera que haja um maior comprometimento das vias

auditivas centrais por apresentarem alterações no SNC, tais como os pacientes

portadores da síndrome MELAS, o componente coclear se mostra predominante

(Tamagawa et al, 1997).

Devido ao caráter progressivo da perda auditiva, julgamos ser indispensável a

avaliação auditiva periódica a longo prazo dos pacientes portadores da síndrome MIDD a

fim de esclarecer uma possível evolução do comprometimento do sistema auditivo,

inicialmente coclear, mas que poderia posteriormente, atingir as vias auditivas do VIII par

craniano e suas conexões centrais.

A DA nos portadores da síndrome MIDD é bilateral (Reardon et al, 1992; Damian

et al, 1995; Oshima et al, 1996; Sawada et al, 1997; Tamagawa et al, 1997; Vialettes et al,

1997a; Olsson et al, 1998; Oshima et al, 1999; Raut et al, 2002) e simétrica (Tamagawa et

al, 1997; Olsson et al, 1998; Oshima et al, 1999; Raut et al, 2002). Devemos ressaltar que

a maioria dos artigos não descreve dados comparativos entre lados, subentendo-se, pois

que o comprometimento seja simétrico. Encontramos apenas um relato de perda

assimétrica de início súbito, onde os próprios autores propõem a ocorrência na cóclea de

um episódio semelhante a um derrame como patofisiologia da perda auditiva, isto é, uma

isquemia coclear aguda, assim como ocorre no SNC nos casos da síndrome MELAS

(Damian et al, 1995).

A bilateralidade e a simetria da perda auditiva dos portadores da síndrome MIDD

é esperada, já que a mutação mitocondrial gera uma alteração sistêmica, atingindo ambas

as cócleas. Pode haver discreta diferença entre lados, resultantes de níveis

heteroplásmicos distintos. Sabemos, ainda, que o acúmulo de DNAmt mutantes se dá

freqüentemente em tecidos estáveis, sendo este o caso das células cocleares que não

mais realizam mitose após a embriogênese, levando a uma provável percentagem de

DNAmt mutantes alta e simétrica quanto aos lados.

A DA nos portadores da síndrome MIDD apresenta piora progressiva (Reardon et

al, 1992; Damian et al, 1995; Tamagawa et al, 1997; Ensink et al, 1998; Olsson et al,

1998; Raut et al, 2002), sendo que essa evolução se dá lentamente (Damian et al, 1995;

Tamagawa et al, 1997). Encontramos apenas um relato desta piora com relação aos

limiares auditivos (Yamasoba et al, 1996), sendo esta uma piora anual de 1,5 a 7,9 dBNa.

Com relação ao intervalo de tempo para que ocorra essa evolução, encontramos também

apenas um artigo, com piora após sete anos do diagnóstico da perda auditiva (Sawada et

al, 1997).

O caráter progressivo da perda auditiva ocorre por uma dependência coclear

constante do metabolismo aeróbio e, estando a fosforilação oxidativa comprometida, há

dano progressivo tanto das células ciliadas quanto da estria vascular. Porém, a variação

na cadência dessa evolução ainda deve ser mais bem esclarecida para que possamos

elaborar o prognóstico do paciente, preparando-o para o grau de deficiência que deverá

enfrentar, possibilitando que se mantenha inserido em seu contexto sócio-econômico.

Verificamos que a DA nos portadores da síndrome MIDD ocorre nas freqüências

agudas (Odawara et al, 1995; Vialettes et al, 1997b; Olsson et al, 1998; Biarnes et al,

1999; Ng et al, 2000) pelo menos inicialmente (Vialettes et al, 1997a), sendo essa

informação confirmada em diversas revisões de literatura (van den Ouweland et al, 1995;

Maassen, Kadowaki, 1996; Ensink et al, 1998; Maassen, 2002).

Nos artigos que tinham como objetivo o estudo das alterações auditivas,

descrições mais detalhadas incluem dados das curvas audiométricas, sendo estas

descendentes ou planas (Oshima et al, 1996; Tamagawa et al, 1997; Yamasoba et al,

1999). Neste último caso, entende-se que é possível que os pacientes portadores da

síndrome MIDD apresentem, também, perdas associadas em freqüências mais graves.

Além da associação entre perdas em agudos e graves (Oshima et al, 1996;

Suzuki et al, 1997a; Tamagawa et al, 1997; Yamasoba et al, 1999), parece ser possível a

perda exclusiva em graves, porém encontramos apenas um caso relatado de curva

ascendente (Suzuki et al, 1997a).

Devido ao comprometimento inicial das freqüências altas na DA dos portadores da síndrome MIDD, inferimos que a lesão se dá inicialmente na região coclear mais basal e daí, progredindo apicalmente, atingindo freqüências mais graves. Quando nos deparamos com perdas exclusivas em graves (Suzuki et al, 1997a), podemos suspeitar de outra doença associada atingindo estas freqüências, tais como a hidropsia endolinfática ou a otosclerose coclear. Vale lembrar que os achados histológicos (Yamasoba et al, 1999) corroboram para explicar o comprometimento inicial em agudos, pois mostram uma redução do número de células espirais ganglionares predominantemente na base.

Quanto ao grau da perda auditiva nos pacientes portadores da síndrome MIDD,

pode variar de moderado a severo (van den Ouweland et al, 1994; Oshima et al, 1996;

Yamasoba et al, 1996; Sawada et al, 1997; Olsson et al, 1998; Oshima et al, 1999; Smith

et al, 1999; Yamasoba et al, 1999; Brändle et al, 2001; Deschauer et al, 2001; Lien et al,

2001). Porém, dados relacionados ao grau da perda só foram revisados em um artigo

(Maassen, Kadowaki, 1996), o qual confirma essa variabilidade, sem contudo descrever

os percentuais de pacientes que apresentam os diferentes graus.

A DA em grau leve é pouco descrita (Velho et al, 1996) e podemos relacionar

esse achado à idade jovem dos pacientes estudados, isto é, na faixa de início da perda

auditiva. Apenas um acompanhamento em longo prazo poderia comprovar uma possível

evolução para níveis mais acentuados de perda.

A maioria dos autores classifica a perda em graus, mas nenhum deles descreve o

parâmetro usado para tal classificação, o que gera uma certa imprecisão na análise dos

dados. Portanto, destacamos os artigos que trazem dados numéricos (Oshima et al, 1996;

Yamasoba et al, 1996; Oshima et al, 1999; Smith et al, 1999; Yamasoba et al, 1999;

Deschauer et al, 2001; Lien et al, 2001) para afirmar que a DA nos pacientes portadores

da síndrome MIDD se apresenta, em geral, como uma perda entre 40 e 70 dBNa,

podendo atingir limiares maiores nas freqüências mais altas, por serem essas as mais

afetadas (Fig. 14).

Além do relato dos limiares auditivos desses pacientes, a descrição do uso de

prótese auditiva (van den Ouweland et al, 1994; Gebhart et al, 1996; Bonte et al, 1997;

Olsson et al, 1998; Guillausseau et al, 2001) nos leva a pensar que exista, no mínimo,

uma perda entre 40 e 60 dBNa, e geralmente atingindo também pelo menos parcialmente

as freqüências médias, já que a indicação do aparelho está diretamente relacionada ao

convívio social do paciente que tende a estar prejudicado quando a perda se apresenta

nas freqüências da fala.

A indicação do aparelho de amplificação sonora individual para percentuais entre

16% e 68% dos pacientes com DA portadores da síndrome MIDD (van den Ouweland et

al, 1994; Olsson et al, 1998; Guillausseau et al, 2001) representa a importância do

diagnóstico dessa mitocondriopatia que, no diagnóstico precoce, viabiliza a orientação do

paciente quanto à evolução do seu quadro ou, ainda, no diagnóstico mais tardio, propicia

uma melhor qualidade de vida tanto em relação ao seu bem-estar individual quanto à sua

inserção no contexto sócio-econômico.

Lim

iar

aud

itiv

o (

dB

)

Freqüência (Hz)

125 250 500 1k 2k 4k 6k 8k

-10

0

10

20

40

30

50

60

70

80

90

100

110

120

3K

XX X X X X X

X X X X X X X

FIGURA 17: audiograma de tons puros mostrando as características mais comuns da deficiência auditiva nos pacientes portadores da síndrome MIDD (bilateralidade, simetria, pior em freqüências altas, graus variados). Scala, WAR.

A variabilidade no grau da perda auditiva pode estar vinculada ao seu caráter

progressivo com relação à idade dos pacientes, porém alguns autores sugerem que os

diferentes níveis de heteroplasmia e limiares mínimos individuais têm papel determinante

no grau do acometimento auditivo, não sabemos quais fatores realmente influenciam na

expressão clínica da mitocondriopatia no aparelho auditivo e sua evolução, podendo, na

verdade, ocorrer uma conjunção de todos esses aspectos.

Com relação à presença de antecedente materno de surdez, encontramos uma

prevalência de 63% (Guillausseau et al, 2001), mas não temos nenhum dado comparativo

para analisarmos se há uma maior prevalência da perda auditiva naqueles pacientes

cujas mães apresentam DA, além do próprio DM, e qual seria a influência deste fator na

evolução do quadro.

As alterações vacuolares leves em sáculo e utrículo (Yamasoba et al, 1999), e os

menores níveis de metabolismo oxidativo do vestíbulo podem explicar a ausência de

alterações vestibulares nos pacientes portadores da síndrome MIDD (Yamasoba et al,

1996; Sawada et al, 1997).

Muitos autores não relatam dado algum sobre a DA em seus pacientes

portadores da síndrome MIDD, mas foram incluídos neste trabalho por abordarem um ou

mais dos outros parâmetros para estudo determinados em nosso objetivo.

Há poucos trabalhos com foco no estudo das alterações do aparelho auditivo na

síndrome MIDD. Exemplo disto é a nossa amostragem onde apenas oito dos 55 artigos

levantados abordam especificamente as alterações auditivas (Oshima et al, 1996;

Yamasoba et al, 1996; Sawada et al, 1997; Tamagawa et al, 1997; Oshima et al, 1999;

Yamasoba et al, 1999; Deschauer et al, 2001; Raut et al, 2002). Isso dificulta o estudo

detalhado da perda auditiva nesses pacientes, o qual poderia nos trazer informações de

grande valia para o diagnóstico precoce, acompanhamento, orientação, e reabilitação dos

mesmos.

A ocorrência da perda auditiva antes do DM nos permite pensar na alteração

auditiva associada à herança materna como um marcador para o diagnóstico da

mitocondriopatia.

5.1.7. Alterações clínicas associadas

5.1.7.1. Cardiovasculares (Quadro 7)

A cardiomiopatia pode estar presente nos pacientes portadores da síndrome

MIDD (Reardon et al, 1992; Katagiri et al, 1994; Damian et al, 1995; Kishimoto et al, 1995;

Vialettes et al, 1995; Paquis-Flucklinger et al, 1998; Deschauer et al, 2001; Guillausseau

et al, 2001; Ohkubo et al, 2001), afirmação esta confirmada em artigo de revisão mais

recente (Maassen, 2002). Quanto à prevalência da cardiomiopatia nestes pacientes, esta

é de aproximadamente 15% (Guillausseau et al, 2001).

Outras alterações cardiovasculares que podem estar presentes são a hipertensão

arterial com prevalência aproximada de 28% e a doença coronariana com 7%

(Guillausseau et al, 2001). Os pacientes com a síndrome MIDD podem apresentar ainda,

palpitação e desconforto precordial (Suzuki et al, 1997b), e angina (Tamagawa et al,

1997).

A baixa prevalência das alterações cardíacas é também descrita, porém não

devemos confundir artigos nos quais foi realizada a investigação das alterações cardíacas

sem que as mesmas tenham sido encontradas (Maassen, Kadowaki, 1996; Brändle et al,

2001) e aqueles onde não há referências nem sequer à abordagem desse aspecto clínico.

5.1.7.2. Oftálmicas (Quadro 7)

Os pacientes com a síndrome MIDD podem apresentar retinopatia (Reardon et al,

1992; Kishimoto et al, 1995; Suzuki et al, 1997a; Vialettes et al, 1997a; Suzuki eta l, 1998)

com característica pigmentar (Damian et al, 1995; Vialettes et al, 1995; Holmes-Walker et

al, 1998; Smith et al, 1999). A prevalência aproximada da retinopatia pigmentar nestes

pacientes é de 77% (Smith et al, 1999). O início desta alteração oftálmica ocorre

geralmente entre 32 e 56 anos e tem evolução lentamente progressiva (Vialettes et al,

1995), assim como a DA, e são em grau leve (Damian et al, 1995).

Quando comparada à retinopatia pigmentar, a retinopatia diabética parece

ocorrer com bem menos freqüência nos pacientes portadores da síndrome MIDD, e ser

não proliferativa (Alcolado, Thomas, 1995; Holmes-Walker et al, 1998), estando presente

em aproximadamente 8% dos pacientes (Guillausseau et al, 2001).

A fim de alertar os médicos oftalmologistas para o possível diagnóstico da

síndrome MIDD, devemos destacar as queixas visuais mais comuns dos pacientes com

esta síndrome, tais como a presença de pontos cegos, cegueira noturna, perda de visão

subaguda unilateral, perda da capacidade de adaptação ao escuro, e fotofobia, lembrando

que estas queixas aparecem geralmente após a quinta década de vida (Smith et al, 1999).

Ao exame oftálmico dos pacientes portadores da síndrome MIDD, o médico

especialista pode encontrar acuidade visual preservada ou levemente diminuída, e os

achados fundoscópicos são de alterações pigmentares maculares ou peri-maculares

(Damian et al, 1995; Paquis-Flucklinger et al, 1998; Smith et al, 1999; Guillausseau et al,

2001, 2004), palidez do nervo óptico, fotoconstrição pupilar atrasada, e reação pupilar

tônica (Damian et al, 1995). As alterações maculares são bastante freqüentes, com

prevalência de 86% (Guillausseau et al, 2002). Outras alterações oftálmicas menos

comuns são ptose e oftalmoplegia (Paquis-Flucklinger et al, 1998).

Apesar da possibilidade de existirem pacientes sem alterações visuais, na

presença de retinopatia pigmentar, principalmente quando associada ao DM e ou à DA,

deve-se levantar a suspeita da presença da síndrome MIDD.

5.1.7.3. Neurais (Quadro 7)

Os pacientes portadores da síndrome MIDD podem apresentar também

alterações neurais (Reardon et al, 1995; Alcolado, Thomas, 1995; Damian et al, 1995;

Kishimoto et al, 1995; van den Ouweland, et al, 1995; Vialettes et al, 1995; Maassen,

Kadowaki, 1996; Suzuki et al, 1997a, b; Paquis-Flucklinger et al, 1998; Guillausseau et al,

2001; Lien et al, 2001; Maassen, 2002; Guillausseau et al, 2004). Entre elas, podemos

citar as calcificações em gânglios da base (Reardon et al, 1992; Lien et al, 2001),

aproximadamente aos 40 anos (Vialettes et al, 1995), e a atrofia cerebral e cerebelar

(Reardon et al, 1995; Damian et al, 1995; Kishimoto et al, 1995; Lien et al, 2001).

Os pacientes com a síndrome MIDD podem apresentar também, retardo mental

(Damian et al, 1995; Kishimoto et al, 1995; Paquis-Flucklinger et al, 1998), ataxia de

membros (Reardon et al, 1992), e crises epilépticas (Paquis-Flucklinger et al, 1998).

Encontramos relatos de alterações neuromusculares, mas sem descrição das

mesmas (Maassen, Kadowaki, 1996; Guillausseau et al, 2004). Interpretamos estes

relatos como alterações musculares, as quais serão discutidas em tópico pertinente.

Ressaltamos que os pacientes com a síndrome MIDD podem não apresentar

sintomas neurais (Katagiri et al, 1994; van den Ouweland et al, 1994), mas mesmo não os

apresentando, ainda correm o risco do desenvolvimento encefalopatia (Alcolado, Thomas,

1995). A investigação neurológica destes pacientes assintomáticos pode ter sido

superficial não detectando assim, alterações leves. Por exemplo, a realização exclusiva

do EEG e este com resultado normal (Gebhart et al, 1996) não devem excluir a presença

de alterações neurais sem investigação complementar.

No caso de pacientes que apresentam quadro clínico semelhante à síndrome

MELAS, com derrames cerebrais e sinais de demência, mas sem critérios de classificação

para a mesma (Paquis-Flucklinger et al, 1998) nos leva a pensar na existência de uma

escala de apresentações clínicas com diferentes graus de manifestação fenotípica para a

mesma mutação mitocondrial, onde num extremo encontramos a síndrome MELAS e no

outro aqueles pacientes que, apesar de portarem a mutação mitocondrial A3243G do

RNALeu, apresentam apenas intolerância à glicose, associada ou não à DA em grau leve.

São descritos, ainda, nos pacientes com a síndrome MIDD: atonia de bexiga

(Suzuki et al, 1997a); cefaléias raramente recorrentes, sem vômitos, com duração de

vários dias, desde idade precoce; alterações do sono, fobias, depressão, distimia, e

esquizofrenia (Suzuki et al, 1997b). A prevalência de distúrbios neuropsiquiátricos nesses

pacientes é aproximadamente de 18% (Guillausseau et al, 2001).

Portanto, os pacientes portadores da síndrome MIDD podem apresentar um

amplo espectro de alterações neurais associadas ao DM e à DA, que podem variar em

grau, manifestando-se de forma sutil ou até como um comprometimento mais grave que

determine uma incapacidade do paciente realizar de suas atividades diárias. Nestes

casos, as alterações logo despertam a atenção do médico, o qual, lembrando-se da

patofisiologia das mitocondriopatias, deve prontamente suspeitar de sua presença, e

iniciar o processo de investigação genética.

Entretanto, as alterações sutis são as que representam um maior desafio, pois

exigem para o seu diagnóstico, anamnese e exame físico detalhados, sendo que os

achados deverão ser confirmados por exames complementares adequados. Sugerimos,

pois, que a avaliação neurológica e a RNM sejam realizados como rotina na investigação

da síndrome MIDD. Ainda, a eletroneuromiografia pode ser uma opção como método

complementar ao diagnóstico quando o paciente apresentar alterações neuromusculares.

5.1.7.4. Musculares (Quadro 8)

Os pacientes portadores da síndrome MIDD podem apresentar miopatia

(Reardon et al, 1992; Damian et al, 1995; Vialettes et al, 1995; Suzuki et al, 1997b;

Vialettes et al, 1997a; Paquis-Flucklinger et al, 1998; Deschauer et al, 2001; Guillausseau

et al, 2001; Iwase et al, 2001). A prevalência das alterações musculares nesses pacientes

é de aproximadamente 43,1% (Guillausseau et al, 2001).

A miopatia é geralmente subclínica ou de grau leve, e pode estar acompanhada

do aumento de creatinoquinase ao estresse de glicose (Damian et al, 1995; Vialettes et al,

1997b). Os pacientes podem referir rigidez muscular dolorosa (Deschauer et al, 2001) e

fraqueza muscular (Iwase et al, 2001).

As biopsias musculares desses pacientes mostram a presença de fibras ragged-red, além do aumento de lactato sangüíneo (Reardon et al, 1992; Vialettes et al, 1995, 1997b). As fibras musculares do tipo ragged-red representam o substrato anatomopatológico da miopatia mitocondrial e levam este nome devido à aparência das fibras com degeneração granular e à sua cor avermelhada (coloração de tricrômico de Gomori modificada) que demonstra proliferação dos elementos mitocondriais. Portanto, na presença de queixas musculares e com

biopsia positiva para fibras ragged-red se pode definir uma relação causal do sintoma com a mitocondriopatia.

Destacamos novamente a importância de uma investigação detalhada para o

diagnóstico completo das várias facetas clínicas dessa mitocondriopatia, já que as

alterações podem passar desapercebidas por não se manifestarem de forma intensa.

Como exame complementar, a biopsia muscular tem sua indicação consolidada, pois

além de fornecer dados mais precisos quanto aos níveis de heteroplasmia, traz ainda

dados quanto às condições do tecido muscular desses pacientes incluindo a presença de

fibras ragged-red.

5.1.7.5. Renais (Quadro 8)

Poucos autores citam a presença de alterações renais nos pacientes portadores

da síndrome MIDD. Porém, a nefropatia pode ocorrer (Damian et al, 1995; Kishimoto et al,

1995; Suzuki et al, 1998; Guillausseau et al, 2001; Iwase et al, 2001), chegando à

insuficiência renal (Paquis-Flucklinger et al, 1998; Maassen, 2002).

A prevalência da doença renal nesses pacientes é aproximadamente de 28%

(Guillausseau et al, 2001), e está presente independentemente do nível de heteroplasmia

(Iwase et al, 2001).

Proteinúria microscópica ou não (Maassen, Kadowaki, 1996; Guillausseau et al,

2001) pode estar presente nesses pacientes, portanto, mesmo na ausência de sintoma,

devemos solicitar a investigação laboratorial dos pacientes portadores da síndrome MIDD.

5.1.7.6. Outras alterações

Encontramos apenas um estudo específico sobre os efeitos do álcool nos

pacientes portadores da síndrome MIDD (Suzuki et al, 1995), sendo que estes

apresentam rubor facial à mínima ingesta de álcool, aumento da temperatura facial e

hiperglicemia intensa, além de início abrupto de parestesia em membros. Quanto aos

sintomas auditivos após a ingesta, relatam zumbido e surdez, mas os autores não

descrevem as características destes sintomas. Lembram, ainda, que há melhora dos

sintomas após a abstinência. Contudo, não descrevem qual a escala para a classificação

das queixas, e como foi feita a relação causal com o álcool.

Entre as pacientes portadoras dessa mitocondriopatia, há maior prevalência de

abortamentos espontâneos (Vialettes et al, 1997a; Lien et al, 2001, Ohkubo et al, 2001),

amenorréia secundária (Lien et al, 2001) e anormalidades gestacionais, tais como

prematuridade e natimorto (Ohkubo et al, 2001).

Com relação ao aparelho digestório, os pacientes portadores da síndrome MIDD

podem apresentar manifestações leves, entre elas, constipação em 75% dos pacientes,

diarréia em 37%, náuseas ou vômitos e dor abdominal em 12% dos pacientes (Narbonne

et al, 2004). A importância da identificação destes sintomas não está relacionada

diretamente ao diagnóstico da síndrome MIDD através deles, pois podem estar presentes

com freqüência em qualquer paciente com DM, mas sim, porque a biopsia da mucosa

intestinal mostra níveis de heteroplasmia semelhantes aos níveis musculares. Portanto,

se o paciente tem indicação de realizar exame diagnóstico invasivo, tal como endoscopia

ou colonoscopia, pelo quadro clínico que apresenta, independentemente da etiologia do

mesmo, trata-se de uma oportunidade para o diagnóstico da mutação mitocondrial mesmo

com níveis heteroplásmicos mais baixos nos leucócitos.

5.2. Considerações finais

Apesar do número restrito de artigos com a descrição completa dos aspectos clínicos não relacionados às alterações endócrinas e auditivas nos pacientes portadores da síndrome MIDD, o comprometimento multi-sistêmico descrito disponibiliza informações importantes para alertar os diferentes especialistas para o reconhecimento dos portadores dessa mitocondriopatia possibilitando, então, a investigação da mutação e, após a confirmação da mesma, o acompanhamento multidisciplinar desses pacientes.

Mesmo quando incompletos, os breves relatos de casos forneceram importantes

dados clínicos que também auxiliam na triagem dos pacientes portadores da

mitocondriopatia, porém, a falta de descrição da forma como a investigação clínica foi

conduzida, deixa-nos em dúvida quanto à ausência de determinada alteração após a

investigação da mesma, ou se esta não foi realizada.

Artigos com pequeno número de pacientes na amostra devem ser levados em

consideração quando trazem dados específicos sobre o tema estudado, entretanto,

quando estes artigos são utilizados para o estudo de uma população com o objetivo de

caracterizá-la podem levar a um viés nos resultados e, conseqüentemente, na conclusão

do trabalho. Exemplo disto é considerar a prevalência de determinada alteração como

100% com base em estudos de um paciente, como é o caso de vários artigos.

No caso da síndrome MIDD, a sua baixa prevalência implica na necessidade de

investigar a sua presença numa população grande o suficiente para permitir a

identificação de um número mínimo de portadores que representem, de forma satisfatória,

o grupo de pacientes portadores da síndrome. Julgamos que os critérios de seleção do

grupo a ser estudado devem se basear na presença dos componentes mais comuns da

síndrome, o DM e a DA de antecedente materno. Acreditamos também, que a inclusão de

um grupo controle no estudo proporciona validação científica ao trabalho, tendo este sido

encontrado em apenas um pequeno número de artigos. Ainda, é necessária a inclusão de

um pedigree amplo para o estudo de vários indivíduos, mesmo os assintomáticos e

oligossintomáticos, dada a grande variabilidade do fenótipo clínico dessa

mitocondriopatia, investigando, sempre que possível, todos os membros da família.

Notamos que estudos com grande número de pacientes portadores da síndrome

MIDD e investigação do aspecto multi-sistêmico do fenótipo desta mitocondriopatia

cumpriram com êxito o objetivo de demonstrar a grande variabilidade de seu quadro

clínico, contudo, a abordagem ampla da síndrome pode não ter grande valor caso não

haja um aprofundamento da investigação de todos os aspectos.

Quanto ao método diagnóstico, apesar da maioria dos autores relatar a pesquisa

da mutação mitocondrial nos leucócitos ou no tecido muscular, destacamos como opção a

utilização do lavado bucal (van den Ouweland et al, 1995) por ser menos invasivo e de

relativo baixo custo. Ainda, o estudo em diferentes tecidos pode ser importante em caso

de dúvida diagnóstica devido aos diferentes níveis de heteroplasmia interteciduais. Assim

sendo, no caso de um resultado negativo no lavado bucal do paciente com fortes indícios

clínicos da presença da mutação, deve-se dar continuidade à investigação nos leucócitos,

e posteriormente, se houver novo resultado negativo, prosseguir à realização da biopsia

muscular. Com esses procedimentos, é possível diminuir o número de resultados falsos-

negativos.

Na prática clínica, a identificação da origem mitocondrial do DM ou da deficiência

auditiva, através de estudo molecular, pode servir como uma oportunidade para o

diagnóstico precoce de alterações em outros sistemas.

Verificamos que os aspectos auditivos dos pacientes portadores da síndrome

MIDD, diferentemente do que ocorre com as alterações endócrinas, são explorados por

poucos autores, deixando ainda, muito a ser esclarecido. Julgamos que também a DA

possa fornecer dados importantes para o diagnóstico e conhecimento mais detalhado da

evolução clínica dessa mitocondriopatia.

A presença do comprometimento dos outros sistemas, além do endócrino e do

auditivo que caracterizam a síndrome MIDD, suscita dúvidas quanto ao envolvimento da

vasculopatia e da neuropatia diabéticas na etiopatogenia das alterações cardiovasculares,

oftálmicas, neurais, musculares e renais que podem estar presentes nos pacientes

portadores desta mitocondriopatia. Para que fosse excluída a hipótese destas alterações

se manifestarem como complicações diabéticas e não como resultantes da mutação

mitocondrial A3243G do RNAtLeu, seria ideal o diagnóstico precoce desta

mitocondriopatia, antes mesmo do início das alterações glicêmicas pré-diabéticas.

Entretanto, a realidade dos pacientes diabéticos é bastante diferente, sendo que o

diagnóstico é geralmente estabelecido quando a doença já em evolução há anos.

Sendo o DM e a DA os achados mais comuns dessa mitocondriopatia, esses

pacientes são avaliados inicialmente por endocrinologistas e otorrinolaringologistas, daí a

importância destes especialistas na triagem e conduta inicial para a investigação de

possíveis portadores da síndrome MIDD.

Julgamos serem mandatórios, no estudo do quadro clínico dos portadores da

mitocondriopatia, os aspectos auditivos com a inclusão dos exames de audiometria tonal

e vocal, pesquisa dos limiares de reconhecimento da fala, imitanciometria, PEATE e

OEAPD.

O comprometimento multi-sistêmico, especialmente dos tecidos com alta

demanda energética, muitas vezes de forma subclínica, leva-nos, ainda, a reconhecer a

importância das avaliações neural, oftálmica, cardiovascular e renal, com os seus

respectivos exames complementares.

Apesar dos portadores assintomáticos serem poucos, e geralmente crianças

(Vialettes et al, 1995), apenas uma investigação clínica minuciosa pode afastar a

presença de alterações orgânicas mínimas que, no futuro, poderão causar doenças

graves que, com a devida intervenção precoce, podem ser tratadas e controladas.

Baseados em nossa revisão sistemática da literatura, portanto, propomos um

roteiro a fim de orientar os diferentes especialistas na avaliação das alterações multi-

sistêmicas dos pacientes portadores da síndrome MIDD (Apêndice 1). Apesar da

elaboração desse roteiro não ter sido incluída no objetivo inicial desse trabalho, o mesmo

resulta da constatação das várias facetas clínicas que a síndrome MIDD pode apresentar,

e da importância do reconhecimento das mesmas para uma melhor abordagem dos

pacientes portadores.

Esse roteiro procura abordar, de forma ampla, todas as alterações clínicas que os

portadores desta mutação podem apresentar, conforme a literatura revisada. Porém, vale

lembrar que a indicação dos exames específicos deve ser avaliada pelo médico

especialista, principalmente nos casos dos testes mais invasivos, como o cateterismo, a

angiografia e a biópsia renal.

A forma de avaliação proposta pode representar, na prática, um custo elevado no

acompanhamento destes pacientes, mas acreditamos que somente assim a Medicina

obtém dados suficientemente aprofundados que permitem o conhecimento das doenças

raras e de conhecimento recente.

Os exames que avaliam as complicações do DM (mapeamento retiniano,

microalbuminúria, avaliação coronariana, eletroneuromiografia, ecocardiograma,

angiografia) podem ajudar o otorrinolaringologista a elucidar se há, também, um possível

comprometimento dos limiares auditivos às custas da neuropatia e da vasculopatia

diabéticas, ou se esse comprometimento se deve apenas à presença da mutação

mitocondrial.

Apesar da afecção renal ser pouco freqüente, a avaliação da função renal (uréia,

creatinina, clearance de creatinina) é indispensável para o diagnóstico de alterações

pouco evidentes do ponto de vista clínico. Quando estes exames se encontram alterados,

a pesquisa de proteinúria de 24 horas e de hematúria, ou a constatação de hipertensão

arterial sistêmica, indicam um comprometimento renal estrutural, sendo que a biopsia

renal será ou não indicada pelo nefrologista, de acordo com a necessidade clínica de uma

melhor avaliação do comprometimento tecidual.

No futuro, espera-se que a triagem genética seja capaz de fornecer dados que

nos permitam interferir na evolução da doença, impedindo a ocorrência das complicações

diabéticas ou, ao menos, adiando-as. Nesse sentido, permanece ainda, a questão ética

do diagnóstico genético, isto é, o seu uso como triagem podendo gerar diferentes formas

de preconceito social, ou até mesmo, individual, onde o próprio indivíduo poderá ter

dificuldade em aceitar o seu diagnóstico e gerenciar essa informação durante a sua vida.

Finalmente, o profissional médico, ao se deparar com um indivíduo adulto jovem

com DASN e DM de herança materna e rápida progressão à insulinoterapia, deve

suspeitar da presença da mutação mitocondrial A3243G do RNAtLeu causando a síndrome

MIDD e dar continuidade ao diagnóstico e à conduta, podendo, para isso, utilizar-se do

roteiro aqui proposto.

6 - CONCLUSÕES

6 - CONCLUSÕES

Os pacientes portadores da síndrome MIDD, determinada pela mutação A3243G

no RNAtLeu, apresentam:

(a) DM e/ou DA de herança materna, podendo ser de ambos os sexos;

(b) fenótipo clínico variável, geralmente de manifestação tardia, o qual, em sua maioria,

constitui-se por:

1) DM, com início predominantemente entre os 20 e 50 anos de idade, controle

glicêmico inicial com o uso de AHO e evolução à insulinoterapia, levando, para

isso, de 4 a 10 anos em média; não obesos; e com avaliação imune negativa;

2) DA com prevalência entre 60% e 91%;

3) DA com início, na maioria dos casos, entre 23 e 50 anos, antes, depois ou

conjuntamente com o DM;

4) DA sensorioneural, com comprometimento principalmente coclear; bilateral;

simétrica; com início em freqüências altas; evolução lentamente progressiva;

podendo atingir também as freqüências baixas;

6) os pacientes podem apresentar outras alterações associadas, entre elas:

cardiovasculares, oftálmicas, neurais, musculares e renais.

8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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FONTES CONSULTADAS

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RESUMO

RESUMO

As mutações mitocondriais têm importante papel na patofisiologia das perdas

auditivas. A falta de liberação de energia na estria vascular devido à mitocondriopatia,

com conseqüente comprometimento coclear, leva à deficiência auditiva. Em 1992, foi

proposta a síndrome MIDD constituída por diabetes e surdez de herança materna

determinada pela substituição da adenina pela guanina no locus 3243 do ácido

ribonucléico transportador. Com o objetivo de caracterizar clínica e epidemiologicamente

os portadores desta síndrome, foi realizada revisão sistemática das evidências clínicas da

literatura médica mundial entre 1992 e 2005. Os aspectos investigados foram sexo; idade

de início e características do diabetes mellitus; idade de início, prevalência e aspectos

audiométricos da perda auditiva; além de outros aspectos clínicos associados. Com base

nos dados revisados, concluiu-se que os portadores da síndrome MIDD apresentam

fenótipo clínico variável, de manifestação tardia, constituído por diabetes mellitus e

deficiência auditiva. O diabetes tem início entre os 20 e 50 anos, com controle glicêmico

inicial obtido com agentes hipoglicemiantes orais, e progressão à insulinoterapia em 4 a

10 anos. Os portadores desta síndrome são indivíduos não obesos, e com avaliação

imune negativa. A prevalência da deficiência auditiva nestes pacientes é de 60% a 91%,

com início entre 23 e 50 anos, e com as seguintes características: sensorioneural,

bilateral, simétrica, lentamente progressiva, e inicialmente em freqüências altas com

possível evolução às baixas. Os pacientes com a síndrome MIDD podem ainda,

apresentar outras alterações associadas, entre elas: cardiovasculares, oftálmicas,

neurais, musculares, e renais.

ABSTRACT

ABSTRACT

The mitochondrial mutations have important role on genetic hearing loss. The

cochlear impairment is due to defects in oxidative production of energy on stria vascularis

leading to hearing loss. In 1992, a subtype of diabetes called maternally inherited diabetes

and deafness (MIDD) was reported to be caused by an A to G transition at position 3243

of the mitochondrial DNA. The purpose of this study was to clinically and epidemically

characterize the individuals having this syndrome through a systematic review of the

clinical evidences in the world medical literature from 1992 to 2005. The following aspects

were studied: gender, age of onset and characteristics of the diabetes; age of onset,

prevalence and characteristics of deafness; and other clinical features. Based on this data,

we concluded that these individuals show a variable phenotype including diabetes mellitus

and deafness. The diabetes has its onset from 20 to 50 years old, initially controled with

oral hypoglycemic agents but progressing to insulin therapy in 4 to 10 years. The

individuals with MIDD are non-obese and their results for specific antibodies search are

negative. The prevalence of deafness among these patients ranges from 60% to 91%, with

its onset from 23 to 50 years old, it is sensorineural, bilateral, symmetric, slowly

progressive, initially affecting high frequencies and subsequently low frequencies. Other

symptoms associated with this symdrome are cardiovascular, visual, neural, muscular and

renal.

APÊNDICE

APÊNDICE

ROTEIRO PARA INVESTIGAÇÃO CLÍNICA DO PACIENTE PORTADOR DA

SÍNDROME MIDD DETERMINADA PELA MUTAÇÃO MITOCONDRIAL A3243G NO

GENE RNAtLeu

1 - Avaliação Clínica

1.1. Anamnese e história clínica abordando as alterações multi-sistêmicas

(endócrinas, auditivas, cardiovasculares, visuais, neurais, musculares, renais, do

aparelho genital feminino, obstétricas, e digestivas)

1.2. Exame Físico

1.2.1. Índices antropométricos: peso, altura, e IMC.

1.2.2. Pressão arterial

1.2.3. Propedêutica clínica básica

1.3. Exames complementares

1.3.1. Glicemia de jejum

1.3.2. Teste de tolerância oral à glicose de duas horas

1.3.3. Peptídeo C

1.3.4. Insulina plasmática

1.3.5. Avaliação imune: anti-GAD; AIA; ICA; e ICSA.

1.3.6. Lactato

1.3.7. Cetonúria

2 - Avaliação Auditiva

2.1. Anamnese e história clínica específica detalhada


2.2.1. Audiometria tonal e vocal

2.2.2. IRF

2.2.3. Imitanciometria

2.2.4. PEATE

2.2.5. OEAPD

3 - Avaliação neuromuscular



3.2.1. EEG

3.2.2. RNM de crânio

3.2.3. Eletroneuromiografia

4 - Avaliação oftálmica



4.2.1. Mapeamento retiniano bilateral

5 - Avaliação cardiovascular



5.2.1. ECG

5.2.2. Ecocardiograma Doppler de sistema venoso e arterial

5.2.3. Avaliação coronariana: cintilografia, teste ergométrico, cateterismo.

5.2.4. Angiografia

6 - Avaliação renal



6.2.1. Creatinina

6.2.2. Uréia

6.2.3. Clearance de creatinina

6.2.4. Urina tipo I: avaliação da presença de hematúria e microalbuminúria.

6.2.5. Proteinúria de 24 horas

6.2.6. Biopsia renal

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CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA E EPIDEMIOLÓGICA DOS …livros01.livrosgratis.com.br/cp007994.pdf · São conhecidos vários genes mendelianos para a deficiência auditiva, alguns dominantes