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Rodrigo Coelho Fernandes CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES São Paulo 2009

CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES · RESUMO A patologia é o estudo das doenças. Aborda sua formação, mecanismos e causas, os ... Robbins, 1984). ... A invasividade dos tumores possibilita

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  • Rodrigo Coelho Fernandes

    CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES

    São Paulo

    2009

  • Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas

    Unidas – UniFMU

    Rodrigo Coelho Fernandes

    CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES

    Trabalho de Conclusão de

    apresentado ao curso de Medicina

    Veterinária da UniFMU, sob

    orientação do Prof. Rodolfo

    Nurmberger Junior.

    São Paulo

    2009

  • FERNANDES, RODRIGO COELHO.

    Carcinoma Epidermóide em cães. / Rodrigo Coelho Fernandes

    São Paulo: Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas

    Unidas – UniFMU, 2009.

    Monografia apresentada para conclusão do curso de Medicina

    Veterinária ...... páginas.

    Orientador: Prof. Rodolfo Nurmberger Junior

    Notas:

    1- Carcinoma Epidermóide em cães

  • Rodrigo Coelho Fernandes

    CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES

    Trabalho apresentado para a

    conclusão do curso de Medicina

    Veterinária, da UniFMU, sob

    orientação do Prof. Rodolfo

    Nurmberger Junior. Defendido e

    aprovado em ___ de Dezembro de

    2009, pela banca examinadora,

    constituída pelos Profs.:

    ______________________________

    Prof. Dr. Rodolfo Nurmberger Junior

    Orientador

    ______________________________

    Prof. Dr. Alexandre Aparecido Mattos da Silva Rego

    ______________________________

    Prof. Dr. Sergio Netto Vitaliano

  • RESUMO

    A patologia é o estudo das doenças. Aborda sua formação, mecanismos e causas, os

    quais afetam o organismo. Este trabalho relata um caso clinico, onde o animal apresentou um

    carcinoma epidermoide, cujas características histopatológicas mostraram um grau avançado

    de destruição do tecido bucal, mais especificamente, da mucosa labial e gengival, cujas lesões

    se estenderam aos alvéolos dentários. Histologicamente, em algumas regiões, apresentou

    formação de queratina condensada no centro dos agrupamentos celulares. A agressividade

    desse tumor frente ao organismo, não se resumiu às lesões orais, pois que metastatizou.

    Abordamos as vias de disseminação, num aspecto geral, (via linfática e hematógena) e como

    essas células neoplásicas conseguiram atravessar e colonizar outros tecidos e órgãos.

    Palavras chave: Neoplasia, Metástase, Via disseminação de neoplasias, Carcinoma

    epidermóide.

  • ABSTRACT

    Pathology is the study of diseases. Discusses formation, mechanisms and causes that

    affect the body. This paper reports a clinical case in which the animal had a cell’s carcinoma,

    which histopathologic caracteristic showed an advanced stage of destruction oral tissues,

    more specifically of the labial and gingival mucosa, which lesions were extended to the dental

    alveolus. Some zones showed condensed keratin formation in the center of the cell’s cluster.

    The tumor’s aggressiveness wasn’t just oral lesions, as it metastasized. We discussed the

    dissemination routes on a general appearance (the lymphatic and hematogenous), and how

    these tumor cells got to and colonized other tissues and organs.

    Keywords: Cancer, Metastasis, Cancer’s dissemination route, Cell’s carcinoma.

  • Sumario

    1 INTRODUÇÃO...............................................................................................8

    2 REVISÃO DE LITERATURA..........................................................................9

    2.1 NEOPLASIA................................................................................................9

    2.2 METÁSTASE.............................................................................................11

    2.3 DISSEMINAÇÃO.......................................................................................12

    2.4 INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR.................................................15

    3 CASO CLINICO............................................................................................20

    4 CONCLUSÃO...............................................................................................27

    5 REFERENCIA..............................................................................................28

  • LISTA DE FIGURAS

    Figura 1. Imagem radiográfica, ventro x dorsal............................................................21

    Figura 2. Imagem radiográfica, dec. dorsal..................................................................22

    Figura 3. Carcinoma epidermóide, tecido bucal...........................................................22

    Figura 4. Carcinoma epidermóide, tecido bucal...........................................................23

    Figura 5. Metástase, cavidade abdominal.....................................................................23

    Figura 6. Cavidade torácica preservada........................................................................24

    Figura 7. Pulmão, metástase..........................................................................................25

    Figura 8. Pulmão, metástase..........................................................................................25

    Figura 9. Mucosa bucal.................................................................................................25

  • 1 INTRODUÇÃO

    A importância e a incidência das neoplasias orais em cães e gatos devem ser

    consideradas, pois atingem cerca de 5,3% de todas as neoplasias caninas, e 6,7% das dos

    gatos1. Um estudo comparativo de tumores de cavidade bucal em animais da especie canina,

    entre 130 cães submetidos a exame histopatológico e citologia esfoliativa, apresentou os

    seguintes resultados: 77,92% de positivos para neoplasias malignas onde carcinoma

    epidermóide atingiu 9,23%2.

    Dentre esses tumores, consideraremos os malignos, que de modo geral, são altamente

    invasivos e podem resultar em deformações e fraturas espontâneas do maxilar e ou

    mandibula. Alguns cães podem inicialmente apresentar lesões no pescoço. Essas lesões

    mostram linfonodos regionais com metástases 3.

    Estima-se que o plano de tratamento irá depender do conhecimento da sensibilidade do

    tumor frente às várias terapias físicas e químicas, da sua tendência em invadir e metastizar.

    Considera-se ainda, o seu tamanho e localização e a disponibilidade do proprietário em aceitar

    o tratamento4.

    Neste relato de caso, o animal apresentava um tumor oral, carcinoma epidermóide,

    uma neoplasia maligna comum a todos os animais domésticos, cuja origem é epidérmica,

    mais especificamente do epitélio escamoso estratificado queratinizado5.

  • 2 REVISÃO DE LITERATURA

    O carcinoma epidermóide é constituído por células que imitam a epiderme normal em

    áreas bem diferenciadas. Nas menos diferenciadas, têm arquitetura desorganizada,

    pleomórfica, atipias nucleares e mitoses típicas e atípicas (aberrantes) e algum grau de

    corneificação. Na camada de Malpighi é possível observar desmossomos (junções que

    mantêm as células unidas). Estas junções dão um aspecto estriado ou espinhoso ao contorno

    celular, daí o termo camada espinhosa. No caso das formações epidermóides, é comum se

    observar a formação de queratina condensada no centro de grupamentos celulares,

    constituindo as pérolas córneas. Este é um indício de boa diferenciação do carcinoma. Em

    áreas menos diferenciadas a corneificação é observada somente em células isoladas, ou

    mesmo é ausente7. O carcinoma epidermóide, como o carcinoma basocelular, é um dos

    tumores mais comuns da pele. Sua freqüência aumenta a partir da meia idade e predomina em

    animais de pele clara e em áreas expostas ao sol, mas pode ocorrer em qualquer região

    cutânea. Ao contrário do carcinoma basocelular, que quase nunca dá metástases, o carcinoma

    epidermóide tende a metastatizar por via linfática para linfonodos próximos. Tumores mais

    agressivos podem também dar metástases hematogênicas em órgãos distantes (fígado e

    pulmão, por exemplo)7.

    O objetivo deste trabalho é mostrar como surgem as neoplasias malignas e como elas

    se disseminam pelo organismo.

    2.1 NEOPLASIA

    No organismo, há formas de crescimento celular controladas e não controladas. A

    hiperplasia, a metaplasia são exemplos de crescimento controlado, enquanto que as neoplasias

    correspondem as formas de crescimento não controladas e são denominadas, na prática,

    tumores. A primeira dificuldade que se enfrenta no estudo das neoplasias é a sua definição,

    pois ela se baseia na morfologia e na biologia do processo tumoral. Com a evolução do

    conhecimento, modifica-se a definição. A mais aceita atualmente “é que a neoplasia seja uma

    proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e

  • tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro”(Perez-

    Tamayo,1987:Robbins, 1984).

    As neoplasias benignas tendem a apresentar crescimento lento e expansivo

    determinando a compressão dos tecidos vizinhos o que leva a formação de uma

    pseudocápsula fibrosa. Já nos casos dos tumores malignos, o crescimento rápido,

    desordenado, infiltrativo e destrutivo não permite a formação desta pseudocápsulas. Mesmo

    que ela se encontre presente, não deve ser equivocadamente considerada como tal, e sim

    como tecido maligno5.

    As neoplasias malignas apresentam células com características desde bem diferenciada

    até indiferenciada. Essas células indiferenciadas recebem o nome de células anaplásicas.

    A anaplasia é marcada por inúmeras alterações pleomórficas do citoplasma e do

    núcleo. A morfologia nuclear anormal apresenta DNA em abundância e coloração

    hipercromática6. Esses núcleos estão aumentados em comparação ao tamanho da célula,

    apresentam formato variado e cromatina visivelmente grosseira, distribuída ao longo da

    membrana nuclear (poliplóide). Os tumores indiferenciados apresentam grande numero de

    mitoses, às vezes fusos tripolares, quadripolares ou multipolares.

    Outras alterações - núcleo único e enorme, células tumorais gigantes com núcleos

    polimórficos, células com dois ou mais núcleos, além de células com nucléolos evidentes e

    numerosos.

    Com isso, os tumores malignos diferem muito em seu aspecto morfológico em relação

    às células normais. Mas por outro lado, há tumores com uma grande semelhança com seus

    tecidos de origem, como o carcinoma de células escamosas bem diferenciadas.

    Em geral, os tumores malignos são mal demarcados a partir do tecido normal

    adjacente e não apresentam um plano de clivagem bem definido6. 7.

    Existem tumores de característica maligna, de crescimento lento, que desenvolvem

    uma cápsula fibrosa. Tais massas aparentemente encapsuladas, quase sempre infiltram-se nas

    estruturas adjacentes.

    A maioria dos tumores malignos é obviamente invasiva pode-se esperar que penetrem,

    ou que se infiltrem através da superfície da pele. Eles não identificam limites anatômicos

    normais. Com isso apresentam uma capacidade de invasão de difícil ressecção cirúrgica.

    Há algumas características identificadas nas últimas duas décadas sobre as alterações

    dessas células malignas: centenas de genes associados com o câncer foram descobertos.

    Alguns como o p53, estão comumente modificados, outros, tais como o c-ABL,estão

    alterados apenas em algumas leucemias. (Robbins 2003, 2007).

  • Existem características fundamentais na fisiologia celular que determinam alterações

    no fenótipo maligno. Auto-suficiência nos sinais de crescimento, onde os tumores apresentam

    capacidade de proliferação sem estímulos externos. Insensibilidade aos sinais inibidores do

    crescimento, onde esses tumores podem não responder às moléculas inibidoras da

    proliferação de células normais, como fator β de transformação do crescimento. Evasão da

    apoptose. Neste caso, os tumores podem ser resistentes á morte celular programada, como

    conseqüência da inativação do p53 ou de outras alterações. Potencial infinito de replicação.

    As células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação. Angiogênese

    mantida, os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular (TAF).

    Capacidade de invadir e metastatizar. As metástases tumorais são a causa da grande maioria

    de mortes por câncer6.

    2.2 METÁSTASE

    As metástases são implantes tumorais separados do tumor primário. A metástase

    caracteriza de modo inequívoco um tumor como sendo maligno porque os tumores benignos

    não metastatizam. A invasividade dos tumores possibilita sua penetração nos vasos

    sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais, criando a oportunidade para uma disseminação.

    Com poucas exceções, todos os cânceres podem metastatizar. As principais exceções são os

    neoplasmas mais malignos das células da glia no sistema nervoso central, chamados de

    gliomas, e os carcinomas basocelulares da pele 6.7.

    Em geral, quanto mais agressivo, mais rápido é o crescimento, maior é o tumor

    primário, maior é a probabilidade de metastatizar. Entretanto, existem inúmeras exceções.

    Lesões pequenas, bem diferenciadas, de crescimento lento, podem às vezes metastatizar; ao

    contrário, algumas lesões grandes, de crescimento rápido, podem permanecer localizadas

    durante anos. Não è possível estabelecer um julgamento sobre a probabilidade de metástases a

    partir do exame patológico do tumor primário. Muitos fatores que se relacionam tanto ao

    tumor como ao hospedeiro estão envolvidos.

    Aproximadamente 30% dos pacientes recém-diagnosticados com tumores sólidos

    (excluindo tumores cutâneos, com exceção dos melanomas) apresentam metástases. A

    disseminação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura e a prevenção do câncer.

  • Não existe nada a ser feito capaz de beneficiar os pacientes, a não ser, a utilização de

    métodos que bloqueiem essa disseminação à distância6.9.10.

    2.3 VIAS DE DISSEMINAÇÃO

    A disseminação dos tumores pode ocorrer através de uma das três vias, a saber:

    Implante direto nas cavidades e/ou nas superfícies corporais; disseminação linfática e

    Disseminação hematogênica6.8.9.10.

    Implante das cavidades e superfícies corporais. Os implante nas cavidades e nas

    superfícies corporais pode ocorrer sempre que uma neoplasia maligna penetrar num ``campo

    aberto´´ natural. Na maioria das vezes, ocorre na cavidade peritoneal, mas qualquer outra

    cavidade-pleural, pericárdica, subaracnóide e espaço articular podem ser afetadas. Tal

    implante é especialmente característico de carcinomas que surgem nos ovários, quando, não

    raro, toda a cavidade peritoneal se torna revestida por uma camada pesada vítrea do tumor. É

    importante ressaltar que as células do tumor são capazes de permanecer restritas á superfície

    das vísceras abdominais sem nelas penetrar6.10.

    Disseminação linfática. O transporte através dos linfáticos é a via comum para a

    disseminação inicial dos carcinomas. Os sarcomas também podem usar esta via. Os tumores

    não contêm linfáticos funcionais, mas os vasos linfáticos localizados nas margens tumorais

    são aparentemente suficientes para a disseminação linfática das células tumorais. A ênfase na

    disseminação hematogênica dos sarcomas é equivoca porque existem diversas interconexões

    entre os sistemas vasculares e linfáticos. O padrão de comprometimento dos linfonodos segue

    as vias naturais de drenagem linfática. Como os carcinomas da mama surgem usualmente nos

    quadrantes superiores externos, em geral se disseminam antes para os linfonodos axilares. Os

    tumores dos quadrantes internos podem drenar através dos linfáticos para os linfonodos

    dentro do tórax, junto com as artérias mamárias internas. Consequentemente, os linfonodos

    infra e supraclaviculares podem ser envolvidos. No entanto, o câncer de mama é considerado

    agora uma doença sistêmica, mesmo no momento da sua detecção, e o tratamento é voltado

    tanto para o controle local como para a erradicação de micrometástases ocultas

    sistêmicas6.8.9.10.

  • Os carcinomas do pulmão que surgem nas principais vias respiratórias metastatizam

    em primeiro lugar para os linfonodos periilares, traqueobrônquicos e do mediastino6. Os

    linfonodos locais, no entanto, podem ser ultrapassados devido às anastomoses venolinfaticas

    ou devido à inflamação ou radioterapia que tenham obliterado os canais linfáticos. No câncer

    de mama, a determinação do comprometimento dos linfonodos axilares é muito importante na

    avaliação do trajeto futuro da doença e na seleção de estratégias terapêuticas adequadas. Em

    geral, a disseminação linfática dos tumores de mama é avaliada com a realização de uma

    dissecção axilar completa. Como este procedimento está associado a uma considerável

    morbidade cirúrgica, frequentemente realizamos uma biòpsia do linfonodo sentinela.

    Definimos um linfonodo sentinela como “ primeiro linfonodo numa bacia linfática regional

    que recebe fluxo de linfa do tumor primário”6. O mapeamento do linfonodo sentinela pode ser

    feito com a injeção de traçadores radio marcados ou corantes azuis, mas a combinação destas

    técnicas nos fornece os melhores resultados. A identificação do linfonodo sentinela foi

    também efetuada na detecção da disseminação de melanomas, tumores de cólon e outros

    tumores7. Em muitos casos, os linfonodos regionais servem como barreiras efetivas contra

    uma maior disseminação do tumor, ao menos por um tempo. É concebível que as células

    depois de pararem dentro do linfonodo podem ser destruídas por uma resposta imune

    especifica ao tumor. A drenagem dos detritos de células tumorais ou antígenos tumorais,

    também leva à alterações reativas dentro dos linfonodos. Assim, o aumento dos linfonodos

    pode ser causado por disseminação e crescimento das células tumorais ou hiperplasia reativa.

    Consequentemente, o aumento nodal em proximidade com um câncer não significa

    obrigatoriamente uma disseminação da lesão primária6.9.10.

    Disseminação hematogênica. A disseminação hematogênica é típica dos sarcomas e

    também dos carcinomas. As artérias, com suas paredes mais espessas, são mais difíceis de

    penetrar do que as veias. Pode haver disseminação arterial, no entanto, quando as células

    tumorais atravessam os leitos capilares pulmonares ou quando as metástases pulmonares dão,

    elas mesmas, origem a ainda mais êmbolos tumorais. Em tal disseminação arterial, diversos

    fatores condicionam os padrões de distribuição das metástases. Com a invasão venosa, as

    células produzidas pelo sangue seguem o fluxo venoso de drenagem do local do neoplasma. É

    compreensível que o fígado e os pulmões estejam, com freqüência, envolvidos

    secundariamente em tal disseminação hematogênica. Toda a área de drenagem porta flui para

    o fígado, e todo o sangue da cava flui para os pulmões. Os tumores que ocorrem muito perto

    da coluna vertebral frequentemente embolizam através do plexo paravertebral, e esta via está

  • provavelmente envolvida nas metástases vertebrais freqüentes do carcinoma de tireóide e da

    próstata6.

    Alguns tumores apresentam uma tendência para a invasão das veias. O carcinoma de

    células renais frequentemente invade os ramos da veia renal e depois a própria veia renal e

    cresce para a veia cava inferior, atingindo às vezes o lado direito do coração. Os carcinomas

    hepatocelulares frequentemente penetram nas raízes porta e hepática para crescer no seu

    interior, dentro dos principais canais venosos. É notável observar que tal crescimento

    intravenoso pode não ser acompanhado por uma disseminação ampla. As evidências

    histológicas da penetração dos pequenos vasos no local do tumor primário são, obviamente,

    uma característica nefasta. Tais alterações, no entanto, devem ser consideradas com reserva

    porque, não indicam o desenvolvimento inevitável da metástase, pois, para que essas células

    tumorais se soltem de sua massa primaria e que penetrem nos vasos sanguíneos ou linfáticos e

    formem um segundo local de crescimento, há uma certa distancia; devem seguir uma serie de

    etapas6.10.

    Cada etapa esta sujeita a várias influências, portanto, em qualquer ponto na seqüência,

    a célula separada pode não sobreviver.

    Os estudos revelam que, apesar de centenas de células que estão sendo liberadas na

    circulação, a partir de um tumor primário, só umas poucas metástases são produzidas. Esses

    estudos revelam que essa ineficiência desse processo está relacionada com alguns subclones

    de células tumorais, os quais possuem a combinação correta dos produtos genéticos para

    completar todas as etapas envolvidas na metastatização6.10. Uma hipótese alternativa é que a

    metástase seria o resultado de múltiplas anormalidades que ocorrem em muitas, talvez todas

    as células de um tumor primário. Tais anormalidades dão ao tumor uma predisposição geral

    que foi chamada de “assinatura metastática”. Essas assinaturas podem envolver não somente

    propriedades intrínsecas as células tumorais, mas também as características do estroma, tais

    como os componentes do estroma, a presença de células imunes infiltrantes e angiogênese.

    Uma clara compreensão da origem das metástases é da maior importância no tratamento dos

    pacientes portadores de câncer e o desenvolvimento de terapias efetivas para impedir a

    disseminação tumoral. Para esta discussão,a cascata metastatica vai ser dividida em: invasão

    da matriz extracelular e disseminação vascular e implante de células tumorais6.9.10.

  • 2.4 INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR

    A organização estrutural e a função dos tecidos normais são em grande parte

    determinada pelas interações entre as células e a matriz extracelular (ECM)6. Os tecidos se

    organizam em compartimentos separados entre si pelos dois tipos de ECM: membrana basal e

    tecido conjuntivo intersticial. Embora com organização diversa, cada um dos componentes da

    ECM é formado por colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos. Essas células tumorais devem

    interagir com ECM em diversas etapas da cascata metastática. Um carcinoma deve em

    primeiro lugar romper a membrana basal subjacente, então atravessar o tecido conjuntivo

    intersticial e finalmente conseguir acesso á circulação por meio da penetração na

    vascularização da membrana basal. Este ciclo é repetido quando os êmbolos de células

    tumorais extravasam num local á distância. A invasão da ECM é um processo ativo que pode

    ser resolvido em diversas etapas6.10.

    Deslocamento das células tumorais umas das outras; Ligação com os componentes da

    matriz; Degradação da ECM; Migração das células tumorais.

    As células normais estão organizadamente coladas entre si e em volta por meio de

    diversas moléculas de adesão6. Destas, a família caderina de glicoproteínas transmembrana

    tem importância particular. As E-caderinas medeiam adesões homotipicas no tecido epitelial,

    servindo assim para manter as células epiteliais juntas para estabelecer a sinalização entre as

    células. Em diversos tumores epiteliais, inclusive nos adenocarcinomas do cólon e da mama,

    existe uma diminuição da regulação da expressão da E-caderina. É presumível que esta

    regulação diminuída reduza a capacidade das células aderirem entre si e facilite seu

    deslocamento do tumor primário e sua evolução para os tecidos adjacentes. As E-caderinas

    estão ligadas com o citoesqueleto por meio das cateninas, proteínas que ficam sob a

    membrana plasmática. A função normal da E-caderina depende de sua ligação como as

    cateninas. Em alguns tumores, a E-caderina está normal, mas sua expressão esta reduzida

    devido a mutações no gene para uma catenina6.

    Para penetrar no ECM adjacente, as células tumorais devem em primeiro lugar aderir

    aos componentes da matriz. As células epiteliais de um tumor estão separadas do estroma por

    uma membrana basal, a membrana deve ser degradada e remodelada6. À medida que este

    processo ocorre, os componentes da membrana basal enviam sinais de crescimento tanto

    positivos como negativos para as células do tumor e tem um papel importante na regulação da

    angiogênese. Existem evidências importantes de que a ligação das células do tumor com a

    laminina e a fibronectina é importante para invasão e metástases6. As células epiteliais

  • normais expressam receptores de alta afinidade (caracteristicamente membros da família das

    proteínas da integrina e imunoglobulina) com a laminina da membrana basal que são

    polarizadas para sua superfície basal. Por outro lado, algumas células de carcinoma

    apresentam muito mais receptores e eles estão distribuídos em volta da membrana celular.

    Além do mais, parece haver uma correlação entre a densidade dos receptores de laminina e a

    invasividade nos tumores de mama e cólon. As células tumorais, como as células normais,

    também expressam integrinas que servem como receptores para muitos componentes da ECM

    inclusive a fibronectina laminina, colágeno e a vitronectina. As células epiteliais neoplásicas

    podem expressar uma quantidade maior de integrinas e produzir integrinas que não estão

    presentes no tecido correspondente normal. Como ocorre com os receptores de laminina,

    parece haver uma correlação entre a expressão de algumas integrinas e sua capacidade de

    metastatizar6.

    Depois da Ligação dos componentes da membrana basal ou ECM intersticial, as

    células do tumor devem criar passagens para migração. A invasão de ECM não ocorre

    meramente pelo aumento crescente de pressão, mas requer uma degradação enzimática ativa

    dos componentes de ECM6. As células do tumor secretam as próprias enzimas proteolíticas ou

    induzem as células hospedeiras a elaborar as proteases. A atividade destas proteases é

    rigidamente regulada pelas antiproteases. Na borda invasiva dos tumores, o equilíbrio entre as

    proteases e antiproteases tende em favor das proteases. Três classes de proteases foram

    identificadas; serinas, cisteínas e metaloproteinase da matriz (MMPs). MMp9 e MMP2 são

    colagenases que clivam o colágeno do tipo IV das membranas basais epiteliais e vasculares.

    Existem evidências apoiando o papel da MMPs que degradam o colágeno do tipo IV na

    invasão celular tumoral:

    Diversos carcinomas invasivos, melanomas e sarcomas produzem altos níveis destas

    colagenases.

    As lesões in situ a adenomas da mama e do cólon expressam muito mais colagenases

    de degradação do colágeno IV do que as lesões invasivas. A expressão MMP aumenta à

    medida que o tumor aumenta.

    A inibição da atividade da colagenase por meio de transfecção com o gene para

    inibição tissular da metaloproteinases reduz enormemente as metástases nos animais

    experimentais. Assim, os inibidores da metaloproteinase poderiam ser úteis no tratamento do

    câncer. Estão em teste compostos sintéticos com esta atividade, como agentes terapêuticos em

    algumas formas de câncer6.

  • Ao passo que o efeito mais óbvio da destruição da matriz é criar uma via para invasão

    pelas células tumorais, os produtos de clivagem dos componentes da matriz, derivados de

    colágeno e proteoglicanos, também apresentam atividades promotoras do crescimento,

    angiogênicas e quimiotáticas. Esta última pode promover a migração das células tumorais

    para a ECM afrouxada. MMPs são produzidos principalmente pelas células, localizadas no

    estroma tumoral, incluindo as células do sistema imune que migram para esta área. A MMP9,

    e numa menor extensão a MMP2, degrada o colágeno do tipo IV e mobiliza VEGF (fator de

    crescimento endotelial vascular), que é seqüestrada na membrana basal. A degradação do

    colágeno tipo IV também expõe normalmente os domínios críticos da proteína, que servem

    como sinais importantes para a angiogênse e interações celulares. É interessante observar que

    a degradação do colágeno IV na membrana basal não somente produz estímulo angiogênico

    mas gera também fragmentos de colágeno, tais como a endostatina e tumstina, que são

    antiangiogênicos. Assim, um papel importante das MMPs, é gerar, a partir de ECM, fatores

    promotores da angiogênese, do crescimento tumoral e da mobilidade celular tumoral5. Estes

    fatores anulam as substâncias inibidoras da angiogênese, que também são produzidas pela

    digestão parcial dos componentes da membrana basal6.

    Disseminação vascular e abrigo das células tumorais: Uma vez na circulação, as

    células do tumor são particularmente vulneráveis à destruição por defesas imunes inatas e

    adaptativas. Os detalhes da imunidade do tumor são considerados posteriormente.

    Dentro da circulação, as células do tumor costumam se agregar grupos. Isto é

    facilitado por meio das adesões homotipicas entre as células do tumor, bem como adesões

    heterotipicas entre as células tumorais e células sangüíneas especialmente das plaquetas. A

    formação de agregados plaqueta-tumor podem reforçar a sobrevida celular e sua

    implantabilidade. A parada e o extravasamento dos êmbolos tumorais em locais à distância

    envolve adesão ao endotélio, seguida pela saída através da membrana basal. As moléculas de

    adesão estão envolvidas nestes processos (integrinas, receptores de laminas) e as enzimas

    proteolíticas discutidas antes. É de interesse particular a molécula de adesão CD44, que se

    expressa nos linfócitos T normais e são usadas por estas células para migrar para sítios

    seletivos no tecido linfóide. Tal migração é realizada com a ligação de CD44 com o

    hialuronato nas vênulas endoteliais superiores, e a superexpressão desta pode favorecer a

    disseminação metastática. No novo local, as células tumorais precisam proliferar, desenvolver

    um aporte vascular e escapar das defesas do hospedeiro6.

    � O local em que as células tumorais circulantes deixam os capilares para formar

    depósitos secundários está relacionado em parte com a localização anatômica do

  • tumor primário. Diversas observações, no entanto, sugerem que as vias de drenagem

    naturais não explicam completamente a distribuição das metástases. Por exemplo, o

    carcinoma de próstata se dissemina preferencialmente para o osso, os carcinomas

    broncogênicos costumam envolver as adrenais e o cérebro, e os neuroblastomas se

    disseminam para o fígado e ossos. Tal tropismo para o órgão pode estar relacionado

    com os seguintes mecanismos6:

    Como a primeira etapa no extravasamento é a adesão ao endotélio, as células tumorais

    podem apresentar moléculas de adesão cujos ligantes se expressam de preferência no

    endotélio das células do órgão-alvo. De fato, demonstrou-se que as células endoteliais dos

    leitos vasculares de diversos tecidos diferem na sua expressão de ligantes para as moléculas

    de adesão6.

    � As quimiocinas apresentam um papel muito importante na determinação dos tecidos-

    alvo para a metástases. Por exemplo, algumas células de tumor de mama expressam os

    receptores CSCR4 e CCR7. a quimiocinas que se ligam a estes receptores estão com

    alta expressão nos tecidos para os quais o tumor de mama metastatiza normalmente. O

    bloqueio da interação entre CXCR4 (chemokine, receptor 4 ) e seu receptor reduz as

    metástases de câncer de mama para os linfonodos e pulmões. Alguns órgãos-alvo

    podem liberar quimioatraentes que tendem a recrutar células tumorais para o local. Os

    exemplos compreendem os fatores de crescimento insulina-like I e II.

    Em alguns casos, o tecido-alvo pode ser um meio ambiente não-permissivo – como

    um solo desfavorável, por assim dizer, para o crescimento de implantes tumorais. Por

    exemplo, os músculos esqueléticos, embora bem vascularizados, raramente apresentam

    metástases6.

    Enquanto os tumores primários nos diversos locais apresentam um tipo preferencial de

    disseminação metastática, a localização exata das metástases não pode ser prevista com

    certeza em nenhuma forma de câncer6.10.

    Genética molecular do desenvolvimento das metástases: existem oncogenes ou

    supressores do tumor que produzem metástases como sua principal ou única contribuição com

    a tumorigenese? Esta questão tem interesse além dos interesses acadêmicos porque sendo

    alterados de alguns genes que promovem ou suprimem o fenótipo metastático, sua detecção

    num tumor primário pode ter também implicações prognósticas como terapêuticas. As

    comparações entre perfis genéticos de tumores metastáticos ou não-metastáticos foram usadas

    para pesquisar um candidato a gene supressor de metástase. No momento, ainda não foi

    identificado nenhum “gene da metástase”, com exceção do comportamento ezrina da

  • membrana do citoesqueleto, que parece ser necessário para metástases no rabdomiossarcoma

    e no osteossarcoma6. Diversos genes foram propostos como sendo supressores de metástases.

    Entre eles incluem-se os genes NM23 (nucleoside diphosphate kinase type 6) e O KAI-1

    (suppression of tumorigenicity 6) e Kiss (metastasis-suppressor) 6. Ainda há muito a ser

    descoberto6.

  • 3 CASO CLÍNICO

    Este caso clinico foi acompanhado no hospital veterinário da (FMU) Faculdades

    Metropolitanas Unidas, onde no dia 10 de dezembro de 2008, o animal chamado de Rotinha

    da espécie canina, sem raça definida, fêmea, aproximadamente com treze anos, foi ao hospital

    apresentando conjuntivite.

    Após vinte cinco dias o animal apresentou uma ferida na região da boca, no lábio

    inferior, ulcerada, com aproximadamente 0,5cm de diâmetro.

    Depois de dez dias, a lesão já apresentava como uma formação de aproximadamente

    1,0 cm de diâmetro em região perilabial inferior esquerda, ulcerada, aderida ao tecido,

    alopécica, a qual estava sendo tratada com Perigard e foi submetida a uma citologia por

    “imprint”. Na citologia observou-se que o material apresentava grande número de debris

    celulares, além de neutrófilos e bactérias sob a forma de cocos. Notou-se também ocasionais

    células escamosas e células basais. Conclusão: processo inflamatório supurativo séptico. Foi

    recomendado avaliar-se o tecido por exame histopatológico. (laudo LAB&VET pelo Dr.

    Wagner Alexey Back Fiorio).

    A proprietária retornou após dez dias e foram prescritos antibióticos.

    O animal retornou após quinze dias apresentando prurido, e com a formação perilabial

    com ≈ 2,5 cm, foi realizada uma citologia aspirativa, a qual apresentou grande quantidade de

    células redondas, em grupos tridimensionais, com moderada anisocitose, macrocariose,

    anisocariose, alta relação núcleo/ citoplasma, cromatina frouxa, citoplasma fortemente

    basofilico e 1 a 3 nucléolos evidentes. Algumas células esparsas apresentam vacuolização

    citoplasmática. Conclusão: carcinoma de células escamosas? Sugere-se exame histopatológico

    para confirmação. ( laudo da Dra. Angela Bacic de Araujo e Silva Rego).

    Após vinte cinco dias, foi conversado com a proprietária que o prognóstico era de

    reservado a ruim, e o animal no dia apresentava um aumento da formação com

    aproximadamente 3,0 cm de diâmetro. Sendo sugerido a cirurgia para retirada da formação.

    Junto com os exames préoperatório foi pedido um exame radiográfico de tórax. Esse

    exame diagnosticou uma imagem de radiopacidade água com margens parcialmente definidas

    superpostas a região dos lobos pulmonares médio e caudal direitos – á esclarecer ( formação?

    Metástase?). ( laudo NUCLEO diagnóstico veterinário, pela Dra. Daniele R. Pontes.)

  • Depois de dez dias o animal retornou e o tratamento estabelecido foi o quimioterápico.

    Sendo a primeira sessão quimioterápica.

    Após dez dias a formação apresenta uma leve diminuição. E após a segunda sessão de

    quimioterapia a formação apresentou uma melhora, apresentando aproximadamente 2,0cm de

    diâmetro.

    Mas após quarenta dias de tratamento, com exames de controle (hemograma, exames

    radiográficos), apresentou miíase no local da formação e depois de quinze dias a formação

    aumentou e o animal se apresentou-se apático. Realizou-se limpeza local, e foi solicitado um

    exame radiográfico, cuja imagem apresentavou uma radiopacidade à água com margens

    parcialmente delimitadas (≈ 12cm) superposta à região dos lobos pulmonares cranial/medial

    direitos; opacificação homogenea parcial na região do lobo pulmonar caudal direito. Demais

    porções examinadas dos campos pulmonares sem indícios de alterações dignas de nota.

    Alterações degenerativas em junções costocondrais (senilidade). ( laudo Dra. Daniele R.

    Pontes ). Visto nas imagens 1 e 2 abaixo.

    Figura1. Imagem radiográfica tórax, vista ventro dorsal. Fonte: Rodrigo C. Fernandes (2009).

  • Figura 2. Imagem radiográfica tórax, vista latero lateral (dec. Direito).

    Fonte: Rodrigo C. Fernandes (2009).

    Após quinze dias o animal apresentou sensibilidade bucal. A formação apresentava

    aproximadamente 5cm de diâmetro, compreendendo a hemimandibula esquerda, ulcerada, e

    com o linfonodo submandibular aumentado. Foram prescritos analgésicos.

    Depois de quinze dias o animal apresentou oligofagia, sangramento em gengiva,

    apatia, emagrecimento. A formação evoluiu muito rapidamente, comprometendo a face e

    mandíbula esquerda, necrose tecidual, afetando gengiva queda de dentes, com o animal não

    conseguindo alimentar-se (figura3 e 4).

    Figura 3. Carcinoma epidermóide da região bucal inferior, mostrando destruição tecidual e óssea. Fonte: Rodrigo C. Fernandes (2009).

  • Figura 4. Mesma neoplasia, vista inferior.

    Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).

    A proprietária ciente do prognóstico ruim e a condição de viva do animal decidiu pela

    eutanásia.

    Após a eutanásia o animal foi submetido à necropsia. Ao se examinar as cavidades,

    observou-se uma formação aderida ao omento, de aproximadamente 5cm de diâmetro

    (figura5).

    Figura 5. Metástase do Carcinoma Epidermóide. Formação arredondada de aprox. 5 cm de diâmetro aderida ao omento.

    Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).

    Não foi encontrado nenhum tipo de formação na cavidade torácica (figura6).

  • Figura 6. Cavidade torácica visualmente preservada

    Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).

    Foram retirados os conjuntos, e fragmentos dos rins, fígado, pulmão e tecido epitelial

    bucal, os quais apresentavam alterações. Ao exame histopatológico foram observadas

    alterações celulares epidérmicas, com formação carcinomatosa cujas células invadiram vasos

    sendo carreadas pelas vias linfáticas e pelas vias circulatórias (veias e artérias). Mostradas nas

    figura7,8,9 e 10.

    Figura7. Pulmão – metástase. Acúmulo celular dentro de vaso pulmonar. Observar a musculatura do vaso, adjacente à massa tumoral. Os Alvéolos encontram-se colabados. Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).

  • Figura8. Vista do tumor anterior em maior aumento 400XX. Células com Aspecto epidermóide de aparência pleomórfica. Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).

    Figura9. Mucosa bucal - Formação de pérolas córneas dérmicas na região labial. Aumento 400XX . Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).

  • Figura10. Pulmão - Artéria pulmonar e êmbolo celular tumoral Aumento 400xx. Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).

  • 4 CONCLUSÃO

    O carcinoma epidermoide predomina em animais de pele clara, podendo afetar

    qualquer região cutânea. Essa neoplasia tende a metastizar pelas vias linfática e ou

    hematógena, acometendo outros tecidos epiteliais (como pele e órgãos). De modo geral, às

    neoplasias, quanto mais rápido se detectar o câncer, melhor será o seu prognóstico e melhor

    será a evolução para a cura. O tratamento poderá ser cirúrgico, sempre buscando-se um foco

    de metástase ou quimioterápico ou ambos. Com isso a necessidade de um diagnóstico rápido,

    acompanhamento clinico e laboratorial são de extrema importância para a estabilidade do

    paciente. Um bom exame clinico e histopatológico orientará o melhor caminho para o

    tratamento.

    Neste relato mostro-se a capacidade de invasão tecidual que este câncer apresentou, e

    o alto grau de destruição em relação ao tecido bucal. Com os exames radiográficos mostraram

    alterações em tórax, onde deveríamos ter submetido o animal a uma laparotomia exploratória,

    onde veríamos as alterações e poderíamos retirar fragmentos para o histopatológico. Mas será

    que submeter um animal neste caso, há um tipo de cirurgia dessas, poderia tem mudado o

    prognóstico dele, será que iria melhorar a qualidade de vida desse animal. Por isso

    entraríamos apenas com a quimioterapia? Até onde podemos chegar com um protocolo

    terapêutico?

  • 5 REFERÊNCIAS

    1. OLIVEIRA, M. H. Revista Clinica Veterinaria . ed. São Paulo: Guará, 1996.

    2. FELIZZOLA, C. R. Estudo comparativo de neoplasias bucais em cães: Avaliação dos

    aspectos clínicos..., SãoPaulo, 1995.

    3. SIMPSON,J.W.,ELSE,R.W. Digestive disease in the dog and cat. Oxford: Library of

    Veterinary practice, 1991.

    4. EMMS,S.G. The management of oral tumors in dogs and cats. AUST VET J, Brunswick,

    v.64, n.l, p.22-5,1987.

    5. JONES, T.C; HUNT, R.D; KING, N. W. A pele e seus appendices. In:_Patologia

    veterinaria. 6 ed, São Paulo: Manole, 2000.

    6. ROBBINS, S. L; COTRAN, R. S. neoplasia. In;_ Patologia - Bases patológicas das

    doenças.7 ed, Elsevier, 2007.

    7. MEUTER D.J. Tumors in Domestic Animals. Iowa State Press, 2002.

    8. MONTENEGRO,M.R; FRANCO, M. neoplasia. In:_Patologia processos gerais. 4 ed, São

    Paulo: Atheneu, 1999. p.241-254.

    9. LOWE, A. S. J. neoplasia. In:_ Patologia. 2 ed, Manole, 2002. p.79-103.

    10. TAVERA, F. T; E. G. V.G. neoplasia. In:_Patologia – Patologia General Veterinária. 4

    ed, México, 2004.

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