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7/5/2012 1 “ Drogas Anti- Hipertensivas ” PROFº ADILSON MARQUES DA SILVA Fisiologia PA = DC x RVPT DC = Volume Sistólico x Freq.Cardíaca Leito arterial • Reservatório de Pressão Leito venoso • Reservatório de volume (75 a 80% do volume sanguíneo total circulante) Resistência Vascular Periférica Total • reflexos cardiovasculares mantendo a pressão nas artérias Regulação do Volume Sanguíneo • Volume sanguíneo – regulação a longo prazo da PA • Rins: SRAA • Pituitária: ADH • Coração: ANP Controle autonômico do coração • Tanto o sistema simpático como o parassimpático exercem efeito tônico sobre o coração em repouso. Sistema Simpático: Atua sobre os b1- adrenoceptores aumentando a freqüência, automaticidade e contratibilidade cardíaca porem reduz a eficiência cardíaca ( consumo de 02 que o trabalho cardíaco) Agem aumentando a formação de AMP-cíclico que aumenta o influxo de cálcio para o interior do miócito • Sistema Parassimpático: • Atua nos receptores muscarínicos M2 provocando a redução da freqüência, diminuindo a força de contração (apenas atrial) e inibição da condução AV • Agem inibindo a formação de AMP-cíclico e também abrem os canais de K+ .causando hiperpolarização. CÉREBRO CÉREBRO D.C. D.C. R.P.T. R.P.T. P.A. P.A. x SN SIMPÁTICO SN SIMPÁTICO FC x VS FC x VS cronotrópico cronotrópico inotrópico inotrópico ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA II ALDOSTERONA ALDOSTERONA RENINA RENINA ANGIOTENSINOGÉNIO ANGIOTENSINOGÉNIO fator fator natriurético natriurético auricular auricular ECA ECA Ca Ca 2+ 2+ retenção retenção de Na de Na + Na Na + Controle da P.A.

Cardio Farmaco

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“ Drogas Anti- Hipertensivas ”

PROFº ADILSON MARQUES DA SILVA

FisiologiaPA = DC x RVPT

DC = Volume Sistólico x Freq.CardíacaLeito arterial• Reservatório de PressãoLeito venoso• Reservatório de volume (75 a 80% do volume

sanguíneototal circulante)Resistência Vascular Periférica Total• reflexos cardiovasculares mantendo a pressão nas

artérias

Regulação do VolumeSanguíneo

• Volume sanguíneo– regulação a longo prazo da PA• Rins: SRAA

• Pituitária: ADH• Coração: ANP

Controle autonômico do coração

• Tanto o sistema simpático como o parassimpáticoexercem efeito tônico sobre o coração em repouso.

Sistema Simpático:• Atua sobre os b1- adrenoceptores

aumentando a freqüência, automaticidade e contratibilidade cardíaca porem reduz a eficiência cardíaca ( consumo de 02 que o trabalho cardíaco)

• Agem aumentando a formação de AMP-cíclico que aumenta o influxo de cálcio para o interior do miócito

• Sistema Parassimpático:• Atua nos receptores muscarínicos M2

provocando a redução da freqüência,diminuindo a força de contração (apenasatrial) e inibição da condução AV

• Agem inibindo a formação de AMP-cíclicoe também abrem os canais de K+.causando hiperpolarização.

CÉREBROCÉREBRO

D.C.D.C. R.P.T.R.P.T. P.A.P.A.xx

SN SIMPÁTICOSN SIMPÁTICO

FC x VSFC x VS

cronotrópicocronotrópicoinotrópicoinotrópico

ANGIOTENSINA IANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA II

ALDOSTERONAALDOSTERONA

RENINARENINA

ANGIOTENSINOGÉNIOANGIOTENSINOGÉNIO

fator fator natriuréticonatriurético

auricularauricularECAECA

CaCa2+2+

retenção retenção de Nade Na++

NaNa++

Controle da P.A.

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Controle da Pressão Arterial

• Curto prazo– Sistema Nervoso Central

• Simpático

• Médio Prazo– Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona– Hormonal – Peptídeos Natriuréticos e ADH. – Sede

• Longo Prazo– Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

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Recomendações para Seguimento (Prazos máximos)

SeguimentoSeguimento PAPAsistólicasistólica PAPAdiastólicadiastólica Grau Grau Reavaliar em 1 anoReavaliar em 1 ano < 130< 130 < 85< 85 NormalNormalReavaliar em 6 mesesReavaliar em 6 meses 130130--139139 8585--8989 LimítrofeLimítrofe

Confirmar em 2 mesesConfirmar em 2 meses 140140--159159 9090--9999 LeveLeveConfirmar em 1 mesConfirmar em 1 mes 160160--179179 100100--109109 ModeradaModeradaImediata ou em 1 semanaImediata ou em 1 semana ≥≥ 180180 ≥≥ 110110 GraveGrave

A A –– Sem fatores de risco e sem Lesão em órgãoSem fatores de risco e sem Lesão em órgão--alvoalvo

B B –– Fatores de Risco (exceto DM) e Lesão em órgãoFatores de Risco (exceto DM) e Lesão em órgão--alvoalvo

C C –– Presença de Lesão em órgãoPresença de Lesão em órgão--alvo, DCV ou DMalvo, DCV ou DM

AA BB CC

Normal / LimítrofeNormal / Limítrofe MEVMEV MEVMEV MEVMEVEstágio I Estágio I –– LeveLeve MEV MEV (até 12 meses)(até 12 meses) MEV MEV (até 6 meses)(até 6 meses) TMTMEstágio II e III Estágio II e III –– Moder e GraveModer e Grave TMTM TMTM TMTM

Medição da PA por Médicos x Enfermeiras

Drogas Anti-hipertensivas

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Classes de Anti-hipertensivos

� Antagonistas dos Canais de Cálcio� Inibidores da Enzima Conversora da

Angiotensina� Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II� β-Bloqueadores� Simpatolíticos Centrais� Bloqueadores α-adrenérgicos� Vasodilatadores Diretos� Diuréticos

Antagonistas dos Canais de Cálcio

Antagonistas dos Canais de Cálcio

• O íon cálcio (Ca++) é um importante transdutor celular.

• Participa da excitação e contração do miocárdio e da musculatura lisa vascular.

• O influxo de Ca++ é requerido para a atividade marcapasso do nódulo sinoatrial e para a condução A-V.

• A passagem de Ca++ para o interior da célula ocorre pela abertura de canais seletivos, o que permite a difusão passiva do Ca++ através da membrana plasmática.

• Agem nos locais específicos na subunidade α1.

Antagonistas dos Canais de Cálcio

Antagonistas dos Canais de CálcioMusculatura Lisa

Antagonistas dos Canais de CálcioClassificação quanto a Estrutura Química

Não-diidropiridínicos• Verapamil e Diltiazem

Diidropiridínicos (DHP)• Nifedipina, amlodipina, nitrendipina, felodipina, etc.

Classificação segundo aos Efeitos Clínicos1ª. Geração

Curta ação (meia vida curta), grandes variações faramcocinéticas,• Verapamil

– Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos, retardo da condução atrio-ventricular.

• Diltiazem– Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos, retardo da condução

atrio-ventricular.• Nifedipina

– Vasodilatação intensa, redução brusca da PA a ativação reflexa no Sistema Nervoso Simpático.

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Antagonistas dos Canais de Cálcio

2ª. GeraçãoGrupo 1 - Compostos já desenvolvidos com perfil farmacocinético melhorado,

liberação lenta e prolongada.

• Verapamil AP• Diltiazem SR ou CD

• Nifedipina OROS ou GITSGrupo 2 - Compostos com nova estrutura (Diidropiridínicos), melhor

seletividade vascular e efeitos inotrópicos/cronotrópicos/dromotrópicos negativos reduzidos.

• Nicardipina• Nitrendipina• Nisoldipina

• Isradipina• Felodipina

Antagonistas dos Canais de Cálcio

3ª. GeraçãoBiodisponibilidade elevada, pequenas variações pico-vale, ação

prolongada, alta afinidade nos canais de cálcio. Início e término de ação lentos, prevenindo ativação simpática reflexa e

fenômeno da retirada.

• Amlodipina

• Lacidipina• Lercanidipina

Antagonistas dos Canais de Cálcio Antagonistas dos Canais de Cálcio

Indicações• Hipertensão arterial sistêmica, como monoterapia ou

associação.• Angina vasoespástica (Prinzmetal)• Angina estável

– Angina instável - apenas se associada a β-bloqueadores, se não é contra-indicada !

• Arritmia cardíaca (Verapamil e Diltiazem)• Miocardiopatia hipertrófica • Prevenção da aterosclerose

Antagonistas dos Canais de CálcioPotenciais ações dos ACC na aterosclerose• Melhora da Função da membrana endotelial

• Bloqueio da entrada de Ca++ em quantidades inadequadas e da sobrecarga intracelular de Ca++.

• Redução do estresse parietal arterial.• Inibição da proliferação e migração das células musculares lisas.

• Efeitos antiagregantes plaquetários por inibição da calmodulina, AMPc e fosfodiesterases.

• Estimulação dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).

• Melhora da captação de lipoproteínas mediadas por receptores.• Inibição da síntese de colesterol.

• Hidrólise de ésteres de colesterol• Inibição das propriedades quimiotáticas dos neutrófilos e

macrófagos.

Antagonistas dos Canais de Cálcio

Efeitos adversos

– Efeitos resultantes da vasodilatação pronuciada, como : Rubor facial, cefaléia, tontura, palpitações e parestesias.

• Qualquer classe, principalmente nos de ação curta e rápida.

– Efeito resultante da vasodilatação predominantemente arteriolar, como : Edema maleolar (20%).

– Obstipação intestinal é o efeito mais comum no Verapamil.

– Reação adversa mais importante da nifedipina de curta ação é a exacerbação da angina em pacientes com insuficiência coronariana grave.

– Verapamil e Diltiazem podem causar bradicardia, bloqueio A-V, principalmente se associados a β-bloqueadores e/ou digitálicos.

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Nifedipina no PS

3.089ª Reunião Plenária, 02.03.2004

“Considerando que a prática médica ética está em consonância com a melhor evidência científica, não há, portanto, justificativa para a utilização dessa droga na

situação proposta. Por conseguinte, constituiria má prática e lesiva ao melhor interesse do paciente,

submetê-lo a risco desnecessário em face às alternativas existentes”.

Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

AngiotensinogênioAngiotensinogênio

ReninaRenina Enzima Enzima Conversora de Conversora de AngiotensinaAngiotensina

Angiotensina IAngiotensina I Angiotensina IIAngiotensina II

VasoconstriçãoVasoconstrição

AldosteronaAldosteronaRetenção de NaRetenção de Na

ADHADHRetenção de ÁguaRetenção de Água

SedeSedeIngesta de ÁguaIngesta de Água

Hipertrofia e Hipertrofia e HiperplasiaHiperplasia

Fatores que regulam a liberação de Renina

Estimulatórios– ↓ Perfusão renal– Depleção de vol extracelular (restrição da ingesta de

Na, perdas digestivas, etc.)– Estímulo β-adrenérgico– ↓ Cálcio– Prostaglandinas (PGE2 e PGI2)– Fatores de crescimento : TNF, IL-1, IGF, TGFb

Inibitórios– ↑ da pressão de perfusão renal– Expanção do VEC (dieta rica em Na, retenção renal)– Estímulo α-adrenérgico– Angiotensina II (feedback negativo)– Peptídeos : ADH, ANP, endotelina, – Fatores de crescimento : EGF

Inibidores da ECA

• 1965 – Sérgio Ferreira descreveu a substância, (BPF) Bradykinin-potentiatining factor, presente no veneno da Bothrops jararaca.

• 1976 – Captopril ativo por via oral.• 1982 – Prêmio Nobel de Medicina - Sir John R. Vane.

– “for their discoveries concerning prostaglandins and related

biologically active substances”.

• Funções da ECA– Angiotensina I em Angiotensina II– Influi no metabolismo da Bradicinina– Cliva cadeias do peptideo netriurético, encefalinas, substância

T, neurotensina, hormônio luteinizante.

Efeitos hipotensores dos Inibidores da ECA

Angiotensinogênio

Angiotensina I

Angiotensina II

Renina

ECA

Cininogênio

Bradicinina

Peptídeos Inativos

Calicreína

Cininase

Prostaglandinas

EDRF/NO

iECA

X X

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Inibidores da ECA• IECA com radical Sulfidrila

• Captopril

• IECA com radical Carboxil• Enalapril• Lisinopril• Perindopril• Trandolapril• Benazepril• Ramipril• Quinapril• Cilazapril

• IECA com radical Fosinil• Fosinopril

Inibidores da ECA

• Indicações– Hipertensão Arterial Sistêmica, como

monoterapia ou associação.– Hipertrofia Ventricular Esquerda– Disfunção em endotelial

• Prevenção do reinfarto e eventos coronarianos isquêmicos.

– Insuficiência Cardíaca

IECA e Mortalidade na DM Inibidores da ECAEfeitos adversos• Hipotensão de primeira dose, em hipovolêmicos com

renina elevada.• Hipercalemia• Redução da Filtração Glomerular e progressão da Insuf

Renal.• Tosse seca (10 – 30%)• Edema angioneurótico em face e orofaringe (0,1 - 0,2%)• Erupções cutâneas – mobiliformes e maculopapilares (2-

3%)• Prurido• Efeitos teratogênicos – anormalidades ósseas do feto,

insuficiência renal neonatal e morte, principalmente no 2º e 3º trimestre.

Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II

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Antagonistas dos Receptores da AII Antagonistas dos Receptores da AII

Indicações• Mesmas dos IECAS• Efeitos sinérgicos com os IECAs.

Efeitos adversos• Hipercalemia.• Teratogênese.

Inibidores Diretos da Renina(Nova Classe)

• Aliskiren (Rasilez® e Tekturna®)– Aprovado pelo FDA em março de 2007– Aprovado pela EU em agosto de 2007– Não existe ainda no mercado brasileiro !– Inibe a Atividade da Renina, diminuindo a

transformação do angiotensinogênio em angiotensina I.

– Aprovado para associações.

Efeitos Adversos– Diarreia– Angioedema

Inibidores Diretos da Renina

ββββ-Bloqueadores(bloqueadores beta-adrenérgicos)

β-Bloqueadores

• Powell e Slater em 1958, dicloroisoproterenol.

• Definição : – Antagonizam de forma específica, competitiva

e reversível a ação das catecolaminas endógenas ou exógenas nos receptores β-adrenérgicos.

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β-Bloqueadores

Propriedades FarmacodinâmicasFármaco Potência Seletividade β1Acebutolol 0,3 +Atenolol 1,0 ++Bisoprolol 10,0 ++Carvedilol 10,0 0Celiprolol 0,4 +Esmolol 0,02 ++Labetolol 0,3 0Metoprolol 1,0 ++Nadolol 1,0 0Pindolol 6,0 0Propranolol 1,0 0Sotalol 0,3 0Timolol 6,0 0

β-BloqueadoresProváveis mecanismos de proteção miocárdica

– Redução da frequência cardíaca, PA, contratibilidade e consumo de oxigênio.

– Aumento do tempo de perfusão diastólica, redistribuição do fluxo às áreas isquêmicas.

– Prevenção ou atenuação da ruptura da placa aterosclerótica e trombose coronária subseqüente.

– Alterações favoráveis na utilização de substratos miocárdicos.

– Redução da lesão microvascular.

– Estabilização das membranas celulares e dos lisossomas.

– Desvio a direita da curva de dissociação oxigênio-hemoglobina.

– Inibição da agregação plaquetária (?)

β-Bloqueadores• Indicações

– Hipertensão Arterial Sistêmica como monoterapia ou associação.

– Cardiopatia Isquêmica• Angina de peito• Angina Instável• IAM

– Arritmias Cardíacas– Miocardiopatia Hipertrófica– Prolapso valvular mitral– Aneurisma dissecante de aorta– Síndrome do intervalo QT prolongado– Insuficiência Cardíaca

β-Bloqueadores

Efeitos Adversos• Efeitos Gerais

• Astenia, fadiga, tontura, parestesias em 5 – 10%• Sintomas gastrointestinais : cólica, diarréia, obstipação, dor

epigástrica, flatulência em < 10%• Púrpura e agranulocitose são raras

• Bradicardia excessiva• Distúrbios da condução A-V• Efeitos vasculares periféricos• Broncoespasmo• Síndrome da Retirada

Simpatolíticos Centrais

Simpatolíticos Centrais

• 1940 demonstrou-se que a excisão bilateral da cadeia simpática torácica era capaz de reduzir a PA.

• Metildopa foi sintetizada no início da década de 50. Introduzida na prática clínica em 1963.

• Clonidina data do início da década de 60, após início como descongestionante nasal tópico.

• Reduzem a resistência arterial periférica sem alterar significativamente o debito cardíaco.

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ENZIMAS:1: Phenylalanine-hydroxylase, 2: Tyrosine-hydroxylase, 3: Aromatic amino-acid decarboxylase, 4: Dopamine--hydroxylase, 5: Phenylethanolamine- N-methyl- transferase

Simpatolíticos Centrais

Simpatolíticos Centrais

Indicações• Hipertensão arterial sistêmica, em terapia associada.• Hipertensão arterial sistêmica em gestantes.• Teste da clonidina para diagnóstico de Feocromocitoma.• Hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Simpatolíticos Centrais

Efeitos adversos• Janela terapêutica pequena, variação pequena entre dose

mínima e máxima recomendada.• Efeito “rebote”, níveis tensionais até superiores aos

anteriores ao tratamento. • Acompanhados por ansiedade, tremores, cefaléia, sudorese, dor

abdominal e taquicardia. (evidência de atividade excessiva do SNC).

• Disfunção Sexual (Metildopa)• Hipotensão ortostática• Sonolência e sedação.• Retenção de volume.• Hepatotoxidade (Febre, anorexia, fadiga, alteração da

função hepática), reversível com a descontinuação.• Anemia hemolítica (< 0,5%)

Bloqueadores αααα-adrenérgicos

Bloqueadores α-adrenérgicos

• Receptores alfa-adrenérgicos periféricos participam de importantes ações das catecolaminas.

• O Antagonismo aos receptores alfa-1 inibe a vasoconstrição arterial e venosa induzida pelas catecolaminas.

• A queda da PA depende do estado de ativação do sistema nervoso simpático.

• Além do relaxamento dos músculos lisos, o bloqueio alfa-1 também inibe a resistência ao esvaziamento vesical.

• Importante ação na melhora do perfil lipídico e glicídico.

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Bloqueadores α-adrenérgicosTerazosinPrazosin

Bloqueadores α-adrenérgicos

Indicações• Hipertensão arterial sistêmica• Insuficiência Cardíaca Congestiva• Hipertrofia Benigna de Próstata• Exames diagnósticos em Urodinâmica.

Efeitos adversos• “Fenômeno de primeira dose” – Hipotensão postural que

ocorre 30-90 min após primeira dose.• Retenção de Sal e água.• Tontura, cefaléia, sonolência e náuseas.

Vasodilatadores Diretos

Vasodilatadores Diretos

• Agem sobre a musculatura vascular, reduzindo a RVP, sem mediação direta do Sistema nervoso autônomo ou humoral.

• Mecanismos de ação diversos.• Vasodilatação desencadeia respostas renais (SRAA) e

simpáticas que exigem associação com Diuréticos e/ou β-bloqueadores.

• Não são indicados como monoterapia, porém de grande utilidade em hipertensões graves e de difícil controle, onde outras classes anti-hipertensivas já estão em uso.

• A Hidralazina foi o primeiro agente anti-hipertensivo ativo por via oral comercializado nos EUA, no início da década de 50.

Vasodilatadores Diretos

MinoxidilMinoxidil

DiazóxidoDiazóxido

Vasodilatadores Diretos

Indicações• Hipertensão Arterial Sistêmica de difícil controle,

associado a β-bloqueadores e/ou diuréticos.• Emergência hipertensiva na gestante.

Efeitos Adversos• Retenção de Água e Sal.• Cefaléia, sudorese, tremor, diarréia, rubor, taquicardia,

angina do peito.• Efeitos adversos secundários a reação imunológicas :

– Lupus-Like, anemia hemolítica, vasculite e glomerulonefrites rapidamente progressivas.

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Drogas Vasoativas

Introdução• Drogas de uso em pacientes críticos.

• Importante lugar no arsenal terapêuticoem pacientes em UTI.

• Efeitos vasculares periféricos, pulmonares ou cardíacos, diretos ou indiretos.

• Dose dependente.• Efeito rápido e curto.

Receptores Adrenérgicos

• Receptores Alfa• Receptores Beta• Receptores Dopaminérgicos

Ação em múltiplos Ação em múltiplos receptores

Agentes Simpatomiméticos• Catecolaminas– Noradrenalina– Adrenalina (Epinefrina)– Dopamina• Catecolaminas sintéticas– Dopexamina– Dobutamina– Fenoldopam• Não-catecolaminas sintéticas– Efedrina– Fenilefedrina

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Adrenalina (Epinefrina)• Simpatomimético potente.• Produzido na Adrenal.• Efeito α1, α 2, β1 e β2.Indicações:• Hipotensão refratária• Broncoespasmo• Anafilaxia• Parada Cardio Respiratória !Administração:• IV (preferencialmente central), SC ou intratraqueal.Efeitos colaterais• Taquidisrritimias, Hipomagnesemia, hipoxemia, acidemia,vasoconstrição severa, isquemia (renal, cardíaca e pele)

Adrenalina (Epinefrina)• Efeitos fisiológicos:

• Baixas doses (1-2 µg/min) – estimula preferencialmente 2– Broncodilatação, vasodilatação musculo-esquelética.– A ativação β 1 aumenta frequencia cardíaca, contratilidade

e débito cardíaco. Mas sem aumento da PA (β 2)

• Doses maiores (>10 µg/min) – aumenta a estimulação α– Vasoconstrição, hipertensão e taquicardia.– Hipocalemia– Aumento da secreção de renina– Hiperglicemia (inibe a liberação de insulina)– Mediadores inflamatórios liberados por mastócitos e

basófilos.

Noradrenalina (Norepinefrina)• Potente simpatomimético.• Produzida em terminações simpáticas pós ganglionares.• Efeito em 1, 2 e 1 (efeito 1 igual a adrenalina).Indicações• Hipotensão causada por queda do tonus vascular periférico.• Depressão miocárdica.Administração• IV em acesso venoso central. Dose deve ser titulada pelo

efeito.• Dose (1-20 µg/min)Efeitos colaterais• Isquemia e hipoperfusão de órgãos periféricos.• Vasoconstrição pulmonar

Noradrenalina (Norepinefrina)Efeitos fisiológicos:• A Combinação dos efeitos α1 e β1 eleva a pressão

sistêmica e pulmonar.• Aumenta a contratibilidade miocárdica e o débito

cardíaco.• O fluxo de sangue pode ser redistribuído da perifería,

rins e trato gastro-intestinal para o coração e SNC.• Frequência cardíaca pode diminuir pela estimulação α1.

• A falta de estimulação α2 aumenta a potência davasoconstrição.

Dopamina• Precursor biológico da noradrenalina.• Efeitos em β1, α1 e dopaminérgicos.Indicações:• Hipotensão decorrente de queda da contratibilidademiocárdica.• Aumentar o débito urinárioAdministração:• IV central é preferível, mas não fundamental.• Inativada em soluções alcalinas (Bic)Efeitos colaterais• Taquicardias a altas doses(), Disrritmias e isquemia

miocárdicapode ocorrer (em menor frequência q a noradrenalina

Dobutamina• Catecolamina sintética.• Efeitos em β1 e β2.Indicação:• Estados de diminuição do débito cardíaco.Administração:• Via central preferencial, mas não essencial.• Dose (2-8 µg/kg/min)• Inativada em soluções alcalinas.Efeitos colaterais• Taquicardias e disrritimias.• Hipotensão (estimulação β2)

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Dobutamina

Efeitos fisiológicos:– Estimulação β1 produz efeitos cronotrópicos e

inotrópicos.– Aumenta a condução AV (atrio-ventricular)

– Efeito β2 na periferia (vasodilatação) contrabalança o fraco efeito α1 (contratibilidade).

Vasodilatadores

• Nitroprussiato de Sódio• Nitroglicerina• Óxido Nítrico inalatório

Nitroprussiato de Sódio(Nipride®)• Doador de Óxido Nitrico.• Vasodilatação venosa e arterial (mais potente arterial)• Indicações• Hipertensão severa. (emergência hipertensiva)• Pressões de enchimento pulmonar elevadas (EAP)• Administraçao• Preferencialmente via central• Fotodegradável• Dose (0,5-8,0 µg/kg/min) não superior a 3-4 dias• Uso do Tiosulfeto de sódio (?)• Efeitos colaterais• Sua formulação libera cianeto e tiocianato. Penetra nos

eritrócitos e forma cianometahemoglobina (bloqueio da respiração aeróbica).

• Acidose metabólica. Intoxicação dose dependente.• Níveis séricos de tiocianato pode perdurar uma semana.

Nitroglicerina• Causa vasodilatação direta, devido a liberação de óxido

nítrico e consequente acúmulo de GMPc no endotéliovascular.

• Vasodilatador arterial e venoso.• Indicações• Isquemia miocárdica• Hipertensão• Insuficiência Cardíaca Congestiva• Administração• Via IV preferencial ( sublingual, transdérmico e spray nasal)• Dose (5-200 µg/min)• Absorvida pelo Polivinil da linha IV (sua dose pode cair em

30-60 min)• Efeitos colaterais• Taquicardia reflexa, hipotensão, taquifilaxia.• Metaemoglobina por uso prolongado.

Óxido Nítrico Inalatório

• Vasodilatador direto.• Indicações:• Hipertensão pulmonar• Hipoxemia• Edema agudo de pulmão de altitude.• Administração:• Dose (1-80 ppm) adultos até 40 ppm• Efeitos colaterais:• Não muito documentados. Como todos os nitratos,

metaemoglobina pode ser possível.• Efeitos fisiológicos:• Seletivamente reduz a pressão de artéria pulmonar.• Redireciona fluxo de sangue das áreas hipoperfundidas.• Anti-inflamatório e anti-radicais livres (em investigação).

Anticoagulantes

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Hemostasia:Mecanismo

completo que…

Bloqueia o sangramento

Previne hemorragiasespontâneas

Evita a gelificação dosangue no sistema vascular

Plaquetas Sistema decoagulação

Sitema fibrinolítico

“Na trombose arterial, as alterações da parede vascular e a ativação plaquetária desempenham papel preponderante, formando-se trombos

ricos em agregados plaquetários, entremeados e circundados por estrias de fibrina.”

Formação do trombo plaquetário, em locais de lesão endotelial:

1. Adesão de plaquetas circulantes às proteínas subendoteliais expostas;

2. Ligação dos agonistas plaquetários às plaquetas aderidas (ativação plaquetária), induzindo a alterações morfológicas e fisiológicas, inclusive secreção de grânulos e ativação da coagulação;

3. Agregação plaquetária, mediada por receptores glicoprotéicos damembrana plaquetária, desenvolvimento de pontes de fibrinogênio entre as plaquetas, formação de fibrinas e, finalmente, do trombo.

O que é aterotrombose?O que é aterotrombose?

Aterotrombose é caracterizada por uma subta

lesão da placa (ruptura ou erosão), levando a

ativação plaquetaria e a formação de trombo.

Aterotrombose é a condição precípua queresulta em eventos levando ao IAM e AVCi

Fármacos antiplaquetáriosFármacos antiplaquetários

Propriedades:

1. Inibir função mensurável das plaquetas (adesividade, agregação etc);

2. Inibir reação de liberação ou secreção de plaquetas (serotonina, tromboxano A2,etc);

3. redução dos agregados plaquetários circulantes;

4. inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas.

AspirinaAspirina

• A Salicilina, glicosídeo amargo, originou o antipirético sacililato de sódio em 1829.

O químico-farmacêutico Hoffman, da Bayer Company, preparou o AAS (derivado sintético do ácido salicílico) dotado de propriedades antiinflamatórias e analgésicas.

O AAS foi introduzido na medicina em 1899, designado de “aspirina” por derivar-se da planta spiracea (de onde o ácido salicílico havia sido preparado);

• Efeitos na função plaquetária descobertos somente no fim da década 1960.

Farmacocinética da Aspirina:

• Absorção no estômago e parte superior do intestino delgado (parcialmente hidrolisada pela mucosa gastrointestinal e 1a

passagem no fígado);

• Via oral (níveis plasmáticos após 20-30’).

• Melhor absorção: soluções aquosas (efervescentes ou não), seguidas pelos comprimidos não revestidos, pelos revestidos de metilcelulose e pelas formas encapsuladas.

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Efeitos colaterais:

• Dor epigástrica, pirose, náuseas, vômitos

• É contra-indicada em casos de intolerância à aspirina, história de sangramento gastrointestinal ou

geniturinário, úlcera péptica ativa.

Dipiridamol (Persantin®)Dipiridamol (Persantin®)

• Inibidor de fosfodiesterase• Usado em combinação com Aspirina ou Varfarinaem pacientes com doenças trombóticas.• Pouco (ou nenhum) efeito isolado antitrombótico.• Interfere com a função plaquetária aumentando aconcentração celular de AMP cíclico.• Atualmente apenas recomendado em associaçãocom Varfarina na profilaxia de tromboembolismoem próteses de valvas cardíacas

Ticlopidina (Ticlid®) Ticlopidina (Ticlid®) -- TienopiridinaTienopiridina• Inibe o Receptor ADP da plaqueta.• Efeito inicial após 2 dias e máximo inibitório em 8-11

dias do início da terapia.• Efeito persiste por alguns dias após a retirada da

terapia.• Nauseas, vomitos e diarréia podem ocorrer.• Usar junto as refeições diminui os efeitos adversos

intestinais• Neutropenia pode ocorrer em 1% dos pacientes.• Raros casos de Purpura Trombocitopênica

Trombótica.• Uso combinado com Aspirina tem efeito sinérgico em

pacientes de alto risco (angioplastia, stent em doença coronariana).

Clopidogrel (Plavix®) Clopidogrel (Plavix®) --TienopiridinaTienopiridina

• Inibe o Receptor ADP da plaqueta.• Efeito inicial em 2h máximo inibitório em

3-7 dias do início da terapia.• Efeito persiste por 7 dias após a retirada

da terapia.

ANTAGONISTAS DO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA RECEPTOR DA

GLICOPROTEÍNA IIB/IIIAGLICOPROTEÍNA IIB/IIIA

• Anticorpo monoclonal principalmente contra receptor GPIIb/IIIa.

• Abciximab (Reopro®), Tirofiban (Agastrat®)

• Indicado em intervenções coronarianas -angioplastia

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HeparinaHeparina

• 1916: McLean descobre propriedade anticoagulante em um extrato hepático;

• 1939: Brinkhous et al. demonstraram que a heparina necessitava de um co-fator para exercer sua atividade anti-coagulante;

• 1968: Abildgaard isolou do plasma o co-fator da heparina com atividade antitrombótica;

• 1970: Rosemberg et al. demonstraram que a ligação da heparina com a ATIII convertia esta de inibidor lento e progressivo para inibidor acelerado.

Aplicações terapêuticas:

Droga de escolha para efeito terapêutico rápido (via intravenosa):

• Tratamento do tromboembolismo venoso;

• Profilaxia do tromboembolismo venoso;

• Angina instável;

• Infarto agudo do miocárdio.

Efeitos Adversos:

• Hemorragia

• lesões cutâneas

• trombocitopenia

FIBRINOLÍTICOSFIBRINOLÍTICOS

FIBRINÓLISE E FÁRMACOS FIBRINÓLISE E FÁRMACOS MODIFICADORESMODIFICADORES

• A cascata fibrinolítica é iniciada ao mesmo tempo que a cascata da coagulação.

• Formação da plasmina dentro do coagulo tem a função de digerir a fibrina

EstreptoquinaseEstreptoquinase

• Proteína extraída de cultura de estreptococos

• Age ativando o plasminogênio.• Administrada por via EV.• Reduz a mortalidade no IAM, esse efeito

benéfico é aditivado ao uso da aspirina.• Produção de anticorpos

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ALTEPLASE E DUTEPLASEALTEPLASE E DUTEPLASE

• Ativador Tecidual de Plasminogênio (t-PA) recombinante.

• São mais ativas sobre o plasminogênio ligado a fibrina que o plasmático, portanto “seletivas para o coágulo”.

• Meia vida curta, administradas por via EV.

Efeitos adversos;Efeitos adversos;

• Sangramentos• Hemorragia intestinal• AVCh

Contra Indicações:Contra Indicações:

• Sangramento interno ativo,• AVCh,• Gravidez,• Hipertensão mal controlada,

• Cirurgia ou trauma maior em um períodomenor que duas semanas,