Carlos Marcelo S Figueredo, PhD

Prof. Adjunto de Periodontia e Procientista da UERJ

Pesquisador bolsista da FAPERJ

18/11/2010 2

Fatores de risco genéticos

Altera

çõe

s

clínic

as

Fatores de risco ambientais e adquiridos

Re

sp

osta

do

ho

sp

ed

eiro

Destruição

das fibras

de

colágeno,

matriz

extracelular

e osso

Citoquinas

e prostaglandinas

MMP

Proteases

RLO

PMN

Anticorpos

Complemento

Antígeno

LPS

outros

Inflamação A inflamação é uma reação do tecido vivo vascularizado a

uma injuria local, ou seja, é o mecanismo de defesa do

organismo contra uma lesão tecidual causada por agentes

físicos (trauma mecânico, radiação, calor, frio), químicos

(substâncias irritantes, álcalis e outros) ou biológicos,

provocada por microorganismos tais como fungos,

bactérias, vírus ou protozoários.

4

Inflamação No processo inflamatório, células imunologicamente

competentes são acionadas e agem no sentido de inativar

ou destruir microrganismos invasores, remover

substâncias irritantes e proteínas antígenas, além de iniciar

a reparação tecidual.

Quando o processo reparatório se completa, o processo

inflamatório e seus sinais desaparecem naturalmente.

Zanini & Oga,1994

5

Inflamação Muito embora este mecanismo de defesa seja geralmente

benéfico, efeitos maléficos indesejáveis são comuns.

Uma resposta excessiva que pode causar lesão tecidual

progressiva, como por exemplo, no caso das artrites, onde

o processo inflamatório leva à destruição do osso e da

cartilagem.

Em tais casos, fármacos antiinflamatórios ou

imunossupressivos podem ser necessários para modular o

processo antiinflamatório.

6

7

Quais substâncias poderiam causar “efeitos

maléficos” durante uma resposta inflamatória?

8

Citoquinas

Pró-inflamatórias Anti-inflamatórias

IL1β, IL-18, TNF-α IL-4, IL-10, IL-13, IL-1RA

Patógenos periodontais

Invasão bacteriana

Proteases bacterianas

Destruição tecidual

Neutrófilos

Monócitos

Linfócitos

ProteasesRLO MMP

Ativação de osteoclastos

Epitélio

Endotélio

Fibroblastos

Sinais pró-inflamatórios

IL-1 TNF

10

Modulação da resposta

Terapia mecânica apenas (indireta)

Antibióticos (indireta)

Anti-proteolíticos (direta)

Anti-inflamatórios (direta)

Drogas Anti-Reabsortivas (direta)

Mediadores lipídicos (direta)

12

Anders Gustafsson 2003

REPARO DEGRADAÇÃO

Gingivite

Bacteria

13

Periopatógenos

Reparo Degradação

Gingivite

14

Periopatógenos

Fator genético desconhecido

Destruição tecidualPeriodontite

15

Diabetes

Fumo

Periodontite

Periopatógenos

Fator genético desconhecido

Destruição tecidual

16

Polimorfismode citoquinas

Stress

Diabetes

Fumo

Periodontite

Periopatógenos

Fator genético desconhecido

Destruição tecidual

17

Cytokine-genepolymorphism

Tra

tam

ento

Per

iodonta

l

Stress

Diabetes

FumoPeriopatógenos

Fator genético desconhecido

18

19

20

22

E activity (mAbs) 1755 ( 957) < 0.00001 715 ( 658)

Free elastase (mAbs) 1621( 946) < 0.00001 572 ( 630)

Lactoferrin (ng) 558 ( 242) NS 559 ( 360)

E-A2MG (mAbs) 134 ( 89) NS 129 ( 51)

% free elastase 86 ( 19) < 0.00001 53 ( 41)

MMP-8 (ng/mL)* 5.7 ( 5.3) 0.0003 1.9 ( 1.7)

All samples day 0 p All samples day

30 AT

Collagenolytic

activity (A.U.)

73899 ( 47939) < 0.00001 33384 ( 32273)

23

24

Effect of non-surgical treatment on chronic and

aggressive periodontitis: clinical, immunological and

microbiological findingsW Rosalem1, B Rescala1, R P Teles2, R G Fischer1, A Gustafsson3 and CM

Figueredo1, 3

25

26

27

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29

Baseline 3-month Baseline 3-month

PD (mm) 2.4 ± 0.2 2.3 ± 0.1** 2.5 ± 0.2 2.4 ± 0.2

CAL (mm) 3.1 ± 0.7 3.1 ± 0.8 2.7 ± 0.3 2.6 ± 0.4

% BOP 54 ± 20 22 ± 14*** 51 ± 21 14 ± 10**

PD (mm) 4.6 ± 0.2 3.3 ± 0.4*** 4.6 ± 0.3 3.3 ± 0.5**

CAL (mm) 5.0 ± 0.6 4.1 ± 0.8*** 4.8 ± 0.4 3.5 ± 0.7**

% BOP 79 ± 22 38 ± 18*** 86 ± 12 35 ± 19**

PD (mm) 7.7 ± 0.8 5.8 ± 1.3*** 7.6 ± 0.5 4.9 ± 1.4**

CAL (mm) 7.9 ± 1.0 6.1 ± 1.7*** 7.6 ± 0.6 5.2 ± 1.6**

% BOP 92 ± 17 50 ± 40** 96 ± 8 54 ± 34*

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 compared to Baseline using Wilcoxon rank sum test

BOP - bleeding on probing

PD - pocket depth

CAL - clinical attachment level

GAgP (n = 14)

<4 mm

4-6 mm

>6 mm

GCP (n = 20)PD category Parameter

30

Baseline 3-month Baseline 3-month

Elastase (Abs) 0.84 (1.49) 0.56 (0.73) 1.26 (1.81) 0.42 (1.15)*

IL-1β (pg/site) 1.31 (1.77) 1.96 (3.19) 3.85 (6.31) 1.46 (3.24)

IL-4 (pg/site) 0.08 (0.11) 0.08 (0.10) 0.10 (0.18) 0.15 (0.38)

IL-8 (pg/site) 61.9 (88.5) 65.6 (50.5) 83.1 (57.1) 67.5 (62.8)

INF-γ (pg/site) 0.00 (0.12) 0.02 (0.08) 0.0 (0.01) 0.18 (0.37)*

Elastase (Abs) 2.19 (1.89) 1.34 (1.20)* 3.12 (1.51) 0.72 (1.27)**

IL-1β (pg/site) 4.80 (6.91) 4.93 (13.7) 14.0 (14.3) 3.53 (2.12)

IL-4 (pg/site) 0.10 (0.12) 0.08 (0.12) 0.12 (0.23) 0.12 (0.26)

IL-8 (pg/site) 59.4 (69.2) 75.2 (34.2) 82.9 (49.3) 76.2 (61.9)

INF-γ (pg/site) 0.07 (0.30) 0.08 (0.18) 0.04 (0.32) 0.01 (0.15)

*p<0.05, **p<0.01 compared to Baseline using Wilcoxon rank sum test

GCP (n = 20) GAgP (n = 14)

<4 mm

PD category Parameter

>4 mm

31

O que fazer?

33

X

X

X

BMJ-British Medical Journal

Public release date: 18-Sep-2008

“Estamos enfrentando uma pandemia global de resistência

a antibióticos”, alertam os experts

É necessária uma resposta coordenada em escala global

para enfrentar as crescentes taxas de bactérias resistentes

causadas pelo uso e abuso de antibióticos, ou “vamos

voltar à era pré-antibióticos”.

34

35

O futuro para o tratamento das

Periodontites severas?

37

Fatores de risco genéticos

Altera

çõe

s

clínic

as

Fatores de risco ambientais e adquiridos

Re

sp

osta

do

ho

sp

ed

eiro

Destruição

das fibras

de

colágeno,

matriz

extracelular

e osso

Citoquinas

e prostaglandinas

MMP

Proteases

RLO

PMN

Anticorpos

Complemento

Antígeno

LPS

outros

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“O objetivo primário do tratamento desses

pacientes é o controle da atividade da doença,

preservando-se os danos físicos, sociais e

emocionais, e minimizando-se as possíveis

seqüelas”.

Sztajnbok et al. 2001

Modulação direta

Anti-proteolíticos

Anti-inflamatórios

Drogas Anti-Reabsortivas

Mediadores lipídicos

40

Desafio microbiológico

Prostaglandinas

Células do

hospedeiro

Citoquinas

Acido nítrico

Osteoclastos Liberação de

MMPs

Destruição conjuntiva e

reab. óssea

Inicio e progressão da doença

AINEs

Inibidores

do ácido

nítrico

Receptores

antagonistas

Tetraciclina

não-

antimicrobiana

Tetraciclina não-

antimicrobiana

Bifosfonatos

41

E seu impacto na terapia periodontal

Anti-protease São substâncias que inibem a ação de enzimas

proteolíticas.

Na periodontite, são fundamentais para a redução do dano

tecidual causado pela hiper-resposta inflamatória.

Os mais conhecidos são:

Alpha – 1 – Antitripsina: A1AT

Alpha – 2 – Macroglobulina: A2MG

TIMP

Tetraciclina de baixa dose

43

Como controlar ?

Proteases livresProdução de inibidores

(A1AT e A2MG)

Formação de complexos

inibidores-proteasesControle da destruição

tecidual.

44

Periostat® www.periostat.com

45

Doxiciclina 20 mg em comprimidos.

Não possui atividade antibiótica.

Inibidor da metaloproteinase 8 (colagenase).

Posologia: 2 vezes ao dia durante 3 meses, porém é segura em até 1 ano de uso contínuo.

46

47

O Objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da fase inicial do tratamento

periodontal e o efeito da doxiciclina nos parâmetros clínicos e nas

concentrações de MMPs 8, 9 e no TIMP-1 na saliva e no sangue

periférico de pacientes com Periodontite.

Resultados: A aplicação de 20mg de doxiciclina resultou numa melhora

clínica significante comparada com terapia convencional.

Doxiciclina não reduziu significantemente MMP-8 e 9 na saliva.

Foi observado o aumento de TIMP-1 no sangue e saliva após o uso da

doxiciclina.

Conclusão: O estudo confirmou o efeito modulador da doxiciclina na

resposta do hospedeiro de pacientes com periodontite crônica.

48

49

Bifosfonatos São utilizados no tratamento da osteoporose e outras

doenças associadas a reabsorção óssea.

São absorvidos pelo osso e liberados localmente durante a

acidificação associada com a atividade osteoclástica.

Inibem a reabsorção óssea por reduzirem a atividade

osteoclástica.

51

52

E sua aplicação na doença periodontal

54

Células inflamatórias

Anti-inflamatórios

Esteróides

Não-esteróides

55

Antiinflamatórios esteróides -

CorticosteróidesEfeitos úteis

Inibição da ação dos linfócitos.

Replicação clonal de linfócitos reduzida.

Diminuição da produção de anticorpos.

Diminuição da secreção de mediadores inflamatórios

como a histamina.

56

Antiinflamatórios esteróides -

CorticosteróidesEfeitos adversos:

Susceptibilidade a infecções, mesmo por microorganismos normalmente inócuos ou pouco agressivos.

Reparação de ferimentos mais lenta.

Maior probabilidade de surgirem ferimentos por diminuição da atividade dos fibrócitos.

Perda de massa óssea devido à inibição da função dos osteoblastos.

Hipercoagulabilidade do sangue.

Desordens menstruais.

57

Antiinflamatórios esteróides -

Corticosteróides Hidrocortisona

Cortisona

Corticosterona

Dexametasona

BetametasonaPrednisona

Metilprednisolona

Budesonide

Beclometasona

58

AINEs

Desde o isolamento do ácido salicílico em 1828, os AINEs

tornaram-se uma parte importante do tratamento da febre e

da dor.

Uma parte da sua popularidade deve-se a não causarem

dependência ou depressão respiratória, ao contrário dos

opióides.

Ainda assim, não são desprovidos de efeitos secundários,

sendo os mais comuns em nível gastro-intestinal.

59

Mecanismo de ação

Os AINEs são inibidores específicos da enzima

ciclooxigenase (COX).

A COX possui duas formas ligeiramente diferentes,

designadas COX-1 e COX-2.

Estas transformam o ácido araquidônico, uma substância

formada a partir de lípidos presentes na membrana celular

pela ação da fosfolípase A2, em dois tipos de compostos,

as prostaglandinas e os tromboxanos.

60

Efeitos adversos A maioria é devido à inibição da COX-1.

Dispepsia (indigestão)

Hemorragia gástrica

Em administração prolongada, risco de úlcera gástrica

Náuseas e vômitos

Insuficiência renal reversível com a cessação da

medicação

Nefropatia associada aos analgésicos

61

Inibidores não seletivos da COX-2

Aspirina: ácido acetilssalicílico.

Ibuprofeno: Derivados dos ácidos propiônico, sendo naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno, indoprofeno, suprofeno e oxaprozin.

Paracetamol: pouca atividade antiinflamatória, mas alto poder analgésico. Atua por inibição da síntese das prostaglandinas.

Diclofenac: comercializado como Voltarem® e Cataflam® entre outros

Piroxicam: Inflamene ®

62

Inibidores seletivos da COX-2

A maior vantagem do uso dos AINEs seletivos é a baixa

possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que

não inibe substancialmente a COX-1 que originará a

PGE2, responsável pela muco-proteção gástrica, como

ocorre nos não seletivos.

No entanto estudos têm demonstrado que a administração

dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas

ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a

inibição da atividade da COX-2 também influencia na

cicatrização das úlceras estomacais.

63

Inibidores seletivos da COX-2

Celecoxib:nome comercial

Celebrex

Lumiracoxib:nome comercial

Prexige, Novartis

Etoricoxib:nome comercial

Arcoxia

Rofecoxib:retirado do

mercado, nome comercial

Vioxx

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65

67

68

CELEBRA (celecoxibe)

Principais usos

Osteoartrite e cólicas menstruais

Efeitos adversos graves

Pode causar problemas cardíacos quando consumido em

doses diárias acima de 200 miligramas

Situação no Brasil

Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em agosto

PREXIGE (lumiracoxibe)

Principais usos

Osteoartrite, dores agudas, cólica menstrual

Efeitos adversos graves

Hepatite, hemorragias, insuficiência renal, infarto

Situação no Brasil

A Anvisa proibiu a venda dos comprimidos de 100

miligramas e suspendeu por 90 dias a venda dos de 400

miligramas

ARCOXIA (etoricoxibe)

Principais usos

Crises de gota, inflamação na coluna e nas articulações

Efeitos adversos graves

Eleva o risco de infarto e derrame, segundo alguns estudos

Situação no Brasil

Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em agosto

BEXTRA (parecoxibe)

Principais usos

Osteoartrite, cólicas menstruais

Efeitos adversos graves

Reações dermatológicas

Situação no Brasil

Apenas a versão injetável continua no mercado. A Anvisa

vai reavaliar essa autorização em agosto

VIOXX (rofecoxibe)

Principais usos

Cirurgias odontológicas, artrite reumatóide, tendinites

Efeitos adversos graves

Infarto, derrame e problemas renais

Situação no Brasil

Deixou de ser vendido em todos os países em 2004

O mais moderno nem sempre é o melhor

A decadência da mais recente

classe de antiinflamatórios

The management of inflammation in periodontal

disease. Van Dyke, Journal of Periodontology,

2008, 1601-1608.

Mediadores lipídicos pró-resolução da inflamação:

A principal idéia seria utilizar drogas que agiriam na

restauração da homeostasia e não apenas como anti-

inflamatórios.

LIPOXINA:

Molécula endógena produzida a partir do acido

araquidônico.

Age como agonista na fase aguda da inflamação e

promove cicatrização.

70

Moduladores lipídicos pró-resolução

Resolvina e protectina:

Derivados do ácido graxo ômega-3, possuem propriedades

similares a lipoxina.

São proteínas descobertas recentemente, e com grande

potencial na resolução da inflamação.

Podem não possuir os efeitos co-laterais dos AINEs.

71

Moduladores lipídicos pró-resolução

Resolvina e protectina:

Mecanismos de ação:

Limitação da migração de neutrófilos para o sítio da

inflamação

Ativação de macrófagos sem a produção de superóxido.

Estimulação da remoção de corpos apoptóticos de

neutrófilos por macrófagos.

72

Moduladores lipídicos pró-resolução

Resolvina e protectina:

Um dos problemas dos inibidores de COX-2 seria a

consequente inibição de mediadores lipídicos, como a

PGE2, reduzindo a produção de lipoxinas necessárias para

a homeostasia tecidual. (Levy et al. 2001)

Uma inflamação de baixa intensidade resultante da

inibição poderia explicar um aumento do risco de infarto

do miocardio em pacientes recebendo inibidores de COX-

2 por longo períodos. (FitzGerald et al. 2007)

73

Moduladores lipídicos pró-resolução

Resolvina E1 (RvE1):

Foi testada em modelo experimental em coelhos,

mostrando que o uso tópico possui uma eficácia

significante na prevenção e tratamento da periodontite

induzida por P. gingivalis.

Sendo assim, agentes que estimulam a resolução da

inflamação podem oferecer alguma vantagem terapêutica

no tratamento da periodontite em comparação a

intervenções farmacológicas mais tradicionais.

74

Moduladores lipídicos pró-resolução

Resolvina e protectina:

A administração de aspirina aumenta a estabilidade e

duração da ação de resolvinas e protectinas.

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OMEGA-3 SOURCE ANTI-INFLAMMATORY VALUE

MOXXOR Mussel Oil 79.0 Potency

Fish Oil 0.50 Potency

Salmon Oil 0.32 Potency

Evening Primrose Oil 0.25 Potency

Flax Oil 0.2 Potency

MOXXOR MUSSEL OIL HAS AN ANTI-INFLAMMATORY VALUE THAT IS

158 times more effective than Fish Oil

247 times more effective than Salmon Oil

316 times more effective than Evening Primrose Oil

395 times more effective than Flax Oil

Oxidantes x anti-oxidantes

83

84

MonaVie Original é uma bebida

premium, elaborada com uma forma

exclusiva de açaí (o pó de açaí

desidratado por congelamento) e

outras 18 frutas, como cupuaçu,

acerola, romã, cranberry e blueberries.

Possui antioxidante Vitamina C e não

contém adição de açúcar, sendo

perfeita para uma dieta balanceada.

Fabricada e engarrafada no Brasil,

garante benefícios econômicos, por

meio de uma colheita sustentável e da

preservação da floresta amazônica. É

uma maneira conveniente e

deliciosamente saudável de desfrutar

o sabor da Amazônia.

85

SUPERFRUITS - 1 Gram ORAC VALUE

MOXXOR Grape Seed Husk Extract 12,000 units/g

Acai Berry 3,800 units/g*

Mangosteen 3120 units/g*

Goji Berry 253 units/g*

Pomegranate 105 units/g*

MOXXOR GRAPE SEED HUSK EXTRACT HAS AN ORAC VALUE THAT IS

3 times more effective than Acai Berry

4 times more effective than Mangosteen

47 times more effective than Goji Berry

114 times more effective than Pomegranate

Usar ou não os moduladores?

Qual é o melhor?

87

1. O objetivo dessa revisão foi acessar o eficácia adjunta de antiproteolíticos,

anti-inflamatórios e mediadores ósseos no tratamento da gengivite,

periodontite crônica e Agressiva.

Principal pergunta:

1. Em pacientes com doença periodontal, qual o efeito de agentes moduladores do

Hospedeiro comparados com terapia convencional?

Principais resultados:

1. Os estudos reportam benefícios estatisticamente significantes no nível de

inserção e na profundidade de bolsa após administração de subdoses de

doxiciclina como adjunto a raspagem e alisamento radicular.

2. Os AINEs se mostraram promissores para reduzir a progressão da doença

periodontal.

3. Os resultados preliminares com o uso de Bifosfonatos mostraram possuir um

papel potencial no manejo da periodontite.

88

Conclusões:

1. Trabalhos multicentros maiores são necessários para avaliar o papel dos agentes

moduladores do hospedeiro no tratamento da periodontite.

2. AINEs e bifosfonatos podem ter um papel adjunto potencial na terapia

periodontal.

3. O uso adjunto de tetraciclina de baixa dose com raspagem e alisamento

radicular é significantemente mais efetivo do que a raspagem sozinha em reduzir

PD e ganho de inserção clínica.

89

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92

A crescente preocupação em estar atento a inflamação e seu

controle durante o tratamento periodontal realça a importância

de se conhecer os caminhos da inflamação e sua resolução,

para então explorar possíveis mecanismos de resolução.

Uma nova era de descobrimento de drogas e terapias está por

vir na periodontia.

vou comprar um laser de alta

intensidade ou procurar outra especialidade!!!

Conclusão Não leve a vida tão a

sério!!!!!

Até

a Próxima!!

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