CASO CLÍNICO Joana Ramos Lopes, M. Carmo Macário

Serviço de Neurologia, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

XIV Curso Básico Doenças Hereditárias Metabolismo Coimbra 11,12 e 13 de Dezembro de 2017

Género feminino

• Antecedentes pessoais: sem relevância

• Sem medicação habitual

• Sem história familiar de doenças neurodegenerativas ou outras

• Sem consanguinidade na família

Exame neurológico:

• Ptose palpebral bilateral severa

• FO: retinopatia pigmentada

• MOCs com limitação do olhar conjugado em

todas as direcções, excepto verticalidade inferior

• Sem parésia facial evidente. Sem parésia de

últimos pares. Webber e Rinne N

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ptose palpebral visão “turva”

predomínio nocturno

desequilíbrio na marcha

fraqueza generalizada

15 anos, idade de início dos sintomas

• Paraparésia MSs proximal, G4+

• RCPs . ROTs presentes e simétricos

• Sem alterações da sensibilidade álgica

• Sem ataxia apendicular

• Sem ataxia da marcha

• Sensibilidade vibratória >15’’ bilateral

MCDTs REALIZADOS:

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Estudo analítico completo

sem alterações

TC-ce

moderada atrofia cerebelosa média

e superior

ECG

sem alterações

Ecocardiograma TT

sem alterações

ECG-Holter 24h

normal RM-ce

marcada atrofia cortical cerebral e

cerebelosa de predomínio

vermiano inferior

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Biópsia de músculo:

• fibras rotas e vermelhas e fibras COX negativas dispersas, com aspecto compatível com Doença Mitocondrial.

Estudo na cadeia respiratória nos leucócitos e músculos:

• diminuição da actividade do complexo IV (37% da actividade em relação ao normal).

DNA mitocondrial:

• delecção de 4977pb nos leucócitos e no músculo.

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• Emagrecimento

P= 37kg »» IMC <18,5

• Anorexia, enfartamento pós-prandial

• Alteração do padrão intestinal

Excluídos distúrbios alimentares

• doseamento de timidina soro: N

• mutação do gene TYM em heterozigotia

• gene POLG: sem alterações

Investigação para Síndrome MNGIE (encefalomiopatia

neuro-gastro-intestinal mitocondrial)

AGRAVAMENTO PROGRESSIVO DAS QUEIXAS

P = 35kg 2

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7

Exame neurológico:

• Sem alterações cognitivas • Sem disartria • Ptose palpebral severa (já operada). • OEP severa, com incapacidade de MOCs em

qualquer direcção, com olhar fixo em frente Diplopia ocasional

• Acuidade visual 4/10 OD, 5/10 OE, com retinopatia pigmentar

• Diparésia facial • Disfonia. Disfagia ocasional. • Sem surdez • Teraparésia G4, predomínio proximal • Sem alterações da sensibilidade • Sem ataxia

“overlap syndrome”

Encefalomiopatia mitocondrial

Síndrome de Kearns-Sayer

Envolvimento cardíaco

Sem ataxia (atrofia cerebelosa em RM-ce)

Proteinorráquia ?

MNGIE

Fenótipo (caquexia)

Distúrbios GI

Leucoencefalopatia

Estudo genético e bq

breve revisão teórica

síndromes de delecção mitocondrial Kearns-Sayre

Syndrome

PEO Pearson

Syndrome

Doença multissistémica

Tríade característica

Diagnóstico: clínica + biópsia + diminuição da actividade de complexos respiratórios +

delecção mtDNA

++ SNC, músculo esquelético, coração

Idade início <20 anos

Retinopatia pigmentada

OEP

“delecção comum” = delecção de 4977 pb

Ke

arn

s-Sa

yre

Sy

nd

rom

e

síndromes de deplecção mitocondrial

Encefalomiopatia neuro-gastro-intestinal mitocondrial

-MNGIE-

• Mutações AR no gene TYMP (timidina fosforilase)

• Clínica: ptose + oftamolparésias + caquexia + dismotilidade GI + neuropatia periférica + leucoencefalopatia difusa (RM-ce)

• Patologia mitocondrial: aumento de lactatos, biópsia muscular + , diminuição da actividade da c. respiratória, deplecções ou delecções múltiplas do mtDNA

• MNGIE-like syndromes ( leucoencefalopatia na RM-ce) têm sido associados a mutações patogénicas no

mtDNA, assim como mutações noutros genes nucleares responsáveis pela manutenção do mt DNA (ex. POLG).

Défice de TP nucleosídeos plasmáticos (timidina e deoxiuridina) desequilíbrio no pool de

nucleótidos instabilidade do mtDNA

• Saneto RP, Parikh S, Cohen BH. Mitochondrial Case Studies: Underlying Mechanisms and Diagnosis. Elsevier Inc., 2015. 338 p. • Suh, B. C., Jeong, H., Yoon, B. S., et al. Compound heterozygous mutations of TYMP as underlying causes of mitochondrial neurogastrointestinal

encephalomyopathy (MNGIE). Molecular Medicine Reports 8.1 (2013): 17-22. • Khambatta S, Nguyen DL, Beckman TJ, Wittich CM. Kearns-Sayre syndrome: a case series of 35 adults and children. Int J Gen Med. 2014 Jul 3;7:325-32. • DiMauro S, Hirano M. Mitochondrial DNA Deletion Syndromes. GeneReviews. 2011, May 3.

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