CÉLULAS SUPRESSORAS DE ORIGEM MIELÓIDE Foram descritas primeiramente em pacientes com câncer. São células que contribuem para a regulação negativa da resposta imune durante câncer ou outras doenças

As características em comum a todas as MDSCs é sua origem mielóide, seu estado imaturo e grande habilidade de suprimir a resposta por células T

As MDSCs são uma população heterogênea de células que consistem em células mielóides progenitoras e células mielóides imaturas (IMCs)

• Condições fisiológicas: rapidamente se diferenciam em células maduras• Condições patológicas: expansão da população de células com efeito supressor

ORIGEM E SUBGRUPOS DE MDSCSMDSCs não expressam marcadores de superfície celular que são específicos para monócitos, macrófagos ou células dendríticas

• mistura de células com morfologia de granulócitos e monócitos

Em camundongos as MDSCs são caracterizadas pela expressão de CD11b e GR1

• Anticorpos específicos para dois epítopos do GR1: LY6C e LY6G• Granulocíticos que tem fenótipo CD11b+ LY6G+ LY6Clow e monocíticos tem fenótipo

CD11b+ LY6G LY6Chi

Em humanos as MDSCs são definidas como células CD14 CD11b+• Expressam o marcador mielóide comum CD33 mas não expressam marcadores de

células mielóides e linfoides maduras

Outras moléculas também são usadas para identificar outros subgrupos de MDSCs como o CD80, CD115 e CD124

Figure 1 | The origin of MDSCs.

MDSCS EM SITUAÇÕES PATOLÓGICASAlém do câncer também regulam a resposta imune durante infecções bacterianas e parasitárias, inflamações agudas e crônicas, estresse traumático, sepse e transplante.

Infecções: Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi, Listeria monocytogenes, Leishmania major, Candida albicans, Porphyromonas gingivalis e helmintos.

Doenças autoimunes: encefalomielite autoimune experimental e uveoretinite autoimune experimental

EXPANSÃO E ATIVAÇÃO DE MDSCSO primeiro grupo inclui fatores que são produzidos primeiramente por células tumorais que promovem a expansão

O segundo grupo de fatores são os produzidos principalmente por células T ativadas e células estromais tumorais que promovem a ativação

Table 1 | Factors implicated in the expansion and activation of MDSCs in cancer

MECANISMOS DE EXPANSÃO DE MDSCSOs fatores que induzem a expansão de MDSCs incluem: ciclo-oxigenase 2, prostaglandinas, fator de célula tronco, M-CSF, IL-6, GM-CSF e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)

• Ativam vias sinalizadoras que convergem para membros da família de proteínas JAK e em STAT3 (sinal trandutor e ativador de transcrição 3)

O STAT3 é o principal fator de transcrição que regula a expansão de MDSCs

O STAT3 também regula a expansão de MDSC por induzir a expressão de S100A8 e S100A9 (família S100 de proteína de ligação ao cálcio)

MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DE MDSCS

Fatores produzidos principalmente por células T ativadas e células estromais tumorais

• IFNγ, ligantes de TLR, IL-4, IL-13 e TGFβ

• Ativam diferentes vias sinalizadoras que envolvem STAT6, STAT1 e NF-κB

O bloqueio de IFNγ anula a supressão de células T mediada por MDSCs

STAT1 é o principal fator de transcrição que é ativado por sinalização mediada por IFNγ e está relacionada com a regulação de arginase1e iNOS expressas por MDSCs

Ativação da via de sinalização IL-4Rα por IL-4 induz a expressão de arginase 1

IL-4 e IL-13 regulam positivamente a atividade de arginase 1

Deficiência em STAT6 previne a sinalização da via IL-4Rα e bloqueia a produção de arginase 1 em MDSCs

A via IL-4Rα-STAT6 também está envolvida na indução de produção de TGFβ por MDSCs

Figure 2 |Signalling pathways involved in the expansion of MDSCs

MECANISMOS DA ATIVIDADE SUPRESSORA DE MDSCS

A atividade supressora da MDSC requer contato célula-célula, o que sugere que a função delas é dada por receptores de superfície ou pela liberação de mediadores solúveis de vida curta.

Os mecanismos são:• Arginase 1 e iNos• ROS• Peroxinitrito• Mecanismos de supressão específicos para cada subpopulação• Indução de células Treg

ARGINASE 1 E INOS

L-arginina que serve de substrato para duas enzimas: iNOS e arginase 1

A escassez da L-arginina no microambiente leva a inibição de proliferação de células T

O NO suprime a função de células T por diversos mecanismos que envolvem a inibição de JAK3 e STAT5 nas células T, inibição do MHC de classe II e indução da apoptose

ROS

A ligação de integrinas que são expressas na superfície de MDSCs contribuem para o aumento de produção de ROS

O envolvimento de ROS e NO na atividade supressora de MDSCs não é restrita a condições neoplásicas

A inibição da produção de ROS por MDSCs anulou o efeito supressor dessa células in vitro

PEROXINITRITO

É um produto da reação de NO com ânion superóxido

Induz a nitração e nitrosilação dos aminoácidos cisteína, metionina, triptofano e tirosina

Altos níveis de peroxinitrito está associado com a progressão de tumor em diversos tipos de câncer

Inibir a atividade de iNOS e arginase 1 levou a diminuição da nitração de tirosina e restaurou a responsividade de células T a antígenos tumorais

O peroxinitrito faz a nitração da molécula CD8 presente em células T

• deixa a célula não responsiva a estímulos antígenos-específicos

MECANISMOS DE SUPRESSÃO ESPECÍFICOS PARA CADA SUBGRUPO

Figure 3 | Suppressive mechanisms mediated by different subsets of MDSCs.

INDUÇÃO DE CÉLULAS TREG

Recentemente foi descrito que MDSCs tem a habilidade de induzir células Treg in vivo através da produção de citocinas

Varia de tumor para tumor qual citocina liberada induz esse tipo celular

EFEITOS TECIDO-ESPECÍFICOS DAS MDSCS Os fatores que que medeiam a função supressora de MDSCs (ROS, arginase1 e NO) podem inibir a proliferação de células T independente da especificidade delas

Entretanto, algumas evidências sugerem que em órgãos linfoides periféricos a imunossupressão mediada por MDSC é majoritariamente antígeno-específica

• Contato célula-célula estável e prolongado é necessário para ROS e peroxinitrito mediar seus efeitos em moléculas expressas na superfície de células T

• MDSCs conseguem pegar antígenos solúveis, processá-los e apresenta-los para células T

In vitro, o bloqueio da interação de MHC de classe I com células T anulam inibição de células T CD8 por MDSC

As MDSCs migram para o local do tumor, onde elas aumentam a expressão de arginase 1 e iNOS e regulam negativamente a produção de ROS ou rapidamente se diferenciam em macrófagos associados ao tumor (TAMs)

Figure 4 | The mechanisms of MDSC-mediated immune suppression differ in peripheral lymphoid organs and at the site of a tumour.

• As TAMs produzem várias citocinas que suprimem células T de forma antígeno não específica• O mecanismo por qual as funções das MDSCs são reguladas dentro do tumor ainda não está claro

ALVOS TERAPÊUTICOS DAS MDSCS

Como as MDSCs são um dos principais fatores imunossupressores em câncer e outras condições patológicas, diferentes estratégias terapêuticas que tem essa célula como alvo estão sendo exploradas.

As principais estratégias tem como objetivo:• Promover a diferenciação em célula mielóide madura• Inibir a expansão de MDSCs• Inibir a função das MDSCs• Eliminar MDSCs

DIFERENCIAÇÃO EM CÉLULA MIELÓIDE MADURA

Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

INIBIÇÃO DA EXPANSÃO DE MDSCS

Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

INIBIÇÃO DA FUNÇÃO DAS MDSCS

Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

ELIMINAÇÃO DE MDSCS

Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

OBSERVAÇÕES FINAIS

Os papéis dos subgrupos de MDSC na supressão de células T e os mecanismos que são responsáveis pela inibição da diferenciação de células mielóides precisam ser melhor explicados.

O problema se a supressão de células T ocorrem de maneira antígeno-específica precisa ser esclarecida assim como os mecanismos que induzem a migração de MDSCs para os órgãos linfoides secundários

Fazer uma caracterização melhor da MDSC humana

MDSCs podem ser utilizadas para o tratamento de doenças autoimunes e transplantes já que inibem a resposta do sistema imune