CentoXome® &

CentoGenome®

WHOLE EXOME AND WHOLE GENOME ANALYSIS FOR YOUR PATIENTS

Estamos sempre dedicados aos nossos pacientes

A CENTOGENE é uma empresa dedicada às doenças raras com ênfase na transformação de dados clínicos, genéticos e bioquímicos em soluções médicas para os pacientes. A nossa empresa dedica-se a fornecer diagnóstico médico preciso de doenças hereditárias o mais precocemente possível e a transformar conhecimento médico e informações analíticas em resultados práticos para médicos, pacientes e

parceiros farmacêuticos.

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Na vanguarda do desenvolvimento de testes genéticos, equilibrámos sempre o poder do diagnóstico com a rentabilidade no nosso portfólio.

A CENTOGENE oferece o mais vasto portfólio de testes genéticos incomparável aos nossos parceiros clínicos; desde a análise de mutações pontuais até ao genoma completo, além da possibilidade da análise de biomarcadores.

A “melhor escolha” depende das suas necessidades diagnósticas. Recomendamos testes o mais abrangentes possível, para cobrir todos os aspetos sugeridos pelos fenótipos/sintomas do paciente.

Inovação para resultados mais rápidos e eficientesPioneiros no diagnóstico de doenças genéticas raras desde 2006 As suas opções de escolha

no portfólio da CENTOGENE

SEQUENCIAMENTO COMPLETO DO EXOMA

PAINÉIS DE GENES

TESTES DE GENES ÚNICOS

SEQUENCIAMENTO COMPLETO DO GENOMA

TESTES DE “HOT-SPOT”

INOVAÇÃO PARA UM DIAGNÓSTICO RÁPIDO

• Investimos na pesquisa e desvenvolvimento de testes diagnósticos para aumentar a eficácia diagnóstica e garantir resultados mais precisos

• Melhoramos continuamente os nossos bancos de dados de referência e inteligência de bioinformática

BENEFÍCIO RESULTANTE DO PROFUNDO CONHECIMENTO

• Possuímos conhecimentos únicos em doenças hereditárias raras e interpretação de dados de sequenciamento e de biomarcadores

• Assim, oferecemos relatórios médicos do mais alto padrão

As nossas soluções de testes abrangentes CentoXome®, sequenciamento completo do exoma (whole exome sequencing, WES) ou CentoGenome®, sequenciamento completo do genoma (whole genome sequencing, WGS), permitem-lhe encurtar o percurso diagnóstico dos seus pacientes.

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O diagnóstico preciso de pacientes com doenças raras pode ser difícil. Com testes abrangentes como WES e WGS, os casos complexos e ambíguos podem frequentemente serem resolvidos rapidamente e com uma elevada eficácia de diagnóstico.1-7

Desde 2006, a CENTOGENE fornece soluções de testes genéticos em todo o mundo. Efetuamos milhares de testes de WGS e dezenas de milhares de testes de WES, ajudando de forma contínua os profissionais dos cuidados de saúde a diagnosticar os seus pacientes e a tomar as melhores decisões de tratamento.

Onde é que o CentoXome® e o CentoGenome® mostram o seu maior valor?

Recomendamos escolher testes de WES, CentoXome®, ou mesmo o teste de WGS que é mais abrangente, CentoGenome®, quando:

Quando testar todos os genes em um único passo

A utilização de testes de WES e WGS como teste de primeira linha em vez de teste de último recurso já demonstrou ser benéfico para várias populações de pacientes.1-7 Ambos os testes proporcionam um elevado valor de diagnóstico em:

• Os sintomas são muito diversos, complexos ou indefinidos, não indicando uma doença específica ou um fenótipo típico

ou

• Testes específicos anteriores não forneçam um diagnóstico conclusivo

Doenças neurológicas heterogêneas e complexas

Doenças neonatais e pediátricas não definidas

Porquê escolher o sequenciamento completo de exoma ou de genoma Examinar todos os genes, quando a ambiguidade clínica é elevada

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Os testes genômicos podem levar a um diagnóstico em 20–70% dos pacientes suspeitos de sofrerem de condições genéticas raras. 2,3,5-12

Qualidade máxima em ambos os testes

Quer escolha CentoXome® ou CentoGenome®, garantimos conhecimentos técnicos, científicos e médicos superiores, reduzindo incertezas e confirmando o diagnóstico do paciente.

• Ambos os testes apresentam elevado rendimento diagnóstico numa variedade de etiologias moleculares11,13

• CentoGenome® pode fornecer um diagnóstico mesmo em casos em que o WES não conseguiu13

CentoGenome® CentoXome®

COBERTURA ~99 % do genoma coberto a ≥10x≥98 % das regiões alvo cobertas a ≥20x

REGIÕES DE GENES Regiões codificantes (exônicas) e não-codificantes (regiões intrônicas e regulatórias e sítios de splicing)

Regiões codificantes (exônicas) e limítrofes éxon/íntron

UNIFORMIDADE DOS DADOS DE SEQUENCIAMENTO

Máxima Elevada

TIPOS DE VARIANTES

PATOGÊNICAS DETETADAS

SNV, InDels e CNV* Sim Sim

Variantes estruturais grandes e mais complexas

Sim Com limitação

UTILIDADE CLÍNICA

Rendimento diagnóstico Máximo (revela também variantes não identificadas por WES)

Elevado

Redução do tempo até ao diagnóstico

Máximo (quando efetuado como primeiro passo)

Em média, inferior à do WGS

Valor dos dados para potencial futura reanálise

Máximo Elevada

SNV: variantes de um único nucleótidoInDels: pequenas inserções e deleçõesCNV: variação do número de cópias; *a deteção de CNV é uma opção adicional para todas as análises de CentoXome®

CentoXome® e CentoGenome® O que esperar

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Quando o tempo permite opções de estratégia de teste

O teste de WGS pode fornecer resultados de diagnóstico superiores quando comparados ao do teste de WES ou de painéis de genes,2,3,7 contudo, o custo inicial é superior. Vale a pena considerar o WGS porque leva frequentemente à redução do tempo de internamento hospitalar ou evitar custos relacionados com outros testes ou mesmo terapias recomendadas de forma errada. 4,6,16,17 Porém, nos casos em que o custo inicial da análise WGS é ainda uma importante barreira económica, iniciar a análise com um WES ou mesmo com um painel alargado de genes continua ainda a ser uma opção bastante razoável.

CentoXome® é a melhor escolha quando necessitar de uma solução rentável para o diagnóstico de casos complexos e inconclusivos

Quando obter um diagnóstico rápido é crucial

Nem sempre há tempo para estratégias de testes em série que podem demorar muito tempo quando um diagnóstico rápido é uma necessidade médica.6,8,16,17 Nesses casos, o WGS como teste de primeira linha é o método de escolha recomendado.

CentoGenome® é a solução mais abrangente para diagnosticar casos complexos e não diagnosticados rapidamente e com as maiores possibilidades de sucesso de diagnóstico

Quando existe uma forte hipótese de diagnóstico e se necessita de uma solução inteligente

NGS Panel Genomic são testes de painéis de genes com base em WGS. O médico escolhe o painel a partir de uma lista abrangente de painéis de genes devidamente selecionados da CENTOGENE que melhor se adequam às necessidades do seu paciente ou apoiam a sua hipótese de diagnóstico:

PASSO 1 - Sequenciamento do genoma completo, mas a análise e relatório foca-se inicialmente apenas nos genes do painel

PASSO 2 - Se o resultado for negativo – mediante pedido seu e com um custo adicional – analisa-se todos os dados genômicos, sem ser necessário uma nova amostra e sequenciamento

é o nosso produto mais flexível e poderoso que combina um elevado rendimento de diagnóstico com a possibilidade de diagnosticar a um preço inicial mais acessível em comparação com a análise do genoma completo

Estratégias de diagnóstico: Equilibrar custos e benefícios Os fatores de decisão são vários ao escolher o passo seguinte

NGS Panel Genomic

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Estratégias de testes para casos difíceis O WGS é a escolha rápida ou o último recurso

Paciente com diagnósticos difíceis e casos não diagnosticados

CentoGenome® NGS Panel Genomic

• Fenótipos heterogêneos • Sintomas clínicos indefinidos ou

atípicos• Historial de testes sem sucesso

• Confirmação da hipótese clínica • Apresentações clínicas atípicas e raras• Reflexo simples e rápido ao WGS

Mais completo e rápido Mais flexível

WGS

CentoXome®

Mais económico

WES

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

REFLEXOSEGUINTE

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Experiência em testes genômicos associados com a interpretação médica

• CentoXome® e CentoGenome® incluem sempre relatórios médicos com base na nossa expertise de interpretação clínica. Realizamos análises adicionais em caso de resultados suspeitos ou não específicos

• Uma equipe de geneticistas clínicos e cientistas altamente especializados interpretam os dados e verificam todos os relatórios médicos

• Os relatórios médicos incluem sempre resultados clínicos acionáveis, recomendações e opções de seguimento

Classificação de variantes e monitoramento de novos conhecimentos

• A classificação de variantes pela CENTOGENE excede as diretrizes da ACMG.18 Utilizamos como testes complementares os nossos testes de biomarcadores, se existentes, ou dados internos, para validar a patogenicidade das variantes encontradas

• Todas as classificações históricas de alta qualidade são curadas e estão codificadas no nosso banco de dados CentoMD® - uma referência para decisões de diagnóstico e classificações futuras. Este repositório de dados abrange uma grande variedade de etnias e inclui também dados metabólicos e proteómicos complementares

• Temos um compromisso vitalício com os nossos pacientes por meio da disponibilidade de reanálise de dados genômicos e reclassificação vitalícia das variantes reportadas. Se uma nova pesquisa ou outros casos médicos sugerirem uma classificação diferente de variantes e, por isso, uma interpretação médica diferente, fornecemos automaticamente um novo relatório médico através do médico responsável pelo pedido

Aconselhamento seguro e privacidade são a nossa prioridade

• Estamos empenhados em proteger os dados pessoais dos nossos pacientes, seguindo as mais rigorosas diretrizes e legislações internacionais sobre privacidade de dados. Inclui total conformidade com o RGPD19 na Europa e a HIPAA20 nos EUA, conforme o caso21

• Somos uma entidade de aconselhamento confiável para profissionais de cuidados de saúde, não apenas em relação a casos individuais de pacientes, mas também em relação a detalhes e estratégias de execução de testes

• Se tiver alguma dúvida geral sobre as nossas soluções ou os relatórios médicos recebidos, a nossa equipa de apoio ao cliente estará disponível para ajudá-lo por telefone e por e-mail

Além do sequenciamento A interpretação de dados da CENTOGENE e o apoio com orientação médica fazem a diferença

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O CentoXome® Solo identificou uma deleção homozigótica causadora de doença numa criança com um historial persistente de doença intestinal inflamatória com um inicio muito precoce

DIAGNÓSTICO DE DOENÇA INTESTINAL INFLAMATÓRIA TIPO 25

• CentoXome® Solo identificou uma deleção homozigótica, provavelmente patogênica envolvendo todo o éxon 3 do gene IL10RB

• Desordem: Doença intestinal inflamatória tipo 25, precoce (OMIM # 612567, autossómica recessiva) IMPACTO DO TESTE

• CentoXome® Solo forneceu um diagnóstico genético definitivo, porque conseguiu identificar a deleção responsável. Esta deleção não teria sido identificada por microarrays por ter um tamanho inferior ao limite de deteção e não foi detetada pelo WES anterior em outro laboratório

• O transplante de medula óssea oferece uma potencial cura para esta doença, e devido ao diagnóstico, o paciente foi elegível para tratamento e iniciou a procura de um dador compatível

• A família recebeu aconselhamento genético

RESUMO CLÍNICO

• Paciente do sexo feminino de 4 anos com manifestação desde as 2 semanas de idade

• Historial persistente de doença intestinal inflamatória muito precoce, sem resposta a terapias atuais, e apresentando recidivas recorrentes de acidose, leucomalácia periventricular

• Progenitores sem relação, historial familiar negativo

ESTRATÉGIA DE TESTES

Após o WES em outro laboratório não ter determinado nenhum diagnóstico, o médico optou pelo CentoXome® Solo pela necessidade de obter um diagnóstico para poder prescrever uma medicação eficaz, pois a paciente não estava a responder às terapias atuais

ANÁLISE DE CASO

CentoXome® Solo: DIAGNÓSTICO DE UMA DOENÇA IMUNOLÓGICA TRATÁVEL

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O CentoXome® Trio identificou uma variante homozigótica causadora de doença numa criança com atraso no desenvolvimento e sintomas altamente heterogêneos

DIAGNÓSTICO DE EPILEPSIA DEPENDENTE DE PIRIDOXINA

• CentoXome® identificou uma variante patogênica homozigótica no gene ALDH7A1 • Herdada dos progenitores, portadores heterozigóticos• Desordem: Epilepsia, dependente de piridoxina

(OMIM # 266100, autossómica recessiva) IMPACTO DO TESTE

• CentoXome® Trio forneceu um diagnóstico genético precoce e rápido que teria demorado mais tempo a se obter com painéis genéticos, porque os sintomas da criança eram altamente heterogêneos, e poderiam estar envolvidos diversos genes candidatos

• O diagnóstico precoce desencadeou um tratamento com piridoxina para melhorar o desenvolvimento psicomotor, e controlar as convulsões e o comportamento do paciente

• A família recebeu aconselhamento genético

Het c.328C>T, p.(R110*)

Hom c.328C>T, p.(R110*)

Het c.328C>T, p.(R110*)

RESUMO CLÍNICO

• Paciente do sexo masculino de 1,5 ano de idade • Atraso global no desenvolvimento, irritabilidade,

convulsões, estado convulsivo, hipoplasia do vermis cerebelar, nistagmo, hiperreflexia, acidose metabólica, leucomalácia periventricular

ESTRATÉGIA DE TESTES

O médico escolheu CentoXome® Trio, porque o paciente apresentava sintomas muito heterogêneos relacionados com epilepsia e ausência de historial familiar de epilepsia

ANÁLISE DE CASO

CentoXome® Trio: DIAGNÓSTICO DE UMA EPILEPSIA QUE RESPONDE A FÁRMACOS

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Após resultados de WES negativos, o CentoGenome® Solo identificou variantes patogênicas heterozigóticas compostas, sendo uma delas uma deleção heterozigótica de éxons

DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE BLOOM

• CentoGenome® Solo identificou duas variantes patogênicas heterozigóticas compostas no gene BLM

• Testes genéticos de portador das variantes nos progenitores confirmou o estado heterozigótico composto das variantes

• Desordem: Síndrome de Bloom (OMIM # 210900, autossómica recessiva) IMPACTO DOS TESTES

• CentoGenome® Solo forneceu um diagnóstico definitivo porque identificou ambos os tipos de variantes no paciente. O WES anterior em outro laboratório não detetou a deleção

• Devido ao diagnóstico, o paciente começou a tomar medidas preventivas e para combater os sintomas, como evitar a exposição ao sol e radiação, e um programa de vigilância para deteção precoce de vários tipos de câncer

• A família recebeu aconselhamento genético

Het c.3164G>C, p.(Cys1055Ser)

Het composto c.3164G>C, p.(Cys1055Ser) e

deleção abrangendo os exões 11 e 12

Het deleção abrangendo os exões 11 e 12

CentoGenome® Solo: DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE BLOOM

RESUMO CLÍNICO

• Paciente do sexo masculino de 1 ano de idade e manifestação desde o nascimento

• Atraso no desenvolvimento motor, e da linguagem, deficiência mental, microcefalia, pigmentação cutânea anormal, erupção cutânea reticular no rosto e fotofobia

• Não existe consanguinidade entre os progenitores e nenhum outro familiar afetado

ESTRATÉGIA DE TESTES

O médico optou por CentoGenome® Solo, depois de WES Trio (em outro laboratório) sem diagnóstico, devido à gravidade da doença e a necessidade de encontrar um diagnóstico para orientar a intervenção

ANÁLISE DE CASO

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CentoGenome® Trio identificou uma variante homozigótica intrónica profunda, após um teste de WES negativo para suspeita de síndrome de Bartter

DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE GITELMAN

• CentoGenome® Trio identificou uma variante homozigótica intrónica profunda no gene SLC12A3

• Herdado dos progenitores, portadores heterozigóticos• Desordem: Síndrome de Gitelman (OMIM # 263800,

autossómica recessiva) IMPACTO DOS TESTES

• CentoGenome® Trio forneceu um diagnóstico bem sucedido de síndrome de Gitelman porque abrange também as regiões intrônicas; enquanto que o WES foca-se nas regiões exônicas

• O CentoGenome® Trio permitiu a identificação da variante; a análise de portador a um irmão afetado também detectou a variante familiar no estado homozigótico

• A família recebeu aconselhamento genético com ênfase na compreensão do risco de recidiva • O paciente e os irmãos afetados iniciaram um tratamento sintomático orientado para aliviar manifestações

clínicas comuns associadas a anomalias eletrolíticas

CentoGenome® TRIO: DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE GITELMAN

APRESENTAÇÃO CLÍNICA E DO PACIENTE

• Paciente do sexo masculino de 2 anos de idade com suspeita clínica de síndrome de Bartter

• Atraso no desenvolvimento, hipocalemia, hipomagnesemia e alcalose

• Progenitores consanguíneos saudáveis e com mais dois filhos afetados

ESTRATÉGIA DE TESTES

O médico optou por CentoGenome® Trio,após múltiplas avaliações e um WES negativo, com o objetivo de chegar a um diagnóstico e permitir testes pré-natais em subsequentes gravidezes

ANÁLISE DE CASO

Variante het. intrónicaprofunda c.1670-191C>T

Variante hom. intrónicaprofunda c.1670-191C>T

Não disponível para testar

Variante het. intrónicaprofunda c.1670-191C>T

Variante hom. intrónicaprofunda c.1670-191C>T

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OS NOSSOS SERVIÇOS DE DIAGNÓSTICO SÃO MAIS DO QUE LABORATÓRI0 E BIOINFORMÁTICA.

A vantagem CENTOGENE Uma solução diagnóstica abrangente que vai além dos testes de DNA

CentoCard®

O nosso dispositivo de coleta de sangue (gota de sangue seco) torna a logística global de amostras quase tão simples como enviar uma carta. As amostras colhidas não são afetadas pelo tempo de envio ou temperatura, e um único cartão permite testes genéticos e metabólicos.

Fenotipagem alargada A estruturação dos sintomas do paciente em termos de ontologia do fenótipo humano (Human Phenotype Ontology, HPO) garante a melhor qualidade de informação clínica para interpretação de dados.

Segurança de dados e utilização em pesquisaCom formulários de consentimento transparentes e fáceis de compreender, os seus pacientes podem tomar decisões informadas sem se preocuparem com a proteção de dados. Ao consentir a opção de pesquisa e armazenamento, você e os seus pacientes irão ajudar no avanço da pesquisa, na compreensão de doenças raras e na qualidade de futuros diagnósticos e terapias.

Testes multiómicos A pesquisa contínua possibilita a identificação e validação de biomarcadores, o que por sua vez melhora o conhecimento das doenças e permite a monitorização de terapias. Isto já está melhorando a certeza no diagnóstico de doenças de depósito lisossomal e outras doenças.

CentoPortal®

É um serviço online simples e totalmente seguro concebido para ajudar no pedido de testes, transferência de dados do paciente, administração de amostras do paciente e acesso a relatórios de diagnóstico 24/7.

CentoMD® É o maior banco de mutações de doenças raras do mundo, com mais de 400.000 casos analisados e mais de 12 milhões de variantes únicas, e que apoia a nossa interpretação médica.22

Estudos clínicos e parcerias farmacêuticasAo participar em estudos clínicos, os seus pacientes se beneficiam porque ao mesmo tempo também fomentam o desenvolvimento de novas terapias e o melhoramento da monitorização. Através de parceiras farmacêuticas, também aproveitamos a nossa experiência para acelerar o desenvolvimento de medicamentos destinados a tratar doenças raras.

Conhecimentos de excelência A reputação da CENTOGENE baseia-se numa equipe internacional de especialistas em genética e bioinformática, na tecnologia laboratorial mais recente, processos e protocolos continuamente aprimorados e software exclusivo de análise de dados.

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1 Bowling et al., 2017; PMID: 28554332 2 Clark et al., 2018; PMID: 30002876 3 Lionel et al., 2018; PMID: 28771251 4 Farnaes et al. 2018; PMID: 29644095 5 Fogel, 2018; PMID: 29325607 6 Soden et al., 2014; PMID: 25473036 7 Stavropoulos et al., 2016; PMID: 28567303 8 Kingsmore et al., 2019; PMID: 315644329 Niguidula, et al. 2018; PMID: 30318729 10 Taylor et al., 2015; PMID: 25985138 11 Trujillano et al., 2017; PMID: 2784894412 Vissers et al. 2017, PMID: 28333917 13 Data on file at CENTOGENE 14 Gilissen et al., 2014; PMID: 24896178 15 Ostrander et al., 2018; PMID: 30109124 16 Petrikin et al., 2018; PMID: 29449963 17 Willig et al., 2015; PMID: 25937001 18 Kalia et al., 2017; PMID: 27854360 19 The European General Data Protection Regulation (GDPR) 20 USA Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)21 Para obter mais detalhes, consulte www.centogene.com/data-protection.html22 CentoMD® 5.7

Referências

Estamos sempre dedicados aos nossos pacientes

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20

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