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Citotoxicidade mediada Citotoxicidade mediada pelos anticorpos monoclonais terapêuticos Amanda Moraes Grupo de Pesquisa Translacional em Linfomas Coordenação de Pesquisa Clínica/INCA [email protected]

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Citotoxicidade mediada Citotoxicidade mediada

pelos anticorpos

monoclonais terapêuticos

Amanda MoraesGrupo de Pesquisa Translacional em Linfomas

Coordenação de Pesquisa Clínica/INCA

[email protected]

G. Köhler and C. Milstein

Nature, 1975, 256 (5517): 495-497

Origens dos anticorpos monoclonais

Princípios da tecnologia dos hibridomas

Os linfócitos esplênicos não

sobrevivem em cultura

As células de mieloma parentais são

eliminadas por cultura em meio

seletivo apropriado

Linfócitos esplênicos obtidos de

animais imunizados

Linfócitos esplênicos obtidos de

animais imunizados

Linhagens celulares derivadas de

mieloma humano

Linhagens celulares derivadas de

mieloma humano

Fenotipicamente, os hibridomas são

similares às células de mieloma parentais e

produzem grandes quantidades de

anticorpos expressos por linfócitos

derivados de um animal imunizado

Hibridomas (fusão de células)

Para um tipo de anticorpo

específico

Hibridomas (fusão de células)

Para um tipo de anticorpo

específico

Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia (1984)

Georges Jean Franz Köhler

1946-1995

César Milstein

1927-2002

� Homodímeros de duas cadeias leves e duas cadeias pesadas

� A maioria dos anticorpos são da classe IgG

� Possuem regiões Fab e Fc

Anticorpos monoclonais

Estrutura dos anticorpos monoclonais terapêuticos

Domínio Fc

Domínio Fab

� Os anticorpos monoclonais tornaram-se um componente crítico de

regimes terapêuticos para uma variedade de indicações:

� Câncer

� Inflamação

� Doenças cardiovasculares

� Rejeição de transplantes

Anticorpos monoclonais

� Rejeição de transplantes

� Doenças infecciosas

� Atualmente, 27 anticorpos monoclonais são aprovados pelo FDA para

o tratamento das doenças, sendo 11 direcionados para o câncer.

Anticorpos monoclonais

Murino Quimérico Humanizado Humano

Natureza dos anticorpos monoclonais terapêuticos

Diminuição da imunogenicidade

O = murinoO = murino Xi = quiméricoXi = quimérico Zu = humanizadoZu = humanizado U = humanoU = humano

MuromomabMuromomab RituximabRituximab TrastuzumabTrastuzumab OfatumumabOfatumumab

TositumomabTositumomab CetuximabCetuximab AlemtuzumabAlemtuzumab IpilimumabIpilimumab

CatumaxomabCatumaxomab BrentuximabBrentuximab BevacizumabBevacizumab PanitumumabPanitumumab

� Neutralizando alvos solúveis (citocinas)

� Interferindo nas interações receptor-ligante

� Influenciando na sinalização celular (ação direta)

� Interferindo diretamente no crescimento celular (inibição da proliferação)

� Desencadeando processos de morte celular (direta ou por crosslinking)

� Mediando funções efetoras imunes (mecanismos “Fc dependentes”):

Mecanismos Efetores

Mecanismos de ação dos anticorpos monoclonais terapêuticos

� Citoxicidade dependente de complemento (CDC)

� Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA)

� Fagocitose celular dependente de anticorpo (FCDA)

Mecanismos Efetores

� Morte celular direta via receptores Fab:

� A indução de morte é através das ativação ou downregulação de

proteínas quinases, fosfatases, caspases e membros da família Bcl2

Mecanismos Efetores

� Morte celular induzida via crosslinking do anticorpo monoclonal:

� O crosslink pode ocorrer através de anticorpos secundários ou por

células com receptores Fc

Apoptose

AcMo

Ac Secundário

NK

FcRAcMo

Apoptose

� Citoxicidade dependente de complemento (CDC)

� A proteína C1q se liga ao complexo anticorpo monoclonal-antígeno e

ativa a via clássica do sistema complemento

Mecanismos Efetores

� Citoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA)

� As células efetoras (NK, macrófagos, neutrófilos) se ligam ao

complexo antígeno-anticorpo através do receptor Fc (FcR) e promove

a liberação de granzimas, perforinas e granulisina.

Mecanismos Efetores

� Fagocitose celular dependente de anticorpo (FCDA):

� Os fagócitos mononucleares e neutrófilos possuem FcRs (que se liga

a porção Fc do anticorpo) e receptores do complemento (CR – que

se ligam a C3b) e ativam a fagocitose.

Mecanismos Efetores

� Sinergia dos mecanismo efetores:

� O mecanismo dominante pode ser de acordo com o anticorpo

monoclonal utilizado, a localização anatômica , níveis de expressão e

do grau de modulação da molécula alvo.

Mecanismos Efetores

Mecanismos Efetores

� Indução da imunidade adaptativa:

� Através da CDC, CCDA e FCDA

� Os fragmentos de células tumorais gerados nesses mecanismos

promove o recrutamento das apresentadoras de antígenos (APC)

profissionais. profissionais.

� Porém, o microambiente tumoral é determinante se a resposta

adaptativa vai promover tolerância ou resposta anti-tumoral.

O desafio atual no desenvolvimento de novos anticorpos terapêuticos

� Neutralizar fatores tolerogênicos para promover a imunidade adaptativa.

� Descoberta de antígenos de superfície celulares específicos das células

tumorais.

� Identificação de mecanismos efetores críticos envolvidos na terapia com Identificação de mecanismos efetores críticos envolvidos na terapia com

anticorpos.

� A identificação dos mecanismos subjacentes à resposta clínica de pacientes

tratados com anticorpos monoclonais é fundamental para otimizar sua

aplicação na prática clínica e na melhor seleção de pacientes.

Obrigada!

Amanda Moraes

[email protected]