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1 Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente. Autoria: Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia Climatério: Atenção Primária e Terapia Hormonal Elaboração Final: 13 de junho de 2008 Participantes: Costa RR, Primo WQSP

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Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal

de Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar

condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas

neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta

a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

Autoria: Federação Brasileira das Sociedades de

Ginecologia e Obstetrícia

Climatério: Atenção Primária eTerapia Hormonal

Elaboração Final: 13 de junho de 2008

Participantes: Costa RR, Primo WQSP

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2 Climatério: Atenção Primária e Terapia Hormonal

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:Foi feita pesquisa de referências bibliográficas na base de dados da Bireme -Hormone Replacement Therapy 2006-2007. Utilizando os seguintes termos:Hormone Replacement Therapy/cardiovascular disease/ osteoporosis/ Alzheimerdisease/breast cancer/endometrial cancer/ovarian cancer/colon. As citaçõesmais antigas de outros artigos foram acrescentadas, vista a sua importânciaatual. Ciências da Saúde em Geral (11.220 referências); LILACS - LiteraturaLatino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (715 referências); MEDLINE- Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (8.032 referências)e Biblioteca Cochrane (2.473 referências).

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.C: Relatos de casos (estudos não controlados).D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos

fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVO:Orientar a propedêutica mínima obrigatória para as pacientes no climatério,bem como os benefícios e os riscos da terapia hormonal.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

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DIAGNÓSTICO

O diagnóstico do climatério é eminentemente clínico:

• pós-menopausa – mulheres em idade compatível com amenopausa natural, em amenorreia há mais de um ano, comou sem sintomas (neurovegetativos, neuropsíquicos ou genitais,como o comprometimento do trofismo vaginal), ou com menosde um ano e que não apresentam sangramento de supressãoapós a ingestão de 10 mg de medroxiprogesterona por 5 a 10dias.

• pré-menopausa – mulheres com mais de 40 anos comsangramento irregular, acompanhado ou não de sintomas(neurovegetativos, neuropsíquicos ou genitais).

Em alguns casos, pode ser útil a dosagem de FSH, este deveser realizado no terceiro dia do ciclo, especialmente em mulherescom ciclos menstruais mais jovens, ou em qualquer dia nashisterectomizadas e quando possível acompanhado de ultrassomtransvaginal do terceiro ao quinto dia do ciclo para contagem defolículos antrais, em pacientes assintomáticas ou com sintomassugestivos de deficiência estrogênica, nas quais se pretende fazer aterapia hormonal.

PROPEDÊUTICA MÍNIMA

Mulheres no climatério devem ser submetidas aos testes derastreio para câncer de mama, ovário, colo uterino, endométrio,cólon, avaliação da densidade mineral óssea de acordo com asdiretrizes propostas. Também devem ser rastreados o diabetes e adislipidemia.

TRATAMENTO DOS SINTOMAS

A terapia hormonal é eficaz no tratamento de sintomasneurovegetativos, neuroendócrinos e urogenitais, quandocomparada a placebo1(B).

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DOENÇA CORONÁRIA ISQUÊMICA (DCI)

Plausibilidade BiológicaEstudos demonstram ocorrência menor de

doença coronária isquêmica na mulher antes damenopausa do que no homem, aumentando aincidência nas mulheres após a menopausa. Oestrogênio exerce diversas ações benéficas sobreos parâmetros de risco cardiovascular em estudosclínicos. Os principais efeitos são: melhora doperfil lipídico, do fluxo vascular arterial, avaliadopor doppler velocimetria em várias artérias, dapressão arterial e do débito cardíaco. Dadosexperimentais relatam, entre outros benefícios,efeitos vasodilatadores nas artérias, devido àliberação de óxido nítrico pelo endotélio e outrassubstâncias que controlam o tônus arterial.Estudos também mostram ação antioxidante doestrogênio na placa ateromatosa e diminuiçãoda resistência periférica à insulina2(D).

Estudos ClínicosAs evidências que relacionam a reposição

estrogênica com a diminuição da incidência emortalidade por doença coronariana sãobaseadas em mais de 30 estudos observacionaiscom milhares de mulheres em diferentespopulações. Foram desenvolvidos estudos tipocaso-controle e coorte envolvendo populaçõesde cidades ou categorias profissionais. Osestudos demonstram resultados consistentes,com redução de risco para ocorrência de infartoagudo do miocárdio (IAM) ou mesmo mortepor IAM em cerca de 50% nas mulheres emuso de terapia hormonal, especialmente deestrogênio. As pacientes com risco car-diovascular aumentado foram mais bene-ficiadas3-5(B). A análise clínica do riscocardiovascular e um estudo angiocoro-nariográfico demonstram maior benefício para

as mulheres com risco cardiovascularaumentado6(B). Um único ensaio randomizado,duplo-cego, não usou evento clínico, mas análisede fatores de risco plasmáticos como objetivodo estudo. Os resultados foram favoráveis paraproteção cardiovascular7(A). A associação doprogestogênio teria efeitos negativos em váriosdos parâmetros cardiovasculares. Os estudosclínicos iniciais, de longa duração, incluíampacientes em uso de estrogênio isolado. Os dadosmais recentes já incluem pacientes comprogestogênio cíclico. Os benefícios parecemnão terem sido afetados3,8(B). Existe crítica aofato dos benefícios cardiovasculares serembaseados em estudos observacionais. Algunssugerem um viés da mulher saudável, ou seja,uma mulher com melhores condições de saúdee mais atenta aos cuidados médicos teria maischance de usar a terapia hormonal.

Os benefícios são sugeridos pelaplausibilidade biológica e pelos resultados dosestudos de prevenção primária. O estudo HERS(Heart and Estrogen/progestin ReplacementStudy), publicado em 1998, foi o primeiroestudo randomizado, duplo-cego, realizado emmulheres com doença coronária isquêmicapreviamente estabelecida. Não mostroubenefício com uso de terapia hormonal quandocomparado ao placebo por 4 anos. As conclusõessão restritas àquele esquema terapêutico(estrogênios conjugados contínuo commedroxiprogesterona contínua), em mulheresidosas (média de 67 anos) e com doençacoronária prévia. Os autores relatam aumentode mortalidade no início e tendência à proteçãono final do estudo, sugerindo a manutenção daterapia hormonal em mulheres já usuárias9(A).Um segundo ensaio de prevenção secundária,randomizado, duplo-cego, publicado em 2000,

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o estudo ERA, também não demonstroubenefícios sobre a progressão da obstruçãocoronária em 309 mulheres, após 3,2 anos dereposição hormonal com estrogênio eprogestogênio contínuos ou estrogênio isolado,comparado ao placebo. Não se estudou,entretanto, a ocorrência de evento clínico, masa progressão angiográfica da doençacoronária10(A).

O estudo WHI (Women’s Health Initiative)demonstrou que o risco de doença coronarianafoi 29% maior nas usuárias de terapia hormonal,o que significa risco absoluto de sete eventoscoronarianos por 10.000 mulheres/ano. Oresultado desse estudo contraindica terapiahormonal na prevenção primária de doençacoronária isquêmica11(A).

Segundo Rossouw et al., mulheres queiniciam a terapia hormonal próximo àmenopausa tendem a ter menor risco de doençacoronária isquêmica comparado com o riscoaumentado entre as mulheres com mais tempode menopausa, mas essa tendência não temsignificância estatística. Essa informação éimportante como recomendação que terapiahormonal pode ser usada por um período curtode tempo para proporcionar alívio dos sintomasvasomotores, mas não por longo tempo com afinalidade de prevenção de doençascardiovasculares12(A).

OSTEOPOROSE

Plausibilidade BiológicaO hipoestrogenismo que se segue à

menopausa leva ao aumento da reabsorção óssea,com perda da massa óssea e fraturas de corposvertebrais, rádio distal e colo do fêmur. O

estrogênio tem ação direta no osso como drogaantirreabsortiva, e também ações indiretas viaparatormônio, vitamina D e calcitonina13(D).

Estudos ClínicosEvidências derivadas de estudos clínicos

aleatorizados mostram que o uso de estrogênioprevine a perda óssea em pacientes saudáveis napós-menopausa, principalmente se iniciado logoapós a menopausa. Leva também a pequenoganho de massa óssea em mulheres comosteoporose e reduz o risco em cerca de 50% defraturas ósseas, em mulheres na pós-menopausa,particularmente as de coluna vertebral. Existemdúvidas em relação à prevenção de fraturas docolo do fêmur14(A)15-17(B). Estudos obser-vacionais mostram que o benefício tende adesaparecer com a suspensão do tratamento, poisocorre perda acelerada a partir de então.Sugerem também que o uso deve ser prolongado,pois a utilização por curto prazo não diminui aincidência de fraturas após os 70anos16,17(B)18(D). O uso de um progestogênioassociado cíclico ou contínuo não prejudica obenefício sobre a massa óssea, podendo até terum efeito adicional. Doses inferiores às habituaistambém têm efeitos benéficos na preservaçãoda massa óssea19(A).

O estudo WHI (Women’s Health Initiative)demonstrou que mulheres em uso de terapiahormonal têm 34% menos fratura de quadril ecoluna e 24% menos fraturas de outros locaisdo que as mulheres não usuárias de terapiahormonal. Esse foi o primeiro estudorandomizado e controlado que definiu queterapia hormonal previne osteoporose20(A).

Conforme o Million Women Study, todos ostipos de terapia hormonal estudados conferem

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proteção contra fratura enquanto estão sendousados. Essa proteção surge rapidamente apóso uso de hormônios, porém também cessa apósa sua interrupção21(A).

DOENÇA DE ALZHEIMER

Plausibilidade BiológicaJá foi demonstrada a presença de receptores

para estrogênios em áreas como hipocampo,córtex cerebral, amígdala e locus ceruleus.Estudos experimentais demonstram que oestrogênio estimula o aumento das sinapses e ocrescimento neuronal, especialmente dendrítico.Reduz também a concentração da substânciabeta amiloide, aumenta o fluxo sanguíneocerebral, regula enzimas específicas do cérebro,melhora os níveis de neurotransmissores, alémde ter um efeito antioxidante22-24(D).

Estudos Clínicos Função Cognitiva emMulheres Sadias na Pós-MenopausaEstudos aleatorizados controlados, de curta

duração, comparando o estrogênio com placebo,demonstram resultados inconsistentes25(B). Ametodologia, o tipo de estrogênio, a idade, otipo de menopausa (natural ou cirúrgica) e,principalmente, os testes empregados sãodiferentes. Alguns estudos mostram benefíciosem alguns testes, principalmente os voltadospara memória e fluência verbal, nas pacientesque utilizaram estrogênio26(A)27,28(B)29(D).Uma meta-análise concluiu que as evidênciasainda são pequenas e inconsistentes e nãoexplicadas por melhora dos sintomas e alívio dadepressão, indicando necessidade de se avaliaros vários tipos de terapia hormonalempregados30(D). As evidências relacionando ouso de estrogênio com a prevenção da doençade Alzheimer são ainda pouco consistentes.

Alguns estudos observacionais, caso-controle ecoorte demonstraram redução na incidência dedoença de Alzheimer em mulheres usuárias deestrogênio comparadas às não usuárias. Nem todosos estudos demonstraram resultadosfavoráveis31,32(B)33(D).

Shumaker et al., em 2004, realizaramestudo randomizado, duplo-cego e controladocom placebo, com 4.532 mulheres usandoestrogênio/progestogênio e 2.947 usando apenasestrogênio. A faixa etária incluía mulheres de65 a 79 anos. Essa pesquisa concluiu que o usode terapia hormonal para prevenir demência oudeclínio cognitivo em mulheres acima de 65anos não é recomendado34(A).

TRATAMENTO

Um estudo duplo-cego associando oestrogênio à tacrina demonstrou resultadosuperior ao uso da tacrina isolada35(A). Em umestudo recente, randomizado, duplo-cego,placebo controlado em mulheres com doençade Alzheimer inicial, o uso de estrogênio porum ano não impediu a progressão dadoença36(A)37(D).

CÂNCER COLO-RETAL

O estudo randomizado e controlado WHI(Women’s Health Initiative) demonstrou adiminuição na incidência de câncer colo-retalem 37% das mulheres usuárias de terapiahormonal. Para cada 10.000 mulheres usuáriasde estrogênio/progestogênio, 10 desenvolveramcâncer de cólon e de 10.000 não usuárias terapiahormonal, 16 tiveram a doença11(A). Esseachado foi consistente com outro estudoobservacional, que demonstrou que o efeito de

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proteção aumenta com o tempo de uso de terapiahormonal, alcançando até 50% em usuárias pormais de 10 anos/uso. Esta diminuição seriadecorrente das alterações na secreção biliar oumesmo um efeito direto da mucosa intestinal.Ficou evidente também a redução na incidência,tamanho e número de pólipos38(A).

CÂNCER DO ENDOMÉTRIO

As mulheres expostas de forma constanteaos estrogênios endógenos ou exógenos nãoneutralizados pela progesterona apresentammaior risco para desenvolverem hiperplasia ecâncer do endométrio. O risco de câncer doendométrio é 6 a 8 vezes maior em mulheresque usam estrogênio, comparado às mulheresque não o usam. O estudo WHI (Women’sHealth Initiative) não encontrou diferença naincidência de câncer do endométrio entre asmulheres que usaram e as que não usaramhormônios11(A).

CÂNCER DO OVÁRIO

A associação entre terapia hormonal doclimatério e câncer do ovário não estáesclarecida. Um estudo de coorte com 44.241mulheres na pós-menopausa concluiu quemulheres que usaram apenas estrogênio comoterapia de hormonal por mais de 10 anosapresentaram risco significativo dedesenvolverem câncer ovariano e mulheres queusaram por pouco tempo estrogênio/progestogênio não apresentaram riscoaumentado39(A). Conforme o estudo MillionWomen Study, mulheres que usam terapiahormonal têm risco aumentado para câncerovariano40(A). Outro estudo observacionalencontrou forte associação entre estrogênio e

morte devido ao câncer do ovário, porém o riscoestá aumentado em mulheres que usaramestrogênio por 10 anos ou mais41(A). Segundooutra pesquisa, após 5,6 anos de seguimento,as usuárias de estrogênio/progestogênioapresentaram 58% maior risco de câncer doovário quando comparadas às não usuárias42(A).

CÂNCER DE MAMA

A relação entre o câncer de mama e terapiahormonal é complexa. Existem dezenas deestudos observacionais, caso-controle e coorte,com resultados não muito consistentes. Não háestudos randomizados duplo-cego. Uma meta-análise dos estudos observacionais, feita em1997, resumiu 90% da literatura (53.705mulheres com câncer de mama, comparadascom 108.411 controles). Os resultadosencontrados forneceram as seguintesconclusões43(B):

• Cada ano de uso de terapia hormonal confererisco relativo de 1.023 (incrementoanual de 2,3%), semelhante ao de 1.028por ano a mais de idade menopausa natural.O uso por até 5 anos não altera o risco deforma significativa. Em números absolutos:entre os 50 e os 70 anos, em cada 1.000mulheres, 45 novos casos de câncer demama irão aparecer em mulheres nãousuárias de terapia hormonal. O uso deterapia hormonal por 5 anos acrescentaria2 novos casos. O uso por 10 anos acres-centaria 6 casos e por 15 anos, 12 casosnestas 1.000 mulheres. O aumento naincidência foi decorrente da maior frequênciade doença localizada. A terapia hormonaltalvez estimule o crescimento de tumoresjá existentes. Mesmo demonstrando

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aumento da incidência, este, e outrosestudos, entretanto, não mostraramaumento da mortalidade pela doença44-

46(B)47(C);

• Um grupo de mulheres usando estrogênio/progestogênio, no estudo WHI (Women’sHealth Initiative), foi interrompido porquehouve aumento de 26% do risco de câncerde mama nesse grupo de pesquisadas. Ouseja, para cada 10.000 mulheres, 38desenvolveram câncer de mama, enquantoque dentre as não usuárias de terapiahormonal, foram encontrados 30 casos decâncer de mama em cada 10.000mulheres48(A).

TROMBOSE VENOSA

Dois estudos caso-controle49,50(B) e umensaio clínico, o estudo HERS (Heart andEstrogen/progestin Replacement Study)9(A), deprevenção secundária, demonstraramaumento de duas a três vezes no risco paratrombose venosa e embolia pulmonar com aterapia hormonal. Entretanto, o riscoabsoluto é baixo, passando de 1 caso para 2ou 3, em 10.000 mulheres. Os dados sereferem principalmente ao uso de estrogêniooral. Não existem dados consistentes para asvias de administração não oral.

O estudo HERS II (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) encontrou riscopraticamente três vezes maior detromboembolismo venoso (RR= 2,89; IC95%:1,50- 5,58) em usuárias de terapiahormonal combinada em comparação a não-usuárias, e tendência para maior risco de emboliapulmonar51(A).

O ensaio WHI (Women’s Health Initiative)encontrou risco duas vezes maior (RR =2,13;IC 95%: 1,39 - 3,25) de embolia pulmonarem usuárias de terapia hormonal combinada,representando oito casos a mais de emboliapulmonar em 10.000 mulheres/ano. Esse riscofoi atribuído à combinação de estrogênio eprogestogênio11(A).

DECISÃO PARA O USO DA TERAPIA

HORMONAL COMBINADA

O uso da terapia hormonal deverá ser indicadoindividualmente, de comum acordo com apaciente, baseado nos riscos em benefício de cadacaso. Quando houver sintoma, existe indicaçãoclara para o uso da terapia hormonal, pelo menospor curto tempo. A terapia hormonal não seráprescrita se houver uma contraindicação ou umadecisão da paciente em não usar, desde queadequadamente informada. O uso prolongadopara a prevenção de doenças degenerativas,especialmente em mulheres assintomáticas, deveser decidido individualmente, de acordo com ascaracterísticas e riscos de cada mulher.Dependerá do risco para cada doença sobre oqual a terapia hormonal possa interferir, alémda compreensão da paciente em relação àsevidências da literatura e do desejo e disposiçãoem fazer o uso prolongado da medicação.

CONTRAINDICAÇÕES PARA O USO DA TERAPIA

HORMONAL COMBINADA

• Câncer de mama ou lesão suspeita ainda semdiagnóstico;

• Hiperplasia ductal atípica na mama;

• Doença isquêmica cerebral/cardíaca recente;

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• Doença tromboembólica recente;

• Hepatopatia grave ou recente;

• Hipertensão arterial grave, sem controle;

• Sangramento vaginal de causa não esta-belecida;

• Câncer de endométrio (contraindicaçãorelativa).

A terapia hormonal consiste basicamente emreposição estrogênica. O progestogênio deve ser

adicionado ao tratamento para todas as mulheresque têm útero. O uso de um progestogêniocíclico (12 a 14 dias por mês) parece seradequado para proteger o endométrio. A adiçãodo progestogênio de forma contínua seriaindicada nas mulheres com passado deendometriose, miomatose ou para as que nãoaceitem o sangramento regular e os sintomasassociados. Todas as pacientes deverão serorientadas quanto às medidas complementaresou alternativas para prevenção das doençascitadas, tais como dieta, exercício físico,mudança de hábitos de vida e mesmo medicaçãonão hormonal.

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