C£â€NCER DE BEXIGA DESAFIOS DA C£â€NCER DE BEXIGA INCA (2018) Bexiga 2.790 (14¢¾) 7¢› 2015 ¢â‚¬â€œ 3.903 £³bitos

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  • CÂNCER DE BEXIGA DESAFIOS DA PATOLOGIA

    MARIANA LIRA UFPE

  • CÂNCER DE BEXIGA INCA (2018)

    Bexiga 2.790 (14ª)

    2015 – 3.903 óbitos (2.663 ♂ e 1.240 ♀)

    Morbidade elevada

  • CÂNCER DE BEXIGA CARCINOMA UROTELIAL – 90%

    DOIS FENÓTIPOS CLÍNICOS BAIXO GRAU/PAPILÍFERO

    SUPERFICIALMENTE INVASIVO pTa/pT1

    ALTO GRAU/PLANO MÚSCULO INVASIVO ≥ pT2

  • Ca baixo grau

    Ca alto grau e variantes morfológicas

    Evento inicial:

    deleção 9

    HRAS/FGFR3 mTOR-PIK3CA-Akt

    P53, pRB, E- cad, EGFR

    CARCINOMA UROTELIAL CARCINOGÊNESE

    ELEVADA TAXA DE RECORRÊNCIA

    BAIXA TAXA DE

    PROGRESSÃ O

  • CÂNCER DE BEXIGA

    CB NÃO MÚSCULO INVASIVO

    CISTECTOMI A RADICAL QT PLATINA

    RTU+BCG

    CB MÚSCULO INVASIVO

    RECORRÊNCIA E MORTALIDADE

    ELEVADAS

    RECORRÊNCI A

    NEOADJUVÂN CIA

    IMUNOTERAPI A

    TRATAMENTO TRIMODAL TERAPIA ALVO

    ?

  • CÂNCER DE BEXIGA

    DESAFIOS DA PATOLOGIA

    DIAGNÓSTICO MAIS ESPECÍFICO PERSONALIZADO

    VARIANTES MORFOLÓGICAS

    SUBTIPOS MOLECULARES

    ALVOS MOLECULARES, CARACTERÍSTICAS E BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS E

    PREDITIVOS DE RESPOSTA TERAPÊUTICA

    IMUNOTERAPIA

  • CÂNCER DE BEXIGA

    • Micropapilífera

    • Carcinoma de pequenas células

    • Plasmocitóide

    • Sarcomatóide

    VARIANTES MORFOLÓGICAS

    CÂNCER DE BEXIGA

    ESTADIAMENTO AVANÇADO

    PROGNÓSTICO RUIM RELATAR NO LAUDO

    QUALQUER PERCENTUAL

  • VARIANTE MICROPAPILÍFERA • Prognóstico

    ruim/Estadiamento avançado: • Tropismo por vasos

    linfáticos: ↑ILV e metástase linfonodal (43-50%)

    • Proporção do componente micropapilífero

  • VARIANTE MICROPAPILÍFERA

    • Cistectomia no estádio pT1 (?) • Evitar estadiamento avançado • Não responsivo a terapia

    intravesical

    • Amplificação do HER-2 • Mais frequente na variante

    micropapilífera • Potencial terapia alvo anti HER-2

    Sanguedolce F et al. Molecular and clinical oncology 10: 205-213, 2019 Mitra AP et al. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations (37), 2019

    Abufaraj M, et al.. Eur Urol (2018)

  • CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS • Diferenciação neuroendócrina

    • Diagnóstico com base na morfologia • Imuno-histoquímica: marcadores

    podem ser negativos

    • Qualquer quantidade deve ser referida no laudo • Relevante para tratamento clínico

    (QT)

    Kouba EJ, JAMA Oncology Published online March 23, 2017

  • CÂNCER DE BEXIGA SUBTIPOS MOLECULARES CÂNCER DE BEXIGA

    SUBTIPO CARACTERÍSTICAS Luminal papilífero (FGFR3) Melhor sobrevida

    Pouco beneficio com QT neoadjuvante Menor taxa de resposta à Imunoterapia

    Luminal infiltrado/p53 selvagem

    Resistente a QT (MVAC) neoadjuvante Maior taxa de resposta à Imunoterapia

    Basal escamoso/epitelial ♀, mais agressivo, metástases Maior benefício com QT neoadjuvante Benifício intermediário com Imunoterapia

    Basal mesenquimal/claudin low

    Intrinsicamente mais agressivos Menor sensibilidade a QT

    Neuroendócrino Responsivos a QT Podem se tornar resistentes

    Choi W et al. Cancer Cell. 2014 February 10; 25(2): 152–165 Nature. March 2014; 507: 315-322

  • CÂNCER DE BEXIGA SUBTIPOS MOLECULARES CÂNCER DE BEXIGA

    Choi W et al. Cancer Cell. 2014 February 10; 25(2): 152–165

  • • 3º maior carga de mutação somática entre os tumores • Alta antigenicidade • Inibidores de ”checkpoint” imunes CBMI

    avançado (FDA, 2016)

    CÂNCER DE BEXIGA IMUNOTERAPIA

    Stenehjem et al.OncoTargets and Therapy 2018

  • Roche 2017

    Anticorpos monoclonais bloqueiam a ligação do checkpoint (PD1 / PDL-1) evitando a interação da célula tumoral com linfótico T

    Avelumab

  • CÂNCER DE BEXIGA

    • Instabilidade de microssatélite • Carga mutacional tumoral • Imuno-histoquímica PD-L1 • Subtipos moleculares • Perfil gênico das células Imunes

    CÂNCER DE BEXIGA BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

  • INSTABILIDADE MICROSSATÉLITE BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

    INATIVAÇÃO DE ENZIMAS DE REPARO DO DNA

    HIPERMUTABILIDADE

    AUMENTO DE NEOANTÍGENOS

    MAIOR RESPOSTA A INIBIDORES DE CHECK POINT IMUNES

    MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

    MSI-H

    Chang LMA et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2017 Dung TL et al. Science. 2017 July 28; 357(6349): 409–413. Teo MI et al. J Clin Oncol 36:1685-1694. 2018

  • INSTABILIDADE DE MICROSSATÉLITE

    BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

    AVALIAÇÃO IMUNO-

    HISTOQUÍMICA DO STATUS DAS PROTEÍNAS MMR

    Alterações de MMR em

    apenas 1 a 5% dos Carcinoma

    Uroteliais

  • CARGA MUTACIONAL TUMORAL • Quantificar o Nº de mutações de um grupo de

    células tumorais • Preditivo de resposta em imunoterapia

    – Maior carga mutacional = melhor resposta ao tratamento

    • Avaliação por sequenciamento do exoma completo ou NGS (p.ex F. One, IMPACT-MSK)

    • Ainda não padronizada a melhor forma de quantificação

    • Custo elevado

    BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

  • BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA CARGA MUTACIONAL TUMORAL

  • EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DO PDL-1 • Biomarcador

    • Valor preditivo no carcinoma urotelial ? • Padronizações

    Agente Alvo terapêutico

    Teste IH PD-L1 ”cut-off

    Pembrolizumabe PD-1 Dako 22C3 CPS ≥ 10

    Atezolizumabe PD-L1 Roche SP142 CI ≥ 5%

    Durvalumabe PD-L1 Roche SP263 CT ≥ 25%

    Nivolumabe PD-1 Dako 28-8 CT ≥ 1%

    Avelumabe PD-L1 Dako 73-10 CT ≥ 5%

    BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

  • Roche 2017

    PDL-1 SP142 - Roche CARCINOMA UROTELIAL

    Expressão de PD-L1 em células imunes infiltrando o tumor correspondendo a < 5% da área tumoral

    Roche 2017

    Expressão de PD-L1 em células imunes infiltrando o tumor correspondendo a ≥ 5% da área tumoral

    ATEZOLIZUMABE

  • Dako 2017

    CARCINOMA UROTELIAL

    PEMBROLIZUMABE

  • Desafios da avaliação Imuno-histoquímica de PD-L1

  • CÂNCER DE BEXIGA BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA CÂNCER DE BEXIGA

    BIOMARCADORES CARACTERÍSTICAS Subtipos moleculares Difícil padronização, sequenciamentos

    extensos Baixo valor preditivo negativo Alto custo

    Perfil gênico das células Imunes

    Não há padronização disponível comercialmente Alto custo

    Instabilidade de microssatelite

    Aprovado como biomarcador em tumores sólidos Alta reprodutibilidade Custo ok

    Carga mutacional tumoral

    Evidência de resposta prolongada (Atezolizumabe) Difícil padronização – diferentes testes Não avalia microambiente imune Alto custo

    Imuno-histoquímica PD- L1

    Biomarcador melhor caracterizado – padronizações/Droga Baixo valor preditivo negativo Custo ok

    Aggen and Drake Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:94

  • BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

    CÂNCER DE BEXIGA

    ATÉ O MOMENTO, NÃO ESTÁ DEFINIDO UM BIOMARCADOR IDEAL PREDITIVO DE

    RESPOSTA

    UTILIZAÇÃO EM CONJUNTO DE MAIS DE UM BIOMARCADOR PARA ESTRATIFICAR OS

    PACIENTES QUANTO À PROBABILIDADE DE RESPOSTA

  • OBRIGADA!

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