CÂNCER DE PRÓSTATA · 2019-08-30 · CÂNCER DE PRÓSTATA 532 2 ˜ SINAIS E SINTOMAS O CaP quando diagnosticado na sua fase inicial é normalmente assintomático. A tabela 2 sumariza

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CAPÍTULO 39

CÂNCER DE PRÓSTATA

GUSTAVO RUSCHI BECHARAPAULO HENRIQUE PEREIRA CONTE

RUI TEÓFILO DE FIGUEIREDO

1 - EPIDEMIOLOGIA

O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia maligna mais incidente entre os homens, excluindo o câncer de pele não melanoma. No Brasil, a elevação da incidência do CaP observada ao longo das décadas, pode ser explicada pela interação de vários fatores como o aumento da expectativa de vida, melhoria dos métodos diagnósticos e qualidade dos sistemas de noti� cação, bem como a dissemi-nação do rastreamento do CaP.

Segundo os registros do Instituto Nacional do Câncer (INCA-RJ), estimam-se 68.800 casos no-vos de CaP para o Brasil, o que corresponde a um risco estimado de 70,42 casos novos a cada 100 mil homens1.

Figura 1. Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2014 por sexo, exceto pele não melanoma (INCA/2014).


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2 - SINAIS E SINTOMAS

O CaP quando diagnosticado na sua fase inicial é normalmente assintomático. A tabela 2 sumariza as manifestações da doença segundo sua fase2, 3.

3 - FATORES DE RISCO

Apesar de apresentar grande impacto sobre a saúde mundial, pouco se sabe sobre os verda-deiros fatores de risco dessa patologia. Os únicos fatores bem estabelecidos para o desenvolvimento do CaP são a idade, a etnia e a história familiar4, 5, 6.

GUSTAVO RUSCHI BECHARA, PAULO HENRIQUE PEREIRA CONTE, RUI TEÓFILO DE FIGUEIREDO

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4 - PREVENÇÃO

Os efeitos do peso corporal, atividade física e dieta sobre o risco de desenvolvimento do CaP não são claros.

Alguns estudos demonstraram que os homens com sobrepeso podem apresentar um risco maior de desenvolverem CaP de alto risco. No entanto, entre os componentes individuais da síndro-me metabólica, apenas hipertensão arterial e circunferência abdominal > 102 centímetros foram associados à um risco signi� cativamente maior de CaP7, 8.

Em relação à atividade física regular, estudos recentes demonstraram que os homens não se-dentários têm um risco ligeiramente menor de CaP. Além disso, a atividade vigorosa pode ter um efeito protetor ainda maior, especialmente sobre o risco de CaP localmente avançado9, 10.

Vários estudos têm sugerido que as dietas ricas em produtos incluindo tomates, vegetais, soja, feijão, leguminosas e peixe pode estar ligado a um menor risco de CaP, especialmente cânceres mais avançados11, 12.

Já alguns suplementos alimentares e medicações antes considerados protetores contra o CaP, agora são vistos como vilões.


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Até o momento nenhuma recomendação de� nitiva sobre medidas preventivas podem ser for-necidas devido à falta de dados conclusivos19.

5 - SCREENING

O rastreio do CaP é um dos temas mais controversos na literatura urológica. O rastreio popu-lacional ou de massa é de� nido como a análise sistemática de homens assintomáticos (em risco) e geralmente é iniciada pelas autoridades de saúde. Em contraste, a detecção precoce ou screening oportunista consiste de resultados de casos individuais, que são iniciados pela pessoa que está sen-do rastreada (paciente) e / ou o seu médico.

Os intervalos ideais para a realização do exame digital da próstata (EDP) e dosagem do antíge-


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no prostático especí� co (PSA) são desconhecidos, e tem variado entre diversos estudos prospectivos.

Nos EUA, aproximadamente 90% dos pacientes portadores de CaP são diagnosticados por meio do screening. O risco de se diagnosticar um CaP dobrou nos últimos vinte anos, em função da ampla disseminação dos testes de triagem para detecção precoce da doença19.

Alguns estudos sugerem associação entre o exame do PSA e a diminuição da mortalidade pelo CaP, mas os dados são con� itantes20,21.

Uma revisão recentemente publicada no Cochrane 2013 demonstrou que o “screening” está relacionado a um aumento do disgnóstico do CaP, sobretudo da doença localizada, o que resulta em um excesso de tratamento. No entando, não observou-se ganho na sobrevida câncer especí� ca e nem na sobrevida global desses pacientes22.

Já o European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), após 11 anos de seguimento médio, demonstrou uma redução da mortalidade câncer especí� ca de 21% e 29% após ajustes. No entanto, não foi observado um benefício evidente na sobrevida global23.

Apesar dos dados inconclusivos, a Sociedade Brasileira de Urologia (SBU) recomenda que os homens a partir de 50 anos procurem seu urologista para discutir a prática e a realização da avalia-ção. Aqueles com maior risco da doença (história familiar, raça negra) devem procurar o urologista a partir dos 45 anos. Os exames consistem na dosagem sérica do PSA e no EDP, com periodicidade anual.

6 - ESTADIAMENTO

O estadiamento segue a classi� cação TNM da “American Joint Committee on Cancer”24.


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7 - CLASSIFICAÇÃO

8 - DIAGNÓSTICO

O CaP é geralmente suspeitado com base no EDP e no nível do PSA. O diagnóstico de� nitivo depende da avaliação histopatológica a partir de amostras da próstata obtidas por biópsia guiada por ultrassonogra� a (USG) ou espécimes cirúrgicos.

8.1 - Exame Digital da Próstata

A maioria dos CaP estão localizados na zona periférica e posterior da próstata e podem ser detectados por EDP quando o volume é de cerca de 0,2 cm ou maiores. Em cerca de 18% de todos os pacientes, o CaP é detectado por um EDP suspeito independente do nível de PSA (29). Um exame suspeito em pacientes com um nível de PSA maior que 2 ng/mL tem um valor preditivo positivo de 5-30% (30). Um EDP anormal está associado a um aumento do risco de CaP, portanto, deve ser considerado uma indicação para a biópsia da próstata31,32.


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8.2 - Antígeno Prostático Especí� co

O PSA é uma protease produzida quase que exclusivamente por células epiteliais da próstata. Assim, embora níveis plasmáticos elevados aumentem o risco do diagnóstico CaP, alguns fatores, não associado ao CaP (hiperplasia prostática benigna, prostatite, adenomas, isquemia entre outros) podem causar a elevação do PSA e devem ser considerados antes da indicação de biópsia. O valor de 4ng/ml é aceito como limite superior da normalidade. Pacientes com idade inferior a 55 anos ou com antecedentes familiar de CaP, o valor de corte passa para 2,5 ng/ml. Valores acima desses limi-tes são indicativos de biópsia33,34.

O ajuste do PSA de acordo com a faixa etária se faz necessário porque com o envelhecimento a próstata sofre alterações que afetam os níveis de PSA35.

Outros métodos na análise do PSA também podem ser utilizados para aumentar o valor predi-tivo na investigação conforme descrito na tabela 936,37,38,39,40.


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8.3 - Biópsia da Próstata

8.3.1 - Indicação

A indicação da biópsia é dada por alterações nos exames de PSA e/ou EDP. A estrati� cação de risco está se tornando uma ferramenta importante para reduzir as biópsias da próstata desnecessá-rias41. O primeiro valor elevado de PSA não deve levar a uma biópsia imediata. O nível plasmático do PSA deverá ser veri� cado após algumas semanas sob condições padronizadas (sem ejaculação, sem manipulações prostáticas e na ausência de infecções do trato urinário)42, 43. A biópsia de próstata guiada por USG trans-retal é considerada o padrão ouro para obtenção de amostras prostáticas.

A biópsia sextante (obtenção de 6 fragmentos de cada lado prostático) não é considerada a mais adequada. Para uma próstata com volume glandular de 30-40 mL, pelo menos oito amostras por lobo devem ser analisados44.

Antibioticopro� laxia está indicada, no entanto, a dosagem ideal e o tempo de tratamento variam. Quinolonas, como cipro� oxacina, são os fármacos de eleição45.


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8.3.2 - Nova Biópsia

As indicações para a repetição da biópsia são:

• PSA crescente e/ou persistentemente elevados.

• Exame digital da próstata suspeito.

• Proliferação acinar atípica (ASAP), 40% de risco de câncer (46).

• Neoplasia prostática intra-epitelial (PIN), o risco de câncer varia de 20-30% (47).

8.3.3 - Biópsia de Saturação

A incidência de CaP detectada por biópsia de saturação (> 20 amostras) situa-se entre 30% e 43% e depende do número de fragmentos retirados em biópsias anteriores48.

8.3.4 - Interpretação do Escore de Gleason

O sistema de gradação utilizado é o escore de Gleason. Nele é analisado o padrão glandular e a relação entre as glândulas e o estroma prostático. É classi� cado em cinco graus histológicos: grau 1 a lesão mais diferenciada e o grau 5 a mais indiferenciada.

8.3.4.1 - Escore de Gleason da Biópsia

O escore de Gleason da biópsia é obtido pela soma dos padrões primário (mais prevalente) e o secundário (segundo mais prevalente). Se apenas um grau estiver presente, o grau primário é dobrado. Se três graus estiverem presentes, a pontuação de Gleason consiste no grau mais comum, somado ao mais alto grau, independentemente da sua extensão (nenhuma regra de 5%). Um diag-nóstico de score de Gleason ≤ 5 não deve ser considerado em biópsias de próstata (69). A presença de carcinoma intraductal, invasão linfática e extensão extraprostática devem ser relatadas (49).

8.3.4.2 - Escore de Gleason da amostra cirúrgica

Diferentemente do escore de Gleason da biópsia, na amostra cirúrgica se um grau compreende < 5% do volume de câncer, este não é incorporado à pontuação de Gleason � nal (regra dos 5%)50.


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8.4 - RNM Multi-Paramétrica

A RNM multiparamétrica possui excelente sensibilidade em detectar tumores agressivos Gle-ason ≥ 7. Nos casos em que a biópsia prostática é negativa mas há suspeita clínica, recomenda-se considerar RMN multi-paramétrica51.

9 - ESTADIAMENTO CLÍNICO52, 53

10 - TRATAMENTO

A avaliação detalhada do paciente com diagnóstico de CaP permitirá a escolha da melhor forma de tratamento. Diversas variáveis in� uenciarão nesse contexto dependendo não apenas das características próprias do tumor, mas também das comorbidades associadas.


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O CaP pode ser estrati� cado em 3 grupos: tumores localizados, tumores localmente avançados e tumores metastáticos.

10.1 - Tratamento do Tumor Localizado/Localmente Avançado

O paciente portador de CaP localizado será candidato a uma das seguintes opções de trata-mento: cirurgia, radioterapia (RT), braquiterapia ou ainda tratamento postergado através da condu-ta expectante (watchful waiting) e vigilância ativa.

10.1.2 - Vigilância Ativa (Active Surveillance)

O objetivo principal é evitar o tratamento excessivo inicial em pacientes com câncer de prósta-ta con� nado, assegurando a possibilidade de tratamento curativo caso haja progressão54, 55,56.

Através dos seguintes critérios de seleção, espera-se identi� car pacientes com baixo volume de doença, intra-prostática e não agressiva, sendo estes os mais aptos à vigilância. Seguem os critérios:

Hoje há ainda o consenso que devemos além dos critérios descritos, utilizar como critérios de exclusão a presença de carcinoma ductal na biópsia, carcinoma sarcomatóide, carcinoma de peque-nas células, extensão extra-prostática ou invasão linfovascular à biópsia.

Caso o paciente se enquadre nestes padrões de� nidos, deverão ser acompanhados rigorosa-mente para avaliação de progressão de doença. O follow-up deve incluir PSA semestral, biópsia anual além da avaliação clínica (exame digital retal). A avaliação seriada através de imagem (res-sonância magnética multiparamétrica da próstata) e de biomarcadores como o PCA3 parecem ser promissoras, mais ainda precisam de maior evidência para sua incorporação à prática clínica57.


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Apesar de haver critérios estabelecidos para interrupção da vigilância com direcionamento ao tratamento ativo, estes ainda não são um consenso. Dentre eles temos:

*A ansiedade do paciente é também fator para interrupção do tratamento.

Com relação a este último (PSA), principalmente no que se refere ao tempo de duplicação, deve ser considerado como signi� cativo um tempo de duplicação menor que 3 anos. Desta forma, os pacientes que demonstrarem progressão, poderão ser identi� cados precocemente, a tempo de ser instituídas terapias curativas com resultados semelhantes caso fossem tratados à época do diag-nóstico inicial58.

10.1.3 - Watchful Waiting

Watchful Waiting é também conhecido como “tratamento guiado por sintomas”. Surgiu a par-tir do conceito de que em pacientes idosos com tumores menos agressivos raramente apresentarão mortalidade câncer-especí� ca associada ao CaP59.

A racionalidade por trás do watchful waiting se passa pelo fato que o câncer de próstata pode progredir lentamente e muitas vezes é diagnosticado em pacientes idosos com outras causas com-petitivas de morte. Opta-se, então, pelo manejo conservador até que o paciente apresente progres-são local ou sistêmica, associada a presença de sintomas, evitando-se os efeitos deletérios de um tumor clinicamente não signi� cativo. Ao apresentar sintomas então, os pacientes serão tratados paliativamente na busca de se obter qualidade de vida60.


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10.2 - Tratamento Cirúrgico – Prostatectomia Radical

A prostatectomia radical se consolidou como “padrão ouro” por apresentar as maiores taxas de sobrevida e índices de cura quando comparada as outras modalidades de tratamento. Tem como objetivo a erradicação da doença, mantendo-se a função sexual e a continência sempre que pos-sível (61). Deve ser considerada em todos pacientes em que haja intenção curativa, naqueles sem comorbidades ou com doenças controladas, e principalmente os com expectativa de vida superior a 10 anos, sendo estes os que mais bene� ciarão do tratamento cirúrgico. Pode ser realizada por via pe-rineal, retropúbica, laparoscópica ou robótica. Diversos estudos comparativos entre as técnicas vem sendo realizados, buscando de� nir as diferenças nas taxas de sucesso e complicações associadas a cada método62,63.

Independente do método, sabe-se que o prognóstico dos pacientes submetidos a tratamen-to cirúrgico está relacionado ao estadiamento patológico da peça cirúrgica. Como visto anterior-mente, diversos normogramas foram criados, baseados no estadiamento clínico, visando-se de� nir prognóstico. Pacientes com câncer con� nado à próstata tem sobrevida livre de doença após 10 anos de 70 a 85%. Aqueles com extensão extracapsular demonstram sobrevida livre de doença de 70 e


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40% após 5 e 10 anos respectivamente.

Considerando-se maior o risco de disseminação linfonodal, pré-estabelecido através do esta-diamento clínico, deve-se associar ao procedimento a linfadenectomia pélvica, realizada em todos os pacientes a partir do risco intermediário. Não recomenda-se de rotina linfadenectomia para tu-mores de baixo risco.

As principais complicações tardias são a incontinência urinária e a impotência sexual. Em-bora a incontinência urinária total seja rara, observa-se incontinência leve em mais de 20% dos pacientes. O retorno da continência após a cirurgia é gradual com 50% dos pacientes após 3 meses, 75% após 6 meses e os restantes que recuperarão a continência em até 1 ano. Já a preservação da potência, irá variar em função da idade, da função sexual pré-operatória e da preservação dos feixes neurovasculares. Este procedimento deverá ser utilizado seletivamente, visto que não é incomum identi� car extensão extracapsular em pacientes com CaP supostamente localizado.

10.2.1 - Recidiva Bioquímica Pós Prostatectomia Radical

Considerando-se a recidiva local (Gleason baixo, PSADT > 10 meses e elevação progressiva do PSA) recomenda-se radioterapia de resgate a partir de PSA > 0,2 e de preferência até 0,5. Na sus-peita de recidiva sistêmica (Gleason >7, alto risco, PDAST < 10 meses e elevação precoce e acentu-ada do PSA) recomenda-se re-estadiamento através de cintilogra� a óssea e tomogra� a de abdome e pelve. Caso exista doença identi� cável à distância poderá ser indicada a hormonioterapia com análogos LHRH. Se não houver doença documentada, o início da hormonioterapia será avaliado considerando os critérios de risco e prognóstico, tempo de duplicação de PSA, ansiedade do paciente e capacidade de seguimento sem iniciar tratamento ativo

10.3 - Radioterapia

O aperfeiçoamento dos exames de imagem e a possibilidade do uso de um planejamento tera-pêutico por marcações que de� nem um melhor direcionamento da radiação, bem como modelagem do volume de radiação e emprego de altas doses com tolerância adequada aos tecidos circundantes, revelou um novo panorama da radioterapia no CaP. As marcações antes feitas de forma rudimentar e incerta, basicamente por meio de observação de referências ósseas, são hoje através da radiotera-pia tridimensional conformacional altamente precisas e e� cazes reduzindo dramaticamente lesão actínica decorrente. Nesse novo cenário tem-se conseguido resultados terapêuticos próximos aos obtidos com a prostatectomia radical, principalmente para tumores de baixo risco. Doses >72 cGy


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parecem resultar em melhores resultados bioquímicos, quando comparadas a doses inferiores.

Outro dado importante, é a melhora do resultado da radioterapia pode através da privação androgênica neoadjuvante, concomitante ou adjuvante. Com base em diversos estudos, quando a radioterapia for empregada para tratamento de tumores de alto risco, recomenda-se manutenção com 2 a 3 anos de análogo LHRH65,66.

10.4 - Braquiterapia

O retorno do interesse na braquiterapia advém dos avanços tecnológicos que possibilitam a introdução das sementes através de softwares computadorizados planejando a orientação da radia-ção, oferecendo alta dose de radiação na zona de interesse, poupando as regiões vizinhas.

Seguem as principais indicações para braquiterapia67:

De uma forma geral os efeitos adversos ao tratamento não são desprezíveis e os resultados obtidos são comparáveis a radioterapia externa usual.

10.5 - Crioterapia e High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)

O congelamento da próstata é realizado por meio de uma agulha criocirúrgica. Este processo levará à degeneração celular decorrente da desnaturação proteica, ruptura direta da membrana ce-lular pelos cristais de gelo e estase vascular com microtrombose e consequente apoptose.

As principais indicações são68,69:


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Pacientes com volume prostático superior a 40ml devem ser submetidos à redução hormonal do mesmo, para evitar-se di� culdade na implantação dos crioprobes.

A disfunção erétil ocorre em 80% dos pacientes, sendo esta uma taxa mantida independente do tipo de aparelhagem utilizada.

Já o HIFI consiste em ondas ultrassonoras focadas no tecido prostático as quais causarão dano tissular. Pode ser administrado à próstata através de sonda retal. Os pacientes aos quais este pro-cedimento for aconselhado, devem estar cientes da falta de embasamento na literatura no que se refere a dados de longo prazo70.

10.6 - Tumor Metastático

O conhecimento do efeito estimulador dos hormônios androgênicos sobre o CaP permitiu o estabelecimento do tratamento que até hoje é considerado a abordagem inicial nos tumores me-tastáticos: a terapia de privação androgênica (hormonioterapia). Esta pode ser obtida através de duas formas principais: inibição da produção de androgênios ou através da inibição da ação dos androgênios circulantes.

Além da orquiectomia, tem-se hoje diversas classes de drogas já admitidas no tratamento dos tumores metastáticos, o que nos oferece um leque de opções e manipulações químicas hormo-nais na tentativa de se obter a privação androgênica. Dentre elas: Agonistas GnRH, Antagonistas GnRH, Antiandrogênicos e Inibidores da Esteroidogênese.

10.6.1 - Orquiectomia (Castração Cirúrgica)

Esta é ainda a modalidade de tratamento tida como padrão ouro para privação androgênica a partir da qual todos os outros tratamentos são comparados. Ela leva a um declínio signi� cativo nos níveis de testosterona, induzindo um estado de hipogonadismo conhecido como “nível de castra-ção”. Atualmente, é estabelecido como valores indicativos de castração, testosterona < 20ng/dl.


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10.6.2 - Agonistas LHRH

O uso de agonistas LHRH levam a um estímulo inicial que ocasiona aumento transitório nos níveis de testosterona conhecido com � are, podendo ocasionar uma piora dos sintomas. Desta for-ma, o uso associado concomitante de um antiandrogênico no período inicial (4 semanas) deve ser considerado71.

O estímulo contínuo dos análogos, haverá interrupção do mecanismo de feedback habitual promovendo down-regulation nos receptores GnRH e conseqüente inibição da atividade hipo� sária. Em última analise observaremos a queda do LH sérico e da testosterona, atingindo níveis de castra-ção em torno de 4 semanas, obtendo-se o efeito desejado.

10.6.3 - Antagonistas GnRH

A ação dos antagonistas GnRH se dá por ligação competitiva dos receptores GnRH na hipó� se, bloqueando os receptores e assim interrompendo a produção de LH e o estímulo à produção de testosterona a nível testicular. Neste caso não se observa o efeito � are. Também demonstram queda hormonal a nível de castração com resultados similares ao análogos GnRH. Estudos recentes favore-cem a utilização dos antagonistas em pacientes com elevado risco vascular. Aparentemente há uma redução dos eventos adversos nesta população de pacientes.

10.6.4 - Antiandrogênicos

Atuam no eixo hormonal à nível periférico. Os antiandrogênicos se ligam competitivamente aos receptores, ocupando os sítios de ligação da testosterona. Não são mais consideradas drogas de primeira linha como monoterapia, por promoverem resultados inferiores. Como exemplo desta classe temos a bicalutamida e a enzalutamida.

Estes encontram principal indicação na inibição do efeito � are ocasionado pelos agonistas GnRH, e no bloqueio hormonal completo em pacientes em tratamento contínuo com agonistas e progressão de doença.

10.6.5 - Inibidores da Esteroidogênese

Durante a hormonioterapia é sistemático o desenvolvimento de resistência à castração. As medicações que atuam a nível central (análogos e antagonistas) não impedem a produção de tes-tosterona de origem não gonadal (supra-renal e tumoral). Inibidores da esteroidogênese apresen-


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tam papel nesse contexto, atuando num bloqueio hormonal mais efetivo. Podem ser empregados como terapia de segunda linha em pacientes considerados refratários à castração, a exemplo da abiraterona. Esta, é um potente inibidor da CYP17 (20 vezes mais potente que o cetoconazol), que foi inicialmente aprovada para pacientes em progressão pós-quimioterapia citotóxica (QT). Hoje já se encontra liberada para utilização em paciente refratários à hormonioterapia no cenário pré-qui-mioterapia.

10.6.6 - Principais Efeitos Colaterais da Hormonioterapia

Há uma escassez de dados na literatura no que se refere ao real impacto da privação androgê-nica na qualidade de vida. Como efeitos adversos esperados temos:

O paciente em supressão androgênica deve ser acompanhado de forma rigorosa, não somente através do exame físico, mas também por uma rotina laboratorial, PSA T e testosterona, além de

hemograma, função renal, lipidograma e glicemia a cada consulta72,73.


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Conduta individualizada no Câncer de próstata


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1. Exame digital da próstata.2. Escore de Gleason na Biópsia de próstata.

3. Em pacientes nos quais complicações como hidronefrose e metástase podem ocorrer em até 5 anos, terapia de privação androgênica ou radioterapia devem ser consideradas.

4. Tomogra� a computadorizada ou Ressonância nuclear magnética5. Margem positiva, Vesícula seminal comprometida, Extensão extracapsular ou PSA T detectável.

Fluxogramas baseados na NCCN versão 1.2015

Fluxograma 2

1. Exame digital da próstata. - 2. Terapia de privação Androgênica. 3. Margem positiva, Vesícula seminal comprometida, Extensão extracapsular ou PSA T detectável.

Fluxogramas baseados na NCCN versão 1.2015


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Fluxograma 3

1. Terapia de privação Androgênica.2. Margem positiva, Vesícula seminal comprometida, Extensão extracapsular ou PSA T detectável.

3. Terapia primária com TPA é considerada em pacientes que não são candidatos a terapia de� nitiva.Fluxogramas baseados na NCCN versão 1.2015


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CÂNCER DE PRÓSTATA · 2019-08-30 · CÂNCER DE PRÓSTATA 532 2 ˜ SINAIS E SINTOMAS O CaP quando diagnosticado na sua fase inicial é normalmente assintomático. A tabela 2 sumariza