Comissão de Fibrose Cística

Figura 1: Lap-Chee Tsui, Francis Collins e Jack Riordan (esquerda para a direita) celebram a descoberta, em 1989, do gene CFTR com uma paciente fibrocística. .

Figura 2: Vinte anos após a descoberta do gene CFTR.

Nature July 2009; 460/9

Mutações no gene CFTR.

Normal I II III IV V

NonsenseG542X

Frameshift394delTT

Missense MissenseG551D

MissenseR117H

Alt. Splicing3849+10kbC–>T

AA deletionF508

MissenseA455E

Nosynthesis

Block inprocessing

Alteredconductance

Block inregulation

Reducedsynthesis

Tsui LC 2000

1. Auxiliar a SBPT nos assuntos referentes a Fibrose Cística.

2. Divulgação, educação continuada, participação nos congressos

3. Integração com outras sociedades e associações: (nacionais)

GBEFC

Sociedade Brasileira de Pediatria,

Sociedade Brasileira Genética,

Sociedade Brasileira de Microbiologia,

Associação Brasileira de Assistência a Mucoviscidose (ABRAM)

4. Construir a historia da FC no Brasil.

Comissão de Fibrose Cística da SBPT

Contatos:

European Cystic Fibrosis Society

Cystic Fibrosis Foundation

A Fibrose Cística é uma DPOCA FC é uma Discinesia ciliar secundaria

Qual o melhor manejo pelo Pneumologista?

Comissão de Fibrose Cística da SBPT5. Estimular a elaboração de um protocolo de assistência a os pacientes

com FC.

6. Estimular o desenvolvimento de pesquisas e publicações no Jornal

Brasileiro de Pneumologia .

7. Divulgar teses e publicações brasileiras sobre FC no site da

Comissão

8. Estimular o diagnóstico da FC no Brasil.

9. Estimular a transição de pacientes adolescentes e adultos que estão

sendo atendidos nos centros pediátricos para os centros de

atendimento interdisciplinares de adultos.

Ações

DIANOSTICOP PedP Adulto

Recursos tratamentos

Qual o papel do Pneumologista na equipe interdisciplinar?

Outros profissionais como sócios para a SBPT

Pesquisas multicêntricas Potencial nasal

Biópsia retal

Cursos de capacitação

A Fibrose Cística no Brasil: Problemas

1. Elevada proporção de casos não diagnosticados

2. Diagnóstico tardio

• Poucos serviços em relação à demanda real e à estimada

• Reduzido número de profissionais de saúde envolvidos

• Doença subestimada pelas autoridades de saúde (baixos

investimentos e reduzidas verbas de custeio)

• Produção científica ainda tímida

Comissão de Fibrose Cística da SBPT

Solicitação do Dr. Renato MacielPresidente do Congresso SBPT 2012 

Duas indicações de palestrantes internacionais da sua área como indicação para o Congresso SBPT 2012 em Belo Horizonte.

Tais indicações deverão ter seu mérito esclarecido.

Margarida Amaral

Fala português

Reconhecida no mundo todo como uma das maiores pesquisadoras em FC

Conferencista do Congresso Americano de FC. (Homenageada)

Conferencista do Congresso Europeu de FC. (Homenageada)

Conferencista do Congresso brasileiro de FC.

Numerosos trabalhos em periódicos ISI e Medline

Margarida Amaral

e-mail: mdamaral@fc.ul.pt Tel: +351-21-750 08 61 (ext 28 176) Fax: + 351-21-750 00 88

Felix Ratgen

Dr. Felix Ratjen, Professor of Pediatrics, University of TorontoDivision Chief, Respiratory Medicine H.E. Seller's Chair in Cystic Fibrosis

The Hospital for Sick Children555 University Avenue , Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8

Prezados,Venho solicitar que cada comissão e departamento da SBPT elabore um caso clínico de sua respectiva área a fim de que seja divulgado no nosso site. Precisamos dinamizar este importante setor da home page, responsável por grande número de acessos atualmente. Para tal, definimos como data limite para a entrega do material como sendo o dia da reunião da diretoria e comissões em SP, ou seja 11/12/11.Sugerimos que se visite os já existentes na página para devida padronização do formato de apresentação.Muito grato pela parceria de sempre,Abraços,

Dr. Bernardo MaranhãoDiretor Científico . SEPS 714/914 - Bloco E - Sala 220/223. Asa Sul –

Brasília/DF - 70390-145. Fone/fax: 0800 61 6218

Sugestões de aulas:

1) Fibrose Cística no Adulto.

2) Fibrose Cística na Criança.

3) Transição Criança adolescente adulto. Quando Como e porque?

4) Fatores de piora da função pulmonar na Fibrose Cística

5) Manejo de germes multiressistentes na Fibrose Cística

6) Diagnóstico da Fibrose Cística

7) Exacerbação da doença pulmonar na Fibrose Cística

8) Medicamentos para o manejo pulmonar da Fibrose cística

Dr . Bernardo MaranhãoDiretor Científico SBPT 2010-2012

8 sugestões de aulas e respectivas indicações de palestrantes até o dia 23/12, a fim de que possamos organizar as grades do Curso

Nacional de Atualização e PECs.

SRMP, 30 anos, professora, branca, grávida primigesta,

QP: Tosse noturna discreta nos últimos 3 anos.

Sempre foi saudável.

Nunca teve pneumonia, nunca internou, não é tabagista, nega asma, nega dispnéia.

IC: nega outras queixas

Exame físico: BEG, nutrida (IMC=26), afebril, anictérica, acianótica.

Coração e pulmões: ndn

Caso clínico

Pedido pessoal para diagnóstico pré-natal de aberrações cromossômicas e análise da mutação das doenças metabólicas incluindo CF

Resultado: duas mutações CFTR detectado: DF 508 / R117H diagnóstico materno: FC

Mãe desgastada, consulta quanto à interrupção da gravidez

Qual seria a sua abordagem?

Caso clínico

Espirometria Tomografia computadorizada de Tórax

VEF1: 95%

CVF: 95%

VEF/CFV: 100%

FEF25-75: 85%

Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

1. O que é FC?

2. Fisiopatologia

3. DiagnósticoTriagem neonatal (teste do pezinho)

4. Quadro clínico

Fibrose Cística

FC resulta de aproximadamente 1.722 mutações no gene regulador da proteína condutora de cloro (CFTR) através da parte apical das células de vários órgãos. (Cromossoma 7)

É uma doença genética. Não existe tratamento.

Co-descobridores do gene CFTR

Lap-Chee Tsui, M.D. John Riordan, Ph.D. Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

2) Fisiopatologia

Fibrose Cística

Defeito no gene da FC

CFTR Defeituosa/Deficiente/Ausente

Anormalidades no líquido de superficie das VA

Obstrução das VA

Inflamação

Infecção

Bronquiectasias

Konstan, Davis 2001

Doença Pulmonar na Fibrose Cística (FC)

Alterações pulomonares precoces na FC

patofisiologia

a b

d e f

c

Ratjen und Döring, Lancet 2003

Neutrophil Inflammation in CFLTB4, IL-8

PMN

Plugging of airways

DNA

Failure of opsonophagocytosisBacterial persistence

EpithelialIL-8

Secretion

Elastindegradation

IgG cleavage

CR1, C3bi cleavage

Elastase

O2

H2O2

.

Konstan 2001Structural damageBronchiectasis

Mucociliary Clearance in CFMucociliary Clearance in CF

70

75

80

85

90

95

100

0 10 20 30 40

Minutes

Per

cent

Severe CF

Moderate CF

Mild CF

Controls

Regnis, et. al. Am J Resp Crit Care Med 1994

Os ParâmetrosOs Parâmetros de Sensiblidade da Função Pulmonar de Sensiblidade da Função Pulmonar Vari Variamam com a gravidade da Doençacom a gravidade da Doença

100100

00

% % função função pulmonarpulmonar

MenosMenos MaisMais

GravidadeGravidade

InicialInicial AvançadAvançadaa Estágio finalEstágio final

MEFMEF5050

MEFMEF75-2575-25 FEVFEV11 FVCFVC

Tiddens, Pediatr Pulmonol 2002

Quando pensar em FC?Bronquiecatasias

Quando pensar em FC?Lactentes com bronquiolite Obliterante ou sibilancia grave

Ileo meconial

Serviço de Pneumologia Pediatrica - Depto. Pediatria - FCM/HC - UNICAMP.Serviço de Pneumologia Pediatrica - Depto. Pediatria - FCM/HC - UNICAMP.

Inflamatometria

Inflamatólogos

Inflamatófilos

Inflamatófobos

Quando pensar em FC?Causas de desnutrição na FC

• Mal absorção intestinal • Diminuição de enzimas

pancreáticas• Deficiência de NaHCO3

Anomalias de sais biliares Alterações na motilidade

• Baixa ingesta de calorias• Infecções repetidas

Sinfain M et al. Diagnosing Cystic Fibrosis at All Ages.(Clin Pulm Med 2010;17: 14–19)

Doença do trato respiratório superior Polipose nasal e sinusite crônica

Sakano E et al. International Journal of Pediat. Otorhinolaryngol. (2007) 71, 41-50

Doença do trato respiratório inferior BVA gravePneumonia ou bronquite recorrente Asma de difícil controle Atelectasia crônica Atelectasia crônica com infecção por micob não tuberculosas Bronquiectasias inexplicável Tosse crônica produtiva Hipocratismo digital Infecção pulmonar por bactérias Gram – ou S. aureus Hemoptise

Doença gastrointestinalÍleo meconial ou síndrome de plug de mecônioIcterícia neonatal prolongadaProlapso retalIntussuscepção RecorrenteInsuficiência hepática inexplicadaPancreatite crônica ou recorrente

Anormalidades nutricionaisFalha de crescimentoEsteatorréiaHipoproteinemiaDeficiências de vitamina solúvel em gorduraCoagulopatia (vitamina K)Anemia hemolítica (vitamina E

Sinfain M et al. Diagnosing Cystic Fibrosis at All Ages.(Clin Pulm Med 2010;17: 14–19)

Sinfain M et al. Diagnosing Cystic Fibrosis at All Ages.(Clin Pulm Med 2010;17: 14–19)

Outras condições:

Desidratação hiponatrêmica

Alcalose metabólica

Gosto salgado da pele

Azoospermia

Criptorquidismo

Ausencia do ducto deferente

Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

3) Diagnóstico

Fibrose Cística

Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

Para o diagnóstico é necessário pelo menos 1 dos itens da coluna A e 1 da coluna B.

Rosestein BJ et al. J Ped. 1998, 132: 589-95

Características fenotípicas (1 ou mais): . Doença sinusal e/ou pulmonar crônica . Alterações gastrointestinais ou nutricionais . Síndrome da perda de sal . Anormalidades urogenitais resultando em azoospermia obstrutiva OU

Cloro no suor > 60 mEq/L em 2 dosagens OU

Histórico de irmão com FC OU

Identificação de 2 mutações do gene CFTR OU

Teste de triagem neonatal positivo Demonstração de alteração do transporte iônico no epitelio nasal OUAusência do canal de cloro em epitélio intestinal

FC: diagnóstico

1) Quadro clinico compatível e cloro no suor >60 mmol /L

ou

2) Valores de cloro está na faixa intermediária:

(30-59 mmol / L para crianças < 6 meses de idade, (40-59 mmol / L para os indivíduos mais velhos) e apresenta

duas mutações do gene CFTR identificadas

Farrell PM, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fi brosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report.

J Pediatr 2008; 153: S4–14

O diagnóstico de fibrose cística

Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

Teste do Tripsinogênio Imunorreativo: ITR ou TIR

• Precursor da tripsina

• Está aumentado no sangue dos pacientes com FC

• Sensibilidade 95% e especificidade 30-75%

• Dosar até o terceiro dia e entre a segunda e a quarta semana.

• Corte: 70mg/ml

Amostra de sangue

TIR

Resultado < cut-off Resultado cut-off

Cloro no suor e/ouEstudo genetico

com 1 ou 2 mutações

Screening negativo

Diagnostico confirmado

Encaminhar ao Centro de referencia

Algoritimo para o screening neonatal para FC

Repete a TIR

<cut-offcut-off

Os RN triados para a FC podem se beneficiar com o diagnóstico e tratamento precoces.

• Melhorar o crescimento

• Melhorar a função pulmonar

• Reduzir internações hospitalares

• Acrescentar anos à vida.

Triagem Neonatal para Fibrose Cística

Triagem Neonatal (TNN) para FC

Embora a TNN positiva não seja um teste diagnóstico definitivo para a FC ela pode levar a testes que permitam excluir ou confirmar um diagnóstico de FC.

A CFF, CDC, GBEFC, ECFS, recomendam a triagem neonatal para FC

Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

• Dúvidas, sofrimento, insegurança para os pais, falso-

positivos, etc.

• Fluxo da TNN • Onde realizar o teste do suor e como encaminhar os

positivos para o centro de referência?

• Orientação sobre sintomas clínicos da FC

•Qual o impacto do diagnóstico tardio.

TNN para FC e seu impacto na prática clínica diária:

CF CENTER VERONA – DIAGNOSIS 1958-2000

CENTER FOR CYSTIC FIBROSIS VERONADIAGNOSIS OF CYSTIC FIBROSIS

Desafios no diagnóstico Fibrose Cística

Santos GP et al. Jornal de Pediatria 2005, 81: 240: -4

Estado do Paraná de 2001 a 2004:

IRT (TIR) realizadas: 456.982 Positivas: 4.028 (0,9%)

Segundo IRT: positivo em 3.815 bebes: Positivo em 478: (12,5%)

Aproximadamente:

1:100 RN terá a primeira IRT positiva. 1:10 RN terá a segunda IRT positivaDe 10 pacientes com a segunda IRT alterada:

1 FC para cada 10.000 nascidos vivos

Lai Hj et al. Vantagens para a sobrevida de pacientes com FC

diagnosticados pela Triagem Neonatal. Evidências da CFF dos EUA.

J Pediatr 2005;147:S57-S63)

27.692 pacientes com FC divididos em 4 grupos:

Diagnóstico prenatal ou neonatal (SCREEN)

Ileomeconial (MI)

História Familiar (FH)

Diagnóstico pela clínica (SYMPTOM)

McKay KO. A influencia da triagem neonatal nos desfechos e evolução da doença pulmonar da FC na Australia.

J Pediatr 2005; 147: S47 - S50

Acompanhamento de 2 grupos de FC

Com e sem Screning neonatal

A função pulmonar e os escores clínicos foram melhores até a adolescência no grupo que teve o diagnóstico por screning neonatal

Dankert-Roelse JE et al. Resultados da sobrevida de pacientes com FC com e sem a triagem neonatal na Europa.

J Pediatr 2005;147:S15-S20

S = Screening

Farrell PM et al. Evidence on improved outcomes with early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening: Enough is enough!

J. Pediatr 2005; 147:S30-S36 .

Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Project

Estados Unidos

Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Project

Journal of Pediatrics 2005 147: S30 - S36.

A 6ª Vara Federal Cível de São Paulo obrigou a União, o Estado e o Município a implantar e realizar, no prazo de 90 dias, a triagem neonatal para o diagnóstico da “Fibrose Cística” em todos os recém-nascidos vivos no Estado de São Paulo.

A notícia completa encontra-se no Blog WWW.fibrosecisticanews.comMauro FerreiraGerente Medico-Marketing de Fibrose CísticaUnited Medical Ltda.www.unitedmedical.com.br

Visite o Blog http://www.fibrosecisticanews.com

Roteiro diagnóstico na fibrose cística

Sintomas clínicos ou história familiar positiva ou triagem neonatal positiva

Cloro 60 mmol/L Cloro 40-60 mmol/L Cloro 40 mmol/L

Lancet Lancet 2003 2003

Teste do suor

Repetir dosagem Repetir dosagem Investigação adicional somente se sintomas típicos

Cloro 60 mmol/L Cloro 40-60 mmol/L

Diagnóstico confirmado Genotipagem para as mutações mais freqüentes

Roteiro diagnóstico na fibrose cística

2 mutações CFTR 1 mutação CFTR Sem mutação CFTR

LancetLancet 2003 2003

Testes clínicos adicionais (enzimas pancreáticas fecais, Rx de seios da face, swab de

orofaringe ou de escarro, espermograma)

Repetir exame Investigação adicional somente se sintomas

típicos

Diagnóstico confirmado

Genotipagem para as mutações mais freqüentes

Medida da diferença de potencial nasal ou biópsia de mucosa retal

Se alterações da CFTR não puderem ser demonstradas por algum método:

Teste do suorAnálise das mutaçõesMedida da diferença de potencial nasalFunção CFTR em células do intestino

O diagnóstico definitivo não pode ser realizado.

The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

FC clássica: diagnóstico clínico na maioria dos pacientes apoiada por testes bioquímicos e genéticos

   O teste do suor continua diagnóstico na maioria dos pacientes

Existe um número pequeno, mas crescente, de pacientes que não satisfazem os critérios de diagnóstico padrão

desafio diagnóstico!

O que é FC não-clássica ou atípica?Diagnóstico difícil

• Pacientes com uma ou apenas algumas, geralmente leves, características clínicas da fibrose cística

• Manifestação clínicas na vida adulta ou detecção pela triagem neonatal

• Teste do suor negativo ou borderline

• Duas mutações sem sintomas ou uma mutações CFTR com sintomas

• Vários polimorfismos

O que é FC atípica?

Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

4) Quadro clínico

Fibrose Cística

A. Sint. respiratórios: 50,5%A. Sint. respiratórios: 50,5%

B. DPCB. DPC 42,9% 42,9%

C. EsteatorréiaC. Esteatorréia 35,0% 35,0%

D. Ileo meconialD. Ileo meconial 18,8% 18,8%

E. História familiar1 6,8%E. História familiar1 6,8%

F. Distúrbio eletrolítico F. Distúrbio eletrolítico 5 ,4%5 ,4%

G. Prolapso retal 3,4%G. Prolapso retal 3,4%

H. Screening neonatal H. Screening neonatal 2,3%2,3%

I. Pólipos nasaisI. Pólipos nasais 2,0% 2,0%

J. GenótipoJ. Genótipo 1,2% 1,2%

K. Doença hepatobiliar 0,9%K. Doença hepatobiliar 0,9%

L. Diag. Prénatal 0,8%L. Diag. Prénatal 0,8%

Sintomas presentes ao diagnóstico. Cystic Fibrosis Foundation: 20. 096 pacientes cadastrados em 1997 nos USA

Typical and Atypical Phenotypic Features of CF

Chronic sinusitisChronic sinusitis

Severe chronic infectionSevere chronic infection

Pancreatic insufficiencyPancreatic insufficiency

Elevated sweat chloride valuesElevated sweat chloride values

Obstructive azoospermiaObstructive azoospermia

Chronic sinusitisChronic sinusitis

Chronic infectionChronic infection

Pancreatic sufficiencyPancreatic sufficiency

Normal or borderlineNormal or borderlinesweat chloride valuessweat chloride valuesObstructive azoospermiaObstructive azoospermia

TYPICALTYPICALATYPICAATYPICA

LL

Severe hepatobiliary diseaseSevere hepatobiliary disease

Meconium ileus at birthMeconium ileus at birth

Normal hepatobiliary functionNormal hepatobiliary function

No meconium ileus at birthNo meconium ileus at birth

Vários fenótipos na Fibrose Cística:

1. Hipertripsinemia neonatal, teste do suor normal

2. FC Clássica com insuficiência pancreática e doença sinuso-pulmonar

3. Doença sinuso-pulmonar, suficiência pancreática e teste do suor positivo

4. Doença sinuso-pulmonar, fertilidade masculina, teste do suor normal

5. Apenas Infertilidade masculina

6. Sinusite grave e ausência congênita bilateral dos vasos deferentes (CBAVD)

7. Apenas Pancreatite crônica

8. Aspergilose broncopulmonar alérgica

9. Apenas Teste do suor positivo

10. Nenhum quadro clínico, incluindo cloro no suor normal, mas duas mutações CFTR