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Comissão Nacional de Energia Nuclear - CNEN
Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear - CDTN
Mestrado em Ciência e Tecnologia das Radiações, Minerais e Materiais
Fernanda Peixoto Sepe Melo
Avaliação da qualidade dos medicamentos Omeprazol e Fluoxetina
manipulados em algumas farmácias magistrais de Belo Horizonte
Belo Horizonte
2013
Comissão Nacional de Energia Nuclear - CNEN
Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear - CDTN
Mestrado em Ciência e Tecnologia das Radiações, Minerais e Materiais
Avaliação da qualidade dos medicamentos Omeprazol e Fluoxetina
manipulados em algumas farmácias magistrais de Belo Horizonte
Fernanda Peixoto Sepe Melo
Dissertação apresentada como parte dos
requisitos para obtenção do Grau de Mestre
em Ciência e Tecnologia das Radiações,
Minerais e Materiais
Orientador: Dr. Alexandre Soares Leal
Belo Horizonte
2013
DEDICATÓRIA
Ao meu marido, pelo amor, paciência e incentivo.
Ao meu filho, por ter me proporcionado fôlego
novo com o seu nascimento.
À minha família e aos amigos da Funed, da
UFMG e da SESMG, pelo carinho, apoio e por
estarem sempre me incentivando a lutar pelos
meus sonhos.
AGRADECIMENTOS
A Deus, por estar sempre presente na minha vida e tornar tudo possível.
Ao meu marido, por todo apoio e confiança, o que tornou possível a realização deste projeto.
Aos meus pais, pela educação base para minha vida e apoio nos meus estudos e por me
incentivarem a encarar todos os desafios da vida com coragem e honestidade.
Ao meu irmão, pelo carinho e apoio em todos os momentos.
Ao meu orientador Dr. Alexandre Soares Leal, por sua compreensão nos momentos difíceis,
dedicação e apoio ao longo desta jornada.
Às amigas da FUNED, Amália e Luzia, que confiaram a mim este projeto e muito me
apoiaram e ajudaram.
Aos professores da pós-graduação, pela contribuição na minha formação profissional e pelos
valiosos ensinamentos.
Aos amigos da pós-graduação da turma de 2011, que de alguma forma contribuíram para a
realização deste trabalho. Agradeço especialmente à Tatiana, pela parceria, carinho e
dedicação.
À Equipe da Pós-graduação Roseli, Adriano, Vinícius, pelos auxílios fundamentais nas
questões acadêmicas.
À FUNED, pelas instalações e realização das análises farmacopéicas, de aspecto e rotulagem.
Ao CDTN, IPEN e IJS, pelas instalações e realização das análises por ativação neutrônica.
À CAPES e ao CDTN, pelo apoio financeiro.
Muito Obrigada!!!
"Não se preocupe em entender, viver ultrapassa todo o entendimento."
(Clarice Lispector)
RESUMO
Há uma grande procura da população brasileira por medicamentos manipulados em farmácias
de manipulação, que têm papel social incontestável por possibilitar a individualização do
medicamento e obtenção de medicamentos não disponíveis industrialmente. Na última década
houve rápido crescimento no número de farmácias magistrais no Brasil. A Vigilância
Sanitária tem envidado esforços para fiscalização e monitoramento eficaz desses
estabelecimentos, realizando publicação e revisão de legislação sanitária, dentre outras ações.
Todavia, casos de desvios de qualidade de medicamentos manipulados foram registrados ao
longo dos anos e ainda são realidade, com sérias conseqüências à saúde da população e
levando a óbito em alguns casos. Ainda, estudos realizados como os de Leal e colaboradores
(2006 e 2008) evidenciaram impurezas químicas em matérias-primas e medicamentos
manipulados e industrializados. Diante disso, restam dúvidas quanto à qualidade dos
medicamentos manipulados ofertados à população e quanto ao rigor das exigências da
legislação sanitária vigente e sua adequação ao amadurecimento do setor magistral. O
objetivo deste estudo foi avaliar a qualidade de medicamentos manipulados em farmácias
magistrais de Belo Horizonte após a publicação da RDC 67/2007, por meio de análises
farmacopéicas e de aspecto e rotulagem. Para tanto, foram adquiridos medicamentos de amplo
consumo – omeprazol e cloridrato de fluoxetina – em cinco estabelecimentos de Belo
Horizonte, amostrados por amostragem estratificada considerando localização geográfica e
número de farmácias por região, seguida por amostragem aleatória. Ainda, foram tratados os
resultados das análises do monitoramento da qualidade de manipulados realizado pela
Vigilância Sanitária de Minas Gerais em parceria com a Fundação Ezequiel Dias, no ano de
2011. Por fim, foram realizadas análise por ativação neutrônica dos medicamentos
manipulados visando detecção e quantificação de impurezas elementares. Os resultados das
análises executadas confirmam a preocupação sobre a qualidade dos medicamentos
manipulados, uma vez que houve somente 7% de satisfatoriedade nos produtos analisados, e a
necessidade de ações rápidas e eficientes do sistema público de saúde para possibilitar a
garantia da qualidade dos medicamentos manipulados.
ABSTRACT
There is a great demand of the population for compounded drugs from pharmacies, which
have undeniable social role by allowing the individualization of medication and obtaining
drugs not available industrially. In the last decade there has been rapid growth in the number
of pharmacies in Brazil. The Sanitary Surveillance is striving for effective monitoring and
supervision of these establishments, performing publishing and reviewing health legislation,
among other actions. Therefore, there is doubt about the quality of compounded drugs offered
to the population and the rigor of the requirements of current health law and its suitability for
the maturation of the industry masterful. Still, studies such as Leal and collaborators (2006
and 2008) showed chemical impurities in raw materials and drugs handled and processed. The
aim of this study was to evaluate the quality of compounded drugs in pharmacies in Belo
Horizonte after publication of RDC 67/2007, through pharmacopoeial analysis, aspect and
labeling. Therefore, were purchased drugs from widespread consumption - omeprazole,
fluoxetine - in five establishments of Belo Horizonte, sampled by stratified sampling
considering geographical location and number of pharmacies per region, followed by random
sampling. Also dealt with the results of the analysis of the quality monitoring conducted by
Sanitary Surveillance of Minas Gerais in partnership with Fundação Ezequiel Dias, in the year
2011, in compounded medicines. Finally, we performed neutron activation analysis of
compounded drugs targeting detection and quantification of elemental impurities.The results
of the analysis performed confirms the concern about the quality and safety of compounded
medicines, since there was only 7% of satisfactoriness, and the need for fast and efficient
actions of public health system to allow quality assurance of compounded drugs.
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 Fórmula estrutural do omeprazol...........................................................................43
FIGURA 2 Fórmula estrutural da fluoxetina............................................................................44
FIGURA 3 Cromatograma do ensaio de teor de omeprazol.....................................................60
FIGURA 4 Cromatograma do ensaio de teor de fluoxetina......................................................60
FIGURA 5 Resultado do quantitativo de ativo por cápsula analisada do medicamento
omeprazol, da farmácia C, no ensaio de uniformidade de conteúdo........................................68
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 Ensaios executados pela Funed em cada medicamento e referência
utilizada.....................................................................................................................................27
TABELA 2 MRLs de alguns elementos químicos por duração e via de
administração...........................................................................................................................48
TABELA 3 RDA de alguns elementos químicos.....................................................................49
TABELA 4 Limites de concentração de alguns elementos químicos.......................................51
TABELA 5 Número de farmácias por regional de Belo Horizonte..........................................52
TABELA 6 Ensaios executados pela Funed por medicamento e referência utilizada..............54
TABELA 7 Características eluição para análise do Omeprazol por CLAE (USP 32).............59
TABELA 8 Condições técnicas k0-AAN no CDTN e IPEN....................................................61
TABELA 9 Resultados de rotulagem por farmácia e medicamento amostrados.....................62
TABELA 10 Resultados das análises de determinação de peso de omeprazol, em mg/cápsula
e variação máxima e mínima (%), por farmácia.......................................................................64
TABELA 11 Resultados das análises de determinação de peso de cloridrato de fluoxetina, em
mg/cápsula e variação máxima e mínima (%), por farmácia....................................................64
TABELA 12 Resultados do teor de princípio ativo dos medicamentos manipulados, em
mg/cápsula e % do declarado, por farmácia e medicamento....................................................65
TABELA 13 Valores de X, s, VImín e VImáx. e VA, do ensaio de Uniformidade de dose
unitária de omeprazol................................................................................................................67
TABELA 14 Valores de X, s, VImín e VImáx. e VA, do ensaio de Uniformidade de dose
unitária de cloridrato de fluoxetina...........................................................................................67
TABELA 15 Resultado da adequação do medicamento, considerando todos os ensaios
realizados..................................................................................................................................69
TABELA 16 Estabelecimentos amostrados por medicamento e dosagem...............................70
TABELA 17 Resultados de rotulagem, por medicamento e farmácia......................................71
TABELA 18 Resultados de determinação de peso de omeprazol em mg/cáps e variação
máxima e mínima (%), por farmácia........................................................................................72
TABELA 19 Resultados de determinação de peso de cloridrato de fluoxetina em mg/cáps e
variação máxima e mínima (%), por farmácia..........................................................................73
TABELA 20 Resultado de teor em mg/cáps e % declarado, por medicamento e
farmácia.....................................................................................................................................74
TABELA 21 Valores de X, s, VImín e VImáx. e VA, do ensaio de uniformidade de dose
unitária de cloridrato de fluoxetina...........................................................................................74
TABELA 22 Valores de X, s, VImín e VImáx. e VA, do ensaio de uniformidade de dose
unitária de omeprazol................................................................................................................75
TABELA 23 Resultado da adequação ao medicamento considerando todos os ensaios
realizados..................................................................................................................................76
TABELA 24 Resultado AAN (CDTN) para omeprazol, por farmácia (µg g-1).......................78
TABELA 25 Resultado AAN (IPEN) para cl.fluoxetina, por farmácia (µg g-1)......................78
TABELA 26 - Resultado AAN – comparação de dados em µg/g............................................79
TABELA 27 - Resultado AAN – comparação de dados em µg/dia ........................................80
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................................14
1.1 OBJETIVOS............................................................................................................15
1.2 JUSTIFICATIVA....................................................................................................16
2 DESENVOLVIMENTO ......................................................................................................17
2.1 REFERENCIAL TEÓRICO............................................................................................17
2.1.1 Farmácia de Manipulação.................................................................................17
2.1.2 Medicamento.......................................................................................................20
2.1.3 Vigilância Sanitária............................................................................................22
2.1.3.1 Programa de monitoramento da qualidade de medicamentos...............26
2.1.4 Legislação sanitária x produto de qualidade...................................................27
2.1.4.1 Histórico da legislação e casos de desvios de qualidade.......................27
2.1.4.2 Garantia de Qualidade e Boas Práticas de Manipulação......................31
2.1.4.3 Qualidade...............................................................................................32
2.1.4.4 Controle de Qualidade: requisitos da legislação e suas
limitações...........................................................................................................34
2.1.4.5 Processo de manipulação de sólidos orais na forma
farmacêutica cápsulas em farmácias................................................................38
2.1.5 A quem compete garantir a qualidade do medicamento
manipulado?................................................................................................................41
2.1.6 Medicamentos alvo do estudo............................................................................43
2.1.6.1 Omeprazol(antiulceroso).......................................................................43
2.1.6.2 Fluoxetina (antidepressivo) ..................................................................44
2.1.7 Elementos traços em medicamentos manipulados..........................................45
2.1.7.1 Exposição humana a alguns elementos químicos..................................47
2.1.7.2 Controle de impurezas elementares em medicamentos.........................49
2.2 MATERIAL E MÉTODOS................................................................................................51
2.2.1 Medicamentos alvo do estudo..............................................................................51
2.2.2 Farmácias amostradas .........................................................................................52
2.2.3 Análises realizadas e laboratórios parceiros......................................................53
2.2.3.1 Determinação de peso...........................................................................54
2.2.3.2 Identificação..........................................................................................55
2.2.3.3 Teor de princípio ativo...........................................................................55
2.2.3.4 Uniformidade de doses unitárias...........................................................56
2.2.3.5 Aspecto..................................................................................................57
2.2.3.6 Rotulagem..............................................................................................57
2.2.4 Equipamentos.....................................................................................................57
2.2.5 Reagentes e materiais certificados....................................................................58
2.2.6 Procedimento de doseamento............................................................................58
2.2.7 Análise por ativação neutrônica........................................................................61
2.3 RESULTADOS E DISCUSSÃO....................................................................................62
2.3.1 Controle de qualidade físico-químico, aspecto e rotulagem.............................62
2.3.1.1 Rotulagem..............................................................................................62
2.3.1.2 Aspecto.................................................................................................63
2.3.1.3 Determinação de peso............................................................................63
2.3.1.4 Identificação de ativo............................................................................64
2.3.1.5 Teor de ativo..........................................................................................65
2.3.1.6 Uniformidade de conteúdo....................................................................66
2.3.1.7 Conclusão final quanto à adequação dos medicamentos analisados
considerando ensaios de Controle de Qualidade físico-químico, aspecto e
rotulagem...........................................................................................................69
2.3.2 Programa de monitoramento da qualidade de medicamentos.........................70
2.3.2.1 Rotulagem..............................................................................................71
2.3.2.2 Aspecto..................................................................................................72
2.3.2.3 Determinação de peso............................................................................72
2.3.2.4 Identificação de ativo............................................................................73
2.3.2.5 Teor........................................................................................................73
2.3.2.6 Uniformidade de conteúdo....................................................................74
2.3.2.7 Conclusão final quanto à adequação dos medicamentos analisados pelo
Monitoramento da Qualidade de Manipulados considerando ensaios de
Controle de Qualidade físico-químico, aspecto e rotulagem............................75
2.3.3 Discussão final....................................................................................................76
2.3.4 Análise por ativação neutrônica........................................................................77
3 CONCLUSÃO.....................................................................................................................82
REFERÊNCIAS......................................................................................................................84
ANEXO I ..................................................................................................................................97
14
1 INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, houve um rápido crescimento no número de farmácias magistrais,
no Brasil, passando de 2.100 estabelecimentos, em 1998, para 7.351, em 2010 - em 2004
eram 5356 e três anos antes, 3100 - o que tem gerado uma série de esforços pela Vigilância
Sanitária, na busca do monitoramento com eficácia desses estabelecimentos
(CAPRIGLIONE; MESMA, 2004; CONSELHO FEDERAL DE FARMÁCIA, 2011).
Todavia, como demonstrado por estudos realizados para avaliação da qualidade das
farmácias de manipulação no país, em 2005 e 2007, pela própria Vigilância Sanitária, ainda
há muito o que se fazer para obtenção deste monitoramento eficaz (AGÊNCIA NACIONAL
DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2005; LIMA; DRUMMOND, 2007).
Esta situação, aliada ao hábito cultural enraizado da população brasileira de
automedicação, revela um grave problema de saúde pública e um desafio: o uso racional de
medicamentos e a qualidade dos medicamentos manipulados, em especial (OLIVEIRA;
LABRA; BERMUDEZ, 2006; ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE, 2010; SIMÕES;
FILHO, 1985).
Ao longo dos anos foram relatados diversos casos de gravidade elevada com respeito
ao consumo de medicamentos manipulados, incluindo relato de óbitos. Os medicamentos
apresentavam excesso de substâncias ativas dos medicamentos prescritos – até mil vezes
acima do recomendado - ou até mesmo a presença de algumas substâncias que não constavam
na prescrição original (BRASIL, 2005; GISELE, 2006; OLIVEIRA; LABRA; BERMUDEZ,
2006; SILVA et al., 2010).
Os desvios de qualidade verificados em medicamentos manipulados podem estar
relacionados com diversos fatores, dentre eles, a utilização de processos de manipulação
inadequados ou a não realização de análises para avaliação de parâmetros relevantes para
atestarem qualidade e conformidade de matérias-primas, produtos em processo e produtos
acabados ou a ausência de capacitação suficiente de manipuladores (BRASIL, 2005).
Desvios de qualidade de medicamentos manipulados foram registrados em outros
países, não sendo exclusividade do Brasil (MAGLIA, 2003; ROMANO; DINH, 2001).
Estudos como o de Futuro e Silva (2007) – que analisaram formulações contendo
maleato de enalapril 20 miligramas (mg) - demonstram imprecisão no processo de
manipulação de cápsulas em farmácias magistrais.
Outros estudos realizados evidenciaram que matérias-primas utilizadas em farmácias
15
de manipulação podem conter impurezas químicas não contempladas nas especificações,
como ilustram os trabalhos de Leal e colaboradores (2006; 2008) que revelaram a presença de
impurezas indesejáveis em diferentes tipos de medicamentos (LEAL et al., 2006)
A ingestão de metais, mesmo em baixos teores, pode causar danos à saúde humana,
principalmente por aqueles elementos não incluídos na lista dos considerados essenciais para
os seres humanos (FERGUSSON, 1990; ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE, 2010;
REMINGTON; GENNARO, 2007).
A legislação sanitária sobre Boas Práticas de Manipulação foi revisada em 2006 e
2007, estando vigente a RDC 67, de oito de outubro de 2007. Houve ainda publicação da
RDC 87, de 2008, e da RDC 21, de 2009 - que alteraram alguns pontos da RDC 67/07 – e de
outras legislações que abrangem as farmácias de manipulação.
Com a publicação dessas legislações, que definiram novas e aprimoraram exigências
antes existentes e com diversas capacitações ministradas aos inspetores destes
estabelecimentos ao longo dos anos, em todos os níveis hierárquicos, o Sistema Nacional de
Vigilância Sanitária tem a perspectiva de que as condições de funcionamento de farmácias
magistrais têm sido monitoradas a contento, garantindo a qualidade dos medicamentos
manipulados nestes estabelecimentos.
Todavia, alguns estudos demonstram que a legislação que define as Boas Práticas de
Manipulação não atende e não garante a qualidade dos medicamentos manipulados
(ALMEIDA; FILHO, 2010).
1.1 OBJETIVOS
O objetivo geral deste estudo foi avaliar a qualidade de medicamentos manipulados
(cloridrato de fluoxetina e omeprazol) em algumas farmácias magistrais de Belo Horizonte
após a publicação da RDC 67/2007.
Os objetivos específicos foram avaliar a qualidade e adequação das amostras quanto
ao aspecto, rotulagem, determinação de peso, teor e identificação de princípio ativo e
uniformidade de doses unitárias, verificar adequação das exigências da legislação ao
amadurecimento do setor magistral e ainda investigar a presença de possíveis contaminantes
inorgânicos.
16
1.2 JUSTIFICATIVA
O uso racional de medicamentos requer que os produtos essenciais possam ter preço
acessível à população e qualidade. A informação fidedigna sobre segurança e qualidade dos
produtos deve estar sempre à disponibilidade do público (BONFIM, 2007).
O consumidor, porém, não tem meios de avaliar a qualidade dos produtos, cabendo à
vigilância sanitária assegurar, por meio da verificação do cumprimento das legislações
sanitárias vigentes e pelo monitoramento da qualidade dos produtos ofertados à população,
que o preço acessível dos medicamentos manipulados não ocorra à custa da qualidade do
medicamento.
Nesse sentido, o que se pretende é que os resultados deste estudo possam contribuir
para a verificação da qualidade dos medicamentos manipulados nas farmácias de Belo
Horizonte, capital do Estado de Minas Gerais. Este é um passo fundamental para se
vislumbrar a adequação desses estabelecimentos às normas sanitárias vigentes, principalmente
no que tange cumprimento de Boas Práticas de Manipulação e, de acordo com resultados
obtidos, poder sugerir aprimoramentos na legislação sanitária e subsidiar a vigilância sanitária
para melhorias na fiscalização/monitoramento das farmácias.
17
2 DESENVOLVIMENTO
2.1 REFERENCIAL TEÓRICO
2.1.1 Farmácia de Manipulação
O preparo artesanal de medicamentos é uma atividade executada há milhares de anos,
sendo a essência da profissão farmacêutica (BUURMA, 2003).
Gennaro (2004), afirma que o farmacêutico é o profissional que possui o
conhecimento e habilidades imprescindíveis para manipular e preparar medicamentos
individualizados para os pacientes e a legislação sanitária vigente, define o farmacêutico -
com registro no seu respectivo Conselho Regional de Farmácia - como profissional
responsável pela manipulação (BRASIL, 2007a).
Grande parte dos medicamentos consumidos no Brasil, até a década de 40 do século
XX, era manipulado em farmácias. Após as duas guerras mundiais, com a industrialização
brasileira no setor farmacêutico, ocorre o declínio das farmácias magistrais, que praticamente
inexistiam ao fim da década de 70. Esse distanciamento agravou-se após a Segunda Guerra
Mundial quando a manipulação deu lugar aos medicamentos industrializados e a indústria
farmacêutica assumiu a produção da maioria dos medicamentos prescritos pelos médicos
(GENNARO, 2004). A manipulação tornou-se uma atividade residual na farmácia, ficando
basicamente restrita às farmácias hospitalares. A farmácia assumiu, portanto, características
de estabelecimento comercial, deixando de lado a capacidade do farmacêutico na prática da
manipulação em detrimento dos medicamentos industrializados.
No final da década de 80, as farmácias de manipulação ressurgiram. Nesta época
houve movimento para o resgate da farmácia de manipulação e, consequentemente, do
farmacêutico (SZATOWSKI e OLIVEIRA, 2004; THOMAZ, 2001). Silva (2007) relaciona o
ressurgimento magistral às dificuldades de importação de certos medicamentos e à redução de
produção de inúmeros outros medicamentos por indústrias, em virtude do controle de preços
pelo governo, ocorridos nos anos 80 e 90. Ainda, relaciona esse fato ao aumento de
prescrições contendo a o nome do princípio ativo do medicamento (denominação comum
brasileira - DCB) em decorrência do incentivo governamental para a comercialização dos
medicamentos genéricos.
Há que se mencionar que, nessa época, houve intensificação nas inspeções em
indústrias farmacêuticas e farmoquímicas, pela Vigilância Sanitária, principalmente quando
18
da realização do Programa Nacional de Inspeções em Indústrias Farmacêuticas e
Farmoquímicas (PNIIF) em 1995, programa esse que culminou com interdição parcial ou total
de várias indústrias e em advertências para outras, no sentido de atenderem às Boas Práticas
de Fabricação (CORRÊA, 2003; LUIZA; CASTRO; e NUNES, 1999). No setor magistral
brasileiro, a primeira legislação sanitária que disciplinou sobre Boas Práticas de Manipulação
foi a RDC 33, em 2000.
Atualmente há uma grande procura da população por medicamentos manipulados em
farmácias, o que pode ser evidenciado pelo rápido crescimento no número de farmácias
magistrais: aumento de 350% de 1998 a 2010 - (CONSELHO FEDERAL DE FARMÁCIA,
2011). Os medicamentos manipulados respondem por cerca de 9% do mercado brasileiro de
medicamentos (CABRAL FILHO, 2005; CAPRIGLIONE, MESMA, 2004; PISSATO et al.,
2006; SILVA, RIBEIRO e CARVALHO, 2011)
Em outros países a representatividade dos medicamentos manipulados no mercado
farmacêutico é inferior. Conforme Zaida e colaboradores (2012) somente 1,55% das
prescrições mensais dispensadas na Palestina correspondem a medicamentos manipulados. Na
Holanda e Estados Unidos da América o percentual de prescrições de medicamentos
manipulados é 3,4% e 2,3%, respectivamente (BUURMA, 2003).
Conceitualmente (BRASIL, 2007a, p. 30), pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (Anvisa), farmácia é o
“estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, compreendendo o de dispensação e o de atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistência médica”
e manipulação “conjunto de operações farmacotécnicas, com a finalidade de elaborar
preparações magistrais e oficinais e fracionar especialidades farmacêuticas para uso humano”.
Ainda, preparação magistral (BRASIL, 2007a) é “aquela preparada na farmácia, a
partir de uma prescrição de profissional habilitado, destinada a um paciente individualizado, e
que estabeleça em detalhes sua composição, forma farmacêutica, posologia e modo de usar” e
preparação oficinal “aquela preparada na farmácia, cuja fórmula esteja inscrita no Formulário
Nacional ou em Formulários Internacionais reconhecidos pela Anvisa”.
A farmácia de manipulação tem papel social incontestável na oferta de medicamentos
à população (MARINHO et al., 2011), por possibilitar adequação de preparações para uso
pediátrico (PINTO; BARBOSA, 2008); possibilitar personalização da posologia, obtendo
produto com dosagem, concentrações, ou apresentações distintas das já disponibilizadas no
19
mercado; manipulação de medicamentos contendo fármacos descontinuados, que por fatores
econômicos não são mais produzidos pela indústria farmacêutica; possibilitar manipulação de
associações medicamentosas, favorecendo adesão ao tratamento, quando pertinente, dentre
outros benefícios (BERTOLLO, 2008); possibilitar medicamentos a preços inferiores aos dos
produtos industrializados (RUMEL; NISHIOKA; SANTOS, 2006); possibilitar manipulação
de medicamentos órfãos (alternativa para terapêutica de doenças raras) (FERREIRA, 2008).
Portanto, a farmácia de manipulação propicia a obtenção do medicamento
considerando necessidades individualizadas do paciente.
Há a perspectiva de que os medicamentos manipulados continuem a ocupar lugar
próprio no arsenal terapêutico moderno, apesar de toda a industrialização vivenciada (PINTO,
2008).
O menor preço dos medicamentos manipulados em relação aos industrializados é um
atrativo aos consumidores (FERREIRA, 2008). No estudo realizado por Szatowski e Oliveira
(2004), no município de Toledo, 66% dos usuários de medicamentos entrevistados afirmaram
optar por medicamentos manipulados em virtude do custo inferior em relação aos
industrializados; 22% pelo fato de o manipulado ser individualizado, de acordo com suas
necessidades; e 12% por não encontrar a dosagem requerida industrializada.
Em pesquisa com consumidores de quatro capitais brasileiras realizada pela
Associação Brasileira das Indústrias de Medicamentos Genéricos (Pró-Genéricos), em 2004,
foi verificado que a maioria dos consumidores (88%) opta pelo preço mais baixo quando da
aquisição de medicamentos. (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DAS INDÚSTRIAS DE
MEDICAMENTOS GENÉRICOS, 2005).
Dessa forma, o preço do medicamento manipulado pode ter impacto na viabilidade do
setor magistral.
Conforme Rumel, Nishioka e Santos (2006) a diferença de preços entre medicamentos
industrializados e manipulados pode ser explicada: pelo preço e qualidade de matérias-primas
utilizadas; pelos custos do controle de qualidade exigido às indústrias; pelas diferenças no
recolhimento de impostos, de controle mais difícil no varejo; e diferenças nos gastos com
publicidade.
Rezende e colaboradores (2003) e Ferreira (2008) destacam como fatores relevantes
para preço maior dos industrializados em relação aos manipulados, o fato de a cadeia produtiva
dos medicamentos industrializados ser muito maior, do que a da magistral e as despesas de
Marketing, os Royalty ou direito de patentes, custos relevantes que influenciam e aumentam os
preços dos produtos industriais, o que não ocorre no segmento magistral.
20
Apesar das possíveis vantagens que o medicamento manipulado oferece, só poderá ser
benéfico à população se ofertados ao paciente com a qualidade devida.
A garantia de se ter medicamentos manipulados de qualidade vem sendo questionada
sistematicamente. Dentre os questionamentos mais freqüentes estão as limitações quanto a
execução de análises de controle de qualidade nas matérias-primas e no produto final
(SILVA, 2007 e FERREIRA, 2008) e a ocorrência de casos de desvios de qualidade desses
produtos que levaram a óbitos. (BRASIL, 2005a; SILVA, 2007).
A tríade qualidade, segurança e eficácia é primordial quando se aborda o tema
medicamentos, ou seja, tais produtos devem seguir aos requisitos exigidos, não apresentando
riscos toxicológicos aos pacientes e servindo para o fim desejado.
A qualidade de medicamentos manipulados foi avaliada no presente estudo, uma vez
que pode influenciar diretamente a segurança e eficácia desses produtos.
2.1.2 Medicamento
O conhecimento da produção histórica dos conceitos de saúde-doença é importante
para a compreensão do uso moderno do medicamento pela sociedade.
Antigamente a doença era vista como uma punição, que tinha como causa a raiva dos
deuses ou o comportamento das pessoas, que para se curarem, deveriam passar por
sofrimentos.
Ao longo da história esse conceito foi mudando, surgindo a medicina hipocrática
(doença relacionada ao meio ambiente), medicina astrológica (doença relacionada aos astros),
medicina iatrofísica (corpo humano considerado como uma máquina). Até que, na Idade
Moderna (final do século XVIII e início do XIX), nasce a clínica médica que classifica a
doença por sinais, sintomas e localização anatômica e que posteriormente recebe reforço dos
conhecimentos de microbiologia (último terço do século XIX) derrotando a medicina social
(doença relacionada ao meio social).
No século XX, com o desenvolvimento do complexo médico-industrial ocorre a
medicalização e mercantilização da saúde.
O modelo de saúde centrado na recuperação da saúde e não na prevenção de doenças e
promoção da saúde, acaba por estimular utilização de medicamentos – medicalização da
saúde (BARROS, 2002).
21
O medicamento passa a ser encarado como solução para todos os males, o que
desencadeia a utilização irracional e exagerada de medicamentos pela população e o
conseqüente crescimento do segmento produtivo de medicamentos.
A visão mercantilista da saúde introduz conceito de medicamento como bem de
consumo e não mais como instrumento de saúde, priorizando lucro em detrimento à
qualidade. A "casa de saúde" do farmacêutico transforma-se em "entreposto comercial"
(PERINI, 1997).
Esta mercantilização da saúde, aliada com descaracterização da farmácia como
estabelecimento de saúde, dentre outros fatores, leva a expansão do número de farmácias.
(COSTA; BASTOS; CASTRO, 2011).
Ademais, há o incentivo ao uso de medicamentos, por meio de propagandas e
informes publicitários, que mesmo atualmente, com critérios estabelecidos em legislação
sanitária, têm sido veiculadas desrespeitando as normas (GALATO; PEREIRA, 2011;
PIANETTI, 2010) desencadeando uso indiscriminado de medicamentos e suas consequências,
como, por exemplo, resistência microbiana aos antibióticos existentes, dentre outros.
O uso inadequado e irracional de medicamentos tem ainda graves consequências para
a saúde da população, podendo causar mais danos à saúde que benefícios (BRASIL, 2006).
No Brasil, mesmo havendo subnotificação, os medicamentos corresponderam, em
2009, a 26,44% dos casos registrados de intoxicação humana por agente tóxico, conforme o
Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SISTEMA NACIONAL DE
INFORMAÇÕES TÓXICO-FARMACOLÓGICAS, 2011).
Segundo a OMS, o uso irracional de medicamentos é um problema mundial (SIMÕES
e FILHO, 1985). Estima-se que metade de todos os medicamentos sejam inapropriadamente
prescritos ou dispensados e que metade de todos os pacientes façam uso incorreto dos
medicamentos (ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE, 2004).
Estudo realizado por Pinto, Ferré e Pinheiro (2012) avaliou o consumo inapropriado
de medicamentos pela população de Diamantina (Brasil) através da análise de consumo de
medicamentos, automedicação, polifarmácia e interações medicamentosas prescritas aos
entrevistados. O estudo foi baseado em amostragem estratificada e contou com a participação
de 423 indivíduos selecionados aleatoriamente, tendo verificado com relação a
automedicação, que 63,34% dos entrevistados utilizam medicamentos sem prescrição. Com os
resultados obtidos os autores concluíram pela alta prevalência de uso inadequado de
medicamentos em todas as camadas da sociedade.
22
2.1.3 Vigilância Sanitária
Conceitualmente (BRASIL, 1990, p.1), vigilância sanitária é
“o conjunto de ações capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da saúde, abrangendo:
I - o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente, se relacionem com a saúde, compreendidas todas as etapas e processos, da produção ao consumo; e
II - o controle da prestação de serviços que se relacionam direta ou indiretamente com a saúde”
sendo parte integrante do Sistema Único de Saúde (SUS), no Brasil.
A vigilância sanitária pode ser vista como espaço de intervenção do Estado, cujo
objetivo é adequar o sistema produtivo de bens e de serviços de interesse sanitário, bem como
os ambientes, às demandas sociais de saúde e às necessidades do sistema de saúde. Suas ações
têm o propósito de implementar concepções e atitudes éticas a respeito da qualidade das
relações, dos processos produtivos, do ambiente e dos serviços. Sua principal função é atuar
no sentido de prevenir, eliminar ou minimizar o risco sanitário envolvido nas suas áreas de
atuação, promovendo e protegendo a saúde da população (BRASIL, 2007b).
Dessa forma, como uma das instâncias de administração pública, a vigilância sanitária
deve nortear suas ações sobrepondo o interesse coletivo ao individual, considerando o risco à
saúde representado pelo produto, processo, serviço ou outros alvos (LUCCHESE, 2001). Em
sua dimensão político-ideológica, a vigilância sanitária deve, sob o prisma da equidade,
voltar-se prioritariamente aos interesses sanitários quando estes se contrapõem aos interesses
econômicos (BRASIL, 2007b).
Uma vez que a vigilância sanitária deve intervir nos riscos à saúde, deve ser vista
também como prática avaliativa, valendo-se de estratégias de monitoramento para
identificação, gerenciamento e comunicação dos riscos à saúde da população e dos resultados
de sua própria ação (BRASIL, 2007b).
Risco pode ser definido como “expressão matemática da probabilidade de ocorrência
de um agravo ou dano, em uma dada população, em certo território e em tempo determinado”
(LUCCHESE, 2001). Ainda, pode ser entendido como a combinação da probabilidade de
ocorrência de um dano e a severidade deste dano (INTERNATIONAL CONFERENCE ON
23
HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF
PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE, 2005).
Todavia, o conceito de risco não deve ser tomado apenas na sua concepção estatística,
no sentido de probabilidade de ocorrência de eventos danosos, quando se trata de vigilância
sanitária. Muitas vezes, o risco se coloca como possibilidade, sem que haja, de fato, dados
quantitativos, mas indícios, baseados na racionalidade e nos conhecimentos científicos
disponíveis. Aliada ao contexto de incertezas produzidas pelas rápidas mudanças no sistema
produtivo, essa concepção é base para adoção, pela vigilância sanitária, do princípio da
precaução (BRASIL, 2007b). Tal princípio, como descrito por Lucchese (2001), consiste em
“fazer uso restrito e controlado das substâncias ou processos suspeitos de causar danos até que
se obtenham evidências mais definitivas a respeito da caracterização de seu risco”
O risco sanitário é maior quanto menos rigorosos forem os critérios para garantir a
qualidade de qualquer produto, o que se aplica principalmente aos medicamentos por ser
objeto da qualidade de vida do ser humano (ENÉAS, 2008).
Para Costa, Bastos e Castro (2011, p. 2392):
“os riscos à saúde relacionados aos medicamentos justificam a intervenção da vigilância sanitária no ciclo produtivo desses bens: produção, circulação, comercialização e consumo, com uso de variadas tecnologias ou instrumentos de controle de riscos e de verificação da qualidade dos produtos e de efeitos adversos.”
No processo produtivo de medicamentos, qualquer falha pode traduzir em risco para o
paciente, podendo evoluir desde a ineficácia, à toxicidade ou, eventualmente, à morte
(NUNAN; GOMES; REIS, 2003).
Braga (2009) analisou os principais riscos relacionados com a manipulação de
medicamentos não estéreis em farmácias, utilizando ferramentas de análise de risco –
principalmente análise de modos e efeitos de falhas (Failure Mode and Effects Analysis -
FMEA) e análise de perigos e pontos críticos de controle (Hazard Analysis and Critical
Control Points - HACCP).
A vigilância utiliza de recursos como regulamentação, fiscalização, análise e
gerenciamento de riscos relacionados ao meio ambiente, produtos e serviços, dentre outras,
para minimizar, eliminar e prevenir os riscos à saúde da população.
Nesta ótica, a vigilância sanitária estabeleceu, por meio das legislações vigentes,
disposições sobre as Boas Práticas de Manipulação de preparações magistrais e oficinais para
uso humano, que se tratam do “conjunto de medidas que visam assegurar que os produtos
24
manipulados sejam consistentemente manipulados e controlados, com padrões de qualidade
apropriados para o uso pretendido e requerido na prescrição” (BRASIL, 2007a).
O crescimento do mercado produtivo de medicamentos e outras tecnologias médicas,
com estratégias eficientes de promoção comercial, impõem desafios à vigilância sanitária,
para consecução do monitoramento e controle dos riscos de forma adequada (COSTA;
BASTOS; CASTRO, 2011). Mesmo porque, novas tecnologias e expansão de mercado
demandam mais habilidade, capacidade individual, experiência, conhecimento e recursos
humanos e materiais (LUCCHESE, 2001).
Costa, Bastos e Castro (2011) estudaram os fatores facilitadores e dificuldades
enfrentadas pela vigilância sanitária, na fiscalização de farmácias de Salvador – Bahia,
concluindo que boa parte dos fatores e dificuldades encontradas devem ser realidade para
outras vigilâncias sanitárias do país, uma vez que o estudo foi realizado em Salvador, uma
metrópole de porte da terceira maior cidade brasileira. Dentre as dificuldades estão a
insuficiente qualificação e capacitação dos profissionais, ausência de padrões técnicos nas
atividades, infraestrutura e organização do serviço insuficientes. Isso somado às dificuldades
relacionados ao meio social, decorrentes principalmente, da concepção da farmácia como
estabelecimento tão somente comercial, da pouca valorização da vigilância sanitária para
proteção da saúde e do desconhecimento da população sobre os riscos inerentes aos
medicamentos.
Ainda, como facilitadores do trabalho de fiscalização de farmácias, destaca a extensa
regulamentação sanitária do segmento, o domínio da legislação como instrumento de trabalho
e a realização de ações intersetoriais (COSTA; BASTOS; CASTRO, 2011).
Estudo realizado em 2007, pela Vigilância Sanitária de Minas Gerais, apontou
necessidades de melhorias na fiscalização das farmácias de manipulação, sendo sugerido
pelas autoras a realização de monitoramento mais próximo das ações descentralizadas aos
municípios (em alguns casos, a vigilância municipal realiza inspeções em farmácias) e
padronização de ações entre as regionais que compõem a Vigilância Estadual, tendo
destacado a falta de recursos humanos suficientes e devidamente treinados e a falta de
autonomia dos técnicos existentes para adoção de determinadas decisões como dificultadores
das ações (LIMA; DRUMMOND, 2007).
A atribuição legal da vigilância sanitária não se restringe apenas a uma perspectiva
fiscalizatória, devendo conjugar e incorporar, às práticas de proteção, aquelas de promoção da
saúde. O monitoramento e a avaliação da qualidade dos produtos e serviços passíveis de
Vigilância Sanitária, a educação em saúde visando o consumo seguro de produtos, as
25
notificações pós-comercialização e a comunicação do risco por meio de alertas sanitários para
a sociedade em geral são exemplos de ações de promoção da saúde (BRASIL, 2007b). Com
essas ações é possível a adoção de medidas antes que ocorram agravos à saúde e/ou que esses
tomem uma proporção maior.
Relevante mencionar que a execução das ações de Vigilância Sanitária, definidas na
Lei n° 8.080, de 19 de setembro de 1990, compete ao Sistema Nacional de Vigilância
Sanitária (SNVS), compreendido por instituições da Administração Pública direta e indireta
da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, que exerçam atividades de
regulação, normatização, controle e fiscalização na área de vigilância sanitária.
Fazem parte desse Sistema: o Ministério da Saúde, a Agência Nacional de Vigilância
Sanitária, o Conselho Nacional de Secretários Estaduais de Saúde, o Conselho Nacional de
Secretários Municipais de Saúde, os Centros de Vigilância Sanitária Estaduais, do Distrito
Federal e Municipais, os Laboratórios Centrais de Saúde Pública (Lacen`s), o Instituto
Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS), a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)
e os Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais de Saúde, em relação às ações de vigilância
sanitária.
O Plano Diretor de Vigilância Sanitária (BRASIL, 2007b), cuja função é estabelecer
as diretrizes e pautas específicas para a ação do Estado no escopo de atuação da vigilância
sanitária, com vistas à consolidação e ao fortalecimento deste Sistema Nacional de Vigilância
Sanitária determina diretrizes para cada um dos seguintes eixos temáticos:
1. Organização e gestão do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, no âmbito do SUS;
2. Ação regulatória: vigilância de produtos, de serviços e de ambientes;
3. A Vigilância Sanitária no contexto da atenção integral à saúde;
4. Produção do conhecimento, pesquisa e desenvolvimento tecnológico;
5. Construção da consciência sanitária: mobilização, participação e controle social.
Dentre as diretrizes estabelecidas está a articulação da Rede Nacional de laboratórios
de Saúde Publica como suporte das ações de vigilância sanitária e dessa rede com as diversas
esferas de governo, como componente essencial ao exercício da ação regulatória e a
promoção de ações que contribuam para elevar a consciência sanitária da sociedade, na
percepção do risco sanitário, sendo relevante a democratização da informação.
26
2.1.3.1 Programa de monitoramento da qualidade de medicamentos
Em 2004, visando monitorar a qualidade dos medicamentos consumidos pela
população, disponibilizados na rede SUS, a Anvisa, em parceria com as Vigilâncias Sanitárias
Estaduais e Municipais, INCQS e Lacen`s dos Estados, instituiu o Programa Nacional de
Verificação da Qualidade de Medicamentos – Proveme (BRASIL, 2012).
A Vigilância Sanitária de Minas Gerais, em parceria com o Lacen de Minas Gerais
(Fundação Ezequiel Dias - Funed), no mesmo ano, instituiu também o Programa Estadual de
monitoramento da qualidade de medicamentos industrializados, tendo como foco produtos
comercializados no varejo (farmácias e drogarias).
Esses programas de monitoramento da qualidade permitem ao SNVS a intervenção
preventiva, detectando medicamentos com desvios de qualidade no mercado, adotando
medidas pertinentes – fiscalizatórias, educativas, punitivas – e dessa forma, intervindo nos
riscos e prevenindo os agravos à saúde da população. Permitem ainda construir e estabelecer
indicadores em vigilância sanitária para serem utilizados como direcionadores de ações
estratégicas, além de contribuir para a harmonização das ações de vigilância sanitária, pois
envolvem as diversas esferas de vigilância Sanitária e os Lacen`s.
O Programa Estadual de Monitoramento da Qualidade, em Minas Gerais, contempla
medicamentos e ainda outros produtos (alimentos, cosméticos, saneantes). No que se refere
aos medicamentos, em 2009, os fitoterápicos passaram a ser contemplados no Programa
Estadual e, em 2011, foi iniciado um projeto piloto, para inclusão dos medicamentos
manipulados no Programa Estadual.
Merece destaque que os resultados parciais deste estudo, obtidos até meados de 2011 e
as experiências de análises anteriores de medicamentos manipulados pelo Lacen de Minas
Gerais (Funed) serviram de incentivo e base para a implementação do monitoramento da
qualidade de medicamentos manipulados em Minas Gerais.
O projeto piloto de verificação da qualidade de medicamentos manipulados posto em
prática em 2011, que teve como alvo farmácias de manipulação do município de Belo
Horizonte, se estendeu em 2012.
Em 2011, foram analisados os medicamentos omeprazol e cloridrato de fluoxetina
coletados em dez estabelecimentos distintos, cada, e, em 2012, sinvastatina de cinco
estabelecimentos distintos, sendo que neste ano foram coletados medicamentos em farmácias
de Contagem, Betim e Ouro Preto.
A Funed, parceira neste estudo, disponibilizou os dados das análises dos
27
medicamentos manipulados analisados frente ao Programa Estadual de Monitoramento da
Qualidade de Minas Gerais de 2011.
As análises realizadas e as metodologias seguidas estão descritas na tabela abaixo.
TABELA 1 – Ensaios executados pela Funed em cada medicamento e referência utilizada
Medicamento Ensaios Metodologia (Referência)
Omeprazol, Cloridrato de Fluoxetina
Aspecto PRISTA, 1995
Rotulagem RDC n°67 (2007)
Determinação de Peso Farmacopéia Brasileira 5ª Edição (2010)
Identificação USP 34 (2010)
Teor USP 34 (2010)
Uniformidade de Doses Unitárias
USP 34 (2010)
Os medicamentos manipulados omeprazol e cloridrato de fluoxetina foram coletados
pela Vigilância Sanitária Municipal de Belo Horizonte em estabelecimentos que estavam
sendo inspecionados no período da coleta pactuado com a Vigilância Estadual de Minas
Gerais e com o Lacen-MG.
2.1.4 Legislação sanitária x produto de qualidade
2.1.4.1 Histórico da legislação e casos de desvios de qualidade
A regulamentação pioneira, no Brasil, acerca das Boas Práticas de Manipulação,
ocorreu em 2000, por meio da publicação da RDC 33, de 19 de abril desse ano.
Apesar da RDC 33/2000 ter sido um marco na regulamentação de farmácias, no Brasil,
no período de 2000 a 2005 foram relatados 51 casos de gravidade elevada com respeito ao
consumo de medicamentos manipulados, causando oito óbitos e pelo menos quatorze
internações (BRASIL, 2005a).
Dentre os casos de óbitos e graves complicações de saúde em virtude da utilização de
medicamentos manipulados incluem-se aqueles referentes à utilização de clonidina e
colchicina, substâncias de baixo índice terapêutico – substâncias cuja dose letal está próxima
da dose terapêutica.
28
A clonidina, um anti-hipertensivo, estava sendo indicada como estimulante do
crescimento em crianças, tendo sido registrados casos de óbito em Santa Catarina e Distrito
Federal, em 2000 e 2003, respectivamente. Amostras de medicamentos manipulados contendo
clonidina originárias de diversas partes do país, associadas a casos de óbitos e intoxicações,
foram analisadas no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) no
período de 2000 a 2004. No caso de Santa Catarina, na análise de teor, foi constatado que o
produto possuía 32.184% de princípio ativo em relação ao declarado e, no do Distrito Federal,
na análise de uniformidade de conteúdo, houve variação de 8.577 a 10.961% do declarado. As
especialidades contendo clonidina eram autorizadas pela Anvisa com indicação terapêutica
apenas para o tratamento da hipertensão arterial e não como substância promotora do
crescimento (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2005).
Ainda, em decorrência do uso de medicamentos manipulados com desvios de
qualidade contendo colchicina ocorreram mortes em Itabuna (Bahia), em 2003 e 2004, Pains
(Minas Gerais), em 2004, Itaguaí (Rio de Janeiro), Brasília e São Gabriel (Rio Grande do
Sul), em 2005. As análises dos medicamentos evidenciaram teores de ativo muito acima do
declarado.
Em Itabuna (Bahia), morreram três pessoas de uma mesma família devido à
superdosagem de colchicina. As cápsulas produzidas em farmácia de manipulação continham
84 vezes mais princípio ativo que o prescrito - pela receita médica, cada comprimido deveria
conter 0,5 mg de colchicina, mas elas continham 42 mg (FOLHA DE SÃO PAULO, 2004).
Yano, Bugno e Auricchio (2008) relataram caso de superdosagem de colchicina em
cápsulas manipuladas cuja ingestão inicial ocasionou um processo de hemorragia digestiva
aguda levando o paciente a óbito. A dosagem média de colchicina, conforme análise foi de
cerca de 20 vezes maior que a dose máxima recomendada. O erro foi constatado na prescrição
e na consulta ao prescritor por parte do manipulador do medicamento.
Diante dos casos de desvios de qualidade e mortes relacionadas, a Agência Nacional
de Vigilância Sanitária publicou normas como a Resolução (Re) 1621/2003, que proibia
manipulação de substâncias de baixo índice terapêutico (SBIT) posteriormente revogada pela
RDC 354/2003, que definia exigências adicionais para manipulação de tais substâncias e a
RDC 232/2005, que incluía a colchicina na lista de SBIT da RDC 354/2003.
Ademais, a Agência publicou, em abril de 2005, a Consulta Pública n° 31, que após
receber contribuições da sociedade deu origem à RDC 214/2006. Essa – e as anteriores RDC
33/2000 e RDC 354/2003 - foi posteriormente revogada pela RDC 67/2007. Houve ainda
29
publicação da RDC 87, de 2008, e da RDC 21, de 2009 - que alteraram alguns pontos da RDC
67/07.
Ressalta-se ainda que a Anvisa publicou, em 2005, a RDC 249, que determina a todos
os estabelecimentos fabricantes de insumos farmacêuticos ativos, o cumprimento das
diretrizes estabelecidas no Regulamento técnico das Boas Práticas de fabricação de produtos
intermediários e insumos farmacêuticos. Tal legislação tem impacto na qualidade de
medicamentos manipulados, uma vez que normatiza estabelecimentos que fabricam os
insumos utilizados pelas farmácias magistrais e outros estabelecimentos.
No ano de 2005 foi realizado o “Programa de Inspeções em farmácias nos municípios
de Belo Horizonte, Ipatinga e Coronel Fabriciano”, em que, por meio de parceria entre a
Vigilância Estadual de Minas Gerais, as Vigilâncias Municipais desses municípios e a
Agência Nacional de Vigilância Sanitária, cerca de 30% do total das farmácias de BH e 50%
de Ipatinga e Coronel Fabriciano foram inspecionadas, totalizando 57 farmácias que foram
auditadas quanto ao cumprimento da RDC 33/00 e RDC 354/03, instrumentos legais vigentes
na época. O programa evidenciou o descumprimento das legislações vigentes e a necessidade
de intensificação do processo de inspeções em farmácias, tendo detectado várias não
conformidades, dentre elas: 45% das farmácias não possuía especificação de matérias-primas;
78% não qualificavam os fornecedores; apenas 39% realizavam adequadamente o controle de
qualidade; 79% das farmácias, apesar de não atenderem as disposições para manutenção de
estoque mínimo, principalmente no quesito controle de qualidade, manipulavam as
preparações em escala semi-industrial; em 58% foram detectadas irregularidades relativas à
rastreabilidade nas ordens de manipulação; 47% das farmácias manipulavam medicamentos
sem atenderem a uma prescrição; em 25% ocorria a substituição de especialidades
farmacêuticas por medicamentos manipulados e em 28% a captação de receitas e/ou
intermediação de fórmulas. Em decorrência do descumprimento da legislação sanitária, 23%
das farmácias tiveram suas atividades de manipulação suspensas ou foram interditadas
totalmente; 60% foram autuadas; 75% advertidas e 58% notificadas/intimadas para adequação
(AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2005).
Em 2007, após a publicação da RDC 67/07, a Vigilância Sanitária Estadual de Minas
Gerais realizou o “Levantamento da situação das farmácias de Minas Gerais em relação ao
cumprimento da RDC 67/07”, tendo inspecionado 111 farmácias do Estado utilizando como
instrumento um roteiro simplificado elaborado pela Anvisa, atendendo a um programa
nacional. Considerando a classificação da legislação quanto à atividade/natureza dos insumos
manipulados, somente 36,04% das farmácias que manipulam substâncias do Grupo I (sólidos,
30
semi-sólidos e líquidos); 33,33% das que manipulam Grupo II (substancias de baixo índice
terapêutico), 31,40% do Grupo III (hormônios, antibióticos, citostáticos e substâncias sujeitas
ao controle especial) e 41,67% do Grupo V (homeopatia) cumpriram os requisitos de Boas
Práticas integralmente. Foram interditadas totalmente as atividades de manipulação de 12
farmácias (10,81%); suspensas as manipulações de substâncias de baixo índice terapêutico em
2 ( 66,67%) e de substâncias sujeitas a controle especial em 2 (2,33%). A maioria das
farmácias (68,47%) recebeu algum tipo de Notificação, concedendo prazo para adequação das
não-conformidades detectadas durante a inspeção, 17,12% foram autuadas, em 15,32% houve
apreensão de matérias-primas e em 19,82% apreensão de produtos. (LIMA; DRUMMOND,
2007) A situação explicitada nesse levantamento de 2007 apontou uma necessidade de maior
monitoramento quanto ao cumprimento da legislação recentemente publicada, na época, pelas
farmácias, servindo de alerta e justificando realização de estudos posteriores que avaliem a
qualidade dos medicamentos manipulados, como este, e também o atendimento à legislação.
A legislação sanitária vigente no Brasil, que dispõe sobre as Boas Práticas de
Manipulação tem gerado polêmicas pelo rigor de algumas novas ou aprimoradas exigências,
que repercutem em custo para estabelecimentos – como alterações de critérios para área
física; novos parâmetros para qualificação de fornecedores, incluindo auditoria nesses; dentre
outros (BRAGA, 2009) – mas tem também sido questionada por não determinar realização de
ensaios de controle de qualidade nos produtos manipulados, necessários para atestarem a
qualidade desses (ALMEIDA e FILHO, 2010; BRASIL, 2005b).
Pode ser facilmente percebido pela análise e comparação das legislações revogadas e
vigentes, que muitos requisitos exigidos na RDC 214/06, que inovavam principalmente
quanto aos critérios e às análises de controle de qualidade de insumos e produtos acabados,
foram, aos poucos, sendo revogados.
Notícias explicitando erros na manipulação de medicamentos (UOL, 2011; A
NOTÍCIA, 2011) e outras irregularidades em farmácias de manipulação (FANTÁSTICO,
2011a, 2011b, 2011c) ainda têm sido realidade.
Recentemente, em uma farmácia de manipulação no município de Teófilo Otoni, 10
mortes decorrentes de desvio de qualidade foram registradas, tendo sido detectado erro
técnico grave e grosseiro na manipulação e descumprimento das Boas Práticas de
Manipulação, dentre outras não conformidades. No caso em tela, se almejava manipular
secnidazol 500 miligramas por cápsula (mg/cáps.), mas o princípio ativo utilizado foi besilato
de anlodipino (R7 NOTÍCIAS, 2011), que tem como dosagem terapêutica tradicional cinco
mg/cáps., acarretando em superdosagem do medicamento anti-hipertensivo – cada cápsula
31
possuía cem vezes a dosagem terapêutica do anti-hipertensivo (TEÓFILO OTONI
NOTÍCIAS, 2012) - e levando a óbito. Houve mortes em Novo Cruzeiro, Itaipé, Ladainha e
Teófilo Otoni. A investigação realizada pela Vigilância Sanitária Estadual e Municipal de
Teófilo Otoni demonstrou que foram manipuladas 180 cápsulas do medicamento no dia 14 de
novembro de 2011 (MINAS GERAIS, 2011), sugerindo manipulação sem a devida
prescrição, para estoque do produto, o que não é permitido pela legislação vigente. Ademais,
os dados sugerem que os medicamentos manipulados estavam sendo comercializados em
estabelecimentos farmacêuticos da região, o que também vai de encontro com a legislação.
Na ação fiscalizatória realizada pela Vigilância Sanitária, além da matriz e da filial da
farmácia de Teófilo Otoni, foram interditados outros estabelecimentos em Novo Cruzeiro,
Ladainha e Itaipé. Diante dos óbitos e das irregularidades identificadas foram intensificadas a
fiscalização nas farmácias de manipulação do Vale do Mucuri, levando à interdição de outras
farmácias de manipulação da região que descumpriam a legislação sanitária. (MINAS
GERAIS, 2011).
Ainda que o número de casos de desvios de qualidade de medicamentos manipulados
publicizados não seja alto frente ao número de formulações manipuladas, devem ser
considerados, analisadas suas causas e adotadas medidas para evitá-las, dada a gravidade das
conseqüências. Deve ser levado em conta também que, sabidamente, os casos de desvios de
qualidade desses produtos são subnotificados, não sendo tratados e tornados públicos.
2.1.4.2 Garantia de Qualidade e Boas Práticas de Manipulação
Garantia da qualidade é o “esforço organizado e documentado dentro de uma empresa
no sentido de assegurar as características do produto, de modo que cada unidade do mesmo
esteja de acordo com suas especificações.”(BRASIL, 2007a) Ou seja, é um sistema de
controle integrado, documentado e rastreável que assegura o controle contínuo da obtenção
dos medicamentos e das atividades exercidas na farmácia, por meio do qual é possível
gerenciar a qualidade dos produtos manipulados (BRASIL, 2011).
As Boas Práticas de Manipulação (BPM) constituem uma parte integrante da Garantia
de Qualidade e estabelecem os requisitos mínimos para a avaliação farmacêutica da
prescrição, manipulação, conservação, transporte e dispensação de preparações magistrais e
oficinais, fracionamento de produtos industrializados, bem como os critérios para aquisição e
controle de qualidade de matérias-primas e materiais de embalagem (BRASIL, 2007a, 2011).
32
Conforme a RDC 67/07, BPM é o “conjunto de medidas que visam assegurar que os
produtos manipulados sejam consistentemente manipulados e controlados, com padrões de
qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido na prescrição” (BRASIL, 2007a).
Elementos essenciais para obtenção das Boas Práticas:
1. Pessoal – pessoas e mão de obra requerida para levar a termo as várias tarefas dentro das
funções de manipulação e controle, devidamente habilitadas e treinadas;
2. Partes – as matérias-primas e componentes usados em conexão com a manipulação e
embalagem do produto, bem como os materiais usados em associação com o seu controle.
3. Processo – edificações, instalações, equipamentos, instrumentação e sistemas de suporte
(calor, ar, vácuo, água e iluminação) usados em conexão com o processo de manipulação e
seu controle.
4. Metodologia – arquivo, documentação e registro usados em conexão com o processo de
manipulação e seu controle.
A sistematização dos aspectos de Boas Práticas compõe o sistema da garantia de
qualidade para a produção de medicamentos visando diminuir os riscos inerentes a qualquer
produção farmacêutica (SILVA, 2007).
2.1.4.3 Qualidade
Por o medicamento ser um instrumento de saúde é primordial, independente de ser
industrializado ou manipulado, que possua qualidade.
A International Organization for Standardization (ISO) define qualidade como “o grau
no qual um conjunto de características inerentes satisfaz aos requisitos, ou seja, às
necessidades ou expectativas que são expressas, geralmente, de forma implícita ou
obrigatória” (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NORMAS TÉCNICAS, 2000).
Qualidade é determinada pelos usuários ou clientes pretendidos, não tendo
necessariamente correlação com alto preço. Mesmo produtos com preços baixos podem ser
considerados itens de qualidade se atendem as necessidades do mercado (ZOLNER, 2009)
Um medicamento de qualidade é aquele que é adequado ao uso pretendido,
considerando sua identidade, concentração e pureza (INTERNATIONAL CONFERENCE
ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF
PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE, 1999). Esse deve atender às especificações
descritas nos compêndios oficiais – dentre eles, as farmacopéias - e não conter impurezas ou
outras substâncias que coloquem em risco a saúde do paciente.
33
Para a determinação da qualidade de medicamentos são fatores significantes o
desenvolvimento daquele produto, incluindo escolha dos excipientes a serem empregados na
formulação, os controles em processo realizados, os controles das Boas Práticas de
fabricação/manipulação, a validação do processo e o atendimento às especificações aplicadas
ao produto e seus componentes (matérias-primas, material de embalagem)
(INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL
REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE,
1999).
A segunda edição do Formulário Nacional da Farmacopéia Brasileira (BRASIL, 2011)
descreve que:
“Para garantir segurança, eficácia e qualidade do produto manipulado são necessários cálculos corretos, medidas exatas, condições e procedimentos apropriados para o desenvolvimento da formulação, insumos de qualidade e do prudente julgamento do farmacêutico, que deve ser um profissional qualificado para este fim. Além disso, uma fórmula adequada com um perfil de estabilidade comprovado deve ser procurada na literatura específica.”
Para tanto, a organização e o constante controle do farmacêutico sobre as técnicas de
preparo, matérias-primas, equipamentos e instrumentos utilizados, das condições de
armazenamento dos insumos e produtos e da documentação sobre todos os procedimentos,
materiais e recursos empregados na preparação dos produtos magistrais em todas as suas
fases, incluindo aquelas posteriores à dispensação, são relevantes. Ainda, o conhecimento
científico, a capacitação profissional e competência técnica do farmacêutico e a contínua
interação entre farmacêutico, prescritor e paciente têm impacto na qualidade do produto
manipulado. (BRASIL, 2011)
A legislação vigente para o setor magistral introduz requisitos mínimos a serem
observados, permeando os principais pontos necessários para obtenção de produtos de
qualidade, como ao exigir, na manipulação de sólidos comuns, que:
- os excipientes utilizados na manipulação de medicamentos sejam padronizados pela
farmácia de acordo com embasamento técnico;
- na aquisição de materiais (matérias-primas e material de embalagem) haja e sejam seguidas
especificações técnicas autorizadas, atualizadas e datadas pelos responsáveis, sendo que os
fornecedores de matérias-primas devem ser qualificados pelo estabelecimento (devendo ser
considerado, no mínimo, comprovação de regularidade perante às autoridades sanitárias,
resultados de análises de controle de qualidade realizados pela farmácia e avaliação de laudos
analíticos apresentados pelos fornecedores, auditorias nos fornecedores para verificação do
34
cumprimento de Boas Práticas de Fabricação ou de Fracionamento e Distribuição de insumos
e avaliação do histórico de fornecimentos anteriores);
- existam procedimentos operacionais escritos para manipulação das diferentes formas
farmacêuticas preparadas na farmácia;
- o processo de manipulação seja documentado, com procedimentos escritos que definam a
especificidade das operações e permitam o rastreamento dos produtos;
- haja registro das informações referentes a cada produto manipulado em livro de receituário –
dados da prescrição – e em ordem de manipulação – dados do processo de manipulação;
- haja o monitoramento do processo de manipulação conforme metodologia definida em
procedimento operacional padrão da farmácia.
Ainda, a legislação estabelece realização de análises de controle de qualidade nas
matérias-primas e produtos acabados – ainda que com limitações discutidas à frente - e
explicita a necessidade de a farmácia possuir um Sistema de Garantia da Qualidade (SGQ)
que incorpore as Boas Práticas de Manipulação em Farmácias (BPMF), totalmente
documentado e monitorado para assegurar a qualidade das fórmulas manipuladas, definindo
as competências desse sistema de Garantia de Qualidade.
Contudo, como limitação, a legislação não estabelece parâmetros claros para
comprovação técnica da adequabilidade da formulação padronizada e do processo de
manipulação, ficando na subjetividade o atendimento a tais tópicos, o que dificulta a
fiscalização. Ainda, a validação de processos é exigida explicitamente na legislação somente
para manipulação de produtos estéreis.
2.1.4.4 Controle de Qualidade: requisitos da legislação e suas limitações
Os requisitos determinados pela legislação sanitária vigente (BRASIL, 2007a;
BRASIL, 2008;) quanto ao controle de qualidade de matérias-primas e preparações magistrais
e oficinais sólidas, em farmácias magistrais, de forma geral, são:
• matérias-primas: caracteres organolépticos; solubilidade; determinação de potencial
hidrogeniônico (pH); ponto de fusão; densidade; peso e volume; avaliação do laudo
de análise do fabricante/fornecedor.
• matérias-primas de origem vegetal: caracteres organolépticos; solubilidade;
determinação de pH; ponto de fusão; densidade; peso e volume; avaliação do laudo de
análise do fornecedor
35
• produto manipulado - Formas Farmacêuticas Sólidas: descrição, aspecto e caracteres
organolépticos; determinação de peso médio (com cálculo de desvio padrão relativo e
coeficiente de variação).
A legislação estabelece ainda que a farmácia deve realizar as análises de, no mínimo,
uma fórmula a cada dois meses, de teor e uniformidade de conteúdo de fórmulas que
contenham fármaco(s) em quantidade menor ou igual a 25 mg, dando prioridade àquelas que
contenham fármacos em quantidade menor ou igual a cinco miligramas, determinando rodízio
na amostragem, de forma a contemplar diferentes fármacos e diferentes manipuladores.
No caso de preparações de substâncias de baixo índice terapêutico, hormônios,
antibióticos e citostáticos, produtos homeopáticos e produtos estéreis a legislação estabelece
outros requisitos de controle de qualidade a serem cumpridos, não sendo alvo no momento –
matérias-primas utilizadas em preparações estéreis também têm análises complementares
exigidas.
Os requisitos determinados pela legislação sanitária vigente quanto ao controle de
qualidade de matérias-primas e produto acabado não abrangem análises relevantes para se
constatar a qualidade do medicamento manipulado.
As análises definidas para preparações magistrais e oficinais sólidas (descrição,
aspecto, caracteres organolépticos e peso médio) permitem conclusões limitadas quanto à
qualidade das preparações, uma vez que não atestam quanto à homogeneidade do princípio
ativo no medicamento, de forma direta, mas apenas quanto à uniformidade do preenchimento
das cápsulas. Assim, há a possibilidade de os critérios de aceitação farmacopéicos de peso
médio, desvio padrão e coeficiente de variação serem atendidos e haver não-conformidade
quanto ao teste de doseamento de ativo e uniformidade de conteúdo (ALMEIDA; FILHO,
2010). Ou seja, um medicamento que não possui o quantitativo especificado de princípio
ativo pode ser liberado para consumo.
A realização do peso médio não conduz a um retrato real do processo de manipulação
magistral (FERREIRA; BRANDÃO, 2008), por não permitir concluir sobre a concentração
da substância ativa em cada cápsula.
Resultados obtidos em diversos estudos (BARACAT et al., 2009; MARKMAN;
ROSA; KOSCHTSCHAK, 2010; MENEGHINI; ADAMS, 2007; PISSATO et al., 2006;
SILVA, RIBEIRO E CARVALHO, 2011) comprovam tal afirmação:
1. Pissato e colaboradores (2006) avaliaram a qualidade, por meio dos ensaios de
variação de peso, doseamento e uniformidade de conteúdo, de cápsulas de fluoxetina
de três farmácias magistrais, comparando-as com o medicamento distribuído pelo SUS
36
e o medicamento referência. As formulações apresentaram-se dentro dos limites
preconizados para as análises de variação de peso e teor de substância ativa.
Entretanto, em relação à uniformidade de conteúdo, as formulações magistrais
apresentaram-se fora dos limites especificados.
2. Baracat e colaboradores (2009) avaliaram a qualidade de comprimidos referência,
genéricos e similares e cápsulas de sinvastatina manipuladas em Londrina, por meio
da análise de peso médio, perfil de dissolução, doseamento e uniformidade de
conteúdo. Os medicamentos industrializados e as cápsulas de três das quatro farmácias
amostradas estão de acordo com o especificado nas farmacopéias. Porém as cápsulas
de uma das farmácias foram reprovadas quanto à uniformidade de conteúdo e perfil de
dissolução.
3. Silva, Ribeiro e Carvalho (2011) avaliaram a qualidade de cápsulas de piroxicam 20
mg manipuladas em quatro farmácias magistrais de Imperatriz (Maranhão) e do
medicamento industrializado de referência (Feldene®), por meio da análise de peso
médio, desintegração, identificação, doseamento e uniformidade de conteúdo. As
formulações encontraram-se dentro dos limites recomendados para o peso médio, teste
de desintegração e identificação. Entretanto, quanto aos ensaios de teor e uniformidade
de conteúdo, as amostras de três das quatro farmácias magistrais estavam em
desacordo com as especificações.
4. Meneghini e Adams (2007) analisaram cápsulas de diazepam (de cinco mg)
manipuladas em quatro farmácias de manipulação de Passo Fundo (Rio Grande do
Sul) quanto a identificação da substância ativa, peso médio, teor e uniformidade de
conteúdo. Todas as amostras foram aprovadas no teste de peso médio e no de
identificação. No entanto, somente duas cumpriram os requisitos de todos os ensaios.
5. Markman, Rosa e Koschtschak (2010) avaliaram dezoito amostras de cápsulas de
sinvastatina 40 mg de farmácias magistrais de São Paulo, Guarulhos, São Bernardo do
Campo e Campinas, tendo concluído pela falta de qualidade de cápsulas de
sinvastatina produzidas por algumas farmácias, uma vez que: as dezoito formulações
avaliadas apresentaram algum desvio de qualidade; quatro amostras apresentaram
variação de peso em desacordo com a especificação; seis amostras estavam em
desacordo quanto a teor de sinvastatina (variação de quatro a 87% do valor declarado);
quinze amostras reprovadas no teste de uniformidade de conteúdo; oito amostras
apresentaram resultados insatisfatórios no primeiro estágio do ensaio e as demais
apresentaram resultados inconclusivos.
37
Conforme Pezzini e colaboradores (2004), a determinação do teor é essencial para a
avaliação da qualidade de medicamentos. Todavia, deve ser relatado que na manipulação de
medicamentos o quantitativo de produto acabado obtido é bastante inferior ao de uma
produção industrial de medicamentos - afinal, a manipulação idealmente será realizada para
atender às necessidades individualizadas de um paciente – o que implica em desafios e
obstáculos na realização de análises realizadas pela indústria farmacêutica.
As análises periódicas (a cada dois meses) de medicamentos manipulados,
estabelecidas pela legislação, dependendo do volume de manipulação do estabelecimento, não
tem valor estatisticamente significativo, não permitindo conclusão robusta quanto à qualidade
dos medicamentos manipulados naquele período (ALMEIDA; FILHO, 2010). Ademais, essa
lógica de amostragem periódica de alguns lotes manipulados somente teria relevância para se
atestar a qualidade das demais preparações produzidas no período se houvesse processos
comprovadamente de qualidade, testados e bem documentados, ainda assim daquele produto
analisado ou dos produtos com processos semelhantes e não de todas as preparações.
Outra limitação da legislação vigente (Resolução - RDC n° 67/2007) está no fato de
não mencionar, especificamente, os testes necessários para a avaliação de qualidade de
cápsulas gastro-resistentes obtidas em farmácias magistrais (MARINHO et al, 2009) e não
estabelecer análises relevantes para se avaliar a qualidade de produtos intermediários
amplamente utilizados na manipulação, os pellets.
Relevante explicar que pellet é um produto intermediário fabricado por empresas
terceiras, obtido por processo tecnológico de produção denominado peletização - que consiste
basicamente na mistura prévia dos pós (ativos e excipientes), malaxagem (obtenção de massa
úmida por adição de líquido e amassamento), extrusão (compactação da massa umidificada
em forma de cilindros de diâmetro uniforme), esferonização e secagem. O interesse crescente
por fármacos veiculados na forma de pellets se deve às vantagens tecnológicas e terapêuticas
proporcionados por essa forma, como a possibilidade de obtenção de sistemas de liberação
entérica (para omeprazol, por exemplo) através de revestimento. (FERREIRA, 2008;
SANTOS et al., 2004)
Há que se ter em mente que não é por meio de análises de controle de qualidade que se
obtém um produto de qualidade. Na verdade, o controle de qualidade que é o “conjunto de
operações (programação, coordenação e execução) com o objetivo de verificar a
conformidade das matérias primas, materiais de embalagem e do produto acabado, com as
especificações estabelecidas” (BRASIL, 2007a) permitirá a verificação da qualidade de
insumos e produtos, sendo uma forma de se atestar ou assegurar as características do produto,
38
de acordo com suas especificações. Mas somente por meio da implantação de um sistema de
garantia de qualidade pleno, com profissionais com cultura de qualidade e atendimento
integral aos requisitos de boas práticas, que se obtém consistentemente um produto de
qualidade.
A qualidade é algo que se constrói durante todo o processo de fabricação/manipulação
de um medicamento, e não apenas alcançada por inspeção do produto final (PINTO;
KANEKO; OHARA, 2000).
Atitudes e ações simples podem conferir qualidade ao produto final, evitando erros e
variações no processo de manipulação, que são as principais causas de falta de qualidade no
produto. A definição, o desenho do processo de manipulação é fundamental para consecução
desse objetivo. Importante que o processo seja o mais simples possível, as pessoas sejam
treinadas adequadamente e que haja instruções, procedimentos definidos para obtenção da
reprodutibilidade do processo. O processo deve ser desafiado e, uma vez definido, monitorado
e, quando pertinente, aprimorado ou revisado (ZOLNER, 2009).
O questionamento a ser feito é se a legislação hoje vigente traz exigências condizentes
com o momento e com a percepção de qualidade dos profissionais de saúde e
estabelecimentos farmacêuticos, ou seja, com o amadurecimento do setor.
2.1.4.5 Processo de manipulação de sólidos orais na forma farmacêutica cápsulas em
farmácias
Processo é o conjunto de causas que provoca um ou mais efeitos (CAMPOS, 2004).
Em um processo produtivo, causas seriam matérias-primas, equipamentos, medidas,
infra-estrutura, mão-de-obra, método ou técnica e efeitos, produto ou serviço em
conformidade ou não com o desejado (especificado).
Nas farmácias de manipulação um processo pode ser entendido ainda como um
conjunto de medidas interrelacionadas que especifica e define como uma preparação pode ser
exatamente a mesma sempre que manipulada por alguém perito na arte e ciência de
manipulação. (ZOLNER, 2009).
A forma farmacêutica mais freqüentemente manipulada em farmácias magistrais, no
preparo de medicamentos sólidos orais é a cápsula. O processo de preparação consiste no
enchimento das cápsulas com a mistura medicamentosa que se deseja encapsular através da
utilização de equipamentos específicos operados manualmente.
O primeiro passo para a manipulação de uma preparação é a avaliação da prescrição.
39
A definição dos excipientes a serem utilizados na formulação, quando necessários, é
fundamental para elaboração do produto e obtenção de um produto com resposta terapêutica
satisfatória. Afinal, a cinética de absorção do princípio ativo depende criticamente dos
excipientes utilizados e do modo de preparo (SILVA et al., 2012).
Os excipientes são insumos inertes farmacologicamente que têm funções de suporte,
veículo e de adjuvante nas formulações. Desempenham papéis necessários para garantir a
precisão e acurácia da dose, garantir a estabilidade da preparação, favorecer a adesão do
paciente ao medicamento, melhorando características organolépticas, sendo ainda importantes
no processo de fabricação e no controle da liberação do ingrediente ativo, influenciando na
sua biodisponibilidade e, consequentemente, na eficácia e tolerabilidade do medicamento
(FERREIRA, 2008).
Os excipientes devem ser compatíveis com o princípio ativo e entre eles quando mais
de um é utilizado e possuir boas propriedades de fluxo, o que será impactante na facilidade de
distribuição da mistura entre as cápsulas, tendo relevância na consecução de um
empacotamento reprodutível, com uniformidade de conteúdo entre as cápsulas (PISSATO et
al., 2006).
Em estudo realizado por Marinho e colaboradores (2011), em que foram analisados
trinta lotes de sinvastatina (vinte miligramas) manipulada em farmácias magistrais de Belo
Horizonte, 53,33% dos produtos analisados poderiam estar com eficácia terapêutica
comprometida. O problema mais relatado foi uniformidade de conteúdo (68,7% dos lotes não
aprovados), seguido de doseamento (56,2%), havendo ainda, resultados insatisfatórios de
dissolução em 18,7% dos lotes reprovados e de determinação de peso e desintegração em
lotes isolados. Um dos lotes reprovados no teste de desintegração e dissolução continha em
sua formulação alto percentual de carboximetilcelulose (30%p/p), um agente de formação de
gel, sendo os resultados sugestivos de um problema de formulação grave, que tem como
consequência, a ineficácia do medicamento.
Uma vez definida a formulação, os seguintes subprocessos são geralmente executados:
pesagem; trituração; tamisação; mistura; encapsulamento; embalagem. Em certos casos
alguma dessas etapas pode ser suprimida, como no caso de manipulação de pellets em que a
trituração do pellet não deve ocorrer.
Cada sub-processo citado tem pontos críticos que devem ser controlados. Silva (2007),
em sua dissertação detalha todas as operações unitárias envolvidas na manipulação de
cápsulas e Braga (2009) analisa os principais riscos relacionados com a manipulação de
medicamentos não estéreis em farmácias.
40
Alguns pontos, abaixo abordados, merecem destaque.
1. Para realização da pesagem, o manipulador deve separar as matérias-primas a serem
utilizadas, conforme a prescrição médica e ordem de manipulação respectiva.
Possíveis falhas podem ocorrer na transcrição dos dados da receita, na geração da
ordem de manipulação ou no momento de se separar as matérias-primas corretas a
serem utilizadas, caso não haja conferência das operações, análise dos materiais e
identificação dos recipientes, enfim, caso não haja atendimento às Boas Práticas de
Manipulação. O quantitativo pesado de cada matéria-prima também deve ser conferido
com a ordem de manipulação, devendo haver dupla checagem do valor pesado, pois é
um ponto crítico nessa etapa que pode interferir na qualidade do produto final.
2. O tamanho e a densidade das partículas dos pós que compõem a mistura, a fluidez ou
facilidades de escoamento, a higroscopicidade dos componentes e a umidade do local,
interferem no processo de manipulação. (FERREIRA, 2008). O ideal é que a
densidade e o tamanho das partículas de todos os pós sejam similares, para obter
mistura homogênea (ANSEL, 2000). Nesta lógica, além da adequada definição dos
componentes do produto, as etapas de trituração e tamisação se justificam, pois
possibilitam obtenção e padronização da granulometria dos pós que constituem a
formulação. No caso de pellets, variações de tamanho, forma e densidade aparente
também interferem no processo de manipulação, dentre outros fatores (SANTOS et
al., 2006).
3. A técnica de mistura dos pós deve ser eficaz. A diluição geométrica é uma técnica
eficiente, simples e de baixo custo (MARTA et al., 2010). No método de diluição
geométrica, o fármaco é colocado em um volume aproximadamente igual ao de
diluente em um gral e misturado completamente por trituração. Em seguida, uma
segunda porção do diluente, apresentando volume igual ao da mistura, é adicionada, e
o procedimento de trituração repetido. Esse processo continua com a adição de
volumes iguais de diluente na mistura de pós e é repetido até que todo o diluente seja
incorporado. (ANSEL, 2000) A utilização de sacos plásticos para mistura de pós não
se mostrou eficaz no estudo realizado por Marta e colaboradores (2010).
4. O principal método de encapsulação utilizado nas farmácias de manipulação é o
nivelamento de superfícies. Neste, o encapsulamento é realizado em um equipamento
composto de duas placas de acrílico ou cloreto de polivinila (PVC), sendo uma
perfurada contendo orifícios com diâmetro igual ao da especificação de determinado
tamanho de cápsula e em número equivalente à capacidade do equipamento (de
41
sessenta a seiscentas perfurações) e a outra placa que serve de suporte para as cápsulas
vazias, que são introduzidas abertas nos orifícios. Para proceder ao enchimento,
coloca-se o pó sobre a placa e com uma espátula espalha-se o pó uniformemente de
modo a fazê-lo cair por gravidade no interior das cápsulas. Para que todas as cápsulas
sejam completamente preenchidas, pode ser necessário fazer um movimento vibratório
no equipamento ou ainda pressionar o pó contra as cápsulas com uma vareta de
material inerte (FUTURO; SILVA, 2007). O equipamento é simples, sem automação e
a operação extremamente dependente do operador, podendo ocorrer perdas durante o
processo.
5. A manipulação de cápsulas gelatinosas duras pode apresentar certo grau de dificuldade
quando a mistura de pós ou os pellets produzir forças eletrostáticas que fazem com
que ocorra flutuação ou as partículas tendem a “escapar”. Para neutralizar as forças
eletrostáticas e facilitar o manuseio dos pellets, Chopra e colaboradores (2002)
recomendam a adição de 1% de talco farmacêutico.
6. Perdas durante as etapas de manipulação são inerentes ao processo de preparação de
cápsulas (FUTURO e SILVA, 2007), podendo acarretar em não conformidades no
produto final, o que se torna mais preocupante quando se prepara pequenas
quantidades (ANSEL, 2000). O farmacêutico deve ajustar a formulação para que a
perda se mantenha dentro de limites pré-estabelecidos.
7. O processo de encapsulamento é realizado em função do volume, apesar das
prescrições serem feitas por unidade de massa. Como a massa varia em função da
densidade, que por sua vez difere a partir de cada lote de matéria-prima produzida,
diversas não conformidades podem ocorrer se o cálculo do volume não for realizado
corretamente (SILVA, 2007).
2.1.5 A quem compete garantir a qualidade do medicamento manipulado?
A legislação brasileira (BRASIL, 2007a) determina que a farmácia é responsável pela
qualidade das preparações magistrais e oficinais que manipula, conserva, dispensa e
transporta, devendo assegurar a qualidade físico-química e microbiológica (quando aplicável)
de todos os produtos reembalados, reconstituídos, diluídos, adicionados, misturados ou de
alguma maneira manuseados antes da sua dispensação.
A legislação sanitária explicita também as responsabilidades (como as do farmacêutico
e da Gerência Superior) e define claramente que, em casos de danos causados aos
42
consumidores, comprovadamente decorrentes de desvios da qualidade na manipulação de
preparações magistrais e oficinais, as farmácias estão sujeitas às penalidades sanitárias,
previstas na legislação vigente, sem prejuízo das responsabilidades civil e criminal cabíveis
dos responsáveis.
Compete, portanto, aos estabelecimentos, assegurar a qualidade dos medicamentos e
demais preparações ofertadas à população.
Relevante destacar que desvios de qualidade de insumos podem afetar negativamente
a qualidade das preparações farmacêuticas. Todavia, compete aos estabelecimentos
farmacêuticos qualificar seus fornecedores e realizar análises suficientes nos insumos
adquiridos, para que antes de utilizá-los seja confirmada a sua qualidade. As farmácias
passam a responder, inclusive judicialmente, caso o medicamento não cumpra os requisitos de
qualidade exigidos, ainda que o desvio seja decorrente de um eventual problema na qualidade
do insumo.
A Vigilância Sanitária tem seu papel, como anteriormente abordado, agindo como
órgão regulador das farmácias e de outros estabelecimentos envolvidos no processo - como,
por exemplo, os fabricantes e distribuidores de insumos - mas a qualidade dos medicamentos
manipulados cabe às farmácias garantir.
Não obstante, a vigilância deve adotar medidas, quando pertinente, primando pela
saúde da população. Para tanto, se pauta em princípios do Direito, como o princípio da
precaução, para atingir aos objetivos e a função a ela designada.
Estudo realizado por Silva e Vieira (2004) para a avaliação do conhecimento de
farmacêuticos responsáveis técnicos em drogarias, da região de Ribeirão Preto, quanto à
legislação sanitária, teve como resultado que apenas 22% dos farmacêuticos participantes da
pesquisa possuíam bom nível de conhecimento da legislação sanitária, sendo que esse baixo
nível de conhecimento não pode ser associado com nenhuma variável independente, como
idade, sexo, estando generalizado. Apesar do referido estudo não ter abrangido farmacêuticos
de farmácias de manipulação, tendo em vista que o processo de formação desses é comum e
dada à constatação dos autores do estudo pela “necessidade da formação do farmacêutico
centrada no conhecimento dos medicamentos, inclusive da legislação sanitária, para que no
futuro possam exercer plenamente a profissão, sem ameaças penais ou prejuízos à
população”, esta citação se faz relevante.
Ainda conforme Silva e Vieira (2004, p. 436):
43
À luz do Direito Sanitário, a informação e educação sanitária têm importância particular para a efetividade das ações de vigilância sanitária, sendo os profissionais de saúde os principais atores sociais na proteção da saúde pública e defesa da qualidade de vida.
2.1.6 Medicamentos alvo do estudo
2.1.6.1 Omeprazol(antiulceroso)
FIGURA 1: Fórmula estrutural do omeprazol
FONTE: USP 29 (2006)
O omeprazol é um benzimidazol, inibidor da bomba de prótons (H+, K+-ATPase),
atuando na última etapa de produção da secreção ácida pelas células parietais da mucosa
gástrica. Constitui-se em um “pró-fármaco”, necessitando ser ativado em ambiente ácido no
interior das células parietais. Por ser uma base fraca, acumula-se nos canalículos secretores
ácidos da célula parietal, onde é ativado por um processo catalisado por prótons que resulta na
formação de uma sulfenamida tiofílica ou ácido sulfênico. A sulfenamida, subsequentemente
se liga covalentemente aos resíduos cisteínas (R-S-H) da bomba de prótons H+/K+-ATPase,
inativando-a (GOODMAN; GILMAN, 2003).
As principais condições patológicas nas quais inibidores da bomba de prótons são
usados incluem ulceração péptica duodenal e gástrica, a doença do refluxo gastresofágico e a
síndrome de Zollinger-Ellison (uma rara condição causada por um tumor produtor de
gastrina).
O mercado de omeprazol no Brasil representou, em 2011, cerca de 31% das vendas de
todos os inibidores de bomba de prótons, sendo o uso indiscriminado desse medicamento no
Brasil e em outros países, como Portugal, uma preocupação (CARNEIRO, 2012; PIVA,
2011);
44
O omeprazol pode ser administrado por via oral ou intravenosa. Por ser instável em
pH baixo, as formas de dosagem oral são fornecidas como grânulos com cobertura entérica
encapsulados em uma camada externa de gelatina ou como comprimidos de revestimento
entérico (RANG et al., 2003).
Marinho e colaboradores (2009) demonstraram a não adequação de medicamentos
(pantoprazol) preparados por métodos alternativos (revestimento das cápsulas com formol,
goma laca, Eudragit L100®, acetoftalato de celulose ou, por preparo de grânulos com
acetoftalato de celulose ou Eudragit L100®, seguido de encapsulamento) para conferir gastro-
resistências em farmácias e concluíram que a preparação de cápsulas utilizando pellets
industrializados propicia gastro-resistência requerida.
2.1.6.2 Fluoxetina (antidepressivo)
FIGURA 2: Fórmula estrutural da fluoxetina
FONTE: USP 29 (2006)
A fluoxetina é um fármaco inibidor seletivo da recaptação de serotonina (5-HT), tendo
ação serotoninérgica e sendo o antidepressivo mais prescrito atualmente. Os inibidores
seletivos da recaptação de serotonina – como fluoxetina, citalopram, sertralina - são usados
em uma variedade de distúrbios psiquiátricos assim como na depressão, incluindo distúrbios
da ansiedade, ataques de pânico e distúrbio obsessivo-compulsivo. (RANG et al., 2003)
A fluoxetina usada clinicamente é uma mistura racêmica (enantiómeros R- e S- em
quantidades iguais). O (S)-enantiômetro da fluoxetina e seu principal metabólito, a
norfluoxetina, são altamente ativos contra o transporte de serotonina. O (R)-enantiômetro
também é ativo contra o transporte de serotonina, tendo ação mais curta que o (S)
(GOODMAN; GILMAN, 2003).
A fluoxetina é bem absorvida por via oral.
Conforme Pissato (2006), diante do elevado consumo deste medicamento (fluoxetina) e alto
custo de sua forma industrializada, as farmácias de manipulação vêm ocupando um grande
espaço na sua comercialização.
45
Industrializada, está disponível em cápsulas, comprimidos revestidos e solução oral,
nas dosagens de 10 e 20 miligramas.
O Relatório “Resultados 2009” da Anvisa, que apresentou dados obtidos e
informações geradas pelo Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados
(SNGPC) referentes a alguns medicamentos controlados, elegeu o cloridrato de fluoxetina
como um dos medicamentos a compor este documento por ter um uso muito difundido e com
indícios de abuso e desvio de utilização para outras finalidades que não sua principal
indicação (depressão). Conforme os dados do Sistema, o consumo de cloridrato de fluoxetina
manipulado foi maior que o consumo do medicamento industrializado no Brasil, no ano de
2009, e Minas Gerais foi classificado como o terceiro Estado maior consumidor de produtos
manipulados a base de cloridrato de fluoxetina, devendo considerar as limitações do estudo
(ANVISA, 2009).
2.1.7 Elementos traços em medicamentos manipulados
A legislação sobre Boas Práticas de Manipulação não exige testes de impurezas após o
recebimento de matérias-primas em farmácias, apenas sendo necessário verificar o certificado
do fornecedor qualificado, emitido em conformidade com a monografia farmacopéica. Essa
pode requerer realização do método de “metais pesados”, um método adequado para a
detecção de alguns elementos, com uma série de limitações (WANG et al., 2000).
Para a liberação do medicamento, os testes de controle de qualidade realizados no
produto manipulado não abrangem a detecção e quantificação de impurezas elementares.
Estudos evidenciaram presença de impurezas elementares em medicamentos
manipulados (LEAL et al., 2006) e em matérias-primas utilizadas na farmácia de manipulação
(LEAL et al., 2008), o que pode representar risco à saúde pública, tendo em vista que a
ingestão de metais, mesmo em baixos teores, podem trazer danos à saúde (FERGUSSON,
1990; ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE, 2010; REMINGTON; GENNARO, 2000).
Ademais, a presença de alguns elementos químicos podem alterar a estabilidade do produto
final.
Impurezas elementares podem estar presentes em matérias-primas utilizadas em
medicamentos e, também no produto final. A contaminação por impurezas elementares pode
ocorrer de várias maneiras, seja por meio dos reagentes, solventes e catalisadores utilizados
na síntese de matérias-primas, pela exposição às partículas do ar, ou ainda decorrentes de
interação com equipamentos, tubulações do processo de produção ou por rotas que não
46
cumpram as Boas Práticas de fabricação. (WANG et al, 2000; ) Dessa forma, as impurezas
podem ocorrer naturalmente, serem adicionadas intencionalmente ou introduzidas
inadvertidamente.
Uma vez que podem haver impurezas elementares nos medicamentos, surge a
preocupação com a presença dessas em medicamentos de uso prolongado, ainda que em
concentrações baixas, pois tais produtos podem vir a constituir fontes de introdução de
elementos que ocasionarão possíveis efeitos adversos ao organismo, por seu uso crônico.
A possibilidade de analisar vários elementos simultaneamente, em baixas
concentrações, até níveis de partes por bilhão (ppb), sem qualquer preparação química prévia
faz da análise por ativação neutrônica o método mais adequado para esta investigação.
A análise por ativação neutrônica (AAN) é um método multielementar muito sensível
e confiável, sendo adequado para análise dos elementos arsênio (As), bário (Ba), bromo (Br),
cálcio (Ca), cério (Ce), cloro (Cl), cobalto (Co), cromo (Cr), európio (Eu), ferro (Fe), háfnio
(Hf), magnésio (Mg), manganês (Mn), sódio (Na), Sb, escândio (Sc), samário (Sm), titânio
(Ti), zinco (Zn) em diferentes medicamentos (LEAL et al., 2008).
A AAN é baseada no princípio de que quando os materiais são irradiados por fonte de
nêutrons, alguns elementos químicos estáveis são convertidos em isótopos radioativos, sendo
o tipo, a energia da radiação e a taxa de decaimento, específicos para cada elemento. Dessa
forma, uma estimativa da quantidade de cada elemento pode ser feita pela comparação da
radioatividade dos elementos com padrões adequados, irradiados simultaneamente
(NORDBERG, 2007).
No Centro de Desenvolvimento de Tecnologia Nuclear (CDTN), a técnica de AAN é
aplicada utilizando o reator nuclear de pesquisa TRIGA MARK I IPR-RI, fabricado pela
GULF GENERAL ATOMIC e que opera em uma potência de 100 kW. Esse reator apresenta
três dispositivos de irradiação: mesa giratória, terminal pneumático e tubo central. O fluxo de
nêutrons térmicos atinge um valor médio de 6,7 x 1011 cm-2 s-1 na mesa giratória (MENEZES
E JACIMOVIC, 2006)
No Brasil, apenas dois Centros de Pesquisa realizam a ativação neutrônica em reatores
de pesquisa: o CDTN, em Belo Horizonte, e o Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares
(IPEN), em São Paulo, ambos pertencentes à Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN)
(PORTO, 2012).
47
2.1.7.1 Exposição humana a alguns elementos químicos
Todas as formas de vida são afetadas pela presença de metais, que pode ser benéfica,
dependendo do metal, da dose e da forma química em que se encontra (OGA, 2004).
Os sistemas biológicos necessitam de vários elementos químicos, dentre eles alguns
metais, que desempenham funções importantes para a manutenção do metabolismo (LIMA e
MERÇON, 2011), sendo considerados essenciais. Esses são necessários em uma estreita faixa
de concentração, fortemente controladas, pois, acima de certos níveis, mesmo os metais
essenciais, podem acarretar diversos danos aos seres vivos (KOIVULA; EEVA, 2010;
VALLS e LORENZO, 2002) e abaixo dos níveis ideais, problemas decorrentes da deficiência
deles podem ocorrer (GOYER et al., 2004).
Com base em características de efeitos à saúde, os elementos podem ser classificados
em (GOYER et al., 2004):
- essenciais nutricionalmente: cobalto (Co), cromo (Cr) III, cobre (Cu), ferro (Fe), manganês
(Mn), molibdênio (Mo), selênio (Se) e zinco (Zn);
- com possíveis efeitos benéficos: boro (B), níquel (Ni), silício (Si), vanádio (V);
- com efeitos benéficos não conhecidos: alumínio (Al), antimônio (Sb), arsênio (As), bário
(Ba), berilo (Be), cádmio (Cd), chumbo (Pb), mercúrio (Hg), prata (Ag), estrôncio (Sr), tálio
(Tl).
Goyer (1997) inclui entre os elementos essenciais o sódio (Na), o cálcio (Ca) e o
magnésio (Mg).
A toxicidade dos metais depende das suas propriedades físico-químicas e preferências
por ligantes e está relacionada com seus mecanismos de absorção, estado de oxidação e
especiação, distribuição intracelular e interação com várias macromoléculas. (CAMPOS,
2012)
A avaliação dos riscos para a saúde decorrentes da toxicidade de metais envolve a
determinação da probabilidade de ocorrência de um evento adverso em um certo nível de
exposição. Os riscos são usualmente avaliados por exposição crônica, mas também podem ser
expressos para exposições aguda ou de curta duração. (GOYER, 2004).
A avaliação do risco à saúde dos elementos envolve tipicamente quatro etapas:
avaliação da exposição, avaliação de toxicidade, caracterização e análise de riscos, incertezas.
A Agência de Substâncias Tóxicas e Registro de Doenças (ATSDR), dos Estados
Unidos, usa níveis de risco mínimo (minimal risk levels - MRLs) específicos para cada
elemento para auxiliar na avaliação de riscos de saúde pública associados com a exposição a
48
substâncias e elementos perigosos. Os níveis de risco mínimo (MRLs) são estimativas de
exposição humana diária de uma dada substância/elemento químico que não apresentam um
risco significativo de efeito adverso (não considerando câncer) ao longo de um período
especificado de exposição (CHOU et al., 2002).
Os MRLs são obtidos por meio de compilação de dados toxicológicos de pesquisa
bibliográfica abrangente - apresentados nos perfis toxicológicos, toxicological profiles e tox
guides (AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY, 2012b e
2012c) - da ATSDR para cada substância/elemento. Os MRLs de cada substância/elemento
são obtidos considerando a duração da exposição - exposição aguda (de 1 a 14 dias),
intermediária (15 a 364 dias) e crônica (365 dias ou mais) - e via de exposição - oral,
inalatória.
Abaixo, tabela contendo MRLs referentes a alguns elementos químicos, quando
ingeridos por via oral, considerando exposição intermediária e/ou crônica (AGENCY FOR
TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY, 2012c).
TABELA 2 – MRLs de alguns elementos químicos por duração e via de administração
ATSDR – MRLs – Fevereiro 2012
Via Duração MRL
ALUMÍNIO Oral Intermediária 1.0 mg/kg/dia
Oral Crônica 1.0 mg/kg/dia ARSÊNIO
Oral Aguda 0.005 mg/kg/dia Oral Crônica 0.0003 mg/kg/dia
CROMO (VI)
Oral Crônica 0.001 mg/kg/dia
Oral Intermediária 0.005 mg/kg/dia COBALTO
Oral Intermediária 0.01 mg/kg/dia ESTRÔNCIO
Oral Intermediária 2 mg/kg/dia ESTANHO, INORGÂNICO
Oral Intermediária 0.3 mg/kg/dia ZINCO
Oral Intermediária 0.3 mg/kg/dia Oral Crônica 0.3 mg/kg/dia
FONTE: ATSDR
Conforme recomendações do NRC - National Research Council (1989) - a RDA
(Recommended Dietary Allowances, que são os níveis de ingestão que, com base em
49
conhecimento científico, são considerados adequados para cumprir as necessidades de
praticamente todas as pessoas saudáveis) dos elementos seguintes é (SILVEIRA, 2007):
TABELA 3 – RDA de alguns elementos químicos
Elemento RDA (mg/dia) Ca 800
Cl 300
Cr 0,050 a 0,200
Fe 15,0 (adultos)
K 3500
Mg 280 a 350
Mn 2,0 - 5,0
Mo 0,075 – 0,25
Na 200
Zn 12,0 (mulheres) e 15,0 (homens)
FONTE: NRC 2.1.7.2 Controle de impurezas elementares em medicamentos
O International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) é uma iniciativa conjunta dos órgãos
reguladores e representantes de indústrias da União Europeia, do Japão e dos EUA, visando
discussões científicas e técnicas sobre os procedimentos e testes necessários para avaliar e
garantir a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos. Esse, por meio da elaboração do
guia de Qualidade “Q3D: Impurities: Guideline for Metal Impurities”, está propondo uma
política global de limites de impurezas metálicas em medicamentos e matérias-primas. O guia
do ICH Q3A classifica as impurezas em orgânicas, inorgânicas e resíduos de solventes, sendo
que o Q3A e o Q3B trazem requisitos a serem observados referentes a impurezas orgânicas e
o Q3C requisitos para resíduos de solventes (INTERNATIONAL CONFERENCE ON
HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF
PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE, 2009).
A perspectiva é que com a conclusão do ICH Q3D haja uma abordagem harmonizada
para o controle de impurezas metálicas, incluindo a lista de metais específicos a serem
limitados e os limites adequados para esses metais, de acordo com critérios de segurança do
produto acabado. Atualmente, isso não ocorre.
A EMEA (European Medicine Agency) possui um documento denominado “Guideline
on the specification limits for residues of metals catalysts or metal reagents”, que entrou em
50
vigor em 2008, sendo referenciado pelo ICH. Tal guia tem como objetivo recomendar limites
máximos de concentração aceitáveis para os metais utilizados em reagentes ou catalisadores
de processo durante a síntese de substâncias, que podem estar presentes em matérias-primas
(ativo ou excipiente) ou em medicamentos, não fornecendo qualquer benefício terapêutico ao
paciente. Metais introduzidos por outras fontes, como equipamentos, tubulação, solventes de
limpeza, ambiente, não foram alvo do guia. Todavia, uma vez que a origem dos resíduos de
metal é irrelevante em relação aos seus efeitos tóxicos potenciais, as concentrações limites
nesse guia são, em princípio, aplicáveis também aos resíduos provenientes de outras fontes.
No entanto, para estas outras fontes a adoção de um limite de concentração em especificação
e de um método validado é necessário somente em casos excepcionais em que esses resíduos
são insuficientemente limitados pelas Boas Práticas ou qualquer outra disposição pertinente,
não sendo interesse que as fabricantes de medicamentos realizem testes extensivos para
resíduos de metais de fontes desconhecidas. O guia considera que como a utilização desses
metais é limitada a reações químicas definidas, bastaria, normalmente, o estabelecimento de
limites e testes na matéria-prima (EUROPEAN MEDICINE AGENCY, 2008).
Os resíduos de metais foram classificados em três categorias, de acordo com o nível de
segurança individual.
As classes foram:
Classe 1 – Metais de significativa preocupação quanto à segurança – inclui metais
sabidamente carcinogênicos ou com suspeitas de o ser, ou agentes causadores de toxicidade
significativa. Esta classe foi subdividida em:
A - Pt, Pd;
B - Ir, Rh, Ru, Os;
C - Mo, Ni, Cr, V.
Classe 2 – Metais de baixa preocupação quanto à segurança – inclui metais com baixo
potencial tóxico para os homens: Cu, Mn. Eles podem ser metais traços necessários para fins
nutricionais ou estão frequentemente presentes em produtos alimentares ou prontamente
disponíveis em suplementos nutricionais. .
Classe 3 - Metais de preocupação mínima quanto à segurança - inclui metais sem significativa
toxicidade, que possuem perfil de segurança bem estabelecido: Fe; Zn. Tipicamente eles são
onipresentes no meio ambiente ou nos reinos vegetal e animal (EUROPEAN MEDICINE
AGENCY, 2008).
Os limites de concentração para cada elemento (ou grupo de elementos) foram
estabelecidos com base na dose máxima diária, na duração do tratamento, na via de
51
administração do medicamento e na exposição diária permitida (PDE) - que é a exposição
máxima aceitável para um metal, com base no uso crônico que é pouco provável de produzir
qualquer efeito adverso à saúde - do resíduo metálico. Os limites de concentração dos
elementos, por exposição oral (dose diária menor que 10 g/dia) são (EUROPEAN
MEDICINE AGENCY, 2008):
TABELA 4 – Limites de concentração de alguns elementos químicos
Classificação Concentração (ppm)
1A: Pt, Pd 10
1B: Ir, Rh, Ru, Os 10*
1C: Mo, Ni, Cr, V 25
2: Cu, Mn 250
3: Fe, Zn 1300 *Limite da subclasse: a quantidade total dos metais listados não pode exceder o limite indicado
Deve ser enfatizado que a perspectiva é de que tais considerações e exigências sejam
aplicáveis a medicamentos industrializados e não a manipulados, ao menos inicialmente.
2.2 MATERIAL E MÉTODOS
2.2.1 Medicamentos alvo do estudo
Os medicamentos manipulados alvo deste estudo foram definidos com base na
representatividade do consumo pela população e na existência de dados de referência nas
farmacopéias – compêndios oficiais - para a realização das análises necessárias, sendo eles:
cloridrato de fluoxetina dez mg/cápsula e omeprazol dez mg/cápsula.
Há que se explicitar, assim como feito por Silva e colaboradores (2010), que muitas
vezes as monografias de medicamentos previstas nas farmacopéias não são exeqüíveis para
análise de manipulados. Um dos dificultadores é a forma farmacêutica do produto: as
monografias geralmente estabelecem metodologias para comprimidos, enquanto os
manipulados sólidos são, normalmente, cápsulas.
As prescrições para aquisição dos medicamentos foram fornecidas, gentilmente, pelo
Dr. Marco Antônio Franzero e Dr. Marcelo Prates Miranda, médicos do CDTN.
52
2.2.2 Farmácias amostradas
A amostragem das farmácias foi feita de acordo com a localização geográfica e
número de estabelecimentos por região do município de BH, objetivando um quadro
representativo do nível de qualidade dos medicamentos oriundos das farmácias magistrais de
Belo Horizonte.
Conforme dados fornecidos pela Vigilância Sanitária Municipal de Belo Horizonte, no
município de Belo Horizonte, em 2010, havia 179 farmácias. A distribuição geográfica desses
estabelecimentos, considerando a divisão administrativa do município em regionais definidas
pela Prefeitura de Belo Horizonte, está contemplada na Tabela 5. Os bairros a que
correspondem cada regional podem ser consultados no site da Prefeitura de Belo Horizonte
(PREFEITURA DE BELO HORIZONTE, 2010).
TABELA 5 – Número de farmácias por regional de Belo Horizonte em 2010
REGIONAL N° DE FARMÁCIAS
Barreiro 07
Centro-sul 121
Leste 06
Nordeste 05
Noroeste 11
Norte 02
Oeste 11
Pampulha 09
Venda Nova 07
FONTE: Prefeitura de Belo Horizonte, 2010
Tendo em vista os fatores limitantes – tempo, recursos materiais, dentre outros - foi
definido que seriam coletados medicamentos em cinco farmácias de manipulação de Belo
Horizonte.
Partindo do pressuposto que pode haver variação nas características dos
estabelecimentos farmacêuticos conforme a localização e a clientela atendida, com padrões
diferenciados quanto aos preços, o que pode impactar na qualidade dos produtos manipulados
e, uma vez que a região centro-sul é uma região bastante transitada por moradores de outras
regiões do município e abarca aproximadamente 68% das farmácias de manipulação de Belo
53
Horizonte, para determinar quais farmácias seriam amostradas foi realizada amostragem
estratificada proporcional, considerando dois grupos: estabelecimentos do centro-sul e
estabelecimentos das demais regionais.
População estudada 179 População de cada estrato 121 58 (1)
N° de amostras 5 N° de amostras do estrato n1 n2
n1 = 3,38 Arredondando = 3
n2 = 1,62 Arredondando = 2
Dessa forma, das cinco farmácias amostradas, três deveriam estar situadas na regional
centro-sul e duas em outras regionais.
Com os Cadastros Nacionais de Pessoa Jurídica (CNPJ’s) referentes às farmácias
ordenados por bairro e regional, bastou fazer amostragem aleatória simples entre eles, com a
ajuda do Excel.
Ao fim, foram amostrados, portanto, três farmácias da regional centro-sul (B, C e D),
uma da regional Oeste (A) e outra da Venda Nova (E).
Foi observado que, com exceção do estabelecimento D que é uma unidade única, os
demais possuem mais de uma unidade, praticando preços padrão entre elas e em alguns casos,
centralizando a manipulação de sólidos em uma das unidades.
2.2.3 Análises realizadas e laboratório parceiro
Por meio da parceria com o laboratório de controle de qualidade físico-químico do
Serviço de Medicamentos, Saneantes e Cosméticos do Instituto Octávio Magalhães/Fundação
Ezequiel Dias (IOM/Funed) foram realizadas análises farmacopéicas (determinação de peso,
identificação, teor de princípio ativo e uniformidade de doses unitárias), de aspecto e
rotulagem em uma amostra de cloridrato de fluoxetina e uma de omeprazol obtidas em cada
estabelecimento amostrado.
O Laboratório de Controle de Qualidade físico-químico do Serviço de Medicamentos,
Saneantes e Cosméticos da Funed, parceiro neste trabalho, faz parte da Diretoria do Instituto
Otávio Magalhães, caracterizada como Laboratório Central de Saúde Pública de Minas Gerais
– Lacen-MG. Tal laboratório possui ensaios habilitados junto a organizações como a Rede
Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Reblas), o Instituto Nacional de Metrologia,
Normalização e Qualidade Industrial (Inmetro) e a Organização Nacional de Acreditação
54
(Ona). Em 2011, foi reconhecido oficialmente, pela Organização Mundial de Saúde (OMS),
como referência no controle de qualidade de medicamentos para a região das Américas, sendo
o único laboratório do Brasil pré-qualificado junto à Organização Mundial de Saúde (OMS)
para análise da qualidade de medicamentos. Tudo o descrito anteriormente atesta que o
serviço prestado nesse laboratório é adequado aos padrões de normas internacionais de
qualidade (CASTRO, 2011).
As análises de controle de qualidade físico-químico, aspecto e rotulagem foram
executadas conforme ensaios e metodologias descritas na tabela abaixo. Ressalta-se que a
monografia do omeprazol da USP 32 é idêntica a da USP 34, utilizada nas amostras do
monitoramento da vigilância sanitária.
TABELA 6 – Ensaios executados pela Funed de 2010 a 2012, por medicamento e referência
utilizada
Medicamento Ensaios Metodologia (Referência)
Omeprazol Aspecto Não se aplica
Rotulagem RDC n°67 (2007)
Determinação de Peso Farmacopéia Brasileira V (2010)
Identificação USP 32 (2009)
Teor USP 32 (2009)
Uniformidade de Doses Unitárias USP 32 (2009)
Cloridrato de Fluoxetina
Aspecto PRISTA, 1995
Rotulagem RDC n°67 (2007)
Determinação de Peso Farmacopéia Brasileira V (2010)
Identificação USP 34 (2010)
Teor USP 34 (2010)
Uniformidade de Doses Unitárias USP 34 (2010)
2.2.3.1 Determinação de peso:
Realizada conforme a Farmacopéia Brasileira 5a ed. (BRASIL, 2010). Para produtos
em dose unitária, como no caso dos medicamentos alvo deste trabalho, o teste permite
55
verificar se as unidades de um mesmo lote apresentam uniformidade de massa. O
procedimento de análise adotado foi: pesou-se, individualmente, vinte unidades, removeu o
conteúdo de cada uma, limpou adequadamente e pesou novamente. Foi determinada a massa
do conteúdo de cada cápsula pela diferença de peso entre a cápsula cheia e a vazia. Com os
valores obtidos, determinou-se o peso médio do conteúdo (BRASIL, 2010).
Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados em relação
ao peso médio do conteúdo, sendo que nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das
porcentagens indicadas. No caso de cápsulas duras, os limites são: se peso médio corresponde
a menos que trezentos miligramas, o limite de variação é de ± 10%; se peso médio
corresponde a trezentos miligramas ou mais, o limite e variação é de ± 7,5%.
2.2.3.2 Identificação
Permite identificar a presença da substância ativa no medicamento analisado. Teste
realizado conforme monografia farmacopéica de cada produto. As metodologias de análise
executadas contemplaram teste de identificação por cromatografia líquida de alta eficiência –
em que o tempo de retenção do pico principal no cromatograma da preparação amostra deve
corresponder ao do padrão, tal como no ensaio de doseamento - com exceção do ensaio de
identificação descrito na USP 34 (2010) para fluoxetina, que foi por espectrofotometria de
absorção no infravermelho. No ensaio da fluoxetina foi realizada mistura do conteúdo de
cinco cápsulas. Desse, foi transferida quantidade de conteúdo de cápsulas equivalente a 10 mg
de fluoxetina para um adequado container. Dissolveu em 10 ml de metanol e filtrou-se.
Rinsou o container e o filtro com 5 ml de metanol, posteriormente evaporado. Comparou-se o
espectro obtido pela amostra com o do padrão.
2.2.3.3 Teor de princípio ativo
Permite quantificar o princípio ativo no medicamento analisado. Teste realizado
conforme monografia farmacopéica de cada produto. As metodologias de análise executadas
contemplaram ensaio de teor por cromatografia líquida de alta eficiência. O ensaio de teor
utiliza geralmente dez ou vinte cápsulas, não analisando cada cápsula em separado, mas o
pool dessas. Há limites especificados na monografia, dentro dos quais devem estar o princípio
ativo do medicamento (nos medicamentos analisados a especificação foi de 90,0 a 110,0%).
Os procedimentos para realização dos doseamentos estão descritos no item 2.2.6.
56
2.2.3.4 Uniformidade de doses unitárias
Permite avaliar a quantidade de componente ativo em unidades individuais do lote e
verificar se esta quantidade é uniforme nas unidades testadas. A uniformidade de doses
unitárias pode ser determinada por dois métodos: variação de peso e uniformidade de
conteúdo. O teste de uniformidade de conteúdo é baseado no doseamento do conteúdo
individual de substâncias ativas em um número de doses unitárias individuais (dez ou 30
cápsulas) para determinar se o conteúdo está dentro de limites especificados, sendo aplicável
em todos os casos. O teste de variação de peso somente é aplicável em casos específicos.
Neste estudo houve análise de uniformidade de conteúdo nos medicamentos alvo. O ensaio
requer cálculo de valor de aceitação para verificação da satisfatoriedade ou não da amostra
(BRASIL, 2010).
O cálculo é feito conforme fórmula: |M-X| + ks (2), sendo:
X = Média dos conteúdos individuais (x1, x2,..., xn),expressa como porcentagem da
quantidade declarada.
k = constante de aceitabilidade:
• para número de unidades testadas = n = 10, k= 2,4;
• para n = 30, k = 2.
s = desvio padrão da amostra.
M = valor de referência. Para T ≤ 101,5*:
• se 98,5% ≤ X ≤ 101,5% , então M = X (VA = ks);
• se X < 98,5, então M = 98,5% (VA = 98,5 – X + ks);
• se X > 101,5, então M = 101,5% (VA = X – 101,5 + ks).
* No caso dos medicamentos analisados, T é igual a 100%, pois T é a média dos limites
especificados na monografia individual para a quantidade ou potência declarada, expressa em
porcentagem, que no caso é de 90,0 a 110,0%.
VA = Valor de aceitação
O produto cumpre o teste de uniformidade de doses unitárias se o Valor de Aceitação
calculado para as 10 primeiras unidades testadas não é maior que 15. Se o Valor de Aceitação
for maior que 15, testa-se mais 20 unidades e calcula-se o Valor de Aceitação. O produto
cumpre o teste de uniformidade de doses unitárias se o Valor de Aceitação final calculado
para as 30 unidades testadas não é maior que 15 e a quantidade de componente ativo de
nenhuma unidade individual é menor que (1 – 25 × 0,01)M ou maior que (1 + 25 × 0,01)M.
57
2.2.3.5 Aspecto:
Descrição das características físicas do medicamento analisado. Ex.: cápsula dura
branca e verde contendo pellets brancos. No caso dos medicamentos manipulados é uma
análise descritiva, enquanto que, para medicamentos industrializados, a referência utilizada
para o ensaio são os dados constantes no registro do medicamento na Agência Nacional de
Vigilância Sanitária.
2.2.3.6 Rotulagem:
Verificado se no rótulo do medicamento manipulado analisado contém todas as informações
necessárias conforme a RDC 67/07, sendo:
a) nome do prescritor;
b) nome do paciente;
c) número de registro da formulação no Livro de Receituário;
d) data da manipulação;
e) prazo de validade;
f) componentes da formulação com respectivas quantidades;
g) número de unidades;
h) peso ou volume contidos;
i) posologia;
j) identificação da farmácia;
k) C.N.P.J;
l) endereço completo;
m) nome do farmacêutico responsável técnico com o respectivo número no Conselho
Regional de Farmácia.
2.2.4 Equipamentos
Foram utilizados os seguintes equipamentos:
- Balança Mettler Toledo AG 204, de faixa de pesagem 0,1 g a 210 g e precisão de 0,0001 g;
- Balança Sartorius CP225D, de faixa de pesagem 0,1 a 220 g, precisão 0,00001g;
- Balança Sartorius CPA2P, faixa de pesagem 1 mg a 2,1 g, precisão 0,000001 g;
- Potenciômetro Digimed DM20, faixa de medição pH -2 a 20, resolução 0,01 pH;
- Potenciômetro Metrom 781 pH/ION Meter, intervalo de medição -20 a 20, resolução 0,001;
- Centrífuga Fanem Excelsa Baby II 206 R;
58
- Ultrassom Elma Transsonic Digital S;
- Bomba à vácuo Edwards;
- Cromatógrafo líquido de alta eficiência Schimadzu acoplado a um detector ultravioleta-
visível SPD-10AV VP. O software utilizado foi o ClassVP6.13 SP1;
- Espectrofotômetro de infravermelho Perkin Elmer Spectrum One – FTIR Spectrometer com
acessório para execução de análises no modo ATR (Reflectância Total Atenuada).
2.2.5 Reagentes e materiais certificados
Os solventes cromatográficos utilizados foram de grau HPLC e os demais solventes e
reagentes de grau analítico. Os solventes e soluções empregados nas análises no HPLC foram
previamente filtrados com membrana filtrante de 0,45 µm. A água utilizada nas análises é a
ultra-pura Milli-Q. As vidrarias volumétricas utilizadas são devidamente calibradas.
Análise fluoxetina:
- Padrão primário USP de cloridrato de fluoxetina – teor 99,9%
- Metanol – Merck;
- Trietilamina – Merck;
- Ácido fosfórico – Merck;
- Tetrahidrofurano – Sigma Aldrich.
Análise omeprazol:
- Padrão primário USP de omeprazol – teor 100,2%;
- Borato de sódio – Merck
- EDTA dissódico – Vetec;
- Etanol PA – Merck;
- Hidróxido de sódio – Fluka;
- Glicina – Carlo Erba;
- Acetonitrila – Merck;
- Metanol – Merck.
2.2.6 Procedimento de doseamento
Para todas as análises por cromatografia líquida de alta eficiência foram preparadas
duas soluções padrão, sendo um padrão de trabalho e outro de controle. Para se garantir
preparo adequado do padrão a razão entre o fator de resposta do padrão de trabalho (que é a
59
razão entre a concentração do padrão em mg/ml pela média da área do pico cromatográfico)
pelo fator de resposta do padrão controle deve ser entre 0,98 a 1,02. Relevante destacar que
são injetadas 5 alíquotas de padrão de trabalho e três de controle antes de correr as amostras.
Ainda, após corrida das amostras (sendo quatro injeções de cada uma das quatro réplicas
realizadas) novamente injeta-se padrão de trabalho (por três vezes). A razão entre os fatores
respostas do padrão de trabalho corrido ao final pelo inicial também deve estar entre 0,98 e
1,02.
Abaixo, métodos de doseamento de cada medicamento. As verificações de adequação
dos sistemas foram feitas conforme descrito em cada monografia.
- Omeprazol
A solução padrão de omeprazol na concentração de 0,2 mg/ml foi preparada em
solução diluente contendo borato de sódio, EDTA dissódico em pH 11,0:álcool:água (8:4:8
v/v). Para realização do método foi homogeneizado o conteúdo de 20 cápsulas, pesado e
transferida a quantidade equivalente a 20 mg de omeprazol para um balão volumétrico de 100
ml. Em seguida, adicionou-se cerca de 50 ml de diluente, levou ao ultrassom por 15 minutos e
após resfriada, completou-se o volume com diluente, misturou e filtrou em filtro de 0,45 µm.
Foram realizadas quatro réplicas. As amostras e a solução padrão foram analisadas por
cromatografia líquida de alta eficiência e as áreas dos picos obtidos utilizadas para cálculo do
teor. Para o omeprazol utilizou-se uma coluna octilsilano (C8)(4,6 mm x 25 cm,5µm); eluição
gradiente com uma mistura de duas soluções – solução A (6 g de glicina em 1500 ml de água,
pH=9) e solução B (acetonitrila e metanol na proporção de 85:15) – de acordo com as
condições apresentadas na Tabela 7; a cromatografia foi realizada com fluxo de 1,2 ml.min-1,
injeções de 10 µL, detecção a 305 nm e tempo de corrida de 30 minutos.
TABELA 7 – Características da eluição para análise do Omeprazol por CLAE (USP 32).
Tempo (minutos) Solução A (%) Solução B (%) Eluição
0 – 20 88 → 40 12 → 60 Gradiente linear
20 – 21 40 → 88 60 → 12 Gradiente linear
21 – 25 88 12 Isocrática
60
FIGURA 3 – Cromatograma do ensaio de teor de omeprazol
- Fluoxetina
A solução padrão de fluoxetina na concentração de 0,11 mg/ml foi preparada em fase
móvel contendo tampão de trietilamina (pH 6,0): tetrahidrofurano: metanol (6:3:1). Para
realização do método foi homogeneizado o conteúdo de 20 cápsulas e transferida quantidade
de pó equivalente a 10 mg de fluoxetina para um balão volumétrico de 100 ml, dissolvido e
diluído em fase móvel até o volume, misturada e filtrada a solução. Foram realizadas quatro
réplicas. As amostras e a solução padrão foram analisadas por cromatografia líquida de alta
eficiência e as áreas dos picos obtidos utilizadas para cálculo do teor de fluoxetina. Para o
cloridrato de fluoxetina utilizou-se uma coluna octilsilano(C8)(4,6 mm x 25 cm,5µm); eluição
isocrática com uma mistura de solução tampão de trietilamina (pH=6), tetrahidrofurano e
metanol na proporção de 6:3:1; cromatografia foi realizada com fluxo de 1 ml.min-1, injeções
de 10 µL e detecção a 227 nm.
FIGURA 4 – Cromatograma do ensaio de teor de fluoxetina
61
2.2.7 Análise por ativação neutrônica
No laboratório de Ativação Neutrônica do Centro de Desenvolvimento de Tecnologia
Nuclear foram realizadas análises elementares em amostras de omeprazol, utilizando Reator
nuclear de pesquisa TRIGA MARK I IPR-R1. As amostras foram irradiadas juntamente com
vários monitores de fluxo de Alumínio-Ouro (Al-Au) 0,1%, de acordo com o método k0-
normalização (DE CORTE, 1986; DE WISPELAERE et al., 2005; VERMAERCKE et al.,
2006).
Além disso, devido à interrupção do funcionamento do reator e reforma dos
laboratórios de AAN do CDTN, a AAN das amostras de fluoxetina foi realizada no Ipen.
A Tabela 8 mostra as características da técnica utilizada, tais como os parâmetros f
(taxa de fluxo térmico e epitérmico) e α, (parâmetro que mede o desvio de fluxo epitérmicos
da ideal (1 / E) distribuição), necessário para método k0, os tempos de irradiação e sistemas
de espectrometria gama de cada Instituto.
TABELA 8 – Condições técnicas k0-AAN no CDTN e IPEN.
Dados Experimentais CDTN IPEN
Reator /canal de irradiação
TRIGA MARK I IPR-R1 IC 40
IEA-R1
Fluxo Térmico (nêutrons.cm-2.s-1)
6,4x 1011 6,6 x 1012
Parâmetros do Reator usados no método k0:
f
α
20,4
0,197
-
-
Tempo de irradiação (h) 8 16
Eficiência do detector (%) 50 50
Softwares usados para:
Aquisição de dados
Análise de Espectro
Cálculo de concentração
Genie 2000 (CANBERRA)
HyperLab
Kayzero for Windows, V.2.42
Genie 2000 (CANBERRA)
-
-
Massa das amostras (mg) 200-250 180
N° de amostras analisadas 2 2
No Ipen homogeneizou-se o conteúdo de 10 cápsulas e transferiu o medicamento para
um frasco de polietileno limpo. Já no CDTN, utilizou-se somente o conteúdo de uma cápsula
62
escolhida ao acaso para a realização da análise. A diferença nos procedimentos utilizados em
cada Instituição foi devido a razões operacionais.
As alíquotas de cada medicamento foram trituradas manualmente, sempre que
necessário, utilizando um gral de ágata com pistilo, a fim de evitar qualquer contaminação.
Duas réplicas foram colhidas e pesadas em frascos de polietileno. É relevante destacar que
nenhuma preparação química adicional foi realizada nas amostras, uma vantagem da técnica
de AAN.
2.3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
2.3.1 Controle de qualidade físico-químico, aspecto e rotulagem
Os resultados obtidos para os medicamentos omeprazol foram publicados em capítulo
de livro de título Quality control of formulated medicines (LEAL et al., 2012).
Por questões operacionais não foram realizadas todas as análises em amostras de
fluoxetina de cada uma das cinco farmácias amostradas.
Abaixo, os resultados das análises de todos os medicamentos avaliados:
2.3.1.1 Rotulagem
TABELA 9 – Resultados de rotulagem por farmácia e medicamento amostrados
Farmácia
Medicamento
Omeprazol Cloridrato de
Fluoxetina
A (S) (NR)
B (S) (NR)
C (S) (NR)
D (S) (I) 1
E (S) (NR) (S) Satisfatória; (I) Insatisfatória; (NR) Não realizado 1Embalagem primária em desacordo por não apresentar os componentes da formulação com respectivas
quantidades;
63
Pode ser observado que as cinco amostras de omeprazol foram satisfatórias, enquanto
que, a amostra de cloridrato de fluoxetina foi insatisfatória.
Ressalte-se, porém, que as análises de omeprazol foram realizadas em 2010 e a de
fluoxetina em 2011, sendo que algumas exigências da legislação foram harmonizadas entre o
Lacen (Laboratório Central de Saúde Pública) de Minas Gerais e a Vigilância Sanitária,
quanto à rotulagem, após as análises de omeprazol deste estudo (referente ao item 12.1.f do
anexo I da RDC 67/07, que requer na embalagem primária os componentes da formulação
com as respectivas quantidades), causando impacto no resultado das análises.
O cumprimento dos requisitos da legislação quanto à rotulagem do produto propicia
garantia da rastreabilidade e identificação do produto. A descrição dos componentes da
preparação é relevante, por exemplo, para evitar administração de medicamento contendo
algum excipiente ao qual o paciente possui intolerância ou alergia.
2.3.1.2 Aspecto
Todos os medicamentos manipulados analisados foram descritos como cápsulas duras
contendo pó branco, no caso de cloridrato de fluoxetina e, no caso de omeprazol, cápsulas
duras contendo pellets brancos.
Enfatizamos que em todas as farmácias amostradas por este estudo o medicamento
omeprazol foi obtido por meio de utilização de pellets.
As cores das cápsulas foram variáveis.
2.3.1.3 Determinação de Peso
Todas as amostras analisadas de cloridrato de fluoxetina foram satisfatórias no ensaio
de determinação de peso. No caso das cinco amostras de omeprazol, somente uma, a referente
ao omeprazol do estabelecimento D, foi considerada insatisfatória neste ensaio, tendo
apresentado quatro cápsulas com variação de peso, em relação ao peso médio, maior que 10%
e cápsula variando mais que o dobro do porcentagem (mais que 20% em relação ao peso
médio).
Isso demonstra que a maioria dos medicamentos analisados apresentavam distribuição
homogênea de pó entre as cápsulas. Todavia, esse ensaio não permite concluir sobre a
distribuição homogênea de ativo entre as cápsulas, o que foi verificado pelo ensaio de
uniformidade de doses unitárias.
A variação verificada entre os pesos médios dos medicamentos manipulados nos cinco
64
estabelecimentos amostrados possivelmente se deve às diferenças nas formulações de cada
um.
TABELA 10 – Resultados das análises de determinação de peso de omeprazol, em
mg/cápsula e variação máxima e mínima (%), por farmácia
Estabelecimento
Omeprazol (10 mg/cáps.)
Peso Médio (mg/cáps.)
Variação valor
mínimo
Variação valor
máximo
(%) (%)
A** 108,3 ± 3,0 7,1 15,1
B 195,4 ± 1,8 4,6 3
C 175,9 ± 3,0 9,1 4,7
D*** 107,0 ± 7,0 15,3 40,8
E* 105,0 ± 2,1 10,6 7,2 * Uma unidade fora do limite especificado
** Duas unidades fora do limite especificado
*** Quatro unidades fora do especificado – insatisfatória
TABELA 11 – Resultados das análises de determinação de peso de cloridrato de fluoxetina,
em mg/cápsula e variação máxima e mínima (%), por farmácia
Estabelecimento
Cloridrato de Fluoxetina (10 mg/cáps.)
Peso Médio (mg/cáps.)
Variação valor mínimo
Variação valor máximo
(%) (%)
B 200,0 ± 2,7 3,7 8,1
C 124,8 ± 2,6 7,2 10,7
D 112,1 ± 3,2 15,6 9,6
2.3.1.4 Identificação de ativo
Todas as amostras analisadas foram satisfatórias quanto à identificação.
65
2.3.1..5 Teor de ativo
Especificação: omeprazol e cloridrato de fluoxetina – 90,0 a 110,0% do declarado de
substância ativa no medicamento.
TABELA 12 – Resultados do teor de princípio ativo dos medicamentos manipulados, em
mg/cápsula e % do declarado, por farmácia e medicamento
Farmácia
Omeprazol
(mg/cáps ou %) Cl. Fluoxetina
(mg/cáps ou %)
A 11,3 ± 0,4 ou 112,7
(I) Não realizado
B 8,4 ± 2,2 ou 84,4
(I) 9,5 ± 0,5 ou 95,0
(S)
C 6,9 ± 2,6 ou 68,7
(I) 7,9 ± 0,3 ou 79,2
(I)
D 11,2 ± 0,1 ou 111,5
(I) 6,6 ± 0,3 ou 65,6
(I)
E 11,0 ± 0,2 ou 109,6
(S) Não realizado (S) Satisfatória;(I) Insatisfatória
Das cinco amostras de omeprazol, somente uma foi satisfatória (20%) e, no caso das
três amostras de fluoxetina, uma (33%) foi satisfatória nesse ensaio.
Pode ser observado que das oito amostras de teor analisadas, seis foram insatisfatórias,
sendo que a maioria das amostras reprovadas no ensaio de teor (seis de oito) apresentou teor
de substância ativa abaixo do especificado na farmacopéia.
Fatores que podem conduzir a desvios de qualidade, com teor abaixo ou acima das
especificações, quase sempre estão relacionados a problemas de pesagens não precisas da
substância ativa (MENEGHINI e ADAMS, 2007).
Nas análises realizadas no ano de 2010 de omeprazol, o intervalo de confiança foi
calculado, conforme a seguinte fórmula:
IC = x ± t.s.(n)-1/2
66
Sendo: t o valor tabelado de Student, considerando 95% de confiança e graus de
liberdade igual a n-1; s o desvio padrão das determinações; n o número de determinações
executadas (são realizadas quatro).
Nas análises de 2011 e 2012, entretanto, a incerteza de medição foi obtida. Para o
cálculo da incerteza de medição todas as fontes de incertezas foram consideradas, dentre elas
as incertezas da calibração das vidrarias e dos equipamentos (como balanças), incerteza das
determinações realizadas, dos analistas. Como referência para a definição das incertezas de
medição foi utilizado, pela Funed, o documento “Quantifying Uncertainty in Analytical
Measurement”, segunda edição, publicado pela EURACHEM/CITAC.
Algumas das amostras de omeprazol tiveram análise de teor repetida, pelo fato de os
valores das quatro determinações realizadas ter apresentado desvio padrão relativo maior que
2,0% (preconizado na farmacopéia). Deve ser relatado que uma possível causa da obtenção de
valores de desvio padrão relativo altos para as análises de omeprazol é a falta de
homogeneidade de teor dos pellets contidos nas cápsulas analisadas. Isso porque, no ensaio de
teor de omeprazol, o conteúdo de 20 cápsulas é misturado, mas os pellets não são triturados.
Ao se retirar uma alíquota do pool dessas cápsulas, havendo falta de homogeneidade de teor
nos pellets, isso acarretará em resultados de teor de cada determinação com alto desvio padrão
relativo. Isso remete a possíveis problemas de qualidade nos pellets utilizados ou problemas
de homogeneidade na realização da mistura com pellets inertes, pelas farmácias.
A qualidade dos pellets influencia diretamente na qualidade do produto obtido a partir
deles. Dessa forma, somente pela avaliação das características físicas dos pellets –
uniformidade de tamanho, forma e densidade - identidade, teor e parâmetros de liberação,
como dissolução, deveria ser possível aprovar o seu uso em formulações. Contudo, os testes
de controle de qualidade requeridos pela legislação em farmácias não englobam ensaios
relevantes para avaliar a qualidade de produtos intermediários, como pellets gastro-
resistentes. A obtenção de medicamentos por meio da utilização de produtos intermediários
(pellets) em farmácias de manipulação merece ser avaliado pela Vigilância Sanitária.
2.3.1.6 Uniformidade de dose unitária:
Especificação: Valor de aceitação ≤ 15 (L1).
67
TABELA 13 – Valores de X, s, VImin e VImáx. e VA, do ensaio de Uniformidade de dose
unitária de omeprazol
Estabelecimento Omeprazol (10 mg/cáps.)
X(%). s VImín. (%).
VImáx. (%).
VA
A 106,7 6,8 95,5 121,8 18,7(I)
B 102,0 11,7 66,1 123,3 24,0(I)
C 78,4 13,9 41,7 106,2 47,9(I)
D 106,1 5,5 89,5 116,2 15,6(I)
E 104,4 6,5 92,7 121,0 15,8(I)
VImín – valor individual mínimo; VImáx – valor individual máximo; VA – valor de aceitação; (NR) – Não realizado
(S) Satisfatória; (I) Insatisfatória
TABELA 14 – Valores de X, s, VImín e VImáx. e VA, do ensaio de Uniformidade de dose
unitária de cloridrato de fluoxetina
Estabelecimento
Cloridrato de Fluoxetina (10 mg/cáps.)
X (%). s VImín. (%).
VImáx. (%). VA
B 98,2 3,0 95,4 105,5 10,5(S) VImín – valor individual mínimo; VImáx – valor individual máximo; VA – valor de aceitação; (NR) – Não realizado
(S) Satisfatória; (I) Insatisfatória
Observa-se que as cinco amostras de omeprazol foram reprovadas neste ensaio. A
amostra de fluoxetina analisada foi satisfatória.
Os resultados obtidos para o ensaio de uniformidade de doses unitárias - em que dos
seis produtos analisados cinco foram insatisfatórios – explicitam falta de homogeneidade no
conteúdo dos medicamentos e remetem a problemas relacionados com a manipulação, que
podem ser decorrência: da realização inadequada da tamisação das matérias-primas,
ocasionando mistura com pós de granulometrias diversas (o que poderia gerar segregação de
pós e falta de uniformidade de conteúdo); da mistura inadequada dos componentes da
formulação; da escolha inadequada dos componentes da formulação (por exemplo,
68
excipientes escolhidos não propiciaram fluidez adequada da mistura de pós); dentre outras
causas.
Relevante destacar que a amostra de omeprazol da farmácia E foi satisfatória no ensaio
de teor e insatisfatória no ensaio de uniformidade de conteúdo. Lembrando, o ensaio de teor é
realizado com um pool de cápsulas (dez ou vinte cápsulas), enquanto no ensaio de
uniformidade de conteúdo, cada cápsula é analisada individualmente (até 30 cápsulas são
analisadas) quanto ao quantitativo de ativo. Dessa forma, um resultado satisfatório no ensaio
de teor não significa que haverá necessariamente um resultado satisfatório em uniformidade
de conteúdo pois ao se fazer o pool e dosar alíquotas desse pool, pode ser mascarada possível
heterogeneidade de ativo entre as cápsulas do medicamento analisado.
A utilização de medicamentos que não possuem uniformidade nas doses contidas em
cada unidade farmacêutica, no caso, em cada cápsula, pode ter como conseqüência a falta de
efetividade do medicamento e/ou intoxicação medicamentosa, com eventos adversos à saúde
do paciente.
A uniformidade de conteúdo é um dos ensaios que melhor avalia as condições em que
foi realizado o processo de manipulação (PISSATO, 2006).
O gráfico abaixo permite visualização mais clara da falta de homogeneidade no
conteúdo de alguns dos medicamentos analisados: amostra de omeprazol da farmácia C, que
apresentou valor de aceitação de 47,9.
FIGURA 5 - Resultado do quantitativo de ativo por cápsula analisada do medicamento omeprazol, da farmácia
C, no ensaio de uniformidade de conteúdo
Pode ser percebida grande variação no teor das cápsulas de omeprazol analisadas – de
69
41,7% a 106,2%.
As formulações analisadas apresentaram uma distribuição heterogênea do princípio
ativo em cada dose unitária do mesmo lote, como observado em estudos anteriores de outras
formulações manipuladas em farmácias magistrais (BARACAT et al., 2009; MARKMAN;
ROSA; KOSCHTSCHAK, 2010; MENEGHINI; ADAMS, 2007; PISSATO et al., 2006;
SILVA, RIBEIRO E CARVALHO, 2011).
2.3.1.7 Conclusão final quanto à adequação dos medicamentos analisados considerando
ensaios de Controle de Qualidade físico-químico, aspecto e rotulagem
TABELA 15 – Resultado da adequação do medicamento, considerando todos os ensaios
realizados
Farmácia Omeprazol Cloridrato de Fluoxetina
A (I) 2;3 (NR) B (I) 2;3 (S)
C (I) 2;3 (I) 2; D (I) 2; 3; 4 (I) 1; 2; E (I) 3 (NR)
(S) Satisfatória; (I) Insatisfatória; (NR) Não realizado
1 rotulagem; 2 teor; 3 Uniformidade de dose unitária; 4 determinação de peso;
De todas as oito amostras analisadas, somente a amostra de cloridrato de fluoxetina do
estabelecimento B foi satisfatória nas análises realizadas, sendo as outras sete insatisfatórias
nos ensaios de teor e/ou uniformidade de dose unitária e, no caso do omeprazol da farmácia
D, também no ensaio de determinação de peso. Desta forma, destaca-se que sete das oito
amostras analisadas foram reprovadas em algum ensaio físico-químico realizado, totalizando
87,5% de reprovação nesses ensaios.
Os resultados obtidos para métodos de teor e uniformidade de doses unitárias dos
citados medicamentos foram analisados estatisticamente, não apresentando distribuição
normal. Isso explicita a alta variabilidade dos resultados das análises desses ensaios, o que
pode ser conseqüência de processos e procedimentos de manipulação inadequados, não
padronizados e/ou do não cumprimento das Boas Práticas de Manipulação. Para ilustrar a
questão, basta verificar que a amostra de omeprazol da farmácia C variou de 41,7% a 106,2%
de ativo em cápsulas distintas. Vale ressaltar que, caso considerássemos análises de descrição,
aspecto, caracteres organolépticos e peso médio somente, que são as análises requeridas pela
70
legislação vigente para preparações magistrais sólidas, dos sete medicamentos insatisfatórios
em ensaios físico-químicos, somente um seria classificado nesse status, sendo seis
erroneamente considerados satisfatórios, ou seja, aprovados para o consumo.
2.3.2 Programa de monitoramento da qualidade de medicamentos
Foram coletadas, em 2011, pela Vigilância Sanitária de Minas Gerais, amostras de
cloridrato de fluoxetina e omeprazol em dez estabelecimentos, conforme relação apresentada
abaixo.
TABELA 16 – Estabelecimentos amostrados por medicamento e dosagem
Medicamento Dosagem Farmácias
Cloridrato de Fluoxetina 15 mg/cáps C
20 mg/cáps F 20 mg/cáps G 20 mg/cáps H 20 mg/cáps I 20 mg/cáps J 40 mg/cáps K 20 mg/cáps L 40 mg/cáps M
20 mg/cáps N Omeprazol 20 mg/cáps B
20 mg/cáps O 20 mg/cáps P 20 mg/cáps Q 20 mg/cáps R 20 mg/cáps S 20 mg/cáps J 20 mg/cáps T 20 mg/cáps U
20 mg/cáps K
Os resultados das análises do programa de monitoramento de 2011 foram gentilmente
cedidas pela Funed e tratados neste trabalho.
Algumas farmácias contempladas na amostragem deste estudo (B e C) tiveram
amostras coletadas pelo programa de monitoramento, o que ocorreu em momentos distintos,
constituindo resultados de lotes diferentes dos mesmos medicamentos (omeprazol da B e
71
cloridrato de fluoxetina da C). Ainda, houve coincidência de estabelecimentos em que foram
coletadas amostras de omeprazol e cloridrato de fluoxetina (farmácias J e K) frente ao
Programa de Monitoramento.
2.3.2.1 Rotulagem
TABELA 17 – Resultados de rotulagem, por medicamento e farmácia
Farmácia Cl. Fluoxetina Farmácia Omeprazol C (I)2 B (I) 3
F (I) 1 J (S) G (S) K (I) 3 H (I) 2 O (I) 3
I (I) 1 P (S)
J (I) 1 Q (S)
K (I) 2 R (S)
L (I) 1 S (I) 3 M (I) 1 T (I) 3 N (I) 2 U (I) 4
1Embalagem primária em desacordo por não apresentar os componentes da formulação com respectivas
quantidades; 2Embalagem primária em desacordo por não apresentar os componentes da formulação com as
respectivas quantidades e por apresentar dados que dificultam a identificação completa da farmácia onde o
medicamento foi manipulado (mais de um endereço, responsável técnico e/ou CNPJ) 3Embalagem primária em desacordo por apresentar dados que dificultam a identificação completa da
farmácia onde o medicamento foi manipulado (mais de um endereço, responsável técnico e/ou CNPJ) 4Embalagem primária em desacordo por não apresentar a identificação do prescritor de forma completa. 5Embalagem primária em desacordo por não apresentar no rótulo o nome do médico prescritor; por não
apresentar os componentes da formulação com as respectiva quantidades e por não apresentar no rótulo o
endereço completo da farmácia manipuladora; 6Embalagem primária em desacordo por não apresentar os componentes da formulação com as
respectivas quantidades; por apresentar descrito no rótulo quatro endereços e CNPJ diferentes, não havendo
assim a identificação do local onde o medicamento foi manipulado; por não apresentar de forma clara a
indicação do número de registro da formulação no Livro de Receituário;
Pode ser observado que das 20 análises de rotulagem, apenas cinco foram satisfatórias
(40%), o que demonstra necessidade de melhorias quanto a esse quesito por parte dos
estabelecimentos. Dentre as insatisfatórias a principal causa de inadequação foi a não
apresentação dos componentes da formulação e suas respectivas quantidades.
72
2.3.2.2 Aspecto
Todos os medicamentos manipulados analisados eram cápsulas duras contendo pó
branco, no caso de cloridrato de fluoxetina e, no caso de omeprazol, cápsulas duras contendo
pellets brancos. A cor das cápsulas foi variável.
2.3.2.3 Determinação de peso
Pode ser observado que todas as amostras analisadas foram satisfatórias quanto à
determinação de peso.
TABELA 18 – Resultados de determinação de peso de omeprazol em mg/cáps e variação
máxima e mínima (%), por farmácia
Estabelecimento
Omeprazol (10 mg/cáps.)
Peso Médio (mg/cáps.)
Variação mínima
Variação máxima
(%) (%)
B 208,4 ± 3,1 6,5 5,2
J 203,2 ± 2,8 5,1 6,1
K 260,3 ± 3,5 6,8 6,8
O 274,4 ± 3,9 5,2 6,5
P 206,7 ± 4,3 6,7 7,1
Q 211,4 ± 4,3 8,5 6,9
R 259,2 ± 6,2 8,3 8,8
S 360,8 ± 4,0 4,7 5,4
T 199,5 ± 2,6 6,1 3,6
U 210,6 ± 3,0 4,6 6,2
73
TABELA 19 – Resultados de determinação de peso de cloridrato de fluoxetina em mg/cáps e
variação máxima e mínima (%), por farmácia
Estabelecimento
Cloridrato de fluoxetina (15-40 mg/cáps.)
Peso Médio (mg/cáps.)
Variação mínima
Variação máxima
(%) (%)
C 157,07 ± 2,43 5,5 6,7
F 130,73 ± 1,77 6,6 3,6
G 154,53 ± 1,53 4,3 4,8
H 136,07 ± 1,76 4,9 6,2
I 129,21 ± 2,10 8,4 7,8
J 115,63 ± 1,52 6,7 3,4
K 246,14 ± 1,44 1,8 1,9
L 114,58 ± 1,18 4,3 3,9 M Não foi realizado. N 88,00 ± 1,90 7,5 7,2
2.3.2.4 Identificação de ativo
Satisfatório para todas as amostras analisadas.
2.3.2.5 Teor
De 20 amostras analisadas quanto ao teor de princípio ativo, cinco foram insatisfatórias,
apresentando, três delas, teor abaixo da especificação farmacopéica e duas, teor acima do
especificado.
74
TABELA 20 – Resultado de teor em mg/cáps e % declarado, por medicamento e farmácia
2.3.2.6 Uniformidade de doses unitárias
TABELA 21 – Valores de X, s, VImín e VImáx. e VA, do ensaio de uniformidade de dose
unitária de cloridrato de fluoxetina
Estabelecimento
Cloridrato de Fluoxetina
X (%) s VImín.(%) VImáx. (%) VA
C 91,9 3,1 88,5 97,3 14,0 (S)
F 94,6 2,1 91,1 97,3 8,9(S)
G 103,1 2,2 100,3 106,9 10,0(S)
H 99,4 3,3 95,0 106,4 8,9(S)
I 98,6 4,7 90,0 109,0 11,3(S)
J 100,2 2,6 96,9 103,7 6,4(S)
K 94 1,2 92,4 96,4 7,4(S)
L 105,9 3,6 100,2 111,4 13,0(S)
M (NR)
N 92,3 3,8 85,8 96,3 14,7(S)
Farmácia
Cl. Fluoxetina (mg/cáps ou
%) Farmácia
Omeprazol (mg/cáps ou
%)
C 13,1 ± 2,1 B 19,9 ± 1,7 ou 87,5 (I) ou 99,7 (S)
F 18,9 ± 0,9 J 22,1 ± 0,6 ou 94,7 (S) ou 110,4 (I)
G 19,5 ± 0,5 K 21,1 ± 2,7 ou 97,5 (S) ou 105,6 (S)
H 20,3 ± 1,3 O 20,1 ± 4,6 ou 101,4 (S) ou 100,6 (S)
I 19,2 ± 0,9 P 20,2 ± 1,0 ou 96,2%
(S) 101,20
(S) J 20,1 ± 1,0 Q 19,6 ± 2,0
ou 100,6 (S) 97,80 (S) K 38,0 ± 0,6 R 16,3 ± 3,6
ou 95,0 (S) ou 81,6 (I) L 21,1 ± 0,6 S 30,3 ± 1,7
ou 105,5 (S) ou 151,4 (I) M 36,9 ± 1,6 T 19,9 ± 2,5
ou 92,2 (S) ou 99,4 (S) N 17,0 ± 0,4 U 20,6 ± 0,8
ou 85,0 (I) ou 103,0 (S)
75
VImín – valor individual mínimo; VImáx – valor individual máximo; VA – valor de aceitação; (NR) – Não
realizado (S) Satisfatória; (I) Insatisfatória;
TABELA 22 - Valores de X, s, VImín e VImáx. e VA, do ensaio de uniformidade de dose
unitária de omeprazol
Estabelecimento
Omeprazol
X (%)
s VImín. (%) VImáx. (%) VA
B 98,7 5,9 90,4 106,8 14,2(S)
J 103,8 3,5 98,8 109,5 10,7(S)
K 108,1 3,5 101,8 117,3 13,7(S)
O 104,6 16,2 30,6 125,4 35,5(I)
P 100,7 4,5 94,9 108,8 10,9(S)
Q 91,2 8,7 66,6 105,3 24,8(I)
R 91,6 7,3 77,3 110,3 21,6(I)
S 158,7 4,4 149,3 167,4 68,9(I)
T 100,5 3,8 92,6 105,3 9,7(S)
U 104,3 3,2 99,5 108 10,4(S) VImín – valor individual mínimo; VImáx – valor individual máximo; VA – valor de aceitação; (NR) – Não
realizado (S) Satisfatória; (I) Insatisfatória;
De 19 análises de uniformidade de conteúdo executadas, quinze apresentaram
resultados satisfatórios (79%). Não houve reprovação no ensaio de uniformidade de conteúdo
de amostras de fluoxetina analisadas no monitoramento da qualidade de medicamentos
manipulados, sendo as quatro amostras insatisfatórias, as de omeprazol.
Relevante destacar que as amostras de cloridrato de fluoxetina das farmácias C e N, as
de omeprazol das farmácias J, O e Q não tiveram resultados de teor e uniformidade de
conteúdo coincidentes. Como anteriormente explicitado, isso é justificável pela forma de
execução dos referidos ensaios. No caso das amostras de cloridrato de fluoxetina das
farmácias C e N e de omeprazol da J, que foram insatisfatórias no teor e satisfatórias em
uniformidade de conteúdo, deve ser observado que os resultados do ensaio de teor foram
próximos ao limite farmacopéico – 87,5%, 85,0% e 110,4%, respectivamente, sendo a
especificação de 90,0 a 110,0% – e os resultados do valor de aceitação no ensaio de
uniformidade de conteúdo foram altos, ainda que dentro da especificação – 14,0, 14,7 e 10,7,
respectivamente.
2.3.2.7 Conclusão final quanto à adequação dos medicamentos analisados pelo
76
Monitoramento da Qualidade de Manipulados considerando ensaios de Controle de Qualidade
físico-químico, aspecto e rotulagem
TABELA 23 – Resultado da adequação ao medicamento considerando todos os ensaios
realizados
Farmácia Cl. Fluoxetina Farmácia Omeprazol
C (I) 1; 2 B (I) 1
F (I) 1; 5 J (I) 2
G (I) 5 K (I) 1
H (I) 1 O (I) 1; 3;
I (I) 1 P (S)
J (I) 1 Q (I) 3;
K (I) 1 R (I) 2;3
L (I) 1; 5 S (I) 1; 2; 3
M (I) 1; 5 T (I) 1;
N (I) 1; 2 U (I) 1 (S) Satisfatória; (I) Insatisfatória; (NR) Não realizado
1 rotulagem; 2 teor; 3 Uniformidade de dose unitária; 4 determinação de peso; 5 dissolução;
Das 20 amostras analisadas pelo programa de monitoramento da qualidade de
medicamentos manipulados somente uma foi considerada satisfatória em todas as análises
realizadas (5,0% de satisfatoriedade). O ensaio de rotulagem foi o que mais reprovou (quinze
das vinte amostras), seguido por teor (cinco de vinte amostras) e uniformidade de dose
unitária (quatro de 19). Destaca-se que das 20 amostras analisadas, onze foram insatisfatórias
em algum ensaio físico-químico, totalizando 55% de insatisfatoriedade em ensaios físico-
químicos.
Vale ressaltar que, caso considerássemos análises de descrição, aspecto, caracteres
organolépticos e peso médio somente, que são as análises requeridas pela legislação vigente
para preparações magistrais sólidas, todos os onze medicamentos insatisfatórios em ensaios
físico-químicos poderiam ser aprovados para o consumo.
2.3.3 Discussão final
Considerando todas as análises executadas – dos estabelecimentos A, B, C, D e E e do
monitoramento da qualidade de manipulados – o índice de satisfatoriedade foi de apenas 7%
(de 28 amostras somente 2 foram aprovadas). Isso aponta para falta de qualidade da grande
77
maioria das amostras analisadas.
Todas as amostras foram satisfatórias no ensaio de identificação de ativo.
No ensaio de determinação de peso, 27 das 28 amostras analisadas foram satisfatórias,
totalizando 96% de satisfatoriedade. Portanto, quanto ao ensaio de peso médio, requerido pela
legislação, as farmácias têm conseguido atender aos requisitos. Porém, isso não garante a
qualidade das preparações.
Em rotulagem, de 26 amostras analisadas, somente 10 foram satisfatórias,
aproximadamente 38% de satisfatoriedade. O principal motivo de reprovação foi o fato de não
apresentar no rótulo dos produtos, os componentes da formulação com as devidas
quantidades.
Das 25 amostras analisadas quanto à uniformidade de doses unitárias, 16 foram
satisfatórias, cerca de 64% de satisfatoriedade.
No caso do ensaio de teor, 17 das 28 amostras analisadas foram satisfatórias,
aproximadamente 61%.
Os resultados insatisfatórios de teor e uniformidade de doses unitárias remetem a
ocorrência de falhas no processo de manipulação dos medicamentos, principalmente quanto à
adequada mistura dos componentes da formulação.
Caso considerássemos somente os ensaios exigidos na legislação para produtos
sólidos, 17 das 18 amostras reprovadas em algum ensaio físico-químico seriam consideradas
satisfatórias para consumo, podendo acarretar em prejuízos à saúde da população.
Os resultados obtidos remetem a desvio de qualidade dos medicamentos manipulados.
Tais desvios podem ser decorrentes da não observância das Boas Práticas de Manipulação.
No caso dos estabelecimentos C e B que tiveram medicamentos amostrados também
frente ao programa de monitoramento, destaca-se que:
- tanto as amostras analisadas por este estudo quanto as do monitoramento de omeprazol
do estabelecimento B e de fluoxetina do estabelecimento C foram insatisfatórias;
- no caso das amostras de omeprazol do estabelecimento B, uma foi insatisfatória no
ensaio de uniformidade de doses unitárias e teor e outra insatisfatória em rotulagem;
- no caso das amostras de fluoxetina do estabelecimento C, uma foi insatisfatória em
teor e a outra em rotulagem e teor;
2.3.4 Análise por ativação neutrônica
Os resultados obtidos pela análise por ativação neutrônica dos medicamentos
78
omeprazol e cloridrato de fluoxetina manipulados em cada um dos cinco estabelecimentos
farmacêuticos – A, B, C, D e E - estão compilados nas tabelas abaixo.
TABELA 24- Resultado AAN (CDTN) para omeprazol, por farmácia (µg g-1)
A B C D E
Elemento Conc. ± Inc. Conc. ± Inc. Conc. ± Inc. Conc. ± Inc. Conc. ± Inc.
Al 531,9 19,8 260,3 9,6 305,1 11,1 452,4 16,5 335,4 12,2 Br <LD 0.6 0.0 <LD <LD <LD
Ca 17740 793 9379 446 11230 512 19600 880 14260 1900 Cl 805,6 47,8 313,3 17,6 262,1 17,6 490,1 29,7 513,8 30,60 Co 0,5 0,1 0,3 0,1 0,3 0,1 NA NA 0,1 0,0 Cr 11,7 0,5 7,9 0,3 6,7 0,3 11,6 0,5 13,3 1,1 Fe 64,6 5,2 64,0 10,9 47,5 10,2 48,6 10,9 50,9 5,2 Mg 4643,0 192,1 449,0 27,6 390,0 28,4 997,6 56,9 697,1 47,1 Mn 2,8 0,3 1,4 0,1 <LD 1,8 0,2 2,2 0,2 Na 8134 326,4 4003 144 3918 139,5 6838 241 6718 247 Re <LD <LD <LD <LD 0,1 0,0 Sb 0,1 0,0 0,4 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,1 0,0 Sc 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Sm <LD 0,0 0,0 <LD 0,0 0,0 <LD
Sr <LD <LD <LD 20,7 3,8 <LD
Ta 0,2 0,0 0,1 0,0 <LD 0,2 0,0 0,1 0,0 Ti 2748 105,3 1483 54,9 896,7 34,3 2124 78,8 1907 70,7
U <LD 0,2 0,0 <LD <LD 0,4 0,1
Zn 3,4 0,4 1,8 0,3 <LD 2,9 0,4 2,5 0,3
LD – Limite de detecção
TABELA 25 – Resultado AAN (IPEN) para cloridrato de fluoxetina, por farmácia (µg g-1)
A B C D E Elemento Conc. ± Inc. Conc. ± Inc. Conc. ± Inc. Conc. ± Inc. Conc. ± Inc.
As <0,02 0,1 0,0 <0,02 <0,02 <0,02 Br 3,8 0,0 1,6 0,0 7,27 0,0 6,3 0,0 0,6 0,0 Ca 90 8,8 112 15,7 116,60 18,7 53,5 5,8 53,10 6 Cl 12913 325 8863 203 53653 1358 14208 322 17098 418 Cr 2,4 0,0 0,5 0,0 0,19 0,0 0,7 0,0 0,3 0,0 Fe 11,9 0,4 225,9 1,7 < 1,34 5,1 1,0 3,4 0,2 Mg < 183 13858 333 < 183 < 183 < 183 Mn <0,63 3,9 0,8 <0,63 <0,63 <0,63 Na 1674 30 259,50 5,2 5,19 0,3 94,8 10,8 135,2 10,9 Zn 1,0 0,0 1,0 0,0 0,25 0,0 0,4 0,0 0,5 0,0
79
Para fins de verificarmos a adequabilidade dos medicamentos analisados quanto a
concentração dos elementos químicos para os quais existe valores de referência ou níveis de
risco mínimos, consideramos peso médio de 250 mg para todos os medicamentos analisados.
Pode ser percebido que esse valor é superior ao peso médio encontrado para cada um deles,
dessa forma, estaremos sendo mais rigorosos (o valor encontrado para ser confrontado com os
valores de referência tendem a ser maiores que os reais).
Ainda, deve ser observado que a posologia de cada medicamento analisado é de uma
dose unitária por dia, ou seja, uma cápsula por dia. Para comparação consideramos ainda peso
corpóreo de 50 Kg para um adulto (seguindo o considerado pelo EMEA).
Abaixo tabelas em que foram considerados os maiores valores de concentração de
cada elemento, por medicamento, para comparação com limites existentes.
TABELA 26 - Resultado AAN – comparação de dados em µg/g
Elemento
Omeprazol Fluoxetina Especificação
EMEA (ppm) CDTN IPEN
Cr 13,3 2,4 25
Zn 3,4 1,0 1.300
Fe 64,6 225,9 1.300
Mn 2,8 3,9 250
Mo <LD < LD 25
LD – Limite de detecção
80
TABELA 27 - Resultado AAN – comparação de dados em µg/dia
Elemento
Omeprazol Fluoxetina Especificação (µg/dia)
CDTN IPEN MRL RDA
Al 133 < LD 50.000
As < LD 0,02 15
Cr 3,4 0,6 50 50 a 200
Co 0,1 < LD 500
Sr 5,2 < LD 100.000
Sn < LD < LD 15.000
Zn 0,8 0,3 15.000 12.000 e 15.000
Ca 4.900 22,5 800.000
Cl 201,4 4.274,5 300.000
Fe 16,2 56,5 15.000
Mg 1.160,8 3.464,5 28.000-350.0000
Mn 0,7 1 2.000-5.000
Mo < LD < LD 75 a 350
Na 2.033,5 418,5 200.000 LD – Limite de detecção
Dessa forma, pode ser observado que:
� o quantitativo encontrado nos medicamentos analisados por AAN dos elementos Mo,
Cr, Mn, Fe e Zn está dentro do limite especificado pelo EMEA;
� o quantitativo dos elementos químicos Al, As, Cr, Co, Sr, Sn e Zn foi inferior ao MRL
crônico e/ou intermediário definido pela ATSDR.
� o quantitativo dos elementos Ca, Cl, Cr, Fe, K, Mg, Mn, Mo, Na e Zn foi inferior ao
RDA.
Todavia, deve ser considerado que há outras fontes de ingestão desses elementos, que
não por utilização de medicamentos, como pelo ar, água, alimentos e outros. Dessa forma,
ainda que os elementos detectados/quantificados nesse estudo estejam em baixas
concentrações, a possibilidade de trazerem prejuízos à saúde do paciente não pode ser
descartada.
81
Relevante destacar que:
� Alta concentração de elementos como Cl, Ca, Mg, Na é esperado em medicamentos
por serem freqüentemente componentes de excipientes (LEAL et al, 2006).
� Alta concentração de Ti parece estar associada com o processo de revestimento
(LEAL et al, 2006) – pellets – e com pigmentos à base de titânio utilizados na
produção de cápsulas. Esse elemento tem reputação histórica de ser elemento inerte e
relativamente biocompatível (SILVEIRA, 2007).
� As impurezas Br, Co, Cr, Hf, La, Re, Sb, Sc, Sm, Sr, Ta, Th e U encontrados nas
amostras são provavelmente originados de processo de produção e manipulação da
matéria-prima. De qualquer modo, estas impurezas também podem ser originadas de
alguma forma do trabalho de manipulação dos materiais utilizados durante a
preparação das drogas.
82
3 CONCLUSÃO
Os resultados obtidos das amostras de medicamentos analisadas dos estabelecimentos
A, B, C, D e E, bem como os resultados do monitoramento da qualidade de medicamentos
manipulados realizado pela VISA MG e Funed confirmam a preocupação sobre a qualidade
dos medicamentos manipulados, mesmo após a publicação da legislação sanitária referente às
Boas Práticas de Manipulação em 2007.
Na avaliação da qualidade de medicamentos manipulados realizada foram detectadas
falhas na:
1) rotulagem dos medicamentos;
2) obtenção de medicamentos com uniformidade de doses.
Percebe-se necessidade de aprimoramento nos processos de manipulação e no controle
de qualidade de produtos intermediários (como pellets) e produto acabado em farmácias
magistrais.
Pode ser observado que as análises requeridas pela legislação sanitária no produto
acabado não são suficientes para atestar a qualidade do medicamento a ser liberado para
consumo.
Há que se mencionar que quanto ao ensaio de peso médio, requerido pela legislação
vigente, somente uma das 28 amostras foi reprovada nesse ensaio. Isso explicita que o peso
médio não propicia um retrato real do processo de manipulação.
Pode ser sugerido aprimoramento da legislação de modo a:
- definir lógica de amostragem para análises periódicas (teor, uniformidade de doses unitárias)
considerando o volume de manipulação da farmácia e a variabilidade dos processos
produtivos;
- exigir a validação de processos de produtos não estéreis - ainda que não produto a produto,
mas ao menos considerando subprocessos comuns a vários produtos.
- definir ensaios para controle de qualidade de produtos intermediários, como os pellets, ou
não permitir sua utilização em farmácias.
Há que se ponderar porém, que revisões da legislação sanitária afeta às Boas Práticas
de Manipulação e realização de análises de controle de qualidade não implicam
necessariamente em melhorias nos processos de manipulação e garantia de qualidade dos
medicamentos manipulados. Para melhorias no processo de manipulação e na qualidade dos
produtos ofertados é essencial uma cultura de qualidade por parte dos profissionais
83
farmacêuticos e de todos envolvidos na manipulação e dispensação dos produtos e o
cumprimento das Boas Práticas de Manipulação.
No que diz respeito à fiscalização das farmácias magistrais, os resultados deste estudo
demonstram a necessidade de se reavaliar os procedimentos adotados, dado o alto índice de
insatisfatoriedade de medicamentos manipulados analisados, que seriam ofertados à
população. O monitoramento da qualidade dos medicamentos manipulados, nos moldes do
que foi inicialmente feito nos anos de 2011 e 2012, mas englobando estabelecimentos de todo
o Estado de Minas Gerais deve ser incentivado. Afinal, pelas análises de medicamentos
manipulados é possível observar se os estabelecimentos estão realmente implantando na
prática os procedimentos padrão estabelecidos, as especificações elaboradas e toda a
documentação pertinente, ou seja, se realmente estão atendendo às Boas Práticas de
Manipulação e consequentemente obtendo produtos de qualidade.
As análises por ativação neutrônica realizadas nas amostras dos medicamentos
manipulados detectaram e quantificaram uma série de elementos químicos (Al, As, Br, Ca,
Ce, Cl, Co, Cr, Fe, Hf, La, Mg, Mn, Mo, Na, Re, Sb, Sc, Sm, Sr, Ta, Th, Ti, U, Zn), ainda
que em baixas concentrações, o que reforça a hipótese de que esses elementos não são
controlados pelo sistema de qualidade e sugere que o controle de qualidade quanto à pureza
dos insumos e medicamentos deve ser aprimorado.
Em conclusão, os resultados aqui apresentados confirmam a necessidade de ações
rápidas e eficientes pelas autoridades do sistema público de saúde para possibilitar a garantia
da qualidade dos medicamentos manipulados, valendo ressaltar que a farmácia magistral tem
papel social importante, permitindo obtenção de medicamentos não disponíveis
industrialmente.
84
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