Controlo de Qualidade de Radiofármacos - fisica.uc.ptfisica.uc.pt/data/20082009/apontamentos/apnt_178_25.pdf · Protocolos de marcação; Controle de qualidade; ... Controlo de Qualidade

ControloControlo de de QualidadeQualidadede de RadiofármacosRadiofármacos

Lurdes GanoLurdes [email protected]

ITN/ Unidade de Ciências Químicas e Radiofarmacêuticas

Abril 2009Abril 2009

Preparação FarmacêuticaPreparação Farmacêutica

Qualidade

Segurança

Eficácia

Radiofármaco < > Prep. Farm. Características Particulares:

- Critérios de qualidade de outros fármacos(administração parenteral)

- Difícil preparar, testar e conhecer resultadoantes da adm. (ex: Esterilidade)

- Testes não garantem totalmente a qualidadedo radiofármaco

- QualidadeQualidade ⇒ pessoal especializado, testes econdições experimentais validados

Período validade curtoPeríodo validade curto

Massas de ligando reduzidas Massas de ligando reduzidas

Dose radiação para pessoal Dose radiação para pessoal

IMPORTANTEIMPORTANTE

Programa Garantia QualidadePrograma Garantia Qualidade

Vias de administração de Vias de administração de RadiofármacosRadiofármacos

Administração intravenosaAdministração intravenosa (predominante)(predominante)

Administração oralAdministração oral

InalaçãoInalação

Classificação dos radiofármacos

RadiofármacosRadiofármacos ““readyready for use for use””RadionuclidosRadionuclidos T T1/21/2 longo longo

Formulações estáveisFormulações estáveis

RadiofármacosRadiofármacos semi-preparados semi-preparadosKits Kits Percursores Percursores Geradores de Geradores de radionuclidosradionuclidos

RadiofármacosRadiofármacos preparados preparados ““in-housein-house””RadionuclidosRadionuclidos T T1/21/2 pequeno (gases radioactivos; RF PET) pequeno (gases radioactivos; RF PET)

Produtos instáveis ou não comercializadosProdutos instáveis ou não comercializados

Amostras biológicas doente (GV, GB, plaquetas)Amostras biológicas doente (GV, GB, plaquetas)

Garantia de QualidadeGarantia de Qualidade

Conjunto de todos os procedimentos realizados de modoConjunto de todos os procedimentos realizados de modo seguro e seguro e eficazeficaz

com o objectivo de garantir a qualidadecom o objectivo de garantir a qualidade final dos radiofármacos paraaplicação clínica

•• Pessoal Pessoal

•• Equipamento Equipamento

•• Documentação Documentação

•• Produção Produção

•• Controlo de QualidadeControlo de Qualidade < > apenas parte do

programa de Garantia de Qualidade

RadiofármacoRadiofármaco PrepPrep. . FarmFarm. Características Particulares. Características Particulares

IMPORTANTEIMPORTANTE


Controlo de qualidade ⇒ Testes validados e bem definidos

Good Laboratory Practice (lab. Credenciados):

• Padrões

• Equipamento calibrado por rotina

• Instalações adequadas

Rotina Clínica ⇒ Testes rápidos e discriminativos

Testes necessários mas insuficientes para garantir a qualidade


Conceito relativo a tudo o que se relaciona com a qualidade do radiofármaco

Garantia de Produção e Qualidade deve seguir:

1) GRP (Boas práticas Farmacêuticas + Protecção Radiações)

2) Documentação

3) Protocolos Individuais de Lote

Garantia de Produção e Qualidade conforme sistema

1) Bem definido;

2) Documentado;

3) Em vigor por rotina por pessoal competente;

4) Controlado periodicamente com RELATÓRIO

Programa de Garantia QualidadePrograma de Garantia Qualidade

Normas Normas ““GGoodood RadiopharmacyRadiopharmacy PPracticeractice””

Não são específicas de um fármaco

Sistema de qualidade para um grupo de fármacos (avalia eficiênciarelativamente à qualidade e quantidade)

Controlo de qualidade da produção + Preparação hospitalar

Directivas para RF só diferem devido à protecção contra radiação

Directivas Europeias: EU guidelines e Pharmaceutical InspectionConvention guidelines, PIC ( Idênticas; Portugal aderiu a ambas)

Inspecções hospitalares


FarmacopeiasFarmacopeias

Específicas de um fármaco;

Definem métodos analíticos, embalagem, composição,monografia;

Lei nos países aderentes Convenção Europeia da Farmacopeia;

Radiofármacos têm de obedecer às monografias.

RadiofármacosRadiofármacos

Especificações dependem de Especificações dependem de radiofármacoradiofármaco para para radiofármacoradiofármaco::

Concentração radioactiva

(radioactividade/ unidade volume)

Radionuclido

Pureza radionuclídica

Pureza radioquímica

Impurezas químicas

Tamanho de partículas

Esterilidade

Pirogenia

Biodistribuição

Programa Programa de de Garantia QualidadeGarantia Qualidade

DocumentaçãoDocumentação contendocontendo ProcedimentosProcedimentos GeraisGerais

Descrição detalhada:

Métodos de preparação;

Composição qualitativa e quantitativa;

Controlo de matérias primas;

Controlo da preparação final;

Testes de Estabilidade;

Procedimento standardizado

(manual detalhado da produção, formulação, análise, armazenamentoe documentação)

Protocolos Individuais de Lote de Produção


Controlo de Qualidade das Matérias PrimasControlo de Qualidade das Matérias Primas

Matéria Prima – Todos os constituintes dos radiofármacos incluindofrascos, rolhas

Lotes identificados, analisados e documentados

Protocolos analíticos documentados (Farmacopeia ou ensaios validadose de qualidade comprovada)

Descrição típicaDescrição típica: nome, método de identificação e pureza, estabilidade,validade e características físico -químicas

Autorização de ComercializaçãoAutorização de Comercialização

Produção GMPProdução GMP

Ingredientes e material de embalagem (testes validados)Ingredientes e material de embalagem (testes validados)

Validade e análise de produto final (testes validados)Validade e análise de produto final (testes validados)

Estudo do processo de preparação a nível hospitalarEstudo do processo de preparação a nível hospitalar

De acordo com especificações da farmacopeiaDe acordo com especificações da farmacopeia

Programa de Garantia QualidadePrograma de Garantia Qualidade- RADIOFARMÁCIA -- RADIOFARMÁCIA -

Filosofia idêntica aos outros locais de produção (centros deFilosofia idêntica aos outros locais de produção (centros dePET e indústria)PET e indústria)

RF RF ““ready ready for usefor use””-- responsável produtorresponsável produtorDocumentação, registo, observação de eventuais danos e radioactividadeDocumentação, registo, observação de eventuais danos e radioactividade

RF semi-preparadosRF semi-preparados –– responsável produtor + hospitalresponsável produtor + hospitalDocumentação e registoDocumentação e registo

Protocolos de marcação; Controle de qualidade; instalações; câmaras de fluxoProtocolos de marcação; Controle de qualidade; instalações; câmaras de fluxolaminar (laminar (condcond. . ambamb.).)

RF RF ““in-housein-house””-- responsável hospitalresponsável hospitalMesmas regras dos outros produtoresMesmas regras dos outros produtores

Testes de radioactividadeTestes de radioactividade

Equipamentos calibradosEquipamentos calibrados

Fontes de ErroFontes de Erro::

••Geometria da fonteGeometria da fonte

••BackgroundBackground

••Eficiência da câmara de Eficiência da câmara de ionizaçãoionização ((dependente da energia)dependente da energia)

••Actividade da fonteActividade da fonte

••Impurezas do Impurezas do radionuclidoradionuclido

((Testes diáriosTestes diários –– background, Auto-zero, Voltagem background, Auto-zero, Voltagem))

((Testes periódicosTestes periódicos –– Linearidade por decaimento e proporcional, FactorLinearidade por decaimento e proporcional, Factorgeométrico, Exactidão - Fontes padrão)geométrico, Exactidão - Fontes padrão)

Determinação radioactividade referida aoDeterminação radioactividade referida ao tempotempo

Exprimir emExprimir em concentração radioactivaconcentração radioactiva

Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associado à Radioactividade Associado à Radioactividade

Identificação do Identificação do RadionuclidoRadionuclido

DeterminaDetermina::

Dose de radiaçãoDose de radiação

BiodistribuiçãoBiodistribuição

Qualidade de imagemQualidade de imagem

Eficácia terapêuticaEficácia terapêutica

-- Determinação da Semi-vida Determinação da Semi-vida ((mais moroso mas menos exigente emmais moroso mas menos exigente emequipamento)equipamento)

-- Medição da energia de radiação - Medição da energia de radiação - EspetrometriaEspetrometria gamagama utilizando detectorutilizando detectorsemicondutor semicondutor Ge/Li Ge/Li (espectro gama e de raios x de (espectro gama e de raios x de radionuclideo radionuclideo é único para cadaé único para cadanuclideo nuclideo e caracterizado pela E e nº de fotões emitidos por transformação) ou dee caracterizado pela E e nº de fotões emitidos por transformação) ou deNaINaI((TlTl))


λ= decliveT1/2= ln2/ λ

Pureza Pureza Radionuclídica Radionuclídica –– proporção de radioactividade devida ao proporção de radioactividade devida ao radionuclidoradionuclidorelativamente à radioactividade total da fonte. Expressa-se geralmente em %.relativamente à radioactividade total da fonte. Expressa-se geralmente em %.

--EspetrometriaEspetrometria gamagama utilizando detector semicondutor utilizando detector semicondutor Ge/LiGe/Li

--Truques como atenuação Truques como atenuação γγ 9999Mo/ Mo/ 99m99mTcTc –– Deve manter-se no período de validade.Deve manter-se no período de validade.9999Mo (739 Mo (739 keVkeV)/ )/ 99m99mTc (141 Tc (141 keVkeV))

Detectar Impurezas TDetectar Impurezas T1/21/2 longo longo

Importante Processo de Produção nas impurezas Importante Processo de Produção nas impurezas radionuclídicasradionuclídicas


137137CsCs

Pureza RadioquímicaPureza Radioquímica - - fracção de radioactividade relativa ao fracção de radioactividade relativa ao radionuclido radionuclido na formana formaquímica desejada relativamente à radioactividade total. Expressa-se geralmente em %.química desejada relativamente à radioactividade total. Expressa-se geralmente em %.Afecta Afecta biodistribuição biodistribuição do do radiofármaco radiofármaco e qualidade de imageme qualidade de imagem ((backgroundbackground))

Determinação requer SEPARAÇÃO analítica/ detecção Radioactiva (Determinação requer SEPARAÇÃO analítica/ detecção Radioactiva (radiocromatógraforadiocromatógrafo,,contador contador γγ, calibrador doses), calibrador doses)

ORIGEM DAS IMPUREZAS ORIGEM DAS IMPUREZAS RADIOQUíMICASRADIOQUíMICAS::

Produção do Produção do radionuclidoradionuclidoAlterações químicas na armazenagem e transporte (luz, pH, Alterações químicas na armazenagem e transporte (luz, pH, ΦΦ))Presença de agentes oxidantes ou redutoresPresença de agentes oxidantes ou redutoresMarcação deficienteMarcação deficientePurificação incompletaPurificação incompletaRadióliseRadiólise

Determinação por métodos analíticos de separaçãoDeterminação por métodos analíticos de separação Cromatografia em Cromatografia em papel papel ou ou camada finacamada fina (TLC e ITLC) (TLC e ITLC) Cromatografia em coluna (Troca iónica, exclusão molecular, Cromatografia em coluna (Troca iónica, exclusão molecular,

HPLC, SEP)HPLC, SEP) EletroforeseEletroforese

Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos Associados à Radioactividade Associados à Radioactividade

Determinação da Pureza Radioquímica

Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de Radiofármacos Radiofármacos Associados à RadioactividadeAssociados à Radioactividade

Impurezas RadioquímicasImpurezas Radioquímicas::

1) 1) RadionuclidoRadionuclido livre: livre:

II- - ((Rf-Rf- 123/131123/131I)I)IOIO33

- - ((Rf-Rf- 123/131123/131I)I)InIn3+3+ (Rf-(Rf-111111In)In)

Cr3+ (cromato de sódio-51Cr)TcO4

- (Rf-99mTc)Sm3+ /Lu3+(Radiolantanideos)

2) Formas coloidais: 99mTc hidrolisado: 99mTcO2; 99mTc-Sn(OH)2

3) Complexos secundários (HMPAO, ECD)

4) Espécies radioquímicas resultantes de decomposição4) Espécies radioquímicas resultantes de decomposição


Cromatografia em Cromatografia em papel papel ou ou camada finacamada fina (TLC e ITLC) (TLC e ITLC)Separação dos constituintes da mistura por interacção com a fase estacionária eSeparação dos constituintes da mistura por interacção com a fase estacionária ediferente solubilidade na fase móvel.diferente solubilidade na fase móvel.

Caracterização porCaracterização por RfRf –– razão entre a distância percorrida pela espécie razão entre a distância percorrida pela espécieradioquímica e a frente de solvente.radioquímica e a frente de solvente.



Artefactos da cromatografia em papel e ITLCArtefactos da cromatografia em papel e ITLC Interacção com fase sólida (aquecimento da gota);Interacção com fase sólida (aquecimento da gota);

Contaminação da fase estacionária; Contaminação da fase estacionária;

Contacto com as paredes húmidas da tina; Contacto com as paredes húmidas da tina;

Fase móvel pouco adequada; Fase móvel pouco adequada;

Fase móvel contaminada; Fase móvel contaminada;

Contaminação na manipulação (pinça ou tina); Contaminação na manipulação (pinça ou tina);

Aplicação da amostra incorrecta; Aplicação da amostra incorrecta;

Volume excessivo de fase móvel; Volume excessivo de fase móvel;

Alteração da composição da fase móvel por evaporação Alteração da composição da fase móvel por evaporação



ElectroforeseElectroforese

Separação baseada na Separação baseada na migração de espécies carregadas em soluçãomigração de espécies carregadas em solução num suporte num suportesaturado com um electrólito quando submetidas a um campo eléctrico.saturado com um electrólito quando submetidas a um campo eléctrico.Espécies Espécies catiónicas catiónicas migram para o pólo negativo (cátodo) e migram para o pólo negativo (cátodo) e aniónicas aniónicas para o pólopara o pólopositivo (ânodo)positivo (ânodo)



Cromatografia de Filtração por GelCromatografia de Filtração por GelSeparação de acordo comSeparação de acordo com peso molecular.peso molecular. Cada composto possui um volume deCada composto possui um volume deeluição eluição bem definido para determinada fase estacionária e determinado bem definido para determinada fase estacionária e determinado eluenteeluente..

Cromatografia por Troca iónicaCromatografia por Troca iónicaSeparação com base naSeparação com base na trocatroca entreentre iões da soluçãoiões da solução e de umae de uma resina iónicaresina iónica

Purificar impurezas carregadasPurificar impurezas carregadas



HPLCHPLC

Princípios da cromatografia líquida com maior resolução (dimensões dasPrincípios da cromatografia líquida com maior resolução (dimensões daspartículas muito reduzidas partículas muito reduzidas ⇒⇒ Maior área superficial Maior área superficial) <> Separação mais) <> Separação maiseficienteeficiente

Colunas de Fase Normal, Colunas de Fase Normal, Fase ReversaFase Reversa, , Permeação Permeação por gel e Troca iónicapor gel e Troca iónica

Muito utilizada no Muito utilizada no desenvolvimento de novos desenvolvimento de novos radiofármacosradiofármacos






Coluna Hypersil ODS C18;CH3CN/TFA 0.1%; 1 ml/min



SEPSEPDo inglês Do inglês ““solid phase extractionsolid phase extraction””- - boa separação,boa separação,

rápido, baixo custorápido, baixo custo

Procedimento geral:Procedimento geral:

1)1) ““ActivarActivar”” 2-5 ml de etanol ou metanol 2-5 ml de etanol ou metanol2)2) Aplicar 2-10 ml solvente da preparaçãoAplicar 2-10 ml solvente da preparação3)3) Aplicar uma gota do Aplicar uma gota do radiofármacoradiofármaco4)4) Eluir Eluir sequencialmente com 2 a 3 solventes e recolher as fracções sequencialmente com 2 a 3 solventes e recolher as fracções

separadamenteseparadamente5)5) Passar ar na coluna para remover resíduos de solventePassar ar na coluna para remover resíduos de solvente6)6) Medir actividade em cada fracção e na Medir actividade em cada fracção e na ““cartridgecartridge””7)7) Calcular pureza radioquímica Calcular pureza radioquímica

Radioactividade Radioactividade solvsolv. . prepprep./ Radioactividade Total./ Radioactividade Total

Tipos de Radionuclidos /Actividade Específica

Carrier-FreeCarrier-Free (Sem Arrastador): Só está presente o radioisótopo emcausa; ausência de isótopos estáveis do elemento

Non-CarrierNon-Carrier AddedAdded//n.c.an.c.a (Sem Adição de Arrastador): encontram-sepresentes isótopos estáveis do elemento, mas que não foramincluídos intencionalmente durante a produção do radionuclido.

Carrier Added Carrier Added (Com Adição de Arrastador): encontram-se presentesisótopos estáveis do elemento que foram incluídos intencionalmentedurante a produção do radionuclido.

ex: 99mTc, 131I

ex:201Tl, 111In

ex: 186Re, 153Sm

Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos

Actividade EspecíficaActividade EspecíficaRadioactividade do Radioactividade do núclidonúclido por unidade de massa da forma química pretendida por unidade de massa da forma química pretendida.

Actividades Específicas Elevadas Radiofármacos Bioespecíficos

Radiólise

Calculada através da concentração radioactiva e da concentração da espéciequímica desejada.

Referir ao tempo (pode mudar)

“Carrier free”- não se altera, a radioactividade só se deve ao compostoradioactivo.

Não “carrier free” – Diminui com o tempo pois a radioactividade está“diluida” em espécies com a mesma forma química.


Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacosTestes Testes Físico- Físico- QuímicosQuímicos

Aspecto físicoAspecto físico

(cor, turvação, partículas em suspensão)(cor, turvação, partículas em suspensão)

Agregados e Agregados e colóidescolóides

pH (2 pH (2 –– 9) 9)

Pureza QuímicaPureza Química

Quantificação do ligando, estanho total e estanosoQuantificação do ligando, estanho total e estanoso

Impurezas (alumínio)Impurezas (alumínio)

Presença de percursoresPresença de percursores

Resíduos de solventesResíduos de solventes

IsotonicidadeIsotonicidade

Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos- - Tamanho de partículas Tamanho de partículas ––

Radiofármacos Radiofármacos para estudos de perfusãopara estudos de perfusãopulmonarpulmonar

Medição do tamanho e número das partículas em hemocitómetro/microscópio óptico

200 000 – 500 000 partículas/injecção

20-80µm > 100µm/ retenção arteriolar< 10µm/ RES

Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacos- - Tamanho de partículasTamanho de partículas ––

Radiofármacos Radiofármacos coloidais para visualizaçãocoloidais para visualizaçãoRESRES

30nm - 3µm

RES Partículas grandes Nódulo sentinela (20-30 nm)

Controlo de Qualidade de RadiofármacosTestes biológicos

- Distribuição Biológica -

Teste da qualidade final do Teste da qualidade final do RadiofármacoRadiofármaco

Desenvolvimento de Novos Desenvolvimento de Novos RadiofármacoRadiofármaco

Caracterização de determinadas preparações

Controlo de um lote

Relação Estrutura Química/ Biodistribuição mal conhecida(colóides, difosfonatos)

Estrutura conhecida do complexo – análise fisico-química

Controlo de Qualidade de RadiofármacosTestes biológicos

- Distribuição Biológica -

Mínimo 3 animais (2 devem satisfazer especificações)

Animais c/ fenótipo normal

Animais transgénicos

SPECT; PET; Autoradiografia

Medição radioactividade nos tecidos

Controlo de Qualidade de Controlo de Qualidade de RadiofármacosRadiofármacosTestes biológicosTestes biológicos

- - Ensaio de EsterilidadeEnsaio de Esterilidade - - Preparação em condições que garantam ausência de contaminaçãoPreparação em condições que garantam ausência de contaminaçãomicrobianamicrobiana (trabalhar com técnicas assépticas em ambiente limpo);(trabalhar com técnicas assépticas em ambiente limpo);

Dificuldade dos ensaiosDificuldade dos ensaios (morosos, exposição a radiação, lotes(morosos, exposição a radiação, lotespequenos);pequenos);

Garantia de esterilidadeGarantia de esterilidade (ensaios retrospectivos do (ensaios retrospectivos do radiofármacoradiofármacoou ou elueluíídodo))

Técnica de inoculação directa em meio líquido ou filtração porTécnica de inoculação directa em meio líquido ou filtração pormembrana com controlo positivo e negativomembrana com controlo positivo e negativo

Meio de Meio de tioglicolato tioglicolato (bactérias (bactérias anaeróbias)anaeróbias)

Meio de soja e caseína (Meio de soja e caseína (fungos fungos e bactérias e bactérias aeróbiasaeróbias))

24 h até 7 dias/ 37 ºC24 h até 7 dias/ 37 ºC


- - PirogéniosPirogénios --

PIROGÉNIOS = Endotoxinas bacterianas, lipopolissacáridos dasmembranas celulares das bactérias Gram -

São solúveis em água Provocam Febre

Resistentes ao calor Leucopenia

Filtráveis Dores nas articulações e cabeça

Limite admissível – 5 EU/ kg/ h

Única hipótese segura – Garantir a ausência de Pirogénios durante apreparação do radiofármaco

Material de vidro e Equipamento possível (200º C/ h)

Água para injectáveis tipo 2


- - Pirogénios Pirogénios --

Técnica “in vivo” – Teste dos coelhos (método standard)

Técnica “ in vitro” – Lisado de limulus amebócito

Endotoxinas ⇒ Formação Gel

Evita utilização de animais

Mais sensível, fácil, barato

Eficaz

Aprovado para testar radiofármacos

Só detecta alguns tipos de pirogénios

Muitos falsos positivos

Condições experimentais, moroso

Controlo de Qualidade de Geradores de Controlo de Qualidade de Geradores de RadionuclidosRadionuclidos Presença de radioactividade associada aoPresença de radioactividade associada ao radionúclido-pairadionúclido-pai

Equilíbrio SecularEquilíbrio Secular Equilíbrio TransitórioEquilíbrio Transitório

Medição radioactividade após Medição radioactividade após eluição eluição e 10 x Te 10 x T1/21/2 Espectrometria gamaEspectrometria gama

Presença outros Presença outros radionuclidosradionuclidosDepende processo de produçãoDepende processo de produção

Derrame de material da coluna do geradorDerrame de material da coluna do geradorDerrame da colunaDerrame da coluna

⇒⇒Impurezas radioquímicas, acumulação RESImpurezas radioquímicas, acumulação RES

Produtos de RadióliseProdutos de Radiólise ((efeito ionizante da radiação efeito ionizante da radiação ⇒⇒ Processos Processos

OxidativosOxidativos; libertação ; libertação radionuclido-pairadionuclido-pai, material da coluna,...), material da coluna,...)

Impurezas Radioquímicas Impurezas Radioquímicas

Perfil de Eluição

V

A Aumento do tamanho da coluna

Maior Volume de Eluição

Diminuição daConcentração Radioactiva

5 ml de NaCl 0,9% Eluição completa do 99mTcO4-

Equilíbrio Transitório 99Mo/99mTc(T 1/2 99Mo/ T 1/2 99mTc = 11)

99Mo99mTc87,6%

99Tc

TI

12,4%

!-

6,02 h!-

66 h

!-

2.105 a

99Ru, estável

Em situação de equilíbrio

e- !99Mot

e- 0,0105t

e- 0,0105t

(A99mTc)t =!99mTc

!99mTc !99Mo-

!99mTc= 0,1155 h-1

!99Mo= 0,0105 h-1

Apenas 87,5 % do 99Mo decai para 99mTc

(A99mTc)t = 0,875x1,1x

(A99mTc)t = 1,1 x

(A99Mo)0

(A99Mo)0

(A99Mo)0

dATc

dt= 0 t =

!99mTc!99Mo-

ln

!99mTc

!99Mo

t = 22,8 h

Eluição diária do Gerador

Actividade Máxima

Actividade Específica do 99mTc

• 9999Mo e Mo e 99m99mTcTcdecaem para decaem para 9999TcTc

• No No eluidoeluido há sempre há sempre 99m99mTc e Tc e 9999TcTc

•• Teor em Teor em 99 99TcTc

• Tempo entre eluições• Idade do eluído

Teor em 99mTc do eluido

F99mTc = 0.87!99Mo(exp(-!99Mot)-exp(!99mTct))

(!99Mo-!99mTc)(1-exp(-!99Mo))

F99mTc = N99mTc

; F99mTc = Fracção molar de 99mTc

N99mTc + N99Tc

Importância da Actividade EspecíficaImportância da Actividade Específica

Competição doCompetição do 99 99Tc com Tc com 99m99mTcTc Cinética das reacçõesCinética das reacções

Diminuição do Rendimento de MarcaçãoDiminuição do Rendimento de MarcaçãoAlteração do Comportamento BiológicoAlteração do Comportamento Biológico

Problemas na Marcação de Alguns Problemas na Marcação de Alguns KitsKits

Eluição Eluição do do GeradorGerador: : Factores Factores a a ter em contater em conta

Actividade do 99Mo (fornecida pelo fabricante)

Rendimento de eluição (geralmente entre 85-95%)

Volume de eluído

Regime de eluição; intervalo entre eluições:

- Actividade Máxima é atingida ~24 h após eluição prévia

- Eluição diária garante obtenção de 99mTc commaior actividade específica

Controlo de Qualidade de Gerador de Controlo de Qualidade de Gerador de 99m99mTcTcPresença de Mo-99Presença de Mo-99

Presença de quantidade elevada de Tc-99Presença de quantidade elevada de Tc-99 ((crítico em determinados kits)crítico em determinados kits)

Desintegração directa do Mo-99Desintegração directa do Mo-99

Desintegração do Tc-99mDesintegração do Tc-99m

Tempo entre Tempo entre eluiçõeseluições

Produtos de RadióliseProdutos de RadiólisePeróxidos e oxidantes em actividades elevadasPeróxidos e oxidantes em actividades elevadas

Presença de Alumínio e outros Presença de Alumínio e outros colóidescolóidesDerrame da colunaDerrame da coluna

⇒⇒Impurezas radioquímicas, acumulação RESImpurezas radioquímicas, acumulação RES

pH pH

Impurezas Radioquímicas Impurezas Radioquímicas Tecnécio Tecnécio hidrolisadohidrolisado 99m 99mTcOTcO2 2 ou ou colóide colóide de de 99m99mTc Tc adsorvidos adsorvidos ao alumínio ao alumínio

MeOH MeOH : H: H22O/ O/ Whatman Whatman ou ITLC/ MEKou ITLC/ MEK

Controlo de Qualidade de Gerador de Controlo de Qualidade de Gerador de 99m99mTcTc PurezaPureza Radionuclídica Radionuclídica ⇒⇒ dose de Radiação dose de Radiação

0,0000007%Emissores α

0,000006%90Sr

0,00006%89Sr

0,005%103Ru

0,005%131I

0,1%99Mo

LimiteLimiteRadionuclidoRadionuclido

Controlo de Qualidade de alguns Controlo de Qualidade de alguns RadiofármacosRadiofármacos

ColóidesColóides de Estanho e Enxofre de Estanho e Enxofre ((biodistribuiçãobiodistribuição;; impureza radioquímica:impureza radioquímica:99m99mTcOTcO44

--))

Macroagregados de albuminaMacroagregados de albumina ( (observação ao microscópio e observação ao microscópio e biodistribuiçãobiodistribuição;;impureza radioquímicaimpureza radioquímica: 99m: 99mTcOTcO44

--))

Bisfosfonatos-Bisfosfonatos-99m99mTc Tc (mistura complexa (mistura complexa –– produto final mal caracterizado) produto final mal caracterizado)

MAGMAG33--99m99mTc e Sestamibi-Tc e Sestamibi-99m99mTcTc (eficiência de marcação dependente do(eficiência de marcação dependente doprocedimento)procedimento)

HMPAO-HMPAO-99m99mTcTc (eficiência de marcação < 90 %)(eficiência de marcação < 90 %)

Marcação de células sanguíneasMarcação de células sanguíneas (Programa de GARANTIA de QUALIDADE)(Programa de GARANTIA de QUALIDADE)

IodaçãoIodação de Proteínas de Proteínas (Programa de GARANTIA de QUALIDADE)(Programa de GARANTIA de QUALIDADE)

Pureza Radioquímica de Radiofármacos-Pureza Radioquímica de Radiofármacos-99m99mTcTc

DTPA-DTPA-99m99mTcTc ITLC-SG ou ITLC-SG ou Whatman Whatman 3MM/ acetona 3MM/ acetona → → 99m99mTcOTcO44

-- Rf Rf = 1,0= 1,0

ITLC-SG ou ITLC-SG ou Whatman Whatman 3MM/ 3MM/ NaCl NaCl 0,9% 0,9% →→ 99m99mTcOTcO22 Rf Rf = 0,0= 0,0

HMPAO- HMPAO-99m99mTcTc ITLC-SG/ ITLC-SG/ Metiletilcetona Metiletilcetona → → Complexo- Complexo-99m99mTc; Tc; 99m99mTcOTcO44

-- Rf Rf = 1,0= 1,0

ITLC-SG/ ITLC-SG/ NaCL NaCL 0,9% 0,9% → → 99m99mTcOTcO44-- Rf Rf = 1,0= 1,0

Whatman Whatman Nº 1/ Nº 1/ Acetonitrilo Acetonitrilo 50% 50% → → 99m99mTcOTcO22 Rf Rf = 0,0= 0,0

HPLC HPLC –– coluna PRP; coluna PRP; solvsolv. A tampão fosfato 20 . A tampão fosfato 20 mM mM pH 7.4; pH 7.4; solvsolv. B t. B t

TetrahidrofuranoTetrahidrofurano; gradiente 0 ; gradiente 0 –– 25% B em 6 25% B em 6 minmin. .

Extracção com Extracção com Sep-Pak Sep-Pak –– eluido eluido em etanol em etanol

solvente aquoso solvente aquoso –– NaCl NaCl 0,9%0,9%

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