DIAGNOSTICO Vol. 49(3) Julio - Setiembre 2010 . Vacuna contra Haemophilus Influenza. Negrón Saavedra, E.

"cuna contra Haemophilus InfluenzaEduardo Negrón Saavedra 1

Definición de la enfermedad

A diferencia del sarampión, la poliomielitis o la difteria,el Haemophilus influenza tipo b (Hib) no causa una enfermedadconcreta y única con la que se lo pueda identificar. Las formasmás severas de la infección por Hib son meningitis y neumonía,pero éstas enfermedades pueden tener otra etiologia y presentarel inismo cuadro clinico. En casos menos frecuentes, Hib esresponsable de complicaciones potencialmente mortales enniños pequeños, como artritis séptica, sépsis y epiglotitis.También puede producir enfermedades menos graves comootitis media, sinusitis, celulitis, vaginitis y conjuntivitis siendolas cepas no tipificables las más frecuentemente relacionadascon éstas enfermedades.

Epidemiología

En los países desarrollados la mayoria de los estudiosestán enfocados a infecciones invasivas. De estos estudios sepuede estimar que la incidencia de Hib en meningitiscorresponde entre 8 a 60 casos por cada 100.000 niños menoresde 5 años y para todas las enfermedades invasivas entre 21 y100 casos por 100.000 niños menores de 5 años. En los paísesen vías de desarrollo los estudios de incidencia de Hib enmeningitis y enfermedades invasivas son muy limitados. Parapoder calcular incidencia se requiere que la vigilancia seahecha en poblaciones definidas de tamaño conocido y por logeneral, muchos de los resultados disponibles son puntuales deun hospital o centro de salud donde no se puede estimar lapoblación atendida y por lo tanto determinar la incidencia de laenfermedad. Esta información permite decir que varía deacuerdo a las regiones y que en Asia se estima en 6 casos por100.000 niños menores de 5 años, en América del Sur entre 17y 25/1 00.000, en el Medio Oriente entre 16 y 31/1 00.000 y enÁfrica entre 50 y 60/100.000.

Etiología y fisiopatología

Haemophilus influenzae es un coco-bacilo, pleomór-fico, Gram negativo, aerobio y anaerobio facultativo que hasido identificado como un importante agente patógeno en elhumano y ha demostrado representar un serio problema desalud pública. Esta bacteria es muy exigente para sucrecimiento por lo que el uso de medios de cultivo inadecuadosprobablemente sea una de las principales explicaciones a lasbajas incidencias reportadas para este microorganismo. Enbase a tres reacciones bioquímicas es posible diferenciar 8

biovares dentro de las cepas de H. influenzae. Las cepas de H.influenzae son capsuladas o no-capsuladas. Las primeraspueden diferenciarse en seis serovares o tipos (a-f) diferentes,basado en la estructura antigénica de los polisacáridoscapsulares. A pesar de que tanto las cepas capsuladas como lasno-capsuladas (no tipificables) pueden causar enfermedad, lasdel tipo b son las responsables de más del 90% de lasenfermedades severas en niños menores de cinco años. Elpolisacárido del tipo b es un polimero de D-ribosa-ribosil-fosfato, también conocido como PRP. El polisacárido capsulares el principal factor de virulencia de las cepas capsuladas, peroexisten otros como ser los lipopolisacáridos, las proteasas paraIgA y alguna de las proteínas de la membrana externa.

El H. influenzae forma parte de la flora normal de lasvías respiratorias superiores. Se han reportado diversasporcentajes para los portadores asintomáticos de H.influenzae y estos varían de país a país, por ejemplo en lospaíses industríalizados el rango es entre 1 a 5 % de la poblacióny pudiendo alcanzar hasta más del 40% en países en desarrollo.Estos porcentajes varian incluso dentro de un propio paísdependiendo de las poblaciones y/o áreas analizadas y engeneral son más bajos en adultos que en niños de edadpreescolar. La colonización con cepas no-tipificables es muchomás común. La colonización puede persistir en la orofaringepor muchos meses. La transmisión se realiza persona a personaa través de aerosoles y/o secreciones orales. Se desconocen losfactores que influyen en la eficacia de la transmisión y lahabilidad de colonización. Por lo general, un tiempo deportador prolongado, con colonización de las mucosasrespiratorias es la regla para la posterior enfermedad invasiva.La propagación por las mucosas conduce a las infecciones tiposinusitis, otitis y conjuntivitis, y la diseminación hacia las víasrespiratorias inferiores provoca neumonía. La alteración de lasbarreras anatómicas permiten el pasaje del microorganismo a lacirculación sanguínea (bacteremia) diseminándose provocan-do infecciones donde se localice: meningitis, artritis, absceso~celulitis, etc.

Dentro de los factores asociados a una mayorsusceptibilidad a infecciones por Hib, tenemos:

. Edad: los niños recién nacidos están protegidos pasivamentepor anticuerpos matemos, pero luego del primer mes laincidencia aumenta dramáticamente haciendo pico entre los6 y 11meses, para luego decaer rápidamente a los 2 años;.Defectos inmunitarios: como inmunodeficiencias adquiri-das o primarias, hipogarnmaglobulemia, anemia falciforme,asplenia, enfermedad de Hodgkin;

1 Profesor Auxiliar Departamento Académico de Pediatría, Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana CayetanoHeredia (UPCH). Médico Asistente Servicio de Hospitalización, Departamento de Pediatría, Hospital Nacional Cayetano

Heredia (HNCH).

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.Raciales: se han observado incidencias muy altas paraciertas poblaciones nativas como por ejemplo esquimales,apaches, navajos, y aborígenes australianos; otros estudioshan encontrado mayor frecuencia en pacientes de raza negrae hispanos aunque, al parecer, tiene más que ver con lasmalas condiciones socioeconómicas, hacinamiento y ladificultad para obtener atención médica oportuna..Fumadores pasivos: aunque no está muy claro elmecanismo, se puede suponer que fumar aumenta el riego deinfecciones virales y que éstas a su vez aumentan el riesgo deinfección por Hib.

Dentro de los factores asociados a una exposiciónmayor tenemos:'

.Hacinamiento;

.Asistencia a guarderías: se han observado asociaciones deaumento del riesgo proporcional con el tiempo diariopermanecido en la guardería, así como también connúmero de niños en el grupo;

.Contacto directo con paciente con enfermedad por Hibinvasivo: debido al aumento del riesgo de colonización enlos contactos;.Factores socioeconómicos: malnutrición, dificultad o ca-rencia de acceso a atención médica.

Tipo de vacuna

En base a la importancia demostrada por los anticuerposespecíficos contra el polisacárido de la cápsula (PRP) sedesarrolló una vacuna de primera generación compuesta por elpolisacárido capsular purificado. Esta vacuna, al igual que lasotras a base de polisacárido contra neumococo y contrameningococo estimula los dones específicos de células B, peroal no ser identificados por las células T y/o macrófagos, generanuha respuesta pobre. Se les conoce como antígenos T-independientes y como tales tienen las siguientes caracterís-ticas: a) la respuesta de anticuerpo s es dependiente de la edad,no detectándose anticuerpo s por debajo de los 18 meses,variable entre los 18 y 23 meses, siendo inmunogénico porencima de los 2 años; b) no genera respuesta memoria y por lotanto no hay efecto booster, y c) un alto porcentaje de losanticuerpo s generados son IgM, siendo las IgG las másprotectoras.

Las características antigénicas de estos polisacáridosson cambiadas una vez que se conjugan químicamente aproteínas transportadoras. Estos nuevos antígenos poseenahora la capacidad de ser reconocidos por las células T ymacrófagos generando una respuesta inmune característica delos antígenos T-dependientes. Estas son: a) inducción deanticuerpos en niños menores de 2 años, b) efecto booster quepermite alcanzar altas concentraciones de anticuerpo, y c)respuesta inmune más madura caracterizada por IgG e IgA.

Esta segunda generación de vacunas conjugadas contraHib han demostrado ser seguras, inmunogénicas y altamenteefectivas en varios estudios de campo previos y más reciente-

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mente por el enorme impacto que han tenido en la disminuciónde la enfermedades por Hib luego de la introducción de estasvacunas en los programas de inmunización. Las vacunasdisponibles varían químicamente y estructuralmente (Tabla 1)y generan respuestas inmunes con características diferentes.

La respuesta inmune a la primera dosis es sustancial-mente superior con PRP-OMP, pero para la tercera dosis, esinferior a la de las vacunas PRP-CRM y PRP- T. Laconcentración de anticuerpo s alcanzada al término de la serieprimaria decae más rápido con PRP-OMP que con PRP- T OPRP-CRM.

La vacuna PRP-D es la menos inmunogénica y enNorte América solamente es recomendada como booster, noestá registrada para ser usada en las primeras dosis.

Los esquemas que combinan las vacunas PRP-OMP,PRP- T y PRP-CRM han mostrado tener una respuestainmunogénica similar a los regímenes utilizando una mismavacuna, por lo tanto se pueden usar intercambiadas sinsacrificar inmunogenicidad.

Estudios realizados con las vacunas PRP-OMP, PRP-CRM y PRP- T han mostrado que cuando se inyectansimultáneamente en la misma jeringa con la vacuna de DTP, losniños desarrollan similares niveles de anticuerpos protectorescontra Hib que si se inyectaran por separado. Tampoco hayinterferencia con los niveles protectores antidiftéricos yantitetánicos. Dada la falta de un indicador serológico paraprotección contra pertussis, es más dificil evaluar el efecto eneste componente.

Indicaciones, contraindicacionesy nivel de protección

Las vacunas conjugadas contra Hib están indicadas entodos los niños menores de 5 años, y en sujetos mayores confactores de riesgo, tales como asplenia, infección por VIH ySIDA. La enfermedad invasora por Hib no siempre constituyeuna exposición inmunizante; por ello los niños menores de 5años que han presentado la enfermedad deben vacunarse, unavez recuperados, con el esquema adecuado para su edad.

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Vacuna Fabricante PRP por dosis Proteínatransportadora

PRP-D Aventis Pasteur 25 mcg Toxoide diférico

PRP-OMP Merck 5harp & Domme 15mcg Proteínas de membranaexterna de meningococo

PRP-CRM Wyeth IOmcg Toxinadiférica mutante

PRP-T Aventis Pasteur 15mcg Toxoide tetánico

Glaxo5mithKline IOmcg Toxoide tetánico

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Las contraindicaciones absolutas son escasas y selimitan a condiciones de hipersensibilidad a alguno de loscomponentes de la vacuna. Las contraindicaciones temporalesson las mismas que se aplican a otras vacunas e incluyenenfermedades febriles o enfermedades agudas relevantes.

No obstantelas diferencias de inmunogenicidad entrePRP-OMP, PRP-CRM y PRP- T, los estudios de eficacia docu-mentan protección consistentemente superior al 95% para lastres. En cambio, la vacuna PRP-D obtuvo resultados dispares,según el tipo de población donde fue aplicada, entre 43 y 93%.

Vías de aplicación y dosis recomendadas

Las vacunas conjugadas contra Hib se administran porvía intramuscular. El esquema rutinario de inmunización de loslactantes menores de 6 meses considera una serie primaria dedos dosis de PRP-OPM, o tres dosis de PRP-T o PRP-CRMadministradas durante los seis primeros meses de vida, y luegouna dosis de refuerzo entre los 15 y 18 meses de edad. Para lavacunación de captura de los sujetos sin vacunacionesprimarias se recomiendan dos dosis antes del año de edad, enlactantes de 7 a 11meses, y una dosis en niños de 12 a 14 meses,en ambos casos seguidos de un refuerzo entre los 15y 18 meses.En niños de 12 a 14 meses se administra una dosis primaria,

seguida de un refuerzo entre los 15 y 18 meses, en tanto que apartir de los 15 meses es suficiente la administración de unasola dosis de vacuna conjugada (Tabla 2).

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Efectos colaterales y adversos

Las vacunas conjugadas contra Hib son notablementeseguras y bien toleradas. La frecuencia de reacciones locales(dolor, induración y eritema) o sistémicas (fiebre o irritabili-dad) es inferior al 15%. Cuando son administradas en formaconcomitante o combinada con DPT no aumentansignificativamente la frecuenciadereaccionesatribuibles a lavacunaDPT.

Presentaciones: asociadas con otras vacunas o no,futuro.

La vacuna conjugada contra Hib se puede administrarcomo parte de vacunas combinadas que pueden incluirtambién protección frente a la difteria, el tétanos, la tos ferina,polio intramuscular y la hepatitis B.

La introducción de las vacunas conjugadas de Hib enlos países industrializados ha logrado impactos dramáticos. Enlos Estados Unidos, se ha observado una disminución de laincidencia de enfermedades invasivas por Hib de más del 90%,en Finlandia e Islandia parece como si la enfermedad por Hibha desaparecido. Tenemos como ejemplo en país en vías dedesarrolloen la región,aUruguay queluegodela introducciónde la vacunaciónen 1994ha hecho casi desaparecertambiénlos informes de Hib invasivo. La inmunización con Hib

previene la colonización y los portadores y esto puede ser elmecanismo por el cual se observa el efecto rebaño.

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2 a 6 meses 2 dosis PRP-OMP

Dosis antes de los 12 meses

12a 18 meses

Edad de primera dosis Refuerzo

15 a 18 meses

7a 11meses 2 dosis

3 dosis PRP-T o PRP-CRM

15a 18meses

12 a 14 meses 1dosis

15 meses a más 1dosis

15a 18 meses

Referencias bibliográficas sugeridas

1.0rganización Panamericaua de la Salud [Internet].Haemophilusinfluenzatipo b: Epidemiologíay Prevención.Disponible en: http://www.paho.org/spanishlhvp/hvi/hvp_hib-epidprev.htm

2.0rganización Mundial de la Salud [Internet]. Haemophilusinfluenzae tipo B (Hib). Disponible en: www.who.intlmediacentre/factsheets/ [s294/es/

3.0rganización Panamericana de la Salud [Internet].

Haemophilus injluenzae type b Vaccine in the Americas.Disponible en: http://www.paho.orgenglish/hvp/hvi/hvp-hib.htm

4.Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica.Manual de vacunas de latinoamérica. 3' ed. Brasil: 2005.

S.Leal F, López P. Vacunas en Pediatría. 3" ed. Editorial MédicaPanamericana. Colombia; 2008.

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