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Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde – EAD Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde Universidade Federal do Rio Grande do Sul PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO SOBRE A EFICÁCIA E SEGURANÇA DO USO DE APREPITANTO NA PREVENÇÃO DE NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR QUIMIOTERAPIA (CINV) DE MODERADO E ALTO POTENCIAL EMETOGÊNICO. DIEGO WÜST 21

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Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde – EAD

Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO SOBRE A EFICÁCIA E SEGURANÇA DO USO DE

APREPITANTO NA PREVENÇÃO DE NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR

QUIMIOTERAPIA (CINV) DE MODERADO E ALTO POTENCIAL

EMETOGÊNICO.

DIEGO WÜST

Porto Alegre

2015

21

Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde – EAD

Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO SOBRE A EFICÁCIA E SEGURANÇA DO USO DE

APREPITANTO NA PREVENÇÃO DE NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR

QUIMIOTERAPIA (CINV) DE MODERADO E ALTO POTENCIAL

EMETOGÊNICO

PTC apresentado por Diego Wüst para a obtenção do

título de especialista

Orientadora: Prof. Silvana Marcia Bruschi Kelles

2

DECLARAÇÃO DE POTENCIAIS CONFLITOS DE INTERESSE

Nenhum dos autores possui qualquer vínculo com a indústria farmacêutica que

possa representar conflitos de interesse

Resumo Executivo

3

Intensidade das Recomendações: 1A

Tecnologia: Aprepitanto

Indicação: Prevenção de náusea e vômito induzido por quimioterapia.

Caracterização da tecnologia: Trata-se de antiemético antagonista dos receptores

de neurocinina-1 (NK-1) (antagonista da substância P). Utilizado juntamente com

outros antieméticos é indicado na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios

associados a ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica de moderado e

alto poder emetogênico. Dose preconizada 125 mg no primeiro dia e 80 mg nos dois

dias subsequentes à quimioterapia.

Pergunta: O aprepitanto é mais eficaz e seguro quando adicionado à terapia padrão

para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia de moderado ou alto

poder emetogênico?

Busca e análise das evidências científicas: Realizou-se a busca pelas melhores

evidências nas bases de dados eletrônicas LILACS, Biblioteca Cochrane Library/BVS,

Cochrane Library/Willey, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), CADTH

(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) Medline via PubMed. A

estratégia de busca foi estruturada utilizando o vocabulário controlado das bases

(Mesh no MEDLINE e Cochrane, DeCS na Bireme), além de palavras de texto e

sinônimos. Foram incluídos Estudos Clínicos Randomizados (ECRs) e Revisões

Sistemáticas (RSs) que avaliaram a eficácia e segurança do aprepitanto em adultos

que utilizaram quimioterapia de médio ou alto potencial emetogênico comparando a

terapia antiemética padrão (dexametasona + 5-HT3) com e sem aprepitanto. Para a

escolha da melhor evidência disponível, priorizou-se a escolha de revisões

sistemáticas com metanálises de ensaios clínicos randomizados. Foram encontradas

704 referências, sendo selecionadas 29 para a leitura na íntegra. Destas, seis

atenderam ao critério de inclusão dessa revisão.

4

Resumo dos resultados dos estudos selecionados:

Foram analisadas duas revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados e

quatro ensaios clínicos randomizados. As revisões sistemáticas demonstram benefício

a favor da tecnologia em termos de Resposta Completa nas três fases avaliadas com

perfil de segurança que não difere, de modo geral, da terapia antiemética padrão.

Dentre os ECRs avaliados, três apresentaram resultados positivos a favor da

tecnologia e em um os resultados não diferiram de modo estatisticamente significativo.

Embora o aprepitanto se mostre superior no controle da CINV quando adicionado à

terapia antiemética padrão, a maioria dos estudos não avalia o aprepitanto conforme

esquema recomendado pelo fabricante, o que impede uma análise adequada sobre o

real benefício da tecnologia. Além disso, não compara os diferentes 5-HT3 que podem

interferir nos resultados a favor do aprepitanto.

Recomendações: ( x ) Recomendação fraca a favor da tecnologia

Abstract

Strength of recommendations : 1A

Technology: Aprepitant

Use: Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and vomiting

Characterization of the technology: It is an NK-1 receptor antagonist (substance P

antagonist). Used in combination with other antiemetics is used in chemotherapy-

induced nausea and vomiting associated with moderately and highly emetic

chemotherapy. The recommended dose is 125 mg prior to chemotherapy on day 1,

followed by 80 mg once daily on days 2 and 3.

5

Question: Is the aprepitant more effective and safety when added to standard regime

in chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately and highly

emetic chemotherapy?

Search and analysis of scientific evidence: We searched electronic databases

LILACS, Biblioteca Cochrane Library/BVS, Cochrane Library/Willey, CRD (Centre for

Reviews and Dissemination), CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies

in Health) Medline via PubMed. We used controlled vocabulary (Mesh in MEDLINE and

Cochrane and DeCS in Bireme), and also text words and synonyms. We include

Randomized Controled Trial (RCTs) and Systematic Reviews (SR). It is assessed

aprepitant eficacy and safety in adults that used with moderately and highly emetic

chemotherapy potential versus standard regime (dexamethasone + 5-HT3) with and

without aprepitant. For best evidence we priorize SR with meta-analyses of RCTs. We

identify 704 references, 29 were selected for full-text reading. Of these, 6 meet criteria

to be included in the analisys.

Summary of results of selected studies:

We analyzed two SR of RCTs and four RCTs. The SRs demonstrated benefit in favor

of technology in terms of Complete Response in the three phases evaluated with safety

profile that no differs, altogether, of standard therapy. Among the RCTs, three had

positive results in favor of technology and in other the results did not differ statistically

significant. Although aprepitant is superior in terms of CINV control when added to

standard antiemetic therapy, most studies did not evaluate the technology scheme as

recommended by the manufacturer, which prevents a proper analysis of the real

benefits of technology. In addition, there is no comparison between the different 5-HT3

that may affect the results in favor of aprepitanto.

Recommendations: ( x ) Week recommendation in favor of the technology

6

1. Conteúdo

2. CONTEXTO.................................................................................................................8

3. QUESTÃO DE PESQUISA.........................................................................................9

4. INTRODUÇÃO..........................................................................................................10

a. Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais....................................................10

b. Descrição da tecnologia a ser avaliada e alternativas terapêuticas.............................15

c. Descrição das tecnologias alternativas........................................................................18

5. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA.................................................20

6. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E SELEÇÃO DE ARTIGOS.....................................21

7. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA................................................23

8. RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS...............................................21

9. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS................................................................28

10. CONCLUSÕES e RECOMENDAÇÕES...................................................................29

a. Implicações para a prática clínica...............................................................................29

b. Implicações para os serviços de saúde........................................................................30

c. Implicações para a prática pesquisa............................................................................30

11. REFERÊNCIAS..........................................................................................................31

7

2. CONTEXTO

Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado como Trabalho de Conclusão do

Curso de Pós Graduação “Avaliação de Tecnologias em Saúde”. As evidências

científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em

questão foram avaliadas e elaborou-se uma recomendação sobre sua incorporação,

visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).

O câncer é a segunda principal causa de morte no Brasil e no mundo, atrás apenas das

doenças cardiovasculares. Uma das principais formas de tratamento do câncer é a

quimioterapia, que agrega, muitas vezes, reações adversas, sendo a náusea e o vômito

algumas das mais temidas pelos pacientes (INCA 2011).

Muitas vezes a terapia antiemética padrão não é eficaz o suficiente, impactando

negativamente na qualidade de vida do paciente e aumentando os gastos em saúde.

Desta forma, novas tecnologias mais seguras e eficazes devem ser avaliadas.

Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e

dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde

para fins de incorporação.

8

3. QUESTÃO DE PESQUISA

Para a elaboração da questão de pesquisa, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja

estruturação encontra-se no quadro abaixo:

Quadro 1. Pergunta estruturada para elaboração do PTCPopulação Adultos (> 18 anos) recebendo quimioterapia de

médio ou alto poder emetogênico

Intervenção (tecnologia) Aprepitanto 125 mg (1 cp) e 80 mg (2 cp) VO

Comparação Terapia antiemética padrão (dexametasona + antagonista 5-HT3)

Parâmetros Eficácia e Segurança

Desfechos (resultados em saúde) Resposta Completa* nas fases aguda, tardia e total.

* Resposta Completa = Ausência de vômito, esforço para vomitar ou necessidade de terapia antiemética de resgate.

Pergunta: O aprepitanto é mais eficaz e seguro quando adicionado à terapia padrão

para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia de moderado ou alto

poder emetogênico?

9

4. INTRODUÇÃO

a. Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais.

O câncer é a segunda principal causa de morte no Brasil e no mundo, atrás

apenas das doenças cardiovasculares. Em 2011 foram registradas 184.384

morte por câncer no Brasil. Estimaram-se para o ano de 2014, 576.580 novos

casos de câncer no país (INCA 2013).

A quimioterapia é uma das modalidades de tratamento do câncer, podendo ser

utilizada como monoterapia ou com vários agentes (poliquimioterapia). A

quimioterapia tradicional age nas células que se multiplicam rapidamente, uma

de suas principais características, o que também acontece com células que se

dividem rapidamente sob circunstâncias normais: células da medula óssea,

trato gastrointestinal e folículos capilares. Isso resulta nas principais reações

adversas da quimioterapia: mielossupressão, mucosite e alopecia. Alguns

novos agentes anticâncer (anticorpos monoclonais, por exemplo), não são

indiscriminadamente citotóxicos, pois atuam em proteínas-alvo nas células que

são expressas anormalmente nas células tumorais e são essenciais para seu

crescimento. Esses tratamentos são designados como terapias-alvo e,

normalmente, são utilizados conjuntamente com agentes da quimioterapia

tradicional em regimes de tratamento antineoplásicos (INCA 2014)

Poucas reações adversas decorrentes do tratamento oncológico são tão

temidas quanto a náusea e o vômito. Embora náuseas e vômitos possam

resultar de intervenções cirúrgicas, uso de opioides ou radioterapia, a náusea e

vômito induzida por quimioterapia (CINV – sigla inglesa de chemotherapy-

induced nausea and vomiting) é potencialmente a mais grave e mais

estressante. Apesar de vários avanços, a CINV continua sendo uma importante

reação adversa ao tratamento (UpToDate 2014).

Três tipos distintos de CINV têm sido definidos, com importantes implicações,

tanto para a prevenção quanto para seu manejo:

10

- Êmese aguda: mais comunmente ocorre dentro de 1-2 horas e tem pico de

ação dentro de 4-6 horas após a quimioterapia.

- Êmese tardia: ocorre após 24 h da quimioterapia

- Êmese antecipatória: ocorre antes do tratamento, como uma resposta a

alguma condição relacionada à náusea ou vômito ocorrida em sessões de

quimioterapias anteriores.

O objetivo do tratamento antiemético é a completa prevenção da CINV e isto

deve ser alcançado na maioria dos pacientes que recebem tratamento

quimioterápico, mesmo nos esquemas de alto potencial emetogênico (tabela 1

e 2). As três categorias de agentes antieméticos com o maior índice terapêutico

para o manejo da CINV incluem antagonistas dos receptores tipo 3 de 5-

hidroxitriptamina (5-HT3), antagonistas dos receptores de neurocinina-1 (NK-1)

e glicocorticóides UpToDate 2014).Como exemplos de antagonistas 5-HT3

podemos citar a ondansetrona, granisetrona e palonosetrona (esta última com

meia vida maior que os demais). O glicocorticoide mais estudado e utilizado na

CINV é a dexametasona (Jordan, 2005).

O manejo da CINV foi muito facilitado pelo desenvolvimento de esquemas de

classificação que refletem o comportamento da êmese desenvolvida após o

tratamento com agentes quimioterápicos em particular. Uma classificação de

1997 teve grande aceitação e tem sido utilizada como base para

recomendações de tratamento por guidelines. (Hesketh, 1997). Uma

modificação nessa classificação foi proposta no Encontro de Perugia para o

Consenso de Antieméticos em 2004. Os agentes quimioterápicos foram

divididos em quatro categorias (tabela 1 e tabela 2):

- Alto potencial emetogênico: risco de êmese > 90%

- Moderado potencial emetogênico: risco de êmese de 30-90%

- Baixo potencial emetogênico: risco de êmese de 10-30%

11

- Mínimo potencial emetogênico: risco de êmese < 10%

Tabela 1. Potencial emetogênico das quimioterapias injetáveisNível Frequência da êmese (%) Quimioterapia e dose

Alto > 90

CarmustinaCisplatinaCiclofosfamida ≥ 1500 mg/m2

DacarbazinaDactinomicinaMecloretaminaEstreptozocina

Moderado 30-90

AlemtuzumabeAzacitidinaBelinostatBendamustinaCabazitaxelCarboplatinaClofarabinaCiclofosfamida ≤ 1500 mg/m2

Citarabina > 1000 mg/m2

Daunorrubicina*Doxorrubicina*Epirrubicina*Idarrubicina*IfosfamidaIrinotecanoOxaliplatinaPralatrexatoTemozolomida

Baixo 10-30 BlinatomumabeBortezomideCarfilzomibeCitarabina ≤1000 mg/m2

DabrafenibeDocetaxelEribulinaEtoposídeoFluorouracilaGencitabinaIbrutinibeIdelalisibeIpilimumabeIxabepilonaMetotrexato**MitomicinaMitoxantronaPaclitaxelPanitumumabeDoxorrubicina lipossomal peguiladaPemetrexedePertuzumabeRomidepsinaTensirolimusTopotecanoTrastuzumabe

12

Ado-trastuzumabe-entasinaVemurafenibeVorinostat

Mínimo < 10

BevacizumabeBleomicinaBussulfanoCetuximabeCladribinaFludarabinaNivolumabeObinutuzumabeOfatumumabePembrolizumabeRituximabeVimblastinaVincristinaVinorelbina

*Estas antraciclinas quando combinadas com ciclofosfamida são consideradas de alto poder emetogênico** Com doses > 1 grama, metotrexato tem, no mínimo, moderado potencial emetogênico.Adaptado de Basch E, Prestrud A, and Hesketh P, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011; 29:4189.

Tabela 2. Potencial emetogênico das quimioterapias orais*Nível Frequência da êmese (%) Quimioterapia e dose

Alto > 90 HexametilmelaminaProcarbazina

Moderado 30-90

AltretaminaBosutinibeBussulfano ≥ 4 mg/diaCeritinibeCrizotinibeCiclofosfamidaImatinibeLomustinaOlaparibeTemozolomidaTretinoínaVandetanibe

Baixo 10-30 AfatinibeAxitinibeBexarotenoCapecitabinaDasatinibeEstramustinaEtoposídeoEverolimusFludarabinaIbrutinibeIdelalisibeLapatinibeLenalidomidaNilotinibePalbociclibe

13

PazopanibeSunitinibeTegafur UracilaTalidomidaTopotecanoVemurafenibeVorinostate

Mínimo < 10

TioguaninaClorambucilaErlotinibeGefitinibeHidroxiuréiaMelfalanoMetotrexatoRegorafenibeSorafenibe

*Considerado incerto para as quimioterapias oraisAdaptado de Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232.

Tal esquema de classificação é utilizado nos guidelines de três importantes

sociedades relacionadas ao tratamento do câncer: Multinational Association of

Supportive Care in Cancer (MASCC), American Society of Clinical Oncology

(ASCO) e European Society of Clinical Oncology (ESMO) bem como pela

Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC). Em esquemas de

combinação o índice emetogênico utilizado é o do medicamento de maior

potencial emetogênico na combinação e levando em consideração a

contribuição relativa dos outros agentes. Como exemplos, podemos citar a

ciclofosfamida e a doxorrubicina que, sozinhas, possuem moderado potencial

emetogênico, porém quando utilizadas em associação o esquema é

classificado como de alto potencial emetogênico. (UpToDate, 2014).

A Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) recomenda o seguinte

esquema de antieméticos na prevenção de CINV (Pulido 2005):

Fase aguda: antagonista 5-HT3 + dexametasona + aprepitanto para esquemas

de alto potencial emetogênico e 5-HT3 + dexametasona apenas, em esquemas

de moderado potencial emetogênico. Em esquemas de baixo potencial

emetogênico, apenas dexametasona ou metoclopramida. Em esquemas de

mínimo potencial emetogênico, não recomenda o uso profilático de antiemético.

14

Fase tardia: aprepitanto + dexametasona (2-5 dias) para esquemas de alto

potencial emetogênico e para esquemas de moderado potencial emetogênico

citam esquemas recomendados por sociedades internacionais: aprepitanto +

dexametasona por 2-5 dias (NCCN – National Comprehensive Cancer

Network) e dexametasona, antagonista 5-HT3 ou metoclopramida sozinhos

(MASCC). Em esquemas de baixo e mínimo potencial emetogênico, não se

recomenda o uso profilático de antiemético.

b. Descrição da tecnologia a ser avaliada e alternativas terapêuticas

Aprepitanto

O aprepitanto é um antagonista dos receptores de neurocinina-1 (NK-1)

(antagonista da substância P), uma substância localizada nos neurônios na

parte central e periférica do sistema nervoso. Os efeitos da substância P são

mediados via receptor NK-1, um receptor de proteína G acoplado a uma via de

sinalização a um fosfato de inositol. Antagonismo desse receptor também tem

sido investigado como mecanismo para tratar condições consideradas, pelo

menos em parte, mediadas por substância P. (MICROMEDEX®).

Possui biodisponibilidade de 60%-65% e não é afetado pela presença de

alimentos. A ligação à proteína é 95% ou mais e se distribui significativamente

pelo fluido cerebroespinhal. É extensivamente metabolizado pelo fígado,

principalmente pelo CYP3A4 e, em menor escala, pelos CYP1A2 e CYP2C19.

Não existem dados de excreção do aprepitanto quando administrado por via

oral, embora por via intravenosa como pró-fármaco seja de 57% e sua meia-

vida é de 9-13 horas.

O aprepitanto, em associação a outros antieméticos, é indicado para uso em

adultos na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a

ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica de alto e moderado

poder emetogênico (EMEND®).

15

O perfil de segurança para pacientes pediátricos não está estabelecido e não

há necessidade de ajuste de dose para alterações de função renal, hepática ou

pacientes idosos.

O medicamento é contraindicado no uso concomitante com pimozida,

terfenadina, astemizol ou cisaprida e ainda em pacientes com

hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto.

O uso crônico contínuo para prevenção de náusea e vômito não é

recomendado, bem como o uso concomitante de contraceptivos orais, que tem

seu efeito diminuído quando administrado com o aprepitanto. Devem-se usar

outros métodos contraceptivos durante e após um mês de uso do aprepitanto.

As reações adversas (RAMs) mais frequentes (10% ou mais) relacionadas ao

uso do medicamento são alopecia (24%), constipação (8,5%-12,3%), diarreia

(5,5%-10,3%), perda de apetite (4,4%-10,1%), náusea (7,1%-12,7%), dor de

cabeça (5%-16,4%), soluços (10,8%) e fadiga (21,9%). Outras RAMs

clinicamente importantes são neutropenia (3,1%-8,9%), aumento das enzimas

hepáticas (3%-6%), febre (2,9%-5,9%) e desidratação (5,9%).

(MICROMEDEX®, 2015)

O esquema de administração do medicamento é o seguinte:

Tabela 3. Esquema para prevenção de náusea e vômito associado à quimioterapia de alto poder emetogênico

Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4

Aprepitanto 125 mg * 80 mg *** 80 mg *** ---

Dexametasona 12 mg VO 8 mg/1xdia*** 8 mg/1xdia*** 8 mg/1xdia***

Ondansetrona(antagonista 5-HT3)

32 mg EV** --- --- ---

* Administrar 1 hora antes da quimioterapia

** Administrar 30 minutos antes da quimioterapia

16

*** Administrar pela manhã

Tabela 4. Esquema para prevenção de náusea e vômito associado à quimioterapia de moderado poder emetogênico

Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4

Aprepitanto 125 mg * 80 mg *** 80 mg *** ---

Dexametasona 12 mg VO --- --- ---

Ondansetrona(antagonista 5-

HT3)

- 8 mg VO (30-60 min

antes da QT- 8 mg VO (8h

após a 1ª dose)

--- --- ---

* Administrar 1 hora antes da quimioterapia

** Administrar 30 minutos antes da quimioterapia

*** Administrar pela manhã

Registro na ANVISA: Reg. M.S.: Nº 1.0029.0113 (EMEND 125 mg e 80 mg)

(ANVISA, 2014).

Apresentações no mercado: Emend® (aprepitanto) Merck Sharp & Dome

cápsula de 80 mg e 125 mg (caixa com 2 comprimidos de 80 mg e 1

comprimido de 125 mg).

Indicações de uso aprovadas: Este medicamento, em associação a outros

antieméticos, é indicado para uso em adultos na prevenção de náuseas e

vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de

quimioterapia antineoplásica de alto e moderado poder emetogênico

(Emend®).

Modo de usar (ANVISA, 2014)

- EMEND® é administrado por 3 dias como parte de um esquema que inclui um

corticosteroide e um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada de EMEND®

17

é de 125 mg por via oral (VO) 1 hora antes da quimioterapia (1º dia) e 80

mg/dia na manhã do 2º e do 3º dia.

Ajuste de dose: Não é necessário o ajuste de dose em idosos, pacientes com

insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min) ou pacientes

com doença renal em estágio terminal submetidos a hemodiálise. Também não

é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a

moderada (escore de Child-Pugh de 5 a 9). Não existem dados clínicos para

pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh >9).

c. Descrição das tecnologias alternativas

Fase aguda e tardia

Outros antagonistas NK1R

O fasaprepitanto é um pró-fármaco do aprepitanto solúvel em água

administrado por via intravenosa e é efetivo com esquema de apenas um dia

de administração, assim como o casopitanto. A combinação em dose fixa de

300 mg de netupitanto (antagonista NK1R altamente seletivo) + 0,5 mg de

palonosetrona (NEPA) com administração apenas no dia 1 da quimioterapia

com dexametasona é comparável ao regime de aprepitanto por três dias

juntamente com dexametasona + 5-HT3.

Outros agentes

Outros agentes que têm sido usados na prevenção da CINV incluem

fenotiazinas, metoclopramida e canabinóides. Como possuem um nível

terapêutico inferior à terapia com dexametasona + 5-HT3 devem ser restritos a

pacientes intolerantes ou refratários à terapia de primeira linha. Lorazepam e

difenidramina também podem ser usados como agentes adjuvantes, porém não

é recomendado seu uso isolado.

18

Fase tardia

O antipsicótico olanzapina também demonstrou eficácia na prevenção da

CINV, principalmente na fase tardia.

Êmese antecipatória

Assim como a olanzapina, o alprazolam na dose de 0,5-2 mg/dia pode ser

utilizada como alternativa para náusea antecipatória. Outros métodos não-

farmacológicos como hipnose e terapia comportamental também são descritos.

19

5. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA

Realizou-se a busca por evidências nas bases de dados eletrônicas LILACS,

Biblioteca Cochrane Library/BVS, Cochrane Library/Willey, CRD (Centre for

Reviews and Dissemination), CADTH (Canadian Agency for Drugs and

Technologies in Health) Medline via PubMed. A estratégia de busca foi

estruturada utilizando o vocabulário controlado das bases (Mesh no MEDLINE

e Cochrane, DeCS na Bireme). Não tivemos acesso à base de dados

EMBASE.

Estratégia de Busca no Pubmed:

"Aprepitant"[All Fields] OR ("aprepitant"[Supplementary Concept] OR

"aprepitant"[All Fields]) OR "Emend"[All Fields] OR "MK 869"[All Fields] OR

"MK-0869"[All Fields] OR "MK-869"[All Fields] OR "MK 0869"[All Fields] OR "L

754030"[All Fields] OR "L-754,030"[All Fields] OR "L-754030"[All Fields] OR "L

754,030"[All Fields] OR "MK 0517"[All Fields] OR "MK-0517"[All Fields]

Estratégia de Busca na Cochrane, CADTH, LILACS e CRD:

Aprepitant OR aprepitanto

20

6. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E SELEÇÃO DE ARTIGOS

Foram incluídos Estudos Clínicos Randomizados que avaliaram a eficácia e

segurança do aprepitanto em adultos que utilizaram quimioterapia de médio ou

alto potencial emetogênico comparando a terapia antiemética padrão

(dexametasona + 5-HT3) com aprepitanto + terapia antiemética padrão. Para a

escolha da melhor evidência disponível, priorizou-se a escolha de revisões

sistemáticas com metanálises de ensaios clínicos randomizados. A soma dos

resultados das buscas nas bases de dados eletrônicas resultou em 704

referências, sendo selecionadas 29 para a leitura na íntegra. Destas, 6

apresentaram critério de inclusão para ser incluída na análise.

Foram excluídos estudos que avaliaram o uso de aprepitanto em crianças ou

adolescentes (< 18 anos), estudos que não utilizaram a terapia antiemética

padrão como comparação e estudos que não possuíam a indicação para CINV.

Vinte e nove artigos foram selecionados para leitura na íntegra. O fluxo de

seleção dos artigos (Figura 1) resume as etapas de avaliação da elegibilidade.

21

Figura 1: Fluxograma de Busca

22

Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados  Pubmed,

Cochrane Library, LILACS, CADTH, DARE: n =  704

Artigos Duplicados: n =  0

Publicações após remoção das duplicatas:

n =  704Artigos excluídos

pelo resumo n =  675

Artigos completos avalidados: n =  29

Artigos com texto completo excluídos com justificativa:*Artigos presentes nas revisões sistemáticas: n =  14*Artigos sem critérios de inclusão = 9

Artigos incluídos: n =  6

7. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA

Realizou-se a avaliação da qualidade pelo instrumento STROBE (Tabela 5) para ensaios

clínicos randomizados e o PRISMA (Tabela 6) para revisão sistemática

Tabela 5. STROBE STATEMENT adaptadoESTUDO/TÓPICO Albany (2012) Stiff (2013) Tanioka (2013) Hu (2014)TÍTULO e RESUMO Adequado Adequado Adequado AdequadoINTRODUÇÃO Adequado Adequado Adequado Adequado

MÉTODOS Randomização comprometida

Randomização e cegamento

comprometidosAdequado

- Metodologia “Intenção de tratar”

modificada

RESULTADOS

- Não apresenta tabela de dados

basais- Não apresenta

risco relativo nem intervalo de

confiança- pacientes

excluídos após randomização

Adequado

Não apresenta risco relativo nem

intervalo de confiança

Não apresenta risco relativo nem

intervalo de confiança

DISCUSSÃONão citam

limitações do estudo

Adequado Adequado Adequado

OUTRAS INFORMAÇÕES

Não cita financiamento

Financiado por Merck Sharp and Dhome

Limitado a grupo seleto de pacientes

Limitado a pacientes chineses

Financiado por Merck Sharp and

DhomeTabela 6. PRISMA STATEMENT adaptadoESTUDO/TÓPICO Santos (2012) Jin (2102)TÍTULO Adequado AdequadoRESUMO Adequado AdequadoINTRODUÇÃO Adequado Adequado

MÉTODOS Adequado Não indica protocolo existente

RESULTADOS Adequado Adequado

DISCUSSÃO Adequado

Não informa risco de vieses nem limitações dos

estudos incluídosFINANCIAMENTO Não houve Não houve

23

8. RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS

Tabela 7. Resultados dos estudos selecionados

ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS

Santos(2012)

Revisão sistemática

17 estudos(n=8740)

Intervenção

Inibidores da NK1R

Aprepitanto (13 estudos)

Ou

Casopitanto (3 estudos)

Ou

Ezlopitanto (1 estudo)

Controle

Dexametasona +5-HT3

Em diferentes regimes

PRIMÁRIOS

% pacientes com resposta completa RC(A)

SECUNDÁRIOS

Náusea e vômito durante a fase aguda, tardia e global

Segurança

FASE GLOBAL (13 estudos, n=8173)NK1R – RC INTERVENÇÃO: 72% (3759/5252) CONTROLE: 54% (1569/2921) OR = 0,51, IC 0,46 - 0,57,P < 0,001

APREPITANTO - RCAPREPITANTO: 64,3% (1459/2268) CONTROLE: 49,5% (977/1972) OR = 0,53, IC 0,45 – 0,61 FASE AGUDA (15 estudos, n=8376)NK1R - RC INTERVENÇÃO: 64% (5379/8376) CONTROLE: 36% (2997/8376) OR = 0.56, IC 0,48 - 0.65, P<0,001

APREPITANTO - RCINTERVENÇÁO; 54% (2395/4443) CONTROLE: 46% (2048/4443) OR = 0,53, IC 0,46 - 0,62 P < 0,001.

FASE TARDIA (15 estudos, n=8375)NKR1 - RCINTERVENÇÁO: 64% (5378/8375) CONTROLE: 36% (2997/8375)

APREPITANTO - RCINTERVENÇÃO: 44% (2394/5391) CONTROLE: 38% (2048/5391) OR = 0.48, IC 0,38 – 0,59, P < 0,001.

SEGURANÇAIncluídos dados do primeiro ciclo de QTINFECÇÃOINTERVENÇÃO: 6%(44/739)CONTROLE: 2% (15/741) – P< 0,001

ASTENIA ou FADIGAINTERVENÇÃO: 16,1% (741/4597)CONTROLE:13,4% (337/2510) P< 0,001

Comentários do revisor: apenas 4 estudos utilizaram Aprepitanto na dose e posologia indicada pelo fabricante. O 5HT3 mais utilizado foi a ondansetrona, que tem meia vida de quatro horas. Esse medicamento foi usado somente no D1.

Jin(2012) Revisão sistemática

15 estudos (n=4798)

Intervenção

Aprepitanto

Controle

Dexametasona + 5-HT3Em diferentes regimes

RC(B)

Segurança

FASE GLOBAL (12 estudos) - RCIntervenção/Controle: RR:1,30 IC1,22 1,39

FASE AGUDA (14 estudos) - RCIntervenção/Controle: RR:1,13 IC1,10-1,16 FASE TARDIA (14 estudos)- RCIntervenção/Controle: RR1,35 IC1,22–1,48SEGURANÇADiferenças sem significância estatística

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ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS

Albany (2012)

Ensaio clínico randomizado (n=60)EsquemaCisplatina 5 dias (dose ≥ 70 mg/m2)

IntervençãoDia 1 e 2: Dexametasona 20mg+ 5HT3

Dia 3 :Aprepitanto 125mg +5HT3

Dia 4 e 5: Aprepitanto 80mg +5HT3

Dia 6 e 7: Aprepitanto 80mg+ Dexametasona 4mg 12/12h

Dia 8: Dexametasona 4 mg 12/12h

ControleDia 1 e 2:Dexametasona 20mg +5HT3

Dia 3: Placebo+5HT3

Dia 4 e 5: Placebo+5HT3

Dia 6 e 7: Placebo+Dexametasona 4mg 12/12h

Dia 8: Dexametasona 4mg 12/12h

PRIMÁRIOS

RC(B)

SECUNDÁRIOS

Episódios eméticos (agudos e tardios)

Uso de antiemético de resgate (agudo e tardio)

NÁUSEA (VAS)

Segurança

FASE AGUDA- RCINTERVENÇÃO: 47% CONTROLE: 15%(P < 0,001).

FASE TARDIA - RCINTERVENÇÃO: 63% CONTROLE: 35% (P < 0,001).

SEGURANÇASem diferenças estatisticamente significativas

Comentários do revisor: foram utilizados, como controle, 5HT3 exceto palonosetrona, que tem meia vida maior que a ondansetrona e poderia proporcionar efeito terapêutico mais prolongado. Também não se utilizou dexametasona durante o período D3 a D6. Não se sabe qual o impacto dessa intervenção. O esquema posológico para o aprepitanto não foi o recomendado pelo fabricante.

Hu(2014)

Ensaio clínico randomizado (n=421)EsquemaCisplatina 5 dias (dose ≥ 70 mg/m2)

IntervençãoDia 1: Aprepitanto 125mg VO + Granisetrona 3mg EV + Dexametasona 6mg VO

Dia 2: Aprepitanto 80mg VO + Dexametasona 3,75mg VO

Dia 3: Aprepitanto 80mg VO + Dexametasona 3,75mg VO

Dia 4: Dexametasona 3,75mg VO

ControleDia 1: Placebo+Granisetrona 3mg EV+Dexametasona 10,5mg VO

Dia 2: Placebo+Dexametasona 7,5mg VO

Dia 3: Placebo+Dexametasona 7,5mg VO

Dia 4: Dexametasona 7,5mg VO

PRIMÁRIOSRC(B)

SECUNDÁRIOSRC nas fases agudas e tardias

Uso de antiemético de resgate (agudo e tardio)

Ausência de vômitos em qualquer fase

Sem relato de impacto da CINV na vida diária durante a fase global

Tempo para a primeira êmese

OUTROSPC em todas as fases

CT(A) em todas as fases

FASE GLOBAL - RCINTERVENÇÃO: 69,6% (142/204) CONTROLE: 57% (118/207) (P = 0,007).

FASE AGUDA - RCsem diferenças significativas entre os grupos

FASE TARDIA - RCINTERVENÇÃO: 74% CONTROLE: 59,4% (p=0,001)

SEGURANÇAFADIGAINTERVENÇÃO: 5,9% CONTROLE: 1,9% (p < 0,05)

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Comentário do revisor: Esse foi o único estudo com esquema posológico para uso do aprepitanto que obedeceu às recomendações do fabricante do medicamento. Esse estudo incluiu apenas pacientes chineses.

ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS

Tanioka(2013)

Ensaio Clínico Randomizado

(n=421)Mulheres entre 20-69 anos que consumiam álcool ≤ 1 x semana

Esquema

MEC (98% receberam QT baseada em carboplatina)

Intervenção

Dia 1Aprepitanto 125mg VO+ Granisetrona 1mg EV+ Dexametasona 12mg EV

Dia 2Aprepitanto 80mg VO+ Dexametasona 4mg EV

Dia 3Aprepitanto 80mg VO+ Dexametasona 4mg EV

Controle

Dia 1Placebo + Granisetrona 1mg EV + Dexametasona 20mg EV

Dia 2Placebo +Dexametasona 8mg EV

Dia 3Placebo +Dexametasona 8mg EV

PRIMÁRIOS

RC(C)

SECUNDÁRIOS

Sem êmese

Sem necessidade de terapia de resgate

Sem náusea significante

CT(B)

Sem diferenças estatisticamente significativos

Comentários do revisor: também, nesse estudo, não foi utilizado o esquema posológico recomendado pelo fabricante do aprepitanto, nem foi utilizada, como droga controle, a palonosetrona que tem meia vida maior que a granisetrona, o que poderia ter oferecido efeito terapêutico aos pacientes por tempo mais prolongado. As pacientes envolvidas nesse estudo receberam quimioterapia de médio poder emetogênico.

23

ESTUDO TIPO DE ESTUDO/POPULAÇÃO DESFECHOS RESULTADOS

Stiff(2013)

Ensaio clínico randomizado (n=181)

Esquema

HEC (Irradiação total do corpo, Etoposídeo e cilcofosfamida)

IntervençãoAprepitanto 125 mg D1, após 80 mg/dia durante o regime reparatório + 3 dias

Dexametasona 7,5 mg/dia EV durante o regime preparatório + 1 dia

Ondansetrona 8 mg 8/8 horas durante o regime preparatório + 1 dia

ControlePlacebo D1, após 80 mg/dia durante o regime preparatório + 3 dias

Dexametasona 10 mg/dia EV durante o regime preparatório + 1 dia

Ondansetrona 8 mg 8/8 horas durante o regime preparatório + 1 dia

PRIMÁRIOS

RC(D)

SECUNDÁRIOS

Grau de náusea

Náusea total

RM

NM

Rm

F

Segurança

RCINTERVENÇÃO: 81,9% CONTROLE: 65,8% (p < 0,001)

Sem emese em todos os diasINTERVENÇÃO: 73,3%CONTROLE: 22,5% (p < 0,001)

RmINTERVENÇÃO: 2% CONTROLE: 10,3% (p < 0,001)

EMINTERVENÇÃO: 97,9% CONTROLE: 87,4% (p < 0,001)

% pacientes sem náuseaINTERVENÇÃO: 48,9%CONTROLE: 14,6%(p < 0,001)

Comentários do revisor: mais um estudo em que o esquema posológico não foi aquele recomendado pelo fabricante da droga. A droga usada no controle foi a ondansetrona, que tem meia vida menor que a de outros medicamentos da mesma classe, como a palonosetrona, por exemplo, o que poderia proporcionar efeito antiemético mais prolongado.

# RC(A) (Resposta Completa A) = Ausência de vômito na fase aguda (0-24 h após tratamento quimioterápico) e tardia (24-120 h após tratamento quimioterápico), esforço para vomitar ou necessidade de terapia antiemética de resgate.

# RC(B) (Resposta Completa B) = Ausência de episódios eméticos e ausência da necessidade de terapia antiemética de resgate nas diferentes fases.

# RC(C) (Resposta Completa C) = Ausência de vômito ou episódio emético e sem necessidade de terapia de resgate por 120h do início da MEC nas fases aguda (0-24 h após tratamento quimioterápico), tardia (24-120 h após tratamento quimioterápico) e global (0-120 h após tratamento quimioterápico).

# RC(D) (Resposta Completa D) = Sem episódio de náusea com somente grau 1-2.# NÁUSEA = Classificação com base na Escala Analógica Visual (VAS).

0 mm – náusea zero100 mm – náusea máxima0-5 mm – sem náusea< 25 mm –sem náusea clinicamente significativa

# 5-HT3 = Antagonistas dos receptores 5-HT3.# RAMs = Reações Adversas a Medicamentos.# MEC = Quimioterapia de moderado potencial emetogênico.# HEC = Quimioterapia de alto potencial emetogênico.# OD= odds ratio.# IC =95% de Intervalo de confiança.# RR = Risco relativo.# PC (Proteção Completa) = sem vômito, sem terapia de resgate e VAS < 25mm.# CT(A) (Controle Total A) = sem vômito, sem terapia de resgate e VAS < 5mm.# CT(B) (Controle Total B) = sem vômito, sem terapia de resgate e VAS = zero.# RM (Resposta maior) = sem vômito ou apenas um episódio de vômito.# NM (Náusea moderada) = ingestão diminuída significativamente, porém conseguindo alimentar-se com uso de

antiemético de resgate permitido.# Rm (Resposta menor) = 2-4 episódios de vômito, independente de náusea ou uso de antiemético de resgate.# F (Falha) = > quatro episódios de vômito, independente de náusea ou uso de antiemético de resgate.# EM (Eficácia maior) = RC(D) + RM.

24

A revisão sistemática de Santos et al. incluiu 17 estudos (8740 pacientes) comparando

terapia emetogênica padrão (dexametasona + 5HT3) em regimes variados com a adição

de um antagonista NK1R (aprepitanto, casopitanto e ezlopitanto). Como desfechos

primários avaliaram a percentagem de pacientes com resposta completa (RC) nas três

fases: aguda, tardia e global. Como desfechos secundários avaliaram a incidência de

náusea e vômito durante todas as três fases e as reações adversas decorrentes. Tanto

na fase global (72% versus 54%), quanto nas fases aguda (54% versus 46%) e tardia

(64% versus 36%) o antagonista de NK1R apresentou melhor RC quando comparado à

terapia antiemética padrão (tabela 7). Da mesma forma, quando se realizou análise de

subgrupo do aprepitanto, a RC foi melhor no grupo intervenção nas três fases: global

(64,3% versus 49,5%), aguda (54 versus 46%) e tardia (44% versus 38%). Não houve

diferença significativa entre os grupos quanto aos desfechos secundários. O perfil de

reações adversas em ambos os grupos foi semelhante, exceto por infecção (6% versus

2%) e astenia/fadiga (16,1% versus 3,4%) que foram maiores no grupo dos NK1R. Dos

estudos incluídos, apenas quatro compararam o aprepitanto por 3 dias nas doses

recomendadas, dexametasona por 4 dias e 5HT3 apenas no primeiro dia. Outros estudos

variam em doses e esquemas do aprepitanto, dexametasona e ondansetrona.

Jin Y et al. também realizou revisão sistemática incluindo 15 estudos (4798

pacientes) comparando terapia emetogênica padrão (dexametasona + 5HT3)

em regimes variados com a adição de aprepitanto. Como desfechos avaliaram

CR e a segurança. O risco relativo da intervenção/controle foi de 1,30 (fase

global), 1,13 (fase aguda) e 1,35 (fase tardia). Nenhuma das reações adversas

apresentou diferenças estatisticamente significativas entre os grupos.

No ensaio clínico randomizado realizado por Albany et al. onde foram incluídos

60 pacientes, comparou-se terapia antiemética padrão com ou sem aprepitanto

em pacientes submetidos a quimioterapia de alto potencial emetogênico (tabela

7). Foram utilizados diferentes 5HT3 exceto a palonosetrona, que possui meia

vida maior que os demais. Avaliou-se a RC como desfecho primário e, como

secundários, episódios eméticos (agudos e tardios), necessidade de uso de

antiemético de resgate (agudo e tardio), grau de náusea (aferido pela escala

VAS) e segurança. O grupo aprepitanto apresentou melhor RC tanto na fase

21

aguda (47% versus 15%) quanto na fase tardia (63% versus 35%). Não

apresentou resultados estatisticamente significativos na fase global e nos

desfechos secundários, incluindo reações adversas. Os pacientes ainda

indicaram uma preferência pelo aprepitanto o que reduziu a necessidade de

uso de terapia antiemética de resgate quando comparado com o grupo padrão.

Mais da metade dos pacientes utilizou medicamentos contra náusea (ex.

lorazepam) para náusea, insônia ou ansiedade e estes foram computados

como terapia antiemética de resgate. Os autores citam que uma das limitações

do estudo foi não utilizar dexametasona pelos cinco dias da fase aguda,

embora o melhor esquema de uso desse corticosteroide ainda seja

desconhecido.

Hu Z et al realizaram estudo clínico randomizado com 421 pacientes

submetidos à quimioterapia de alto potencial emetogênico comparando terapia

antiemética padrão associada ou não ao aprepitanto (tabela 7). Este foi o único

estudo incluído no qual o esquema de uso do aprepitanto utilizado atendeu

recomendações do fabricante, porém incluiu somente pacientes chineses.

Como desfechos primários também avaliaram RC e, como secundários RC nas

fases agudas e tardias, uso de antieméticos de resgate (agudo e tardio),

ausência de vômitos em qualquer fase, ausência do relato de impacto da CINV

na vida diária durante a fase global e tempo para a primeira êmese. Outros

desfechos avaliados foram PC e CT em todas as fases (tabela 7). Apenas as

RC das fases global (69,6% versus 57%) e tardia (74% versus 59,4%) tiveram

diferenças significativas em favor do grupo intervenção. O perfil de segurança

foi semelhante entre os grupos, apresentando apenas fadiga maior no grupo

intervenção (5,9% versus 1,9%). Discutem ser possível que a não diferença

entre os grupos na fase aguda seja devido ao fato de o efeito protetor do

aprepitanto nessa fase não existir em pacientes asiáticos (como demonstrou

outra coorte de pacientes chineses), porém esse fato ainda necessita de

confirmação e sugerem mais estudos. Ainda citam que 56,4% do grupo

intervenção e 49,0% do grupo controle utilizaram medicina chinesa tradicional,

o que pode ter sido um fator confundidor do estudo.

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Tanioka et al. realizaram ensaio clínico randomizado com um grupo

selecionado de 91 pacientes (mulheres com < 70 anos que não bebiam álcool)

e receberam terapia de médio potencial emetogênico (tabela 7). Da mesma

forma que estudos anteriores, compararam terapia antiemética padrão com ou

sem associação ao aprepitanto. Como desfechos, avaliaram a RC (primário) e

“sem êmese”, sem necessidade de terapia de resgate, sem náusea significante

e CT. Nenhum resultado apresentou diferença estatisticamente significante.

Atribuem os resultados não significativos do estudo à superestimação do efeito

do aprepitanto (20% melhor) e ao pequeno tamanho de amostra. Discutem

ainda que o uso da palonosetrona ao invés da granisetrona poderia ter

melhorado a CINV tardia, embora ECRs de fase III não tenham demonstrado

diferenças entre esses dois 5HT3. Sugerem ainda diferentes esquemas a serem

acrescentados ao aprepitanto com o objetivo de melhorar a RC.

No estudo de Stiff PJ et al. realizou-se um ensaio clínico randomizado com 181

pacientes que foram submetidos à quimioterapia de alto poder emetogênico

pré-transplante de células hematopoiéticas. Os autores comparam a terapia

antiemética padrão com ou sem associação ao aprepitanto (tabela 7). Os

desfechos avaliados foram RC (primário) e grau de náusea, náusea total, RM,

NM, Rm, F e segurança. A RC do grupo intervenção foi superior quando

comparada ao padrão (81,9% versus 65,8%), bem como a percentagem de

pacientes sem êmese em todos os dias da quimioterapia (73,3% versus 22,5%)

e a EM (48,9% versus 14,6%). Por outro lado, a Rm foi superior no grupo

padrão em relação ao grupo intervenção (10,3% versus 2%).

27

9. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

Os estudos avaliados demonstram benefício a favor do aprepitanto quando

adicionado à terapia antiemética padrão nas fases aguda, tardia e global para

quimioterapia de moderado e alto poder emetogênico. Todos os estudos, com

exceção de Tanioka et al. apresentaram resultados estatisticamente

significativos para o desfecho. Além disso, outros parâmetros avaliados

secundariamente nos estudos também tiveram resultados positivos para o

aprepitanto (tabela 7). Embora não seja o objeto de estudo dessa revisão, a

maioria dos estudos discute a utilização correta da dexametasona e coloca a

importância desse medicamento assim como dos 5HT3.

Como principais limitações dos estudos podemos citar a dose e esquema

terapêutico utilizado para o uso da dexametasona e a não comparação com

drogas da classe do 5HT3 que têm meia vida maior, proporcionando efeito

terapêutico mais prolongado, como é o caso da palonosetrona. Outro aspecto

preocupante é que apenas um estudo usou o esquema terapêutico proposto e

disponível para a apresentação comercial do aprepitanto. Além disso, o estudo

incluiu apenas pacientes chineses que, segundo observação dos próprios

autores, apresentam resposta aos quimioterápicos, em termos de êmese,

possivelmente diferente daquela apresentada por não asiáticos. Os autores

comentam algum possível fator de confusão com a utilização concomitante de

terapias tradicionais chinesas.

O perfil de segurança do aprepitanto, quando adicionado à terapia antiemética

padrão, não diferiu, na maioria dos artigos, da toxicidade quando não

associada à droga. Entretanto, vale lembrar que a revisão sistemática de

Santos encontrou incidência de infecções e astenia e fadiga maior no grupo

que recebeu aprepitanto, com diferença estatisticamente significativa.

28

10. CONCLUSÕES e RECOMENDAÇÕES

A náusea e o vômito continuam sendo uma das mais temidas reações

adversas à quimioterapia.

A adição do aprepitanto à terapia antiemética padrão pode ser um grande

aliado na prevenção da CINV em esquemas de quimioterapia de moderado e

alto potencial emetogênico, independente do regime de quimioterápicos.

Apenas quatro estudos da RS de Santos et al. (n=17) utilizam o esquema

conforme orientação do fabricante, bem como os estudos de Hu et al. e

Tanioka et al. A RS de Jin et al. não apresenta o esquema de comparação com

as respectivas doses dos antieméticos utilizados e os estudos de Albany et al.

e Stiff et al. utilizam esquemas diferentes do preconizado. Apesar da maioria

dos estudos não utilizarem o esquema preconizado pelo fabricante, quando se

observa a comparação do aprepitanto conjuntamente com os demais

antieméticos padrão versus apenas a terapia padrão, a adição do antagonista

dos receptores NK-1 apresenta, nos diferentes estudos, um melhor resultado

no controle da CINV. Porém, não houve comparação com drogas de perfil de

atuação mais prolongado como a palonosetrona.

a. Implicações para a prática clínica

Embora os resultados apresentados até o momento sejam favoráveis ao

aprepitanto, há que se considerar que alguns efeitos adversos, como maior

risco de infecção e de astenia podem comprometer a segurança do paciente. O

medicamento não foi utilizado, na maior parte dos estudos, na posologia que o

fabricante propõe para sua utilização clínica, o que é um motivo de alerta sobre

os resultados observados nesses estudos. É importante salientar as diferenças

de conduta entre os diferentes serviços de oncologia, mesmo seguindo um

mesmo referencial (ESMO, MASCC ou ASCO).

29

b. Implicações para os serviços de saúde

Atualmente, o valor de mercado do aprepitanto está na faixa de R$ 526,00,

valor este isento de ICMS (ANVISA 2015). O valor da tabela de reembolso do

SUS (autorização de procedimento de alta complexidade – APAC) para

determinadas quimioterapias que necessitariam do aprepitanto pode não ser o

suficiente para cobrir o medicamento, visto que seus valores são estáticos,

independente dos medicamentos utilizados no tratamento. Dessa forma,

sugere-se também uma análise econômica de impacto orçamentário ou de

custo-efetividade com a finalidade de avaliação de possível incorporação da

tecnologia no âmbito do Sistema Único de Saúde, depois de dirimidas questões

que essa revisão propõe.

c. Implicações para a prática pesquisa

São necessários mais estudos para avaliar o efeito da droga, objeto desse

estudo, utilizando o esquema de administração proposto pelo fabricante. Um

estudo utilizando esquemas terapêuticos rotineiros de dexametasona e

inibidores de 5HT3 tanto no grupo intervenção como controle também poderia

proporcionar análise mais clara do efeito da associação das drogas. Além

disso, seria importante comparar o efeito do aprepitanto com a droga da classe

5HT3 palonosetrona, que apresenta meia vida maior que a ondansetrona com

a qual o aprepitanto foi comparado até aqui. Deve-se considerar a realização

de ensaios utilizando a ondansetrona ou dexametasona por período além do

dia 1 da quimioterapia para melhor controle da CINV.

Dessa forma, não se recomenda a incorporação do aprepitanto na prática

rotineira até que se tenham dados mais robustos de eficácia com estudos

adicionais e análises econômicas que possam avaliar o impacto dessa nova

tecnologia no Sistema Único de Saúde.

30

11. REFERÊNCIAS

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