Curso Introdução à Química Farmacêutica MedicinalFarmacêutica Medicinal 4. As razões moleculares da ação dos fármacos ... Bioquímica Físico-química orgânica Biofísica

eliezer © 2007www.farmacia.ufrj.br/lassbiowww.farmacia.ufrj.br/lassbio

Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

Introdução à Química Farmacêutica Medicinal

Parte 1

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/XIII_evqf/index.html

eliezer © 2007


1.1. IntroduIntroduççãoãoDefiniDefiniçção e evoluão e evoluçção da Quão da Quíímica Medicinalmica MedicinalComo nascem os fComo nascem os fáármacos? rmacos? FFáármacos e Medicamentos rmacos e Medicamentos

2. A Origem dos F2. A Origem dos Fáármacos Irmacos IPapel dos produtos naturaisPapel dos produtos naturaisO O DecanoDecano dos dos FFáármacosrmacosDomesticandoDomesticando molmolééculas selvagens: morfina, quininaculas selvagens: morfina, quininaAntiAnti--câncercâncer: : VincaVinca, , TaxolTaxolRR et alet al.; .; DiosgeninaDiosgenina e a e a esteresteróóideterapiaideterapiaÍÍndiosndios & & indindóóisisO O epepíísodiosodio do do EspecEspecííficofico PessoaPessoa…… de cobras e de cobras e outrosoutros bichosbichos, , aosaos inibidoresinibidores dada ECAECA


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4. 4. As razões moleculares da aAs razões moleculares da açção dos fão dos fáármacosrmacosO centenO centenáário modelo rio modelo ““chavechave--fechadurafechadura”” de Emil Fisherde Emil Fisher

A A bioinformbioinformááticatica e a Que a Quíímica Medicinalmica Medicinal

ConstruConstruçção de mapas topogrão de mapas topográáficos de ficos de biorreceptoresbiorreceptores

O conceito de grupamento O conceito de grupamento farmacoffarmacofóóricoricoFatores estruturais e atividade: Fatores estruturais e atividade: similaridadesimilaridade e e dissimilaridadedissimilaridade

3. 3. A Origem dos FA Origem dos Fáármacos IIrmacos IIProdutos naturais de origem marinhaProdutos naturais de origem marinhaO acaso na descoberta de fO acaso na descoberta de fáármacos: rmacos: serendipityserendipityFFáármacos sintrmacos sintééticos: AASticos: AAS


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FFáármacosrmacos inteligentesinteligentesEstratEstratéégias de desenho estrutural:gias de desenho estrutural:•• A importância do A importância do bioisosterismobioisosterismo: an: anáálogos & logos & meme--tootoo•• O processo de hibridaO processo de hibridaçção molecularão molecular•• O O processoprocesso de de simplificasimplificaççãoão molecularmolecular

66. . ConsideraConsideraçções finaisões finais

5.5. Planejamento racional de fPlanejamento racional de fáármacosrmacosO O processoprocesso dada descobertadescoberta de de ffáármacosrmacosA estratA estratéégia da abordagem fisiolgia da abordagem fisiolóógica: mecanismo de agica: mecanismo de aççãoãoO paradigma do compostoO paradigma do composto--protprotóótipotipoEstratEstratéégias modernas para a descoberta de fgias modernas para a descoberta de fáármacosrmacosA importância do metabolismo: ADMEA importância do metabolismo: ADME


1.1. IntroduIntroduççãoãoDefiniDefiniçção e evoluão e evoluçção da Quão da Quíímica Medicinalmica MedicinalComo nascem os fComo nascem os fáármacos? rmacos? FFáármacos e Medicamentosrmacos e Medicamentos



é uma disciplina que estuda os aspectos relacionados

à descoberta, invenção e preparação de

substâncias bioativas,

de interesse terapêutico, i.e. fármacos.

Estuda os fatores moleculares do modo de ação dos fármacos,

incluindo a compreensão

da relação entre a estrutura química e a atividade terapêutica,

absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade.

Monge Monge etet al., al., EurEur. J. . J. MedMed. . ChemChem. 2000, 35, 1121. 2000, 35, 1121

C. R. C. R. GanellinGanellin etet al., al., EurEur. J. . J. MedMed. . ChemChem. 2000, 35, 163. 2000, 35, 163

C. G. C. G. WermuthWermuth etet al., al., PurePure ApplAppl. . ChemChem. 1998, 70, 1129 . 1998, 70, 1129

AnnAnn. . RepRep. . MedMed. . ChemChem.1998, 33, 385. .1998, 33, 385.

EurEur. J. . J. MedMed. . ChemChem. 1996, 31. 1996, 31, 747., 747.

Subcommittee Medicinal Chemistry and Drug Development

Chemistry and Human Health Division (VII)Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.IUPAC

http://www.iupac.org

eliezer © 2007

eliezer © 2007

PurePure AppliedApplied ChemChem. 1998, . 1998, 7070, 1129, 1129--11431143

http://www.iupac.org/publications/pac/1998/7005/index.htmlhttp://www.iupac.org/publications/pac/1998/7005/index.htmlhttp://www.chemdiv.com/en/Information/glossary/http://www.chemdiv.com/en/Information/glossary/

http://www.iupac.org/publications/pac/1998/7005/index.html

http://www.chemdiv.com/en/Information/glossary/


Nobel Prize, 1959Nobel Prize, 1959“for their discovery of the mechanisms in the

biological synthesis of RNA and DNA”

“We have the paradox of the two cultures, chemistryand biology, growing further apart even as they

discover more common ground. For the chemists,the chemistry of biological systems is either too

mundane or too complex…”Arthur Körnberg

Annual Meeting of AAAS, 1987

eliezer © 2007

Roger Roger KornbergKornberg, 2006, 2006

Prêmio Nobel de QuPrêmio Nobel de Quíímicamica20062006


“…“…Change is in the air for drug Change is in the air for drug discoverydiscovery…… the excitement of this the excitement of this

interdisciplinaryinterdisciplinary field at a timefield at a timeof transitionof transition ......””

J. J. UppenbrinkUppenbrink & J. & J. MervisMervis (Eds.), (Eds.), ScienceScience 287, 1951 (2000)287, 1951 (2000)

(Special Issue)(Special Issue)eliezer © 2007

A evolução da QuQuíímicamica MedicinalMedicinal

2025202519501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000

Produtos naturaisFarmacologiaSíntese orgânicaMétodos físicos

BioquímicaFísico-química orgânica

Biofísica

Química computacional

Biologiamolecular

Biotecnologia

Bases do planejamento racional

QuQuíímicamica combinatcombinatóóriariaHTS HTS Genoma/proteomaGenoma/proteomaRobRobóóticaticaNanotecnologiaNanotecnologia

AAS

penicilina propranolol

cimetidina aciclovir

lovastatina

celecoxib

eliezer © 2007Adaptado de F. King

imatinib

AAS *

barbitúricos

nifedipina

1889

1923

sulfonamidas

1934

1935cloroquina

1942penicilina1952nitrofurano1953progesterona1954talidomida1958

verapamil 19621963196419681970

haloperidol

indometacinapropranololsalbutamol

prostaglandinas1970oxamniquina1975

1976

1976cimetidina

atenolol1977captopril1980oxicams

praziquantel1981

1985

1985

19901989

1981

19871987

azidovudina

lovastatina19891989

ozagrelmifepristonafluoxetina

indinavir, saquinavir19951993

19961996

199719981999

ranitidinamisoprostol

mefloquina

salmeterol, amlodipina

tacrina, fanciclovir

docetaxel, atorvastatinaatorvastatinazileuton, efavirenz, olanzapinazafirlukast, montelukast

sildenafilorlistatcelecoxib

rofecoxib2000 galantamina

apomorfina, etoricoxib2002

2003 vardenafil, gefitinibid, aripiprazola

1980

CC

RR

OO

NN

OO

LL

OO

GG

II

AA2004 rosuvastatina, rofecoxib

2001 imatinib

infliximab

2005 pregabalin, CaduetR

aciclovir

eliezer © 2007

2006 risperidona, vorinostat (ZolynzaR)

Química Medicinal

EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, EstratEJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratéégias em Qugias em Quíímica Medicinal para mica Medicinal para o Planejamento de Fo Planejamento de Fáármacos, rmacos, Braz. J. Braz. J. PharmPharm. Sc., 37. Sc., 37, 269, 269--292 (2001).292 (2001).

Atualmente, os novos Atualmente, os novos ffáármacos, capazes de rmacos, capazes de

atuarem em atuarem em qualquerqualqueralvoalvo--terapêuticoterapêutico, são , são

descobertosdescobertos por por planejamento planejamento

racionalracional..

eliezer © 2007

Como nascem os Como nascem os ffáármacosrmacos

eliezer © 2007


eliezer © 2007

eliezer © 2007



2. 2. A Origem dos FA Origem dos Fáármacos Irmacos IPapel dos produtos naturaisPapel dos produtos naturaisO O DecanoDecano dos dos FFáármacosrmacosDomesticandoDomesticando molmolééculas selvagens: morfina, quininaculas selvagens: morfina, quininaAntiAnti--câncercâncer: : VincaVinca, , TaxolTaxolRR et alet al.; .; DiosgeninaDiosgenina e a e a esteresteróóideterapiaideterapiaÍÍndiosndios & & indindóóisisO O epepíísodiosodio do do EspecEspecííficofico PessoaPessoa…… de cobras e de cobras e outrosoutros bichosbichos, , aosaos inibidoresinibidores dada ECAECA


Produtos NaturaisProdutos Produtos NaturaisNaturais

AcasoAcasoAcasoEstudo do metabolismoEstudo do Estudo do

metabolismometabolismo

SintéticosSintSintééticosticos

FFáármacosrmacos

vegetaisvegetais

marinhosmarinhos

penicilinaspenicilinas

sulfas sulfas diurdiurééticasticas

benzodiazepbenzodiazepíínicosnicos

hicantonahicantona

propranololpropranolol

cimetidinacimetidina

taxoltaxolRR

galantaminagalantamina

AZT, ETAZT, ET--743743

NovosNovos

85%85%

CADDCADD

atorvastatinaatorvastatina

antibiantibióóticosticos

oxifenilbutazonaoxifenilbutazona

microorganismos,microorganismos,fungosfungos

robrobóóticatica

eliezer © 2007


eliezer © 2007

C Viegas Jr, V S Bolzani, EJ Barreiro, C Viegas Jr, V S Bolzani, EJ Barreiro, QuimQuim NovaNova 2006, 29, 3262006, 29, 326--337337

ioimbinaioimbina

YohimbeYohimbe barkbark ((RubiaceaeRubiaceae))AspidospermaAspidosperma spsp., (., (ApocynaceaeApocynaceae))

CO2H

H

SugarO

O

NN

OH

H

HHH

O

OH3C

T. G. Waddell, H. Jones & A.L. KeithT. G. Waddell, H. Jones & A.L. KeithJ. Chem. EdJ. Chem. Ed. 1980, . 1980, 5757, 341, 341--342342

eliezer © 2007

Aphrodisiacs are substances that Aphrodisiacs are substances that stimulate/increase sexual desire and stimulate/increase sexual desire and performance.performance.

Waddell TG, Ibach D Modernchemical aphrodisiac, Indian J Pharm Sci., 1989, 51, 79-82.

Adaikan PG; Ratnam SS. Pharmacology of penile erection in humans.Cardiovasc Intervent Radiol. 1988, 11, 191-4.

http://www.brandsoftheworld.com/brands/0013/6787/abbott.eps

hecogeninahecogenina

O

HO

CH3

CH3

H

H3C OCH3

O

N

OH

CH3

HO

morfinamorfina

N

HO

MeO

N

quininaquinina

OAcOH

O

CH3

CH3OH

OH

AcO O

O

OH

NHOH3C

H3C

O

Otaxoltaxol

CardenolidoCardenolidodigitdigitáálicolico

N

N

O

O

OOH

H3Ccamptotecinacamptotecina

emetinaemetina

N

HN

CH3

H3CO

H3OC

HOOH

pilocarpinapilocarpina

OO

H3CN

N

CH3

CH3

OH

HCH3

HO

H

O O

O

OHO

CH3

O

OHO

CH3

O

OHHO

CH3

Digitalis purpurea

1,000 kg of das folhas secas produzem 1 kg de digoxina

” U”

CH3

H

HO

O

O

HOH

CH3

H

D

A

1 a 4 oses

bufodienolidos

cardenolidos

aglicona ou O

OGlicósido

cardiotônicogenina

3

O

HO

CH3

O

O

CH3

HO

O

OH

CH3

HO

O

digitoxose

α, β , γ , δ-insaturada-δ-lactona

α, β -insaturada-γ -lactona

OO

HO

H

CH3

OH

CH3O

H

2,6-dideoxi-D-ribo-hexose

aglicona

A

BC

D

B

C

A/B-cis

B/C-trans

C/D-cis

3

17

eliezer © 2007

eliezer © 2007

CH3

H

HO

O

O

HOH

CH3

H

OO

H

HOH

CH3

OH

CH3

H

aglicona3

17

O

CH3

OCH3

CH3H

HH

17

3

O

CH3

CH3

O CH3

H

H

H

H

progesterona

A Importância da ConformaA Importância da Conformaççãoão


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.

eliezer © 2007

EFEITO

C O N C E N T R A Ç Ã O

EC50 = ED50 Dose efetiva em 50%




O

HO

OH

N

CH3O

HO

OH

N

CH3

Papaver somniferum

O

H3CO

OH

N

CH3

N

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO

Papaver somniferum

14931493--1541 1541 Marco Polo (Marco Polo (VenezaVeneza) ) ⇒⇒ ÓÓpio pio 18061806 ⇒⇒ FriedrichFriedrich SertSertüürnerrner isola aisola amorfinamorfina ((””MorpheusMorpheus””) ) ⇒⇒ hipnohipno--analgesiaanalgesiaP. W. Schiller, P. W. Schiller, ProgrProgr. . MedMed. . ChemChem.. 1991, 28, 3011991, 28, 301

SubSub--tipos de receptores centrais: tipos de receptores centrais: δδ, , κκ, , μ μ

morfinamorfina

codecodeíínene

papaverinapapaverina Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos(papaverina 0,2%)

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analgesiaanalgesia central; tolerância; dependência qucentral; tolerância; dependência quíímica; mica; ssííndrome de abstinênciandrome de abstinência

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O

N

OH

CH3

HO

H O

HO

HO

N CH3

H

O

HO

O

N CH3

H

H3 C

O

HO

O

N CH3

H

O

H3 C

O

O

O

N CH3

H

O

H3 C

O

H3 C

O

HO

HO

N H

H

OH

CO2 H

O

CO2 HO

CH3Fe lix Hoffman

HO

H HOH

HO

H

HO

H

HO

H

HOH

H3CO

H CH3OH

HO

H

HO

H3C

HO

H3C

CH3OH

OH

OH

HO

H

HO

HO

HO

H3C

H3C

H3C

H3C

CH3

+1C +1C

OH

OH

H3C

CH3

HO

H3C

H3C

H3CO H

OH

n-octanol

LigaLigaççãoão--HH

ááguaguametanolmetanol etanoletanol

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Visão dos Grupos Funcionais


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OH

OH

HO

H

HO

HO

OH

H3CCH3

H3C

CH3CH3

H3COH

H3C OR

HOH

CH3

OR

H3CO R

CH3

OR

OH

OH

HO

H

O

HO

H

ROH3C

H3CO R

O

álcool éter éster

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O

N

H

OH

CH3

HO

introdução de hidróxilaaumenta a atividade

redução da insaturaçãoaumenta a atividade

* redução da hidróxilaaumenta a atividade;

* oxidação a carbonilareduz a atividade;

* acetilação aumenta a atividade;

remoção aumenta a atividade

* remoção da hidróxilareduz a atividade;

* troca bioisostéricareduza atividade;

* metilação reduz aatividade;

* acetilação reduz aatividade;

N-CH2-CH2Ph aumenta a atividadeN-CH2-CH=CH2 produz antagonismo

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O

N

OH

CH3

HO

4

morfina

H3CO

codeínaDiacetilmorfina = heroína

1

Gênese dos Analgésicos Centrais

Papaver somniferum "strip-tease" molecular

simplificação molecular

N

O

OEt

CH31

4

4-fenilpiperidinas

meperidinaDolantinaR

metadonametadonaFenadonaFenadona RR

Schultz et al., 1947

Morfina: protMorfina: protóótipotiponatural para classe dosnatural para classe dos

hipnohipno--analganalgéésicossicos eliezer © 2007

eliezer © 2007

O

O CH3

CH3N

O

OH

CH3N

esterasesplasmáticas << P<< P

4

3

2

1

O

NCH3

HO

OH

morfina

CH3

NCH3

O

H3C

H3C

metadona

Hipno-analgésicosintético

1947194766--DimetilaminoDimetilamino--4,44,4--difenildifenil--33--heptanonaheptanona

CC2121HH2727NONODepridolDepridol


CH3N

Ph

H3C

OH3CCH3 4

1

C21H27NO

CH3

NH3C

H3C

O

H3C

NCH3

O

OH3C

C15H21NO2

RCH3

NCH3

O

OH3C

NH3C

CH3

CH3

O

H3C

C21H27NO C14H20NO2R

LigaLigaççãoão aaaa

-- O O + Ph; + Ph;

+ CH+ CH33

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O

O CH3

CH3N

meperidinameperidina

Paul Paul JanssenJanssen19261926--20032003

R.A. Galemmo, Jr., F. E. Janssens, P. J. Lewi, B. E. Maryanoff, “In Memoriam: Dr Paul A. J. Janssen (1926-2003)”, J. Med. Chem. 2005, 48, 1668.

N

O

OH

Cl

haloperidolhaloperidol

... da morfina ... da morfina ààs s butirofenonasbutirofenonas...!...!

O

O CH3

N

O

O

O CH3

N

O

2

R1187

Alcalóide quinolínico isolado de Cinchona officinalis que originou os

fármacos anti-maláricosquinolínicos.

eliezer © 2007

AnophelesCondessaCondessa del del CinchonCinchon

Francisca Francisca HenriquezHenriquez de Riverade Rivera(1576(1576--1639)1639)

N

HO

HO

N

H2C

H

H

H3C

Bernardino Gomes, 1811Pelletier & Caventou, 1820R.Woodward & WE DoeringJ. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849.

N

S NNCH3

CH3

CH3

H3C

Cl-

Azul de metileno(Heinrich Caro, 1876;

Paul Ehrlich, 1881)

N

HN

CH3

N

OCH3

Cl

CH3

CH3

Mepacrina (1932)

Azul de metileno como antimalarial:JL Vennerstrom et al., Antimicrob.Agents Chemother. 1995, 39, 2671.

A gênese dos antimalariais: quinina, protótipo natural

9-aminoacridina

N

HHO

O

H2CN

H

H

H3CN

HO

HO

N

H2C

H

H

H3C

quininaquinina quinidinaquinidina

1833 1833 –– (D)(D)--isômeroisômero óóticotico (0.25(0.25--3.0%)3.0%)IsoladoIsolado porpor L. Henry & A. L. Henry & A. DelondreDelondre

ConfiguraConfiguraçção: ão: PrelogPrelog, , ZalZaláánn, , HelvHelv. . ChimChim. . ActaActa 27, 535 (1944)27, 535 (1944)

1912 1912 ––efeitoefeito cardioativocardioativo reconhecidoreconhecidoantiarrantiarríítmicotmico


N

HN

CH3

N

OCH3

Cl

CH3

CH3

N

HN

CH3

N

CH3

CH3

CH3Cl

santoquinamepacrina

-metoxifenila N

HN

CH3

N

CH3

CH3

Cl

Cloroquina(1934)

HN

CH3

NH2

H3CO

N

Primaquina1944 –Un. Columbia

8-aminoquinolina

4-aminoquinolina4-aminoquinolina9-aminoacridina

6,43A

hemolítico

fotossensibilizante

cloroquina

Cloroquina-primaquina

primaquina

C. J. Ohnmacht et al., J. Med. Chem. 14, 926 (1971)

N

HONH

CF3

CF31

2

345

6

78

mefloquina

N

HOH

OH3C

HH2C

N

H -C4

Quinolina-metanol

LarianR

Walter Reed InstituteUS Army

Uma única dose ao dia p.o.

EvoluEvoluççãoão dos dos AntimalariaisAntimalariais: : O produto natural como protO produto natural como protóótipotipo

Molécula “selvagem” Molécula

“domesticada”

Protótiponatural quinina

piperidinilquinuclidinil

OO

OO

HH3C

CH3

O

H3CH

C15H22O5

OO

OO

HH3C

CH3H3C

H

OR

Borstnik, K.; Paik, I.-H.; Posner, G. H. Malaria: New Chemo-therapeuticPeroxide Drugs. Mini-Rev. Med. Chem. 2002, 2, 573.Avery, M. A.; Alvim-Gaston, M.; Woolfrey, J. R. Synthesis andStructure-Activity Relationships of Peroxidic AntimalarialsBased on Artemisinin. Adv. Med. Chem. 1999, 4, 125.

SimplificaSimplificaççãoãomolecularmolecular

ArtemisiaArtemisia annuaannua (Composta)(Composta)

GaryGary H. H. PosnerPosner

QinghaoQinghao

ADMEADME

G. H. Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 5885 (1995)

eliezer © 2007

Screening a library of more than 2687 existing drugs, Sullivan and co-workers

have identified an antihistamine that shows activity against malaria.

CeliaCelia H. Arnaud, C&EN, Volume 84, H. Arnaud, C&EN, Volume 84, NumberNumber 28, July 10, 2006, p. 628, July 10, 2006, p. 6

Chong CR, Chen X, Shi L, Liu JO, Sullivan DJ JrSullivan DJ Jr. A clinical drug library screen identifies astemizole as an antimalarial agent. Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 415-416.

The antihistamine astemizole and its principal human metabolite are promising new inhibitorsof chloroquine-sensitive and multidrug-resistant parasites, and they show efficacy in two mouse models of malaria.

David J. Sullivan Jr.David J. Sullivan Jr.The Johns Hopkins University Schoolof Medicine, Baltimore, Maryland

eliezer © 2007

NH

N

HO

N

N

O

HOH

HO

CH3

OO

CH3

O

O CH3

O

CH3

CH3

CH3

vinc ristina R = Hvim bla stina R = CHO

E. Wenkert, 1955

Inibidor mitótico ( metafase)

AlcalAlcalóóides ides bisbis--indindóólicoslicos

Alcalóides

CâncerCâncerCatharanthus roseus(Vinca rosea, Apocynaceae)

Medicinal Natural Products: A Biosynthetic ApproachMedicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, , DewickDewick, P. M., Wiley, 1997, P. M., Wiley, 1997eliezer © 2007

CâncerCâncer

O

NH

O

O

O OCH3

HAcO

OH

CH3CH3

HOO

O

H3C

OH

O

OH3C

eliezer©2007

M. E. Wall,,M. E. Wall,,““Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery””,,

D. D. LednicerLednicer, vol.3, ACS, 1993,, vol.3, ACS, 1993,pp. 327pp. 327--348348

M. E. Wall & M. C. M. E. Wall & M. C. WaniWaniRes. Triangle Park, 1967Res. Triangle Park, 1967

1996 1996 -- National Cancer National Cancer Institute Award of Recognition Institute Award of Recognition

M. C. M. C. WaniWani etet alal., J. Am. ., J. Am. ChemChem. . SocSoc. 93, 2325 (1971). 93, 2325 (1971)

Terpenos

M. E. Wall,M. E. Wall,““Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery””,,


HemisHemisííntesentese do do TaxotereTaxotereRR

GreeneGreene etet alal., ., J. Org. J. Org. ChemChem. 1991, . 1991, 5656, 6939, 6939

10

13

acetilbaccatina-III

HOH3C

H3C

H3C

CH3CH3

OHOCH3 OH

OOHO

HO

O

H3C

OO

H3C

CH3CH3

OH OCH3 OH

OHOHO

O

NOHH

O

OO

H3C

O

CH3

H3C

CH3

10

13

taxotere

CâncerCâncer

eliezer©2007

E. J. E. J. RohRoh etet al.al., , BioorganicBioorganic & Medicinal & Medicinal ChemistryChemistry 2002, 2002, 1010, 3145., 3145.

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alcalalcalóóide ide quinolquinolííniconico de de biossbiossííntesentese mistamista

Wall, ME & Wani, MC “Camptothecin: Discovery to Clinic”Annals of the New York Academy of Sciences 1996, 803, 1

Camptothecaacuminata

IrinotecanIrinotecanUpjohnUpjohn

InibidorInibidor de de topoisomerasetopoisomerase--11

topotecantopotecanSK&BSK&B

CâncerCâncer

OtimizaOtimizaççãoãoMolécula

“domesticada”




Russell E. Marker (1902Russell E. Marker (1902--1995) 1995)

& Gregory & Gregory PincusPincus

((J. Chem. J. Chem. EducEduc.. 1973, 1973, 5050, 195)., 195).EmEm 1937 no 1937 no ““ Pond LaboratoryPond Laboratory”” dada UniversidadeUniversidade dada

PensilvaniaPensilvania, EUA, Marker , EUA, Marker concluiuconcluiu a a primeiraprimeira ssííntesentese dadaprogesteronaprogesterona a a partirpartir dada diosgeninadiosgenina: JACS 1947, 69, 2167: JACS 1947, 69, 2167

Carl Carl DjerassiDjerassi

http://www.djerassi.com/

eliezer © 2007

CH3

CH3O

HO

O

OH3C

H

CH3

CH3

CH3

O CH3

O

H

H

H

diosgeninadiosgenina

progesteronaprogesterona

DioscoreaDioscorea sp.sp.

Dioscorea sp.Cabeza de negro

Barbasco

TheThe decadedecade of of TheThe Sex Sex HormonesHormones

P. A. Lehman et al, J. Chem. Ed. 1973, 50, 195.

eliezer © 2007

CH3

O

N

CH3

CH3

OH

CH3

eliezer © 2007

JG JG TeutschTeutsch, R , R DeraedtDeraedt, D , D PhilibertPhilibert““Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery””,,





9.198 km9.198 km22

costa Atlânticacosta Atlântica

8.547.404 Km8.547.404 Km22

188.088.783 188.088.783 habhab..(30/01/2007)(30/01/2007)

((caca. 6.502.867.116 hab.;mundo). 6.502.867.116 hab.;mundo)www.ibge.gov.brwww.ibge.gov.br

eliezer © 2007

NH

eliezer © 2007

VirolaVirola sppspp

Cactus: Lophephora sp.Cactus: Lophephora sp.

Castañeda: Segredos de D. Juan

NH

N CH3

H3C

H3CO

VirolaVirola spsp

NH

N

CH3

CH3

SNCSNC

AlcalAlcalóóidesides indindóólicoslicos

NH

NH2

HO

serotoninaserotonina

NH

CO2HHO

MAO

NH2

CH3O

CH3OOCH3

Aril-etil aminas:mescalina

PeyotPeyot

Substâncias naturais alucinogênicas

eliezer © 2007

Bloqueadores Bloqueadores ganglionaresganglionares

eliezer © 2007

Chondrodendron_tomentosum

O

O

H

H

CH3HO

HO

O

O

TetrahedronTetrahedron LettLett. 1982, 23, 3855. 1982, 23, 3855

““EspecEspecíífico Pessoafico Pessoa””, criado pelo farmacêutico , criado pelo farmacêutico JosJoséé Torquato Pessoa na cidade de Torquato Pessoa na cidade de CamocimCamocim, ,

no Cearno Cearáá, como preparado antiof, como preparado antiofíídico dico (Francisco Jos(Francisco Joséé de Abreu Matos)de Abreu Matos)

UnUn. Columbia EUA. Columbia EUAK. K. NakanishiNakanishi, ACS, 1991, ACS, 1991““A A WanderingWandering Natural Natural ProductsProducts ScientistScientist ““CabenegrineCabenegrine--AA

www.iq.ufrj.br/gigantes/otto/angelo.pdfwww.iq.ufrj.br/gigantes/otto/angelo.pdf

.

Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, DewickDewick, Paul M., Wiley, 1997, Paul M., Wiley, 1997 eliezer © 2007




S. H. FerreiraS. H. Ferreira19341934--

M. O. Rocha e SilvaM. O. Rocha e Silva19101910--19831983

S.H. Ferreira, A S.H. Ferreira, A BradykininBradykinin--potentiatingpotentiatingfactorfactor (BFP) (BFP) presentpresent in in thethe venonvenon of of BothropsBothrops jararaca, jararaca, BritBrit. J. . J. PharmacolPharmacol..1965, 1965, 2424, 163., 163.

Bothrops jararaca

OOH

HSH3C H

O

N

CaptoprilCaptopril((CapotenCapotenRR))D. W. D. W. CushmanCushman & & M. A. M. A. OndettiOndetti

M. A. M. A. OndettiOndetti, D. W. Cushman & B. Rubin, , D. W. Cushman & B. Rubin, Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery, vol. 2, , vol. 2, J.S. J.S. BindraBindra & D. & D. LednicerLednicer, Eds., Wiley, Nova , Eds., Wiley, Nova IorqueIorque, 1983, p. 1, 1983, p. 1--3232eliezer © 2007

Sistema Sistema ReninaRenina--AngiotensinaAngiotensina

1934 – Harry Goldblat (EUA)1940 – Bruno Menendez (ARG)1949 – Maurício Rocha e Silva (BR)1965 – Sérgio H. Ferreira (BR)

eliezer © 2007

Agentes Anti-hipertensivos: inibidores da ECA

eliezer © 2007

> interaçãoanelação: > conformação bioativa

Cilazapril1986

EnalaprilMerck, 1980

NHO2CH

NN

OHO2C

HH

N

O

H3C H

CO2HNH

HO2C

Ondetti, 1997Squibb [ SQ14,225)

IC 5 0

23nMN

O

HSH3C H

CO2H

H

CaptoprilACEi = 10

http://www.habit.co.yu/slike/lekovi/12s_cilazapril.jpg

Anti-hipertensivos inibidores da enzima conversora

eliezer © 2007







eliezer © 2007

N. N. FusetaniFusetani

N

N

O

CH3

O

H

OHO

N3 Welcome

AZT

zidovudina (AZT)

Retrovir

Análogo de C-nucleosídeo de

esponjas: Cryptotheca crypta

(Ara-A; Ara-C)

GM Cragg et al.,“Biodiversity:New Leads for the Pharmaceutical & Agrochemical

Industries”, RSC, 2000.

R. Gallo, 1980

citarabina (Ara-C)

1959

N

NO

NH2

O OH

OH

HO

ββ--CitosinaCitosina--arabinosidoarabinosido

JP JP HorwitzHorwitz et alet al., ., J. Org. ChemJ. Org. Chem. 1964, . 1964, 2929, 2076, 2076

H. H. MitsuyaMitsuya et al.et al., 1985, 1985

Síntese: Nicolaou, 199523 centros estereogênicoss11 ciclos trans

7

7 8

Alga vermelhaPtychodycus brevis

costa Flórida

C50H70O14LD50 16 ng/ml

(peixes, 1h)

Estrutura: Lin, 1981, 1987Atividade: canais de sódio(“Probe” farmacológico)

O

J Am. Chem. Soc. , 117, 117 & 1173 (1995)].eliezer © 2007

1971 - Isolada de corais marinhosdo gen. Palythoa1982 - vasoconstrição intensa1983 -estrutura elucidada1989 -síntese total estereosseletiva

LD50 0.45 uM i.v.( rato)

64 centros assimétricos8 ligações duplas42 grupos hidroxilas

226464 isômerosisômeros

Palitoxina

C129H227N3O54PM 2684.20

O OH

NH2

OO OH

OH

O

OHHO

OH

CH3

H2COH

HO

OHOH

OH

HO

O

OH

OH

OH

OH

HO

OH

OOH

OHHO

OH

OH

H3C

OH

OOH

OH

OH

HOHO

O

O

H3C

H3C

HOOH

HO

H3C

OH

OH

O

OH

OH

HOHO

HO

CH3HOH3C

HO

O

HN

O

HN

OH

Y. Y. KishiKishi etet al.,al., 19891989eliezer © 2007

N

NMe

O

O

MeO

NH

O

NH2

OH

H

HO

OMeN

NMe

OAc

O

O

OH

H

HO

OMe

O

O

S

NHMeO

HO

ET 743ET 743

Síntese Total FermentaçãoPseudomonas fluorescens

Semi-síntese

49 etapas

19 etapasMarinocultura

Safracina BNatural: Rinehart et al, J. Nat. Prod. 1990, 53, 771Síntese: Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202Hemi-síntese: Manzanares et al, Org Lett. 2000, 2, 2545

YondelisTM (ET-743, trabectedina)

Ecteinascidia turbinata

eliezer © 2007

Derivado Derivado tetraidroquinoltetraidroquinolííniconico100 vezes mais ativo que 100 vezes mais ativo que taxoltaxol

ETET--743: 743: PromissorPromissor AgenteAgente parapara o o TratamentoTratamento de Sarcomasde Sarcomas

ChemicalChemical Review, 1995Review, 1995

Nobel 1990

1928 -

eliezer © 2007







O acaso ...O acaso ...

eliezer © 2007

N

SHN

OO

CH3

CH3

CO2H

N

SHN

OO

CH3

CH3

CO2H

19451945

E. B. Chain1906-1979Sir A. FlemingSir A. Fleming

1881-1955

Sir H. W. Florey1898-1968

PenicillumPenicillum notatumnotatum

eliezer © 2007

serendipityserendipity

PM Blumberg & JL Stroming, Interaction of penicillin with bacterial Cell – Penicillin-binding proteins and penicillin-sensitive enzymes, Bacterial Reviews 1974, 38, 291-335.

Inibição da D-alaninacarboxipeptidase do microorganismo,prevenindo a inserção da unidade dipeptídica acil-D-alanil-D-alanina,

etapa final da construção da membrana celular externa.

O N H

CH3O

NH

O OH

CH3

cadeia peptídica

O NH

NO

S

O OHCH3

CH3

Penicilina G

eliezer © 2007http://pubs.acs.org/cen/coverstory/83/8325/8325penicillin.html

a

b

a

b

N

S

O

CH3CH3

HH

O

OH

HN

O

Penicilina G

RESISTÊNCIA:Sensível à β-lactamases

alergênicoalergênicoáácido cido lláábilbil

Ativo em cepas resistentesAtivo em cepas resistentesAtivo p.o.Ativo p.o.Amplo espectroAmplo espectroMenor MICMenor MICNãoNão--alergênicoalergênico

NO

H HHO CH3

OOH

S

NH2

tienamicinatienamicina nocardicinanocardicina

Antibiótico β-lactâmicodo Grupo dos Carbapenenos

Resistente à β-lactamases

Antibiótico β-lactâmico monocíclicoNocardia uniformis

Ativo via Oralazetidinones(Sintético)

NO

OH

O OH

HN

O

NOH

OH2N

O OH

eliezer © 2007

eliezer © 2007

Os Os FFáármacos: rmacos:

sintsintééticosticos ......

eliezer © 2007

O

OH

O

O CH3

C9H8O4

eliezer © 2007







eliezer © 2007

eliezer © 2007

19021902

A importância dos fatores estruturaisA importância dos fatores estruturais

glicoseglicose

O

HO

HH

OH

OH

H

OH

H OH

H

O

O

HH

OH

OH

H

OH

H OH

HPO O

O

adenosina-trifosfato

OH

OH

OH

H

H

O

H

OH

HO

H

OH

OH

OH

H

H

O

H

OH

OP

H

N

N N

N

NH2

H

O

HH

OH

H

OH

OP

O OOP

O O

OPO

OO

ATP ADP

α -D-Glicose-6-fosfatoα -D-Glicose

Mg+ +

HEXOQUINASE

GLUCOQUINASE

α -D-Glicose + ATP α -D-Glicose-6-fosfato + ADPMg

2 +

Biocatálise enzimática: monomolecular, bimolecular; co-fatores, co-enzimaseliezer © 2007

O

OH

O

OH3C

O

OH

O

OH3C

DissecaDissecaçção Molecularão Molecularáácido carboxcido carboxíílicolico

fenila

ésterÁcido acetilsalicílico

eliezer © 2007

O

OH

O

O CH3

O

O

O

O CH3

pH 7.4

biofasea

O

OH

O

OH3C

O

O

O

OH3C

H

AAS

pm

b

A

B

C A

B

C

H H

HH

H H


eliezer © 2007

O

OH

O

OH3C

O

O

O

OH3C

H

O

O

O

O

H

CH3

O

OH

O

OH3C

O

O

OH3C

OH

O

O

OH3C

OH

O

OH

O

OH3C

O

OH

O CH3

O

O

OH

O O

CH3

ConfôrmerosConfôrmeros do do áácido cido acetilsalicacetilsalicíílicolico

eliezer © 2007


eliezer © 2007

NN

HNN

O

H3C

NN

HNN

O

H3C

minaprinaKi = 1700 nM

C17H22N4O

C17H22N4O

Ki = 55 nMN

O

HN

NN

S

O O conhecimentoconhecimento dada estruturaestrutura ququíímicamica dada ““chavechave””::efeitosefeitos conformacionaisconformacionais ortoorto--

eliezer © 2007

O

O

O

N

H

NS

C13H10N2O3SPM 274

LASSBioLASSBio--294294 cardioativocardioativo

eliezer © 2007

Visão dos Grupos Funcionais:NAH

http://www.scielo.br/pdf/qn/v25n1/10436.pdfhttp://www.scielo.br/pdf/qn/v25n1/10436.pdf

aceptoraceptor--HH

aceptoraceptor--HH

aceptoraceptor--HH

ssíítio tio aceptoraceptor--HHssíítio doadortio doador--HH

ssíítio doadortio doador--HH

doadordoador--HH

SSíítio hidroftio hidrofóóbicobicoProvProváávelvel modelomodelo topogrtopográáficofico de de interainteraççãoão: NAH: NAH

eliezer © 2007


Fraga & Barreiro, Fraga & Barreiro, CurrCurr MedMed ChemChem 2006, 13, 1672006, 13, 167--98 98

O

O

O

N

H

NS

O

O

O

NH

N

S

O

O

O

NH

N

S

O

O

O

N

H

NS

O

O

O

NH

N

S

1200

10,13 A10,13 A

8,11 A8,11 A

6,79 A6,79 A

10,49 A10,49 A

11,26 A11,26 A

O O conhecimentoconhecimento dada estruturaestrutura ququíímicamica dada ““chavechave””::efeitosefeitos conformacionaisconformacionais

eliezer © 2007

eliezer © 2007

9,37 A9,37 A

10,71 A10,71 A

10,30 A10,30 A 9,68 A9,68 A

9,34 A9,34 A

11,52 A11,52 A

eliezer © 2007

NN

O

NH

N H

NN--acilidrazonaacilidrazona

WN

N

O

NH

N H

•• Qual subQual sub--unidade unidade aa--cc éé farmacoffarmacofóóricarica ??•• Como construir uma sComo construir uma séérie congênere?rie congênere?•• Como otimizar o compostoComo otimizar o composto--protprotóótipo?tipo?


eliezer © 2007

NN

R

O

NH

N H

ArArW

NN

O

NH

N H

R

W

> espa> espaçço molecularo molecular

AA

eliezer © 2007

WN

N

O

NH

N H

ON N

R

Y

NN

N

R

H

NH

R

N

NCH3

R

R

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SR

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N

R

R

N

R

N R

N

NH

CH3

R

ZR

O

O

O

H3C R

R

O

O

NN

S

RH3C

NN

N

H3CS

R

OH

NN

N

S

R

OH

H3C

NN

N

RH3C

NHS R

AA

Desenho da série congênere

eliezer © 2007

WN

N

O

NH

N H

NN

H

O

H

Ar

NN

H

O

H

OH

Ar

NN

H

O

H

N

Ar

NN

H

O O

H

Ar

NN

H

O S

H

Ar

BB

LASSBioLASSBio--294294

A diversidade molecular

eliezer © 2007

eliezer © 2007

A

Sítio doador

Sítiohidrofóbico

Sítio iônico

Sítio iônico

eliezer © 2007

Isomêros do Ácido Acetil Salicilíco (AAS)

orto metapara eliezer © 2007

O

O

H3C

O

OH O

O

H3C

O

O

H

O

O

H3C

O OH

OH

H

O

Tyr-385

Tyr-348

CH3O

O

O

O

OH

Ser-530

O

O

H3CSer-530

OH

O

O

OH

Ser-530

hidrólise

COX-1

COX-2

"12-LOX"

epi-lipoxina

C O X

Mecanismo molecular de aMecanismo molecular de açção do AASão do AAS

trans-acetilação

eliezer © 2007

E. J. E. J. BarreiroBarreiro et et alal.,Selective.,Selective PGHSPGHS--2 Inhibitors: A Rational Approach for 2 Inhibitors: A Rational Approach for Treatment of the Inflammation, Treatment of the Inflammation, Current Medicinal Chemistry, 9Current Medicinal Chemistry, 9, 849, 849--867 (2002).867 (2002).

Arginina

O

OH

NH2

NH

NH2

NH

O

OH

NH2

Serina

Tirosina

O

OH

NH2 OH

Fenilalanina

O

OH

NH2

eliezer © 2007

eliezer © 2007

EstruturaEstrutura PrimPrimááriaria dasdas ProteProteíínasnas

HN

R1

O

N

H

N

R2

O

H

R3

O

N

H

R4

O

NHCADEIA PROTÊICA CADEIA PROTÊICA

LIGAÇÃO PEPTÍDICA

RESÍDUO DE AMINO ÁCIDO

AMINO ÁCIDOS:Essenciais: His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val

Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr

Força das Ligações Droga-Bioreceptor:

Covalente: >200kJ/mol

Iônica: 20kJ/mol

Hidrogênio: 7-40kJ/mol

Van der Waals:1.9kJ/mol

eliezer © 2007

OH

O

H2N

O

NH2

OHH3C

O

NH2

CH3

valina

OH

O

H3C

CH3

NH2

isoleucina (Ile)

OH

O

NH

H2N

NH

NH2arginina

OH

O

NH2

fenilalanina (Phe)

OH

O

NH2HO

prolina

tirosina (Tyr)

OH

O

NH

OH

O

HO

NH2

serina

OH

O

H3C

OH

NH2

treonina (Thr)

asparagina (Asn)

OH

O

NH2

HS

cisteína (Cys)

OH

O

HO

O NH2

ácido aspártico

OH

O

HO

O

NH2

ácido glutâmico

OH

O

H2N

NH2lisina (Lys)

H3COH

O

NH2

alanina

H2NOH

O

leucina

OH

O

H3C

CH3 NH2glicina (gly)

HN

NH2

OH

Otriptofano (Trp)

OH

O

SH3C

NH2

metionina

OH

O

HN

N NH2

glutamina (Gln)

O

OH

NH2O

H2N

histidinaeliezer © 2007

P R O T E P R O T E ÍÍ N A SN A Seliezer © 2007

C6H14 C6H12

C6H10

C6H8

C6H6

24 24 compostoscompostoseliezer © 2007

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Curso Introdução à Química Farmacêutica MedicinalFarmacêutica Medicinal 4. As razões moleculares da ação dos fármacos ... Bioquímica Físico-química orgânica Biofísica