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RELAÇÃO DOSE RESPOSTA

efeito

EM RESUMO TEMOS

Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro

CURVAS DOSE -RESPOSTA

O PRINCIPAL OBJETIVO É DESCREVER A RELAÇÃO ENTRE A QUANTIDADE DO MEDICAMENTO ADMINISTRADO E A

INTENSIDADE DOS EFEITOS OBSERVADOS

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ASSIM PODEMOS AVALIAR :

1. EFICÁCIA ( O EFEITO MÁXIMO POSSÍVEL – Emax )

2. A QUANTIDADE P/ PRODUZIR 50% DO EFEITOMÁXIMO (DE50)

3. CALCULAR O ÍNDICE TERAPÊUTICO

4. A POTÊNCIA

5. AVALIAR OS SINERGISTAS

6. AVALIAR OS ANTAGONISTAS

1. A RELAÇÃO DOSE / RESPOSTAVARIA DE UMINDIVÍDUO PARA OUTRO

2. VARIA NUM MESMO INDIVÍDUO EM DIFERENTESMOMENTOS

3. PODE SER GRADUADA (maioria das drogas) OUQUANTAL

A PRIMEIRA AVALIAÇÃO QUANTITATIVA VISANDO ESTABELECER A RELAÇÀO ENTRE A QUANTIDADE DE DROGA ADMINISTRADA E A INTENSIDADE DO EFEITO FOI ESTABELECIDA POR CLARCK (1926)

RESPOSTAS GRADUADAS

CLARCK DESENVOLVE TEORIA DA OCUPAÇÀO

BASEADA NA LEI DE AÇÃO DAS MASSAS.

1. A RELAÇÃO É DE 1:1 (uma droga / um receptor)

2. A QUANTIDADE LIGADA AOS RECEPTORES É ÍNFIMA EM RELAÇÀO A QUANTIDADE ADMINISTRADA

3. A DROGA AO SE LIGAR PRODUZ ALTERAÇÕES FUNCIONAIS NA CÉLULA ENQUANTO A DROGA ESTIVER LIGADA AO RECEPTOR

4. A INTENSIDADE DOS EFEITOS É PROPORCIONAL A QUANTI DA-DE DE RECEPTORES OCUPADOS

5. O EFEITO MÁXIMO SÓ SERIA ALCANÇADO QUANDO TODOS O S RECEPTORES FOSSEM OCUPADOS

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TEORIA DA OCUPAÇÃO

Droga Receptor

k1

k2

ComplexoDroga-Receptor

efeito

FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926

agonista

Droga Receptor

k1

k2

ComplexoDroga-Receptor antagonista

Droga Receptor

k1

k2

ComplexoDroga-Receptor

efeito

D + R DRk1

k2

efeito

K3

A equação que define a interação droga/receptor

Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro

A RELAÇÃO DROGA/RECEPTOR PODE SER RESUMIDA NA EQUAÇÀO A SEGUIR

k2

k2

Dissociação = k2 / k1

Droga dissociação k2

Droga associação k1

Afinidade = k1 / k2

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TEORIA DA OCUPAÇÃO ( Clarck – 1926)

D + R DRk1

k2D + R + EFEITO

k3

k1 = DR k2 = [D] . [ R]

No equilíbrio k1 = k2

Como Kd é uma constante, é possível deduzir algumas propriedades importante relativas

a interação droga / receptor

1. A medida que aumenta a cooncentração do ligante, a quantidade de receptores ligados também aumenta

2. A medida que a quantidade de receptores livres aumenta, (up regulation) a quantidade de receptores ligadostambém aumenta

1. Quando a quantidade de droga administrada forigual ao Kd metade dos receptores estarãoocupados e metade livres

2. O efeito produzido será 50% do efeito máximo

EM RESUMO:

1. Quanto mais baixo o Kd- indica uma interação droga / receptor mais firme- maior afinidade- torna mais difícil a separaçào da droga do receptor- dissociação pode levar horas

1. Quanto mais alto o Kd- indica uma interação droga / receptor mais fraca- baixa afinidade- torna mais fácil a sepraçào da droga do receptor- dissociaçào é mais rápida (leva segundos)- temos mais droga livre e mais receptor livre- temos mais droga livre e mais receptores livre

KD = -----------------[D] . [ RT- DR ]

[DR]

KD . [DR] = [D]. [RT – DR ]

KD .[DR] = ([D].[RT]) – ( [D].[DR])

[D].[RT] = [DR]. [KD + D]

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CURVAS DOSE -RESPOSTA

A REPRESENTAÇÃO GRÁFICA DA EQUAÇÃO NUMA ESCALA DECIMAL MOSTRA QUE ELA DEFINIDAD POR

UMA HIPERBOLE

CURVAS DOSE / RESPOSTA PARA DUAS DROGAS (A) (B) COM Kd DIFERENTES QUE ATUAM NO MESMO RECEPTOR E PRODUZEM O

MESMO EFEITO

Emax 1

0,5

0dose

Kd A Kd B

E/Emáx

EC50 (A) EC50 (B)

A B

AS DROGAS (A) (B) POSSUEM A MESMA EFICÁCIA MAS A

DROGA (A) É MAIS POTENTE DO QUE A DROGA (B)

CONSIDERANDO QUE A REPRESENTAÇÃO LINEAR DA RELAÇÃO DOSE / RESPOSTA NA ESCALA DECIMAL É DE

DIFÍCIL INTERPRETAÇÀO NORMALMENTE A MESMA RELAÇÀO É REPRESENTADA NUMA ESCALA SEMI-

LOGARÍTMICA

A forma mais utilizada é na escala semilogarítimica

1. Porque é difícil darmos um tratamento estátistico para pequenas concentrações nahipérbole

2. Para respostas entre 20 e 80% do efeito máximo teremos uma reta que facilita o tratamento estatístico

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REGISTRO ISOTÔNICO DAS CONTRAÇÕES DO CANAL DEFERENTE DE RATO SOB AÇÃO DA NORADRENALINA E OXYMETAZOLINA. OS VALORES MOSTRADOS NA FIGURA REPRESENTAM –LOG(M) DAS DOSOS ADMINISTRADAS

CURVA DOSE RESPOSTA OBTIDAS A PARTIR DOS REGISTROS DA FIGURA AO LADO E EXPRESSOS EM PORCENTAGEM DO EFEITO MÁXIMO INDUZIDO PELA NORADRENALINA

Uma terceira possibilidade é utilizar o inverso da dose e o inverso do efeito

1/ef

1/dose

- 1/kd

Emax

ESTÍMULO BIOLÓGICOESTÍMULO BIOLÓGICO

PORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOSPORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOS

0%0% 100%100%

RESPOSTA BIOLOGICARESPOSTA BIOLOGICA RECEPTOR RESERVARECEPTOR RESERVALIMIARLIMIAR

0%0% 100%100%

EfeitoEfeito máximomáximoEfeitoEfeito limiarlimiar

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARREPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARRECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO RECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO

BIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICABIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICA

A TEORIA DE CLARCK NÃO EXLICA PORQUE ALGUMAS DROGAS NUNCA PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTOREES

ESTEJAM OCUPADOS

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PARA ARIENS TERÍAMOS

EFEITO = αααα . DR

αααα = ATIVIDADE INTRÍNSECA

O EFEITO PRODUZIDO POR UMA DROGA (resposta) ÉPROPORCIONAL A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS(DR) E A SUA ATIVIDADE INTRÍNSECA ( α)

AGONISTA :

AFINIDADE > 0

ATIVIDADE INTRÍNSECA > 0

ANTAGONISTA

AFINIDADE =1

ATIVIDADE INTRÍNSECA = 0

ESTABELECE QUE OS EFEITOS DE UM FÁRMACO DEPENDEM

1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (variável)

2. ATIVIDADE INTRÍNSECA ( αααα ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.

3. A INTENSIDADE DA RESPOSTA É PROPORCIONAL A FRAÇÃO (QUANTIDADE) DE RECEPTORES OCUPADOS E DEPENDENTE DA ATIVIDADE INTRÍNSECA αααα

PARA ARIENS TERÍAMOS

AGONISTA :

AFINIDADE > 0

EFICÁCIA > 0 <1

ANTAGONISTA

AFINIDADE > 0

EFICÁCIA = 0

Sthephenson (1956)

EFEITO = εεεε . DR εεεε = EFICÁCIA

Sthephenson (1956)

EFEITO = εεεε . DR εεεε = ATIVIDADE INTRÍNSECA

1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (va riável)

2. EFICÁCIA ( ε ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.

3. A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO REPRESENTA UMA FUNÇÃO DESCONHECIDA E NÃO NECESSARIAMENTE LINEAR.

4. UM AGONISTA TOTAL PODE PRODUZIR EFEITOS MÁXIMOS SEM QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS –ADMITE A EXISTÊNCIA DE RECEPTORES DE RESERVA

5. AGONISTAS PARCIAIS, NÃO PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS

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Como explicar efeitos de drogas que não produzem efeitos máximos mesmo que todos os receptores

estejam ocupadosA diferença entre agonistas totais e parciais resid e

na relação entre ocupação e resposta.

AGONISTAS TOTAIS x PARCIAIS

O agonista parcial não pode produzir uma resposta máxima mesmo com uma ocupação de 100%.

ATENÇÃO: EMBORA SEMELHANTES

ARIENS: Ef = αααα DR (αααα = ATIV. INTRÍNSECA)

STHEPHENSON: Ef = ε ε ε ε . DR (εεεε = EFICÁCIA)

NÃO SÃO SINÔNIMOS (É POSSÍVEL QUE 2 AGONISTAS POSSUAM IGUAIS ATIVIDADES INTRÍNSECAS E

DIFERENTES EFICÁCIAS

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Principais parâmetros da curva dose resposta

potência

eficáciainclinação

potência

Representa a situação da curva ao longo do eixo das doses

Isoladamente a potência não tem demasiada importância. Uma droga não é melhor ou pior do que outra levando-se em conta apenas a potência

Potência é uma medida comparativa, refere-se às diferentes doses de dois fármacos para produzir o mesmo efeito

Eficácia: Representa a situação da curva ao longo do eixo das ordenadas ( efeito )

DE50

100%

50 %

0dose

Efeito máximoefeito

A altura alcançada quantitativamente nos dá uma ideía de sua eficácia– descreve a “força” de um único complexo

droga-receptor para provocar uma resposta do tecido

EFICÁCIAEmbora seja o parâmetro mais importante mas que pode ser limitado por efeitos indesejáveis (baixo índice terapêutico)

DE50 DL50

100%

50 %

0dose

Efeito máximo

ATENÇÃO: EFICÁCIA NÃO DEPEND DA POTÊNCIA

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inclinação

A inclinação da porção central mais ou menos linear da curva tem uma importância mais teórica do que prática

Uma inclinação acentuada significa que mínimas variações na dose pode causar grandes variações no efeito

100%

50 %

0dose

sedação

hipnose

Indíce terapêutico:

Se fizermos a curva dose / resposta para os efeitos benéficos e para o efeito tóxico podemos avaliar o seu grau de segurança.

A DROGA É CONSIDERDA SEGURA SE O IT FOR > 10

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O RECEPTOR TEM DUAS CONFORMAÇÕES

Ri = repouso (inativo) Ra= ligado a droga ( ativo)

ISSO EQUIVALE PARA EXEMPLO

AO ESTADO ABERTO OU FECHADO DE UM CANAL

1. A DROGA PODE LIGAR-SE A AMBAS AS FORMAS (Ri / Ra) MAS, COM DIFERENTES AFINIDADES.

2. NA PRESENÇA DE UM FÁRMACO O EQUILÍBRIO SE ALTERA

3. ASSIM, A MAGNITUDE DO EFEITO (EFICÁCIA) VAI DEPENDER DA QUANTIDADE DE RECEPTOR NO ESTADO ATIVO E NÃO COMPLEXO DROGA/RECEPTOR

Se predomina Ri o efetor está em repouso e se predomina Ra o efetor está apresentando alguma

atividade

Ri (repouso) Ra (ativo)

na ausência de ligante o equilíbrio favorece Ri

Teoria Alostérica

Ri ( repouso) Ra (ativado)

Agonista Total

Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri

Agonista Parcial

Agonista Parcial – preferência fraca por Ra

Equilíbrio parcialmente desviado para Ra

Agonista Parcial

Ri ( repouso) Ra (ativado)

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Ra (ativado)Ri (repouso)

Agonista inverso tem > afinidade por Ri do que Ra o equilíbrio favorece Ri

Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri

Agonista Inverso

Antagonista tem = afinidade por Ri e Ra Nenhum desvio do equilíbrio

Antagonista

Ra (ativado)Ri (repouso)

A TEORIA ALOSTÉRICA POSTULA QUE A DROGA SE LIGA EM PROPORÇÕES DIFERENTES AS DIFERENTES EXPRESSÕES DOS RECEPTORES DRi E DRa O QUE EXPLICARIA AS SEGUINTES

POSSIBILIDADESAGONISTAS PLENOS

AGONISTAS PARCIAISANTAGONISTAS

AGONISTAS INVERSOS

Ri = receptor inativoRa = receptor ativadoD = conc. da droga livre

DR concentração do complexo droga /receptor é uma formainstável (de existência breve), sendo quantitativamenteinsignificante em comparação com Ri

Ra

DRa*

Ri

DRi

Agonista total

Ra

DRa*

Ri

DRi

Antagonista

Ra

DRa*

Ri

DRi

Agonista inverso

Admitindo que um receptor não esteja ativo, a não ser queesteja ligado ao fármaco Ra é insignificantemente menor

do que a forma DRa*

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TEORIA ALOSTÉRICA (RESUMO)

Efeito

Ra

Ri

Log [Log [DrogaDroga]]

Agonista

Agonista Parcial

Antagonista

Agonista inverso

DRi = DRa

Ri < < < DRa

Ri < DRa

DRi >> DRa

AGONISTA INVERSO :

A MAIOR AFINIDADE DA DROGA POR Ri >> Ra

PRODUZIRÁ EFEITOS CONTRÁRIOS DOS OBTIDOS COM Ra.

AGONISTA INVERSO É RARO

Ex.: BENZODIAZEPÍNICOS POTENCIALIZANDO OS EFEITOS DO GABA PRODUZ UMA AÇÀO ANSIOLÍTICA. A BETACARBOLINA LIGANDO-SE NO MESMO RECEPTOR PRODUZ ANSIEDADE

CURVA DOSE RESPOSTA QUANTAL

1. SE REFERE A DROGAS CUJA ATUAÇÃO SEGUE A LEI DE TUDO OU NADA.

Exemplo: antiarrítmicos – sono – anticoncepcional - antitussígeno

anticonvulsivantes Vamos embora

rápido antes que ele invente

recomeçar…

FIM