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Defeito Funcional Defeito Funcional Plaquetário Plaquetário Hereditário e Hereditário e Adquirido Adquirido Reunião Clínica do Reunião Clínica do CHSP CHSP Nydia S Bacal Nydia S Bacal [email protected] [email protected] 26, Setembro, 2007 26, Setembro, 2007

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Defeito Funcional Plaquetário Defeito Funcional Plaquetário Hereditário e AdquiridoHereditário e Adquirido

Reunião Clínica do CHSPReunião Clínica do CHSP

Nydia S BacalNydia S [email protected]

[email protected]

26, Setembro, 200726, Setembro, 2007

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ObjetivoObjetivo

Morfologia plaquetária e hemostasia primáriaMorfologia plaquetária e hemostasia primária

Defeitos plaquetários hereditários e adquiridosDefeitos plaquetários hereditários e adquiridos

Métodos laboratoriais no diagnóstico e Métodos laboratoriais no diagnóstico e classificação das disfunções plaquetáriasclassificação das disfunções plaquetárias

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PlaquetaPlaqueta Célula discóide anuclear (3-5 microns). Célula discóide anuclear (3-5 microns). Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da

medula óssea.medula óssea. Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 diasMaturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias Membrana bilaminar que contem várias invaginações Membrana bilaminar que contem várias invaginações

com um sistema canalicular aberto:com um sistema canalicular aberto:

Ligado intracelularmente a um sistema tubular Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso, formando uma rede de interconexão através denso, formando uma rede de interconexão através da célula (complexo membránico) da célula (complexo membránico)

Facilita a secreção dos grânulosFacilita a secreção dos grânulos

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Célula não nucleada com meia-vida de 7 a 10 dias.Pode reduzir a meia-vida para 3 a 4 dias indicando aumento de consumo, aumento do turnover plaquetário.(geneticamente? patológicamente?)

Um espiral de microtubulos mantém a forma discóide da plaqueta.A membrana plaquetária estica como um guarda chuva em espiral e circula na corrente sanguínea.

A estabilidade é conseguida por dois sistemas de canaisinter-conectados no interior da plaqueta: a fina rede de ligaçãodo canal –sistema tubular denso (amarelo) e os tubos tipo saco(azul) o qual também prove a conexão com o exterior.

A plaqueta é altamente especializada e diferenciada. Além dos dois sistemas de canais apresenta outras organelas (mitocondrias, lisossomos, grânulos de estocagem de glicogênio, etc…).

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Organelas da PlaquetaOrganelas da Plaqueta

Mitocondria, Aparelho de Golgi, ribossomos, Mitocondria, Aparelho de Golgi, ribossomos, peroxisomos, lisossomosperoxisomos, lisossomos

Dois tipos de Grânulos de armazenamento:Dois tipos de Grânulos de armazenamento:

Grânulos AlphaGrânulos Alpha: Fator 4 Plaquetário , PDGF, : Fator 4 Plaquetário , PDGF, fibrinogênio, fibronectina, inibidor I do ativador fibrinogênio, fibronectina, inibidor I do ativador de plasminogênio (PAI I), Fatores V, VIII,e FvWde plasminogênio (PAI I), Fatores V, VIII,e FvW

Corpos DensosCorpos Densos: histamina, epinefrina, : histamina, epinefrina, serotonina, ADP, cálcioserotonina, ADP, cálcio

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membrana

microtubulos

Sistema tubular denso

Sistema canalicularconectado a superfície

Mitocondria

Grânulos de glicogênio

Grânulos Densos

Grânulos α

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Citoesqueleto plaquetárioCitoesqueleto plaquetário

Composto de filamentos de actina cruzados, Composto de filamentos de actina cruzados, ligados a superfície interna da dupla membrana ligados a superfície interna da dupla membrana lipídicalipídica

Regula a forma da plaqueta em repousoRegula a forma da plaqueta em repouso Interage com os receptores transmembranicosInterage com os receptores transmembranicos Ativação plaquetária através da cascata de Ativação plaquetária através da cascata de

fosforilação proteica intracelular leva a sua fosforilação proteica intracelular leva a sua contração e liberação do conteúdo das contração e liberação do conteúdo das organelas plaquetáriasorganelas plaquetárias

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PLAQUETASSistema Tubular Denso

Microtubulos

Filamentos Actínicos

Miosina

Mitocondria

Estoque de glicogênio

Grânulo Denso

Grânulo α

Sistema canicular aberto

Mudança de forma (discóidepara esférica) e extensão de pseudópodes

Degranulação – liberação do conteúdo dos grânulos α e densos

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Superfície plaquetáriaSuperfície plaquetária

Possui numerosos receptores G-proteicos ou Possui numerosos receptores G-proteicos ou receptores de adesão (integrinas):receptores de adesão (integrinas):

heterodímeros transmembranicos compostos de heterodímeros transmembranicos compostos de subunidades alpha e beta, responsáveis pela adesão e subunidades alpha e beta, responsáveis pela adesão e sinais de transduçãosinais de transdução

São glicoproteinas designadas de I até IX (de forma São glicoproteinas designadas de I até IX (de forma decrescente conforme tamanho molecular); e de a e b decrescente conforme tamanho molecular); e de a e b conforme tipo de bandas obtidas por eletroforeseconforme tipo de bandas obtidas por eletroforese

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Glicoproteinas receptorasGlicoproteinas receptoras

GP Ib-V-IX: complexo de quatro produtos GP Ib-V-IX: complexo de quatro produtos gênicos, serve como um receptor para gênicos, serve como um receptor para FvW; adesão - (Bernard-Soulier)FvW; adesão - (Bernard-Soulier)

GP IIb-IIIa: mais abundante, reconhece os GP IIb-IIIa: mais abundante, reconhece os quatro receptores de adesão: fibrinogênio, quatro receptores de adesão: fibrinogênio, fibronectina, vitronectina, e FvW; fibronectina, vitronectina, e FvW; agregação - (Glanzmann) agregação - (Glanzmann)

Outros: Outros: GP Ia, IIa; GP VI: receptores do colágenoGP Ia, IIa; GP VI: receptores do colágeno

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Hemostasia PrimáriaHemostasia Primária

Extremamente dinâmica, interação Extremamente dinâmica, interação contínua entre vaso, plaqueta, e contínua entre vaso, plaqueta, e componentes do plasmacomponentes do plasma

Adesão, Ativação (Secreção), AgregaçãoAdesão, Ativação (Secreção), Agregação

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AdesãoAdesão

Rompimento vascular expõe os componentes Rompimento vascular expõe os componentes pró-coagulantes do sub-endotélio (matrix pró-coagulantes do sub-endotélio (matrix extracelular, colágeno, proteoglicanos, e extracelular, colágeno, proteoglicanos, e fibronectina);fibronectina);

O FvW atua como uma ponte de adesão entre O FvW atua como uma ponte de adesão entre o complexo GP Ib-V-IX da plaqueta e o o complexo GP Ib-V-IX da plaqueta e o colágeno exposto; colágeno exposto;

As plaquetas aderem-se a fibronectina das As plaquetas aderem-se a fibronectina das microfibrilas subendoteliais;microfibrilas subendoteliais;

A associação FvW-GPIb é a ligação mais forte A associação FvW-GPIb é a ligação mais forte para superar a força do fluxo sanguíneo. para superar a força do fluxo sanguíneo.

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Subendotélio

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Secreção - AtivaçãoSecreção - Ativação Mudança da forma de discóide para esférica com Mudança da forma de discóide para esférica com

extensão de pseudópodes promovida pela extensão de pseudópodes promovida pela contração do citoesqueletocontração do citoesqueleto

Conteúdo dos Granulos plaquetários são liberados Conteúdo dos Granulos plaquetários são liberados através do sistema canalicularatravés do sistema canalicular

A contração do citoesqueleto ocorre pelo aumento A contração do citoesqueleto ocorre pelo aumento do Ca iônico intraplaquetário, modulado pela do Ca iônico intraplaquetário, modulado pela redução do AMPc e aumento de ADP proveniente redução do AMPc e aumento de ADP proveniente da via das prostaglandinas (TXA2) da via das prostaglandinas (TXA2)

Também são expostos fosfolipídios na superfície Também são expostos fosfolipídios na superfície da membrana plaquetária, que são receptores dos da membrana plaquetária, que são receptores dos fatores da coagulação vitamina K dependentes fatores da coagulação vitamina K dependentes (Fator II, IX, X)(Fator II, IX, X)

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Contraste de Fase

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Drogas Antiagregantesinterferem nessesmecanismos

Via das Prostaglandinas

Ciclooxigenase

(AAS)Prostaglandinas

Prostaciclina Sintetase

↓ Ca++ ↑

Prostaglandinas

Tromboxane Sintetase

(Clopidogrel)

Prostaciclina (PGI2): poderoso antiagregante plaquetário e vasodilatadorTromboxane A2: poderoso agregante plaquetário e vasoconstrictor

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AgregaçãoAgregação

A contração da plaqueta provocada pela A contração da plaqueta provocada pela reação de liberação propicia: reação de liberação propicia:

Mudança conformacional dos receptores IIbIIIa, Mudança conformacional dos receptores IIbIIIa, permitindo a ligação do fibrinogêniopermitindo a ligação do fibrinogênio

Agregação plaquetária via fibrinogênio Agregação plaquetária via fibrinogênio Reação auto-catalítica ativando outras plaquetasReação auto-catalítica ativando outras plaquetasFormação do plug primário hemostáticoFormação do plug primário hemostático

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PLAQUETOPATIAS CONGÊNITAS

Raras

PORÉM...

Diagnósticos errados - terapias erradas Corticóide, reposição de FvW , Esplenectomia, ou omissão de tratamento

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Quando Suspeitar ?

História Familiar - Dois ou mais parentes afetados

Sintomas associados - Defeitos Ósseos , Surdez, Catarata congênita, Eczema, Imunodeficiência, Alterações Neurológicas

Sem resposta a tratamento para PTI

Visualizar em Sangue Periférico – Inclusões em Neutrófilos, Plaquetas Gigantes, Alteração dos grânulos

Sangramento desproporcional ao Nível Plaquetário

Plaquetopenia há muitos anos

Sangramento desde infância

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EXAMES LABORATORIAIS NA AVALIAÇÃO PLAQUETÁRIA

Contagem Manual de PlaquetasImportante contadores automáticos não contam plaquetas com > 20 fL

analisadores automaticos hematológicos com atc monoclonais

Avaliar Morfologia Plaquetária Confirmar trombocitopeniaTamanho (macroplaquetas, microplaquetas)Grânulos plaquetários

Tempo de Sangramento – Ivy

Agregação Plaquetária - Técnica de Born PFA – 100 x TS

Adesividade Plaquetária – Técnica de SalzmanImpact – (Diamed)

Citometria de Fluxo Proteínas de superfície plaquetária CD41 (GPIIb) e CD61 (GPIIIa), CD41 (GPIIb) e CD61 (GPIIIa), CD42b (GPIb), CD42a (GPIX), CD42d (GPV)CD42b (GPIb), CD42a (GPIX), CD42d (GPV)

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Estudo da Agregação Plaquetária Estudo da Agregação Plaquetária Agentes agregantesAgentes agregantes

Concentrações diferentes de cada agente levam à Concentrações diferentes de cada agente levam à formas diferentes de curvas formas diferentes de curvas

ADP, ADN e Colágeno permitem a obtenção de ADP, ADN e Colágeno permitem a obtenção de curvas com duas ondas.curvas com duas ondas.

Primeira onda: efeito direto do agente agregante Primeira onda: efeito direto do agente agregante Segunda onda: representa a reação de liberação plaquetáriaSegunda onda: representa a reação de liberação plaquetária

Ácido aracdônico Ácido aracdônico Ristocetina (antibiótico): teste de aglutinação Ristocetina (antibiótico): teste de aglutinação

plaquetária dependente do FvW, pode ser realizada plaquetária dependente do FvW, pode ser realizada com plaquetas fixadas com formolcom plaquetas fixadas com formol

Defeito na agregação induzida com Ristocetina é característico de Defeito na agregação induzida com Ristocetina é característico de Bernard-SoulierBernard-Soulier

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PRP é preparado em PRP é preparado em sangue total citratado sangue total citratado por leve centrifugação por leve centrifugação (cerca de 500 rpm)(cerca de 500 rpm)

Agonistas ou agentesAgonistas ou agentesAgregantesAgregantes

Aumento da transmi -Aumento da transmi -tância da luztância da luz

Registro cinético peloRegistro cinético peloAgregômetroAgregômetro

Estudo da Agregação Plaquetária Estudo da Agregação Plaquetária

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Problemas no estudo da agregação Problemas no estudo da agregação plaquetáriaplaquetária

Numerosas variáveis afetam a agregação:Numerosas variáveis afetam a agregação:Anticoagulante (citrato de sódio)Anticoagulante (citrato de sódio)Plaquetometia ajustada no PRP – 150.000 a Plaquetometia ajustada no PRP – 150.000 a

250.000/mm250.000/mm33

Distribuição do tamanho plaquetárioDistribuição do tamanho plaquetárioVariação circadiana (?)Variação circadiana (?)Relação com alimentação e atividade físicaRelação com alimentação e atividade física

Atividade física diminui a concentração do AMPc – Atividade física diminui a concentração do AMPc – plaquetas “mais sensíveis ao ADP”, pode ser visto na plaquetas “mais sensíveis ao ADP”, pode ser visto na hiperagregaçãodos atletashiperagregaçãodos atletas

Ht alterado - corrigir o anticoagulante na coletaTempo não pode ultrapassar 4 horas da coletaNa agregação com adrenalina aguardar 30 minutos/60 minutos

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Bleeding Time - Ivy

Função Vascular e Plaquetária

Pressão: 40 mmHgLocal: face anterior do antebraçoLanceta 1cm / 1mm de profundidadePapel de filtro a cada 30seg., evitando tocar as bordas do corteDuas incisões: divergência acima de 1 min devemos investigar a causaValores normais: 7 a 9 minutos

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PFA-100® Platelet PFA-100® Platelet Function AnalyzerFunction Analyzer

Tempo de Fechamento doOrifício (obstrução)Cartucho com 0,8mL sg citratadoIntrodução do sg em alta velocidadeatravés de um capilar que encontrauma membrana recoberta com colágeno / epinefrina ou colágeno / ADP que provoca adesão,ativação e agregação plaquetáriaObstrui um orifício de 150 µmcessa o fluxo sg.Tempo de fechamento máx:300 seg.

Afetado pelo número de plaquetas e Hematócrito, Sensível ao Fator von WillebrandNão é afetado pelo fibrinogênio,Não apresenta correlação clínica em tromboses.

C.P.M.Hayward et al – PFA-100 in the evauation of platelet disorders and platelet function- J. Thromb Haemost 2006; 4:312-9.

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TS x PFA-100

Baixa sensibilidade na triagem de pacientes com sangramento mucocutâneo

Sensibilidade:

TS 36% (D. do Pool de Armazenamento)PFA-100 30% (D. Von Willebrand)Combinação 48%

Boa especificidade

Especificidade:

TS 91%PFA-100 (Epinefrina) 84%PFA-100 (ADP) 87%

Thromb Haemost 2004:04:892Thromb Haemost 2003:90:483

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Jenninngs L, White MM, Jacoski MV, Krihnat R-Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2003

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IMPACT (immediate microscopic plateletadhesion cone and plate technology) DiaMed

IMPACT IMPACT-R

Based upon cone and platelet viscometer developed by Varon

A 130ul of whole blood (citrated) is placed in a polystyrene plate

Shear rate of 1800/s is applied for 2 min

Platelets adhere and aggregate on the plate surface

Washing and staining

The plate is placed under a microscopeconnected to an image analysis system and a computer

Successive images of plate are taken and the percentage of the well covered by the stained objects and the average size of these objects are quantified

Mede a função plaquetária sob pressão de atritoSensível a função plaquetária,FvW,Ht e plaquetas

Kenet,G.A. et al - Br.J.Haematol.1998.101:255-259

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TEGTEG

Diamandis M et al.- J Thromb Haemost. 2006 May;4(5):1086-94.

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O anticorpo CD42b é diretamente ligado a glicoproteina plaquetária GPIb está ausente ou presente em baixa expressão em pacientes com Síndrome de Bernard-Soulier . A glicoproteina plaquetária GPIb atua como receptor para o Fator Von Willebrand e apresenta uma alta afinidade ao receptor de trombina.

Raramente utilizamos o CD42a(GPIX) e o CD42d(GPV) .Raramente utilizamos o CD42a(GPIX) e o CD42d(GPV) .

Na Trombastenia de Glanzmann há diminuição ou ausência do GP IIb (CD41) e oNa Trombastenia de Glanzmann há diminuição ou ausência do GP IIb (CD41) e oGP IIIa (CD61)GP IIIa (CD61)

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Trombastenia de GlanzmannTrombastenia de Glanzmann

Eduard Glanzmann (1887-1959), pediatra suiçoEduard Glanzmann (1887-1959), pediatra suiço

Relata um caso de doença com sangramento Relata um caso de doença com sangramento inicial imediatamente após o nascimentoinicial imediatamente após o nascimento

W. E. Glanzmann:W. E. Glanzmann:Hereditäre hämorrhägische Thrombasthenie. Hereditäre hämorrhägische Thrombasthenie. Ein Beitrag zur Pathologie der Blutplättchen.Ein Beitrag zur Pathologie der Blutplättchen.

Jahrbuch für Kinderheilkunde, Jahrbuch für Kinderheilkunde, 19181918; 88: 1-42, 113-141. ; 88: 1-42, 113-141.

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Trombastenia de Glanzmann – Quadro Clínico

MenorragiaMenorragia

EquimosesEquimoses

EpistaxeEpistaxe

GengivorragiaGengivorragia

Hemorragia TGIHemorragia TGI

HematúriaHematúria

HemartroseHemartrose

SNCSNC

Hematoma VisceralHematoma Visceral

98%98%

86%86%

73%73%

55%55%

12%12%

6%6%

3%3%

2%2%

1%1%

George JN et al., Glanzmann’s thrombastenia: The spectrum of clinical disease.

Blood. 1990, 75:1383

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Diagnóstico- Trombastenia de Diagnóstico- Trombastenia de GlanzmannGlanzmann

Plaquetometria e morfologia são normaisPlaquetometria e morfologia são normaisTempo de Sangramento prolongadoTempo de Sangramento prolongadoRedução ou ausência da agregação Redução ou ausência da agregação

plaquetária em resposta a múltiplos agonistas: plaquetária em resposta a múltiplos agonistas: ADP,AND, trombina, ou colágeno (exceção ADP,AND, trombina, ou colágeno (exceção Ristocetina)Ristocetina)

Citometria de Fluxo: diminuição da expressão Citometria de Fluxo: diminuição da expressão do Atc Mono CD41 (GPIIb) e CD61 (GPIIIa)do Atc Mono CD41 (GPIIb) e CD61 (GPIIIa)

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Trombastenia – Doença de Trombastenia – Doença de Glanzmann - NaegeliGlanzmann - Naegeli

Receptor da superfície plaquetária mais abundante Receptor da superfície plaquetária mais abundante IIbIIIa (80,000 por plaqueta)IIbIIIa (80,000 por plaqueta)

Complexo IIbIIIa é um heterodímero dependente do Complexo IIbIIIa é um heterodímero dependente do Ca++ Ca++

Genes para ambas subunidades são encontrados no Genes para ambas subunidades são encontrados no Cromossomo 17Cromossomo 17

Doença Autossômica Recessiva causada por Doença Autossômica Recessiva causada por mutações (substituição, inserção, deleção) em genes mutações (substituição, inserção, deleção) em genes codificados para IIb ou IIIa, resultando em codificados para IIb ou IIIa, resultando em anormalidades qualitativas ou quantitativas das anormalidades qualitativas ou quantitativas das proteinasproteinas

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O defeito fundamental do paciente com O defeito fundamental do paciente com trombastenia é a inabilidade da plaqueta trombastenia é a inabilidade da plaqueta em se agregarem se agregar

Outro problema: a plaqueta não se adere Outro problema: a plaqueta não se adere normalmente na matrix do subendotélio normalmente na matrix do subendotélio (devido a perda da interação da (devido a perda da interação da fibronectina/FvW e IIbIIIa )fibronectina/FvW e IIbIIIa )

Também, o fibrinogênio dos grânulos Também, o fibrinogênio dos grânulos alpha está diminuído ou ausentealpha está diminuído ou ausente

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Pacientes com Glanzmann são classificados Pacientes com Glanzmann são classificados em três grupos baseados na expressão do em três grupos baseados na expressão do complexo:complexo:

Tipo ITipo I menos de 5% GPIIbIIIa, ausência de menos de 5% GPIIbIIIa, ausência de fibrinogênio no grânulo alpha fibrinogênio no grânulo alpha Frequentemen resultado da mutação do gene IIbFrequentemen resultado da mutação do gene IIb

Tipo IITipo II <20%, fibrinogênio presente <20%, fibrinogênio presente

Tipo IIITipo III >50%, trombastenia “variante”, doença >50%, trombastenia “variante”, doença qualitativa qualitativa

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Síndrome de Bernard-Soulier Síndrome de Bernard-Soulier

Primeiro descrito em 1948 por Jean Bernard Primeiro descrito em 1948 por Jean Bernard and Jean-Pierre Soulier; Françaand Jean-Pierre Soulier; França

Bernard J, Soulier JP: Sur une nouvelle variete de Bernard J, Soulier JP: Sur une nouvelle variete de dystrophie thrombocytaire hemarroagipare congenitale. dystrophie thrombocytaire hemarroagipare congenitale.

Sem Hop Paris 24:3217, 1948 Sem Hop Paris 24:3217, 1948

Autossômica Recessiva; caracterizada por Autossômica Recessiva; caracterizada por trombocitopenia moderada a severa , plaquetas trombocitopenia moderada a severa , plaquetas gigantes, e sangramento espontâneo gigantes, e sangramento espontâneo

Caracterizada pela deficiência ou disfunção do Caracterizada pela deficiência ou disfunção do complexo GP Ib-V-IX que perdem a complexo GP Ib-V-IX que perdem a capacidade de capacidade de aderir ao FvW

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Síndrome Bernard-Soulier Síndrome Bernard-Soulier

A plaqueta contem cerca de 20.000 copias do GP Ib-V-IX A plaqueta contem cerca de 20.000 copias do GP Ib-V-IX GP 1b é um heterodímero com uma subunidade alpha e GP 1b é um heterodímero com uma subunidade alpha e

uma subunidade beta uma subunidade beta O gene para GP Ib alpha está localizado no cromossomo O gene para GP Ib alpha está localizado no cromossomo

17; GP Ib beta: cromossomo 22; GPIX e V: cromossomo 317; GP Ib beta: cromossomo 22; GPIX e V: cromossomo 3 Muitas mutações são incompletas ou parciais resultando Muitas mutações são incompletas ou parciais resultando

em parada precoce da codificaçãoem parada precoce da codificação Muitas mutações envolvem a expressão do GP Ib, Muitas mutações envolvem a expressão do GP Ib,

raramente a mutação do GP IX e não foi descrita raramente a mutação do GP IX e não foi descrita nenhuma mutação no GP Vnenhuma mutação no GP V

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Síndrome de Bernard Soulier – Quadro Clínico

EpistaxeEpistaxe

EquimosesEquimoses

MenorragiaMenorragia

GengivorragiaGengivorragia

Hemorragia TGIHemorragia TGI

Pós-TraumaPós-Trauma

HematúriaHematúria

SNCSNC

Sangramento RetinaSangramento Retina

70%70%

58%58%

44%44%

42%42%

22%22%

13%13%

7%7%

4%4%

2%2%

Coller BS et al., Hereditary Qualitative Platelet Disorders. In: Williams Hematology, 2005, 7th Edition, McGraw-Hill, p1795-1831

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Diagnóstico- S. Bernard SoulierDiagnóstico- S. Bernard SoulierT. S. prolongado T. S. prolongado (> 20 min), , Trombocitopenia (plaqueta <20.000/mmTrombocitopenia (plaqueta <20.000/mm33), ), Plaquetas gigantes (diâmetro médio >3.5 Plaquetas gigantes (diâmetro médio >3.5 microns)microns)

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Diagnóstico – S. Bernard SoulierDiagnóstico – S. Bernard Soulier

Agregação plaquetária normal com todos Agregação plaquetária normal com todos os agonistas, exceção com a Ristocetina os agonistas, exceção com a Ristocetina (oposto da Trombastenia)(oposto da Trombastenia)

Citometria de Fluxo: diminuição da Citometria de Fluxo: diminuição da expressão antigênica para a expressão antigênica para a

GPIb – CD42bGPIb – CD42bGPIX – CD42aGPIX – CD42aGPV – CD42dGPV – CD42d

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Síndrome de Bernard Soulier – Sindromes Correlatas

Macrotrombocitopenia do Mediterrâneo

Pacientes da região do mediterrâneo com disfunção hemorrágica, macrotrombocitopeniaHeterozigose para variante de Bolzano da Síndrome de Bernard-Soulier

Síndrome de DiGeorge

Síndrome genética em que há deleção do locus 22q11CATCH 22 anormalidades faciais, cardíacas, defeitos de células T, hipoparatireodismoDeleção gene da Gp Ib – no locus 22q11.2Muitos pacientes tem macrotrombocitopeniaSem diátese hemorrágica na maioria dos casos

Doença de Von Willebrand Tipo Plaquetário

Mutação na Gp Iba no sítio de ligação com o FvWLeva à ganho de função da Gp Iba consumo de plaquetas e FvWMacrotrombocitopenia e fenótipo semelhante à FvW tipo 2bDiagnóstico diferencial utilizando agregação com plaquetas do paciente ressuspensas em plasma normal.

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Síndrome do Gene MYH9

Grupo de doenças de herança autossômica dominante que tem mutação do gene MYH9:

- Anomalia de May-Hegglin (AMH)- Síndrome de Sebastian (SBS)- Síndrome de Epstein (EPTS)- Síndrome de Fechtner (FTNS)

Tríade: Plaquetopenia, Plaquetas Gigantes e Inclusão em Neutrófilos tipo corpúsculo de Döhle.

Características sindrômicas associadas: surdez, catarata, glomerulopatia renal.

Distúrbios hemorrágico de leve intensidade ou ausente.

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Doenças do Gene MYH9

Gene MYH9 localiza-se no cromossomo 22q11

Codifica proteína da cadeia pesada da miosina não muscular IIA (NMMHC-IIA) presente em leucócitos e plaquetas

Papel na função do citoesqueleto fagocitose e formação plaquetária

Descritas 20 diferentes mutações em 65 famílias

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Plaquetopenia 20.000 – 120.000/mm3

Presença de macrotrombócitos - maiores plaquetas descritas, cerca de 1/3 tem entre 30-80 fL

Histograma de Plaquetas Normais

Plaquetas MYH9

Mecanismo envolvido – trombopoese ineficaz

Disfunção plaquetária incapacidade de alterar sua forma por disfunção grave do citoesqueleto.

Doenças do Gene MYH9 - Quadro Laboratorial

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Doenças do Gene MYH9

Plaqueta Gigante e Corpúsculo tipo – Döhle

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Doenças do Gene MYH9

Corpúsculos tipo Döhle e IHQ para NMMHC-IIA

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Doença do Pool de Doença do Pool de ArmazenamentoArmazenamento

Classificada pelo tipo de deficiência:Classificada pelo tipo de deficiência:

Agregação plaquetária semelhante à AASAgregação plaquetária semelhante à AAS

Deficiência de corpos densos, Deficiência de corpos densos, Deficiência de grânulos alpha: Síndrome da Deficiência de grânulos alpha: Síndrome da

Plaqueta Cinzenta, Plaqueta Cinzenta, Deficiências mistasDeficiências mistas

GP V – Plaquetopatia de QuebecGP V – Plaquetopatia de Quebec

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Deficiência de Corpos DensosDeficiência de Corpos Densos

Corpos densos estão Corpos densos estão diminuídos (ADP, diminuídos (ADP, ATP, Cálcio, ATP, Cálcio, pirofosfato, 5HT)pirofosfato, 5HT)

Contem 3-6 corpos Contem 3-6 corpos densos de 300 micron densos de 300 micron

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Doenças hereditárias:Doenças hereditárias:

Síndrome de Hermansky-Pudlak Síndrome de Hermansky-Pudlak Síndrome Wiskott-Aldrich Síndrome Wiskott-Aldrich

Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Chediak-Higashi

Síndrome da ausência de rádio e Síndrome da ausência de rádio e trombocitopenia (TAR) trombocitopenia (TAR)

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Wiskott-AldrichWiskott-Aldrich Ligada X, defeito genético da proteina responsável Ligada X, defeito genético da proteina responsável

pela actina na formação do citoesqueleto, pela actina na formação do citoesqueleto, proveniente de células hematopoéticasproveniente de células hematopoéticas

Caracterizada por trombocitopenia com defeito no Caracterizada por trombocitopenia com defeito no pool de armazenamento plaquetário, eczema, e pool de armazenamento plaquetário, eczema, e infecções recorrentesinfecções recorrentes

Sobrevida mediana 10-20 anos. Fenômenos auto-imunes - doença inflamatória

intestinal, artrite. Doenças linfoproliferativas Tratamento

- Transplante de Medula óssea- Corticoesteróides

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Hermansky-PudlakHermansky-Pudlak

Descrita em 1959 por Hermansky e PudlakDescrita em 1959 por Hermansky e Pudlak Autossômica Recessiva, albinismo Autossômica Recessiva, albinismo

oculocutâneo, depósito tipo ceróide em oculocutâneo, depósito tipo ceróide em lisossomos do SRE e medula óssealisossomos do SRE e medula óssea

Associada com Fibrose pulmonar e infecções Associada com Fibrose pulmonar e infecções recorrentesrecorrentes

Deficiência quantitativa dos grânulos densos Deficiência quantitativa dos grânulos densos com diátese hemorrágica leve a moderadacom diátese hemorrágica leve a moderada

Alta prevalência em Porto RicoAlta prevalência em Porto Rico

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Depósito tipo ceróideDepósito tipo ceróide

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Chediak-HigashiChediak-Higashi Descrito por Beguez Cesar em 1943, Descrito por Beguez Cesar em 1943,

Steinbrinck em 1948, Chédiak em 1952, e Steinbrinck em 1948, Chédiak em 1952, e Higashi em 1954 Higashi em 1954

Autossômica Recessiva; formação microtubular Autossômica Recessiva; formação microtubular anormal e grânulos lisossomais gigantes anormal e grânulos lisossomais gigantes presentes em fagócitos e melanócitospresentes em fagócitos e melanócitos

Ausência de degranulação / quimiotaxia = Ausência de degranulação / quimiotaxia = infecções bacterianas recorrentesinfecções bacterianas recorrentes

Albinismo oculocutâneo parcial Albinismo oculocutâneo parcial Diminuição ou ausência de grânulos nos corpos Diminuição ou ausência de grânulos nos corpos

densosdensos

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Inclusões gigantes em neutrófilos

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Trombocitopênia com ausência de Trombocitopênia com ausência de Rádio (TAR)Rádio (TAR)

Descrita em 1951Descrita em 1951Autossômica Recessiva, caracterizada por Autossômica Recessiva, caracterizada por

ausência de radio, trombocitopenia (com ausência de radio, trombocitopenia (com defeito no pool de armazenamento), e outras defeito no pool de armazenamento), e outras anormalidades no esqueleto,no sistema GI, anormalidades no esqueleto,no sistema GI, sistema cardiovascular sistema cardiovascular

Hemorragia é a maior causa de mortalidadeHemorragia é a maior causa de mortalidadePrognóstico melhor se sobreviver por 2 anosPrognóstico melhor se sobreviver por 2 anosEtiologia não esclarecidaEtiologia não esclarecida

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Greenhalg et al. Thrombocytopenia-absent radius syndrome: a clinical genetic study, J Med Genet 2002;39:876–881

Trombocitopenia com Ausência de Rádio

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Trombocitopenia com Sinostose Radio-Ulnar

Mutação no gene HOXA11 – hematopoiese e morfogênese

Thompson AA et al., Congenital thrombocytopenia and radio-ulnar synostosis: a new familial syndrome.

Br J Haematol. 2001 Jun;113(4):866-70

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DiagnósticoDiagnóstico

Estudo da agregação plaquetária está Estudo da agregação plaquetária está diminuida com baixa concentração de diminuida com baixa concentração de colágenocolágeno

ADP e epinefrina mostram diminuição na ADP e epinefrina mostram diminuição na resposta da segunda ondaresposta da segunda onda

Agregação normal com RistocetinaAgregação normal com RistocetinaMicroscopia Eletrônica: perda de corpos Microscopia Eletrônica: perda de corpos

densosdensos

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Síndrome da Plaqueta CinzentaSíndrome da Plaqueta Cinzenta Deficiência de Granulos Alpha Deficiência de Granulos Alpha

Descrita por Raccuglia em 1971Descrita por Raccuglia em 1971Caracterizada pela redução dos grânulos Caracterizada pela redução dos grânulos

alpha nas plaquetas. (plaquetas normais alpha nas plaquetas. (plaquetas normais contem em média 50 grânulos alpha).contem em média 50 grânulos alpha).

Apresentam sangramento cutâneo Apresentam sangramento cutâneo mucoso leve a moderadomucoso leve a moderado

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DiagnósticoDiagnósticoTempo de Sangramento prolongado, Tempo de Sangramento prolongado,

trombocitopenia moderadatrombocitopenia moderadaPlaquetas grandes, acinzentadas e Plaquetas grandes, acinzentadas e

agranulares (ausência de cromômero)agranulares (ausência de cromômero)Estudo da Agregação: diminuição ou Estudo da Agregação: diminuição ou

ausência de resposta ao colágenoausência de resposta ao colágeno

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PLAQUETOPATIAS ADQUIRIDAS

Drogas Drogas UremiaUremia CirroseCirrose Mieloma MúltiploMieloma Múltiplo PParaproteina interfere na interação plaquetária

Doença Mieloproliferativa(P.V. e T.E.)Doença Mieloproliferativa(P.V. e T.E.) GGrandes multímeros FvW adsorvem na plaqueta

Bypass CardiopulmonarBypass Cardiopulmonar Plaquetas em Banco de Sangue Plaquetas em Banco de Sangue Dispende GP Ibα, produz ácido lático, ↓pH, hiporeatividade

plaquetária, ↑ ATP, ativação com liberação do conteúdo granular, ↑ formação de trombina

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Sem história em parentes de primeiro grauSem história em parentes de primeiro graudois locais/ um local com necessidade dois locais/ um local com necessidade transfusional/ um local três vezestransfusional/ um local três vezes

Exame de esfregaço sanguíneoExame de esfregaço sanguíneo

TS / Teste com PFATS / Teste com PFA

Descartar Doença de Von WillebrandDescartar Doença de Von Willebrand

Agregação plaquetáriaAgregação plaquetária Citometria de FluxoCitometria de FluxoMicroscopia eletrônica para plaquetaMicroscopia eletrônica para plaqueta

DIAGNÓSTICO

ISTH SSC Subcommittee on VWD. J Thromb Haemost 2005:3:775-777

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1450 agregações plaquetárias realizadas Trabalho apresentado na SBPC - 2006

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Estudos Farmacogênicos

ISLH Miami - 2007 – Aula Dra K.Kottke-Marchant

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Bases Moleculares de Resistência a Agentes Anti- Plaquetários

Aspirina e Clopidogrel Usadas na prevenção de complicações ateroscleróticas

Efeito terapêutico é heterogêneo Alguns pacientes não mostram inibição plaquetária esperada ou benefício com a terapiaVariação: 5 a 60%Bases genômica ou proteômica não definida

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FontesFontes Glassy, Eric ed. Glassy, Eric ed. Color Atlas of Hematology: An Illustrated Field Guide Based Color Atlas of Hematology: An Illustrated Field Guide Based

on Proficiency Testingon Proficiency Testing. (Northfield, Illinois: College of American . (Northfield, Illinois: College of American Pathologists, 1998)Pathologists, 1998)

Ramasamy I.Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation.and aggregation.Crit Rev Oncol Hematol. 2004 Jan;49(1):1-35. Review. Crit Rev Oncol Hematol. 2004 Jan;49(1):1-35. Review.

Janeway CM, Rivard GE, Tracy PB, Mann KG. Factor V Quebec revisited. Janeway CM, Rivard GE, Tracy PB, Mann KG. Factor V Quebec revisited. Blood. 1996 May 1;87(9):3571-8.

Robbins. Pathologic Basis of Disease. 7Robbins. Pathologic Basis of Disease. 7thth ed (2004) ed (2004)

Hoffman, et al. Hematology: Basic Principles and Practice, 3r ed (2000)Hoffman, et al. Hematology: Basic Principles and Practice, 3r ed (2000)

Aula Dra Kandice Kottke Marchant – ISLH Miami 2007 www.islh.orgAula Dra Kandice Kottke Marchant – ISLH Miami 2007 www.islh.org

Wintrobe’s - Clinical Hematology 10 Wintrobe’s - Clinical Hematology 10 thth ed. Lea &Febiger ed. Lea &Febiger

Bennett S J. – Inherited Disorders of Platelet Function - ASH/2005 Bennett S J. – Inherited Disorders of Platelet Function - ASH/2005

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http://precisionhaemostatics.com/images/mph_15.jpg http://www.whonamedit.com/synd.cfm/2075.html http://www.whonamedit.com/synd.cfm/1289.html www.bloodmed.com/home/hann2pdf/bjh_3812.pdf http://hsc.unm.edu/pathology/medlab/pappenb.jpghttp://hsc.unm.edu/pathology/medlab/pappenb.jpg http://www.med.uth.tmc.edu/edprog/pbl/exhibits1/images/http://www.med.uth.tmc.edu/edprog/pbl/exhibits1/images/

Mason_fig_1b.jpgMason_fig_1b.jpg www.labmed.hallym.ac.kr/ hematol/Disease-findings.htmwww.labmed.hallym.ac.kr/ hematol/Disease-findings.htm http://pharmacology.tmu.edu.tw/platelet.jpg www.cap.org/.../platelet_ disorders_feature. faculty.washington.edu/ kepeter/118/photos/blo... http://web.mit.edu/cherish/www/new%20images/platelet.jpg www.macmed.ttuhsc.edu/.../ pages/newpage20.htmwww.macmed.ttuhsc.edu/.../ pages/newpage20.htm

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Obrigada pela Atenção !Obrigada pela Atenção !

Nydia Strachman BacalNydia Strachman Bacal

[email protected]@[email protected]@chsp.org.br

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DrogasDrogas

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ISLH Miami - 2007 – Aula Dra K.Kottke-Marchant

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Outros agonistasOutros agonistas

Epinefrina: trifásica (plaqueta em repouso, Epinefrina: trifásica (plaqueta em repouso, agregação primária, agregação agregação primária, agregação secundária)secundária)

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Síndrome de Bernard Soulier - Fisiopatologia

Sítio de Ligação com

o FvW e a Trombina na

GpIbAdesão com citoesqueleto e proteínas sinalizadoras

Defeito na adesão das

plaquetas ao FvW

Formação de macroplaque

tas e trombocitop

enia

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Como a plaqueta promove a hemostasia

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DiagnósticoDiagnósticoTempo de Sangramento prolongado Tempo de Sangramento prolongado (> 20 min), , trombocitopenia (plaqueta <20.000/mmtrombocitopenia (plaqueta <20.000/mm33), ), esfregaço periférico apresenta plaquetas esfregaço periférico apresenta plaquetas gigantes (diâmetro médio >3.5 microns)gigantes (diâmetro médio >3.5 microns)

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DiagnósticoDiagnóstico

Agregação plaquetária normal com todos Agregação plaquetária normal com todos os agonistas, exceção com a Ristocetina os agonistas, exceção com a Ristocetina (oposto da Trombastenia)(oposto da Trombastenia)

Citometria de Fluxo: diminuição da Citometria de Fluxo: diminuição da expressão antigênica para a expressão antigênica para a

GPIb – CD42bGPIb – CD42bGPIX – CD42aGPIX – CD42aGPV – CD42dGPV – CD42d

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O anticorpo CD42b é diretamente ligado a glicoproteina plaquetária GPIb Essa glicoproteina plaquetária atua como receptor para o Fator Von Willebrand e apresenta uma alta afinidade ao receptor de trombina.

Raramente utilizamos o CD42a(GPIX) e o CD42d(GPV) .Raramente utilizamos o CD42a(GPIX) e o CD42d(GPV) .O antígeno está ausente ou presente em baixa expressão em pacientes com Síndrome de Bernard-Soulier .

CD41 (GPIIb) and CD61 (GPIIIa) – Trombastenia de GlanzmannCD41 (GPIIb) and CD61 (GPIIIa) – Trombastenia de Glanzmann

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PFA-100® Platelet PFA-100® Platelet Function AnalyzerFunction Analyzer

Bleeding Time - Ivy

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TS x PFA-100

• Baixa sensibilidade para triagem de pacientes com sangrameno mucocutâneo

Sensibilidade:

TS 36% (D. do Pool de Armazenamento)PFA-100 30% (D. Von Willebrand)Combinação 48%

• Boa especificidade

Especificidade:

TS 91%PFA-100 (Epinefrina) 84%PFA-100 (ADP) 87%

Thromb Haemost 2004:04:892Thromb Haemost 2003:90:483