Delinemaneto de Formas Farmaceuticas. Cap 1

FUNDAMENTOS DO DELINEAMENTO DE FORMASFARMACÊUTICAS

Os fármacos são raramente administrados na forma de subs-tâncias químicas puras, sendo mais freqüente a sua adminis-tração na forma de formulações ou medicamentos. Estes últi-mos podem variar desde soluções relativamente simples atésistemas de liberação complexos, dependendo do uso apro-priado de adjuvantes de formulação ou excipientes. Os adju-vantes podem exercer funções farmacêuticas variadas e espe-cializadas. Especificamente, são os adjuvantes de formulaçãoque permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender, es-pessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, favore-cer a compressibilidade e corrigir características organolépti-cas do fármaco, possibilitando a obtenção de diversas prepara-ções ou formas farmacêuticas.

O principal objetivo do delineamento de formas farmacêu-ticas é obter uma resposta terapêutica previsível em relação aum fármaco incorporado em uma formulação, passível de serpreparado em ampla escala, com qualidade reprodutível. Paraassegurar a qualidade do produto, é necessário observar váriosaspectos, como estabilidade química e física, conservaçãoapropriada contra a contaminação microbiana, quando requeri-da, uniformidade de dose do fármaco e aceitação por parte dosusuários, incluindo médico e paciente, assim como embalageme rotulagem adequadas. Idealmente, as formas farmacêuticasdeveriam ter um caráter independente em relação à variabilida-de entre pacientes, porém, isso é difícil de ser alcançado na prá-tica. Nos últimos tempos, contudo, o tratamento baseado naatividade metabólica específica do paciente individual ou osimplantes que respondem, por exemplo, a um estímulo sonoroou magnético aplicados externamente, disparando um sinal pa-ra a liberação do fármaco, vêm-se constituindo em um modo deadequação a esses requisitos.

CONTEÚDO

Fundamentos do delineamento de formasfarmacêuticas 17

Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formasfarmacêuticas 18Vias de administração de fármacos 20

Via oral 20Via retal 21Via parenteral 21Via tópica 21Via respiratória 22

Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formasfarmacêuticas 22Tamanho de partícula e área de superfície 22Solubilidade 23Dissolução 24Coeficiente de partição e pKa 24Propriedades cristalinas: polimorfismo 25Estabilidade 25Propriedades organolépticas 26Outras propriedades dos fármacos 27

Considerações terapêuticas no delineamento de formasfarmacêuticas 27

Resumo 28

Bibliografia 28

1Delineamento de formas

farmacêuticas

Peter York

Algumas considerações devem ser feitas com respeito àsdiferenças de biodisponibilidade entre formulações aparente-mente similares e as possíveis causas dessas diferenças. Co-mo conseqüência disso, recentemente vem sendo dada umaatenção maior no sentido de eliminar a variabilidade entre ascaracterísticas de biodisponibilidade, em especial, para osprodutos quimicamente equivalentes, uma vez que se reco-nhece que fatores de formulação podem influenciar o desem-penho terapêutico desses produtos. Para otimizar a biodispo-nibilidade dos fármacos, freqüentemente é necessário selecio-nar, de maneira cuidadosa, a forma química do fármaco maisapropriada. Por exemplo, essa seleção deve contemplar requi-sitos de solubilidade, tamanho de partícula e forma física, as-sim como os adjuvantes de formulação e de processo adequa-dos, vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administra-ção e forma(s) farmacêutica(s) mais apropriada(s). Também éexigido que os processos de produção e de embalagem ajus-tem-se a essa finalidade.

Para o tratamento eficaz e conveniente de uma doença,existem várias formas farmacêuticas de incorporação de umfármaco. As formas farmacêuticas podem ser projetadas para aadministração de fármacos por vias de liberação alternativas,com o intuito de maximizar uma resposta terapêutica. As pre-parações podem ser tomadas oralmente ou injetadas, assim co-mo aplicadas sobre a pele ou inaladas. Na Tabela 1.1, estão lis-tados os grupos de formas farmacêuticas que podem ser utili-zados para a liberação de fármacos por várias vias de adminis-tração. Contudo, uma vez que cada doença ou indisposição fre-qüentemente exige um tipo específico de terapia, é necessárioassociar o fármaco ao sintoma clínico a ser tratado antes deefetuar a combinação correta entre fármaco e forma farmacêu-

tica. Ao delinear uma forma farmacêutica, deve-se tambémconsiderar os fatores que controlam a escolha da via de admi-nistração e as exigências específicas pertinentes a essa rota,que afetam a absorção do fármaco.

Muitos fármacos são formulados em diferentes formas far-macêuticas em várias potências, e cada uma apresenta caracte-rísticas farmacêuticas escolhidas para uma dada aplicação. É ocaso do glicocorticóide prednisolona, utilizado na forma desuspensão para o tratamento de processos inflamatórios e alér-gicos, que, mediante o uso de diferentes formas químicas e ad-juvantes de formulação apropriados, também está disponívelsob uma ampla variedade de produtos antiinflamatórios, in-cluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entéri-co, injetáveis, gotas oftálmicas e enemas. A solubilidade extre-mamente baixa em água da prednisolona base e da forma ace-tato faz com que ambas sejam utilizáveis na forma de compri-midos e de suspensão injetável de absorção intramuscular len-ta. Por outro lado, a forma de fosfato sódico solúvel permiteque sejam preparados comprimidos solúveis, gotas oftálmicas,enema e injeção endovenosa. O analgésico paracetamol tam-bém é encontrado sob diferentes formas farmacêuticas e potên-cias, com o propósito de preencher necessidades específicaspor parte do usuário, incluindo comprimidos, comprimidosdispersíveis, comprimidos solúveis de uso pediátrico, soluçãooral de uso pediátrico, solução oral para diabéticos (sugar-freeoral solution) e suspensão oral, assim como suspensão e supo-sitórios com potência dupla.

Como conseqüência, fica evidente que é preciso conside-rar vários fatores antes de incorporar um fármaco com êxito emuma forma farmacêutica. De modo amplo, as considerações aserem feitas podem ser agrupadas em três categorias:

1. considerações biofarmacêuticas, incluindo os fatores queafetam a absorção de um fármaco a partir de diferentesvias de administração;

2. fatores vinculados ao fármaco, tais como as suas proprie-dades físicas e químicas;

3. considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas àsintomatologia clínica a ser tratada e aos fatores vincula-dos ao paciente.

Medicamentos com elevada qualidade e eficazes podem serformulados e preparados somente quando todos esses fatoressão levados em consideração e relacionados entre si. Este é oprincípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas.

ASPECTOS BIOFARMACÊUTICOS NODELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS

O delineamento de formas farmacêuticas pode ser visto como oestudo das relações entre a física, a química e as ciências bioló-gicas aplicadas aos fármacos, às formas farmacêuticas e à ativi-dade de fármacos. Fica evidente que a compreensão dos princí-pios relacionados a esse assunto é importante no delineamento

18 MICHAEL E. AULTON

Tabela 1.1 Formas farmacêuticas existentes paraas diferentes vias de administração

Via de administração Formas farmacêuticas

Oral Soluções, xaropes, suspensões, emulsões, géis, pós, grânulos, cápsulas, comprimidos

Retal Supositórios, ungüentos, cremes, pós, soluções

Tópica Ungüentos, cremes, pastas, loções, géis, soluções, aerossóis de uso tópico

Parenteral Soluções, suspensões e emulsões injetáveis, implantes, soluções de irrigação e de diálise

Respiratória Aerossóis (na forma de solução, suspensão, emulsão e pó), inalações, nebulizados, gases

Nasal Soluções, inalações

Ocular Soluções, ungüentos, cremes

Auricular Soluções, suspensões, ungüentos, cremes

de formas farmacêuticas, particularmente no que se refere à ab-sorção do fármaco, assim como à distribuição, ao metabolismo eà eliminação deste. De modo geral, o fármaco deve estar dissol-vido antes de ser absorvido para os fluidos do organismo, viamembranas absorventes, epitélio da pele, trato gastrintestinal epulmões. Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos:por difusão passiva e por meio de mecanismos de transporte es-pecializado. Na absorção passiva, a qual se acredita controlar aabsorção da maioria dos fármacos, o processo é determinado pe-lo gradiente de concentração que existe ao longo da barreira ce-lular, ocorrendo a passagem de moléculas da região de maiorconcentração para a de menor. A solubilidade em lipídeos e ograu de ionização do fármaco no sítio de absorção influenciam avelocidade de difusão. Alguns mecanismos de transporte espe-cializado têm sido propostos como, entre outros, o transporte ati-vo e o transporte facilitado. Uma vez absorvido, o fármaco podeexercer um efeito terapêutico local ou em um sítio de ação – dis-tante do sítio de administração. Nesse último caso, o fármaco te-rá que ser transportado pelos fluidos do organismo (Figura 1.1).

Quando um fármaco é administrado, utilizando-se uma for-ma farmacêutica destinada à liberação bucal, respiratória, retal,intramuscular ou subcutânea, ele passa do tecido de absorção di-retamente para a corrente sangüínea, mas a via intravenosa é amais direta de todas. Quando o fármaco é administrado pela viaoral, o início do efeito pode ser retardado, devido ao tempo detrânsito gastrintestinal necessário, ao processo de absorção e às

características de circulação sangüínea hepatoentérica. A formafísica da forma farmacêutica oral pode, também, influir na velo-cidade de absorção e no início da atividade, sendo que as solu-ções atuam mais rapidamente que as suspensões, que, por suavez, atuam, em geral, mais rápido que as cápsulas e os compri-midos. Assim, as formas farmacêuticas podem ser ordenadas se-gundo o tempo de início do efeito terapêutico (Tabela 1.2). Po-

DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 19

Tabela 1.2 Variação no tempo de início da ação dediferentes formas farmacêuticas

Tempo de início da ação Formas farmacêuticas

Segundos Injeções pela via i.v.

Minutos Injeções pelas vias i.m. e s.c.,comprimidos bucais, aerossóis, gases

Minutos a horas Injeções depot de curto prazo,soluções, suspensões, pós,grânulos, cápsulas,

Comprimidos, comprimidos de liberação modificada

Várias horas Formulações com revestimento entérico

Dias Injeções depot, implantes

Variado Preparações tópicas

Figura 1.1 Percursos que um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes vias.

Preparaçõesorais

Preparaçõesretais

Fármaconas fezes

Bucal

Diretaou

hepato-entérica

Retal

Fármacona urina

Fármaco na saliva,ar exalado, etc.

Tópica

Injeção s.c.

Injeção i.m.

Aerossóis

Gases

Injeção i.v.

Tratogastrintestinal

Boca

Estômago

Intestinodelgado

Intestinogrosso

Reto

Sis

tem

a va

scul

ar

Excreção

Eliminação

Sistemacirculatório(fármaco e

metabólitos)

Rins

Pele

Sis

tem

ava

scul

arS

iste

ma

vasc

ular

Tratorespiratório

Fármaco emetabólitosnos tecidos,

fluidosextracelulares

e linfáticos

rém, os fármacos, independentemente da via de liberação, sãosubstâncias estranhas ao corpo humano, e os processos de distri-buição, metabolização e eliminação começam imediatamenteapós a sua absorção, até que sejam eliminados do corpo pormeio da urina, das fezes, da saliva, da pele ou dos pulmões, tan-to na forma inalterada como na metabolizada.

Vias de administração de fármacos

O padrão de absorção de fármacos varia consideravelmente desubstância para substância, assim como entre diferentes vias deadministração. As formas farmacêuticas são projetadas paraceder o fármaco em uma forma que se ajuste à absorção, a par-tir de cada via de administração selecionada. A discussão se-guinte considera as vias de administração de modo amplo e,embora sejam mencionadas determinadas formas farmacêuti-cas, o propósito é apenas introdutório, uma vez que tais formasserão tratadas em detalhe em outras partes deste livro.

Via oral

A via oral é a mais freqüentemente utilizada na administraçãode fármacos. Formas farmacêuticas orais são normalmente pla-nejadas para obter um efeito sistêmico decorrente da absorçãodo fármaco por vários epitélios e mucosas do trato gastrintesti-nal. Contudo, são poucos os fármacos destinados a sofrer dis-solução na boca, visando a absorção rápida ou um efeito localno trato gastrintestinal, devido tanto à escassa absorção por es-ta via de administração como à sua baixa solubilidade em água.Em comparação com outras vias de administração, a via oralrepresenta o meio mais simples, conveniente e seguro de admi-nistrar um fármaco. Contudo, a via oral apresenta como des-vantagens o início relativamente lento do efeito, as possibilida-des de absorção irregular e a degradação de certos fármacospelas enzimas e secreções do trato gastrintestinal. As prepara-ções que contêm insulina são inativadas pela ação dos fluidosgástricos, por exemplo.

No contexto das vias de administração, alguns aspectos es-pecíficos relativos à absorção de fármacos no trato gastrintesti-nal podem ser destacados. A solubilidade do fármaco pode seralterada por reações com outras substâncias presentes no tratogastrintestinal como, por exemplo, a absorção de tetraciclinasé afetada pela formação de complexos insolúveis com cálcio,presentes nos alimentos ou em adjuvantes de formulação. Otempo de esvaziamento gástrico é um fator importante para aabsorção efetiva de fármacos em nível intestinal. Um esvazia-mento lento pode ter efeitos negativos sobre fármacos suscetí-veis à inativação pelo suco gástrico ou retardar a absorção defármacos com absorção intestinal predominante. Uma vez queo pH do meio pode influir sobre o grau de ionização e a solubi-lidade lipídica do fármaco, a variação de pH ao longo do tratogastrintestinal, que varia de pH 1 no estômago até aproximada-mente pH 7 ou 8 no intestino, é um fator importante tanto para

o grau de absorção do fármaco como para o sítio em que a va-riedade ocorre. As membranas são mais permeáveis à substân-cia na forma não-ionizada que na ionizada, e, uma vez que amaioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracos, podeser demonstrado que ácidos fracos, quando predominantemen-te não-ionizados, são bem absorvidos a partir do estômago. Nointestino delgado (pH próximo de 6,5), que possui uma amplasuperfície de absorção, tanto ácidos fracos como as bases fra-cas são bem absorvidos.

As formas farmacêuticas orais mais amplamente utilizadassão comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções e emulsões.Os comprimidos são obtidos por compressão e contêm fárma-cos e adjuvantes de formulação, que são incorporados visandofunções específicas. Os desintegrantes, por exemplo, promo-vem a desagregação dos comprimidos em grânulos e partículaspulvéreas no trato gastrintestinal, facilitando, desse modo, adissolução e a posterior absorção do fármaco. Freqüentemente,os comprimidos são revestidos com o propósito de garantir aestabilidade do fármaco, protegendo-o de fatores ambientais,ou para mascarar sabores desagradáveis ou torná-los resisten-tes ao meio ácido do estômago (revestimento entérico). A utili-zação de comprimidos de liberação modificada, tais como ossistemas de dissolução acelerada ou formulações de liberaçãocontrolada, retardada ou sustentada, tem sido cada vez maior.Entre os benefícios derivados do uso de formulações de libera-ção controlada obtidas, por exemplo, pelo uso de núcleos à ba-se de polímeros ou de películas de revestimento, cabe incluir aredução na freqüência dos efeitos colaterais do fármaco e a ma-nutenção, por longos períodos de tempo, de níveis plasmáticosconstantes. Esses fatores são importantes quando o medica-mento é prescrito para o tratamento de doenças crônicas ouquando a condição de níveis plasmáticos constantes é necessá-ria para alcançar uma eficácia terapêutica ideal, como nos tra-tamentos de angina e hipertensão.

Cápsulas são formas farmacêuticas sólidas que contêm fár-macos e, normalmente, adjuvantes de enchimento apropriados,acondicionados dentro de um invólucro de gelatina dura oumole. Do mesmo modo que os comprimidos, a uniformidadeda dose pode ser facilmente obtida, havendo no comércio di-versos tipos de invólucros com respeito a tamanho, forma e cor.Após ser administrado oralmente, o invólucro de gelatina rom-pe-se e dissolve-se com facilidade e, em muitos casos, o fárma-co é liberado de forma mais rápida, se comparado aos compri-midos. Nos últimos anos, tem-se renovado o interesse na vei-culação de formulações semi-sólidas e microemulsões na for-ma de cápsulas duras de gelatina, objetivando formas farma-cêuticas rapidamente dispersíveis, que contêm fármacos escas-samente solúveis.

As suspensões, formas farmacêuticas caracterizadas porconter fármacos finamente divididos e suspensos em um veícu-lo apropriado, representam um meio útil de administração degrandes quantidades de fármaco, que, de outro modo, seriamdificilmente administráveis na forma de comprimido ou cápsu-la. Também se apresentam como uma forma farmacêutica van-


tajosa, no caso de pacientes com dificuldade de deglutir com-primidos ou cápsulas e no uso pediátrico. Considerando-seque, quando um fármaco é administrado, a dissolução deste éum requisito prévio à absorção, o fato de as partículas finasapresentarem uma elevada superfície de contato frente a líqui-dos de dissolução favorece a dissolução no trato gastrintestinal,a sua absorção e, conseqüentemente, o início do efeito do fár-maco. Porém, nem todas as suspensões são destinadas a obterefeitos sistêmicos, e algumas, como a suspensão de caulim emorfina, são indicadas para um efeito local no trato gastrintes-tinal. Por outro lado, as soluções, incluindo formulações comoxaropes e linctuses,* são absorvidas mais rapidamente que asformas farmacêuticas sólidas ou que as suspensões, uma vezque não é requerida a dissolução do fármaco.

Via retal

Os fármacos aplicados via retal na forma de solução, supositó-rio ou emulsão são geralmente administrados para obter umefeito local e não um efeito sistêmico. Os supositórios são for-mas farmacêuticas sólidas, destinadas a serem introduzidas emcavidades do corpo (normalmente a retal, mas também a vagi-nal e uretral), nas quais fundem, liberando o fármaco. A esco-lha da base de supositório ou carreador do fármaco pode in-fluenciar fortemente o grau e a velocidade de liberação do fár-maco. Essa via de administração é indicada para fármacos quesão inativados pelos fluidos gastrintestinais, quando adminis-trados oralmente, ou quando a via oral é desaconselhada, porexemplo, quando o paciente vomita ou está inconsciente. Osfármacos, quando administrados pela via retal, entram na cir-culação sistêmica sem passar pelo fígado, o que representauma vantagem quando são inativados acentuadamente no fíga-do após terem sido administrados pela via oral. Contudo, a viaretal é pouco prática, e a absorção dos fármacos é muitas vezesirregular e de difícil previsão.

Via parenteral

O fármaco administrado pela via parenteral é injetado dentrodo organismo com o auxílio de uma agulha oca, em vários lu-gares e a diferentes profundidades. As três principais vias pa-renterais são a subcutânea (s.c.); a intramuscular (i.m.) e a in-travenosa (i.v.). Outras vias, tais como a intracardíaca e a intra-tecal, são de uso menos freqüente. A via parenteral é preferidaquando a absorção rápida é essencial, como em situações deemergência ou quando o paciente está inconsciente ou inabili-tado para aceitar uma medicação oral, e quando o fármaco po-de ser destruído, inativado ou escassamente absorvido pela viaoral. Após a administração parenteral de um fármaco, a absor-ção é rápida e, em geral, os níveis plasmáticos obtidos são mais

previsíveis que aqueles obtidos com formas farmacêuticas deuso oral.

Os produtos injetáveis são, em geral, soluções ou suspen-sões estéreis de fármacos em água ou em outros veículos con-siderados fisiologicamente apropriados. Como antes mencio-nado, os fármacos em solução são rapidamente absorvidos e,por isso, as suspensões injetáveis atuam de modo mais lento.Uma vez que os fluidos do corpo são aquosos, é possível for-mular preparações contendo fármacos suspensos em veículosoleosos, que apresentam características de absorção mais len-ta, obtendo-se preparações depot, capazes de funcionar comoum reservatório de fármaco, a partir da qual o fármaco é cedi-do lentamente para a circulação sistêmica. Essas preparaçõessão administradas por meio de injeção intramuscular profundano músculo esquelético (p. ex., alguns injetáveis contendo pe-nicilina). De forma alternativa, preparações depot podem serimplantes subcutâneos ou pellets, que são discos contendo ofármaco, obtidos por moldagem ou compressão, os quais sãocolocados no tecido subcutâneo frouxo, sob as camadas da pe-le mais externas. Esses sistemas incluem microsferas sólidas,microsferas à base de polímeros biodegradáveis (p. ex., homoe copolímeros dos ácidos polilático e co-glicólico), que contêmproteínas ou peptídeos (como o hormônio de crescimento hu-mano e leuprolida). Vistas de um modo mais geral, as injeçõessubcutâneas são soluções aquosas ou suspensões que permitemque o fármaco possa ser depositado nas adjacências dos capila-res. Como conseqüência, o fármaco difunde para o interior des-tes. A incorporação de vasoconstritores ou vasodilatadores eminjetáveis subcutâneos pode, obviamente, influenciar o fluxosangüíneo nos capilares e, desse modo, modificar a capacidadede absorção. Esse princípio é muitas vezes utilizado na admi-nistração de anestésicos locais junto ao vasoconstritor adrena-lina, que retarda a absorção do fármaco. O caso contrário,quando um vasodilatador é incluído na formulação, pode resul-tar em um aumento na absorção do fármaco. A administraçãoendovenosa envolve a injeção de soluções aquosas estéreis di-retamente na veia a uma velocidade adequada. O volume inje-tado pode variar de alguns poucos mL, como no caso de trata-mentos de emergência ou para sedativos hipnóticos, até quan-tidades da ordem de L, como nos tratamentos de reposição defluidos ou de nutrição parenteral.

Considerando que a aceitabilidade desta importante via deliberação é geralmente negativa por parte do paciente, que a as-socia à dor e ao fato de ser pouco prática, os desenvolvimentosmais recentes têm tido como foco os denominados sistemas deinjeção needle-free, capazes de impelir em alta velocidade e di-retamente pelas camadas externas da pele fármacos em soluçãoaquosa ou na forma pulverulenta.

Via tópica

Os fármacos são aplicados topicamente, isto é, sobre a pele, vi-sando sobretudo uma ação local. Embora essa via também pos-sa ser utilizada para a liberação sistêmica de fármacos, a absor-ção percutânea é escassa e errática com freqüência, ainda que


* N. de T. Consistem em formulações xaroposas, destinadas ao tratamentodas afecções das vias respiratórias, similares aos xaropes expectorantes. Otermo xarope é utilizado pelo autor tanto stricto sensu como, às vezes, pa-ra designar suspensões adicionadas de edulcorantes e flavorizantes.

atualmente estejam disponíveis diversos adesivos (patches)transdérmicos, capazes de liberar o fármaco para distribuiçãosistêmica (p. ex., os adesivos de trinitrato de glicerila para aprofilaxia e tratamento da angina). Os fármacos aplicados napele para efeito local incluem agentes anti-sépticos, antifúngi-cos e antiinflamatórios, assim como emolientes da pele parafins de proteção.

As formulações farmacêuticas de uso tópico – ungüentos,cremes e pastas – compõe-se de um fármaco incorporado emuma base semi-sólida apropriada, que pode ter caráter hidro-fóbico ou hidrofílico. As bases desempenham um papel im-portante na definição do tipo de liberação do fármaco a partirda formulação. Os ungüentos são formas farmacêuticas hidro-fóbicas, à base de substâncias oleosas, enquanto os cremes sãoemulsões semi-sólidas. As pastas contêm uma maior propor-ção de sólidos que os ungüentos e, por esse motivo, apresen-tam consistência firme. Para a aplicação tópica na forma líqui-da, desde que não sejam soluções, são usadas loções (suspen-sões de sólidos em meio aquoso) ou emulsões. Recentemente,tem crescido o interesse por sistemas transdérmicos de eletro-transporte. Nesse caso, o transporte de fármaco é aumentadomediante a aplicação de um potencial elétrico baixo, mantidopela pele.

A aplicação de fármacos sobre outras superfícies tópicas,como a ocular, a auricular e a nasal, também é comum, sendo,para isso, utilizados ungüentos, cremes, suspensões e soluções.As preparações oftálmicas, entre outros requisitos exigidos, de-vem ser estéreis. As formas farmacêuticas nasais incluem solu-ções ou suspensões, aplicadas como gotas ou como aerossol,utilizando-se um spray. As formulações auriculares são geral-mente viscosas, com o intuito de prolongar o tempo de contatocom as áreas afetadas.

Via respiratória

Os pulmões constituem uma excelente superfície para a ab-sorção, quando o fármaco é liberado na forma de gás, aeros-sol ou de partículas sólidas ultrafinas. Quando o fármaco éadministrado na forma de aerossol ou sólida, o tamanho departícula é um fator extremamente determinante do grau depenetração na região alveolar, que é a zona de absorção rápi-da. Partículas na faixa de 0,5 a 1 μm de diâmetro atingem osaco alveolar, enquanto as partículas fora dessa faixa são exa-ladas ou se depositam nas vias bronquiais maiores. Essa viavem sendo particularmente útil no tratamento de problemasde asma por meio do uso tanto de aerossóis pulvéreos (p. ex.,cromoglicolato sódico) como de aerossóis com dispositivodoseador que contêm o fármaco incorporado em um gás pro-pelente liqüefeito e inerte (p. ex., aerossol de sulfato de salbu-tamol). Cabe destacar, a importância do fato dessa via de li-beração ser cada vez mais reconhecida como um meio de ad-ministrar substâncias terapêuticas de origem biotecnológica,tais como peptídeos e proteínas.

FATORES RELATIVOS AO FÁRMACO NODELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS

Para obter um medicamento estável e eficaz, cada tipo de for-ma farmacêutica exige um estudo cuidadoso das propriedadesfísicas e químicas do fármaco. Essas propriedades, como solu-bilidade, tamanho de cristal, formas polimórficas, estabilidadeno estado sólido e interações entre fármaco e adjuvantes, po-dem ter um efeito profundo sobre a disponibilidade fisiológicae a estabilidade física e química do fármaco. Mediante a com-binação desses dados e de outros procedentes de estudos far-macológicos e biológicos, podem ser selecionados o fármaco eos adjuvantes que melhor se ajustem à formulação da formafarmacêutica escolhida. Embora a avaliação extensiva dessaspropriedades nem sempre seja necessária para todos os tipos deformulação, algumas destas são reconhecidamente as mais im-portantes no delineamento e na fabricação de formas farmacêu-ticas. Uma relação das propriedades mais importantes, juntocom as condições às quais a formulação é exposta durante oprocessamento e a manipulação, assim como os procedimentosenvolvidos, estão listados na Tabela 1.3. Por exemplo, a moa-gem fina de fármacos escassamente solúveis pode modificar amolhabilidade e as características de dissolução, que são pro-priedades importantes para a granulação e a eficiência do me-dicamento, respectivamente. Por causa disso, a avaliação cui-dadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos dessascondições adversas sobre esses parâmetros são importantes nodelineamento e na preparação da forma farmacêutica, assimcomo para o desempenho do produto.

Tamanho de partícula e área de superfície

A redução do tamanho de partícula conduz a um aumento dasuperfície específica do pó, ou seja, da relação área de superfí-cie por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissolução ede absorção do fármaco como a uniformidade de conteúdo eestabilidade da forma farmacêutica são dependentes do grau devariação do tamanho de partícula, da distribuição de tamanho edas interações entre as superfícies sólidas. Em muitos casos, énecessário reduzir o tamanho das partículas, tanto do fármacocomo de adjuvantes, procurando obter as características físico-químicas desejadas.

Hoje, aceita-se que os fármacos escassamente solúveis emágua, que apresentam uma etapa de velocidade de dissoluçãolimitante do processo de absorção, tenham uma biodisponibili-dade melhor se forem administrados na forma de partículas fi-namente subdivididas, as quais têm uma superfície de contatomaior que as partículas mais grosseiras. Entre os exemplosexistentes, são incluídas griseofulvina, tolbutamida, indometa-cina, espironolactona e nifedipina. Substâncias finamente divi-didas, muitas vezes com dimensões micrométricas ou submi-crométricas (nanométricas), apresentam uma superfície especí-


fica elevada e dissolvem com maior velocidade, o que pode le-var a um aumento na absorção do fármaco por difusão passiva.De modo contrário, as preparações de nitrofurantoína, formu-ladas de modo a ter um tamanho de partícula ideal de 150 µm,reduzem o desconforto gastrintestinal e permitem que a excre-ção urinária desse agente antibacteriano urinário permaneçaainda satisfatória.

Contudo, a velocidade de dissolução do fármaco pode serafetada de forma negativa caso a escolha dos adjuvantes de for-mulação seja inadequada, mesmo quando forem utilizados só-lidos com tamanho de partícula apropriado. Os lubrificantessólidos para comprimidos, por exemplo, podem tornar a for-mulação hidrofóbica, impedindo a dissolução do fármaco. Damesma maneira, sólidos na forma de pó fino podem aumentara adsorção de ar ou a formação de cargas estáticas, o que trazproblemas de molhabilidade ou de aglomeração. Os fármacosna forma micronizada podem, também, provocar alterações po-limórficas e de energia de superfície, comprometendo a sua es-tabilidade química. O tamanho de partícula do fármaco tam-bém influencia a uniformidade de conteúdo em formas farma-cêuticas sólidas, particularmente em formulações de dose bai-xa. Nesses casos, é importante ter o máximo possível de partí-culas por dose, de modo a minimizar as variações de potênciaentre doses unitárias. Outras formas farmacêuticas também sãoafetadas pelo tamanho de partícula, entre as quais as suspen-sões (no controle das características de fluxo e das interaçõesentre as partículas), os aerossóis de inalação (na otimização da

penetração das partículas do fármaco até a mucosa de absor-ção) e diversas formulações de uso tópico (para evitar a sensa-ção arenosa).

Solubilidade

Para se ter um efeito terapêutico eficaz, todo fármaco, indepen-dentemente da via de administração, deve ter uma solubilidadeem água, mesmo que limitada. Por isso, substâncias relativa-mente insolúveis em água podem apresentar uma absorção in-completa ou errática, tornando recomendável o uso de sais so-lúveis ou de outros derivados químicos. Outras alternativas quepodem ser utilizadas são a micronização, complexação ou téc-nicas de dispersão sólida. A solubilidade e, especialmente, ograu de saturação no veículo também podem ser importantesna absorção do fármaco já dissolvido em uma forma farmacêu-tica, uma vez que pode ocorrer a precipitação do fármaco notrato gastrintestinal, alterando a sua biodisponibilidade.

A solubilidade de substâncias ácidas ou alcalinas é de-pendente do pH do meio e, conseqüentemente, estas poderãoser transformadas em seus sais respectivos, cada qual com di-ferentes solubilidades em seu ponto de equilíbrio. Porém, asolubilidade de sais de ácidos fortes é menos afetada pelas al-terações de pH que a solubilidade de sais de ácidos fracos.Nesse último caso, quando o pH é baixo, o sal hidrolisa emuma magnitude que é dependente do pH e do pKa, resultandoem uma diminuição da solubilidade. Essa propriedade tam-


Tabela 1.3 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formasfarmacêuticas e estresses potenciais que ocorrem durante o processo de produção,segundo o procedimento de fabricação

Propriedades Efeitos de processo Procedimento de fabricação

Tamanho de partícula, área Pressão Precipitaçãode superfície Mecânico Filtração

Solubilidade Radiação Emulsificação

Dissolução Exposição a líquidos Moagem

Coeficiente de partição Exposição a gases e a Mistura

Constante de ionização vapores de líquidos Granulação

Propriedades da forma cristalina, Temperatura Secagempolimorfismo Compressão

Estabilidade Autoclavagem

Organolépticas Cristalização

(Outras propriedades) Manipulação

Armazenagem

Transporte

bém pode ser reduzida no caso de sais pouco solúveis de fár-macos, pelo efeito do íon comum. Se um dos íons presentesna solução é adicionado na forma de um sal mais solúvel emágua, o produto de solubilidade pode ser sobrepujado, preci-pitando uma parte do fármaco.

Dissolução

Como foi mencionado anteriormente, para que um fármacovenha a ser absorvido é necessário, a princípio, que esteja dis-solvido no fluido do local de absorção. Por exemplo, um fár-maco administrado pela via oral, na forma de comprimido, sóserá absorvido até que as partículas do fármaco sejam dissol-vidas ou solubilizadas pelos fluidos, em algum ponto localiza-do ao longo do trato gastrintestinal, dependendo do perfil desolubilidade desse fármaco no pH do meio. O termo dissolu-ção descreve o processo pelo qual as partículas do fármaco sedissolvem.

Durante a dissolução, as moléculas do fármaco se dissol-vem na camada superficial, originando uma solução saturadaao redor das partículas, a qual se constitui em uma camada dedifusão. Na seqüência, as moléculas do fármaco dissolvidaspassam pelo fluido de dissolução e entram em contato com amucosa, na qual são absorvidas. A reposição das moléculasque difundem pela camada de difusão é feita pela ulterior dis-solução de mais fármaco, dando continuidade ao processo deabsorção. Quando a dissolução é rápida ou o fármaco é cedido,permanecendo na forma dissolvida, a velocidade de absorçãodepende, em primeiro lugar, da capacidade do fármaco ematravessar a membrana absorvente. Se, pelo contrário, a disso-lução do fármaco é lenta, devido às características físico-quí-micas deste ou a fatores de formulação, a dissolução podeconstituir-se na etapa limitante na velocidade de absorção, in-fluindo na biodisponibilidade desse fármaco. De um modosimplificado, a dissolução de um fármaco é descrita pela equa-ção de Noyes–Whitney:

onde, dm/dt é a velocidade de dissolução, k a constante de ve-locidade de dissolução, A a área superficial do sólido que dis-solve, C * a concentração de fármaco no meio de dissoluçãono tempo t e CS a concentração de saturação desse fármaco. Aequação mostra que a velocidade de dissolução pode ser au-mentada mediante incremento, quer seja da área superficial dofármaco (por redução do tamanho de partícula), da solubilida-de deste na camada de difusão ou da constante k, que inclui ocoeficiente de difusão do fármaco e a espessura da camada dedifusão. Nas primeiras etapas da dissolução, CS > C, e, se aárea superficial e as condições experimentais são mantidasconstantes, então k pode ser determinada para compactos que

contenham apenas fármaco. Atualmente, a constante k é deno-minada constante de velocidade de dissolução intrínseca, alémde ser um valor característico para cada fármaco sólido, emum solvente determinado e sob condições hidrodinâmicas de-finidas.

Os fármacos que apresentam valores de k abaixo de 0,1mg–1 cm–2 normalmente apresentam uma absorção dependenteda dissolução. A dissolução de substâncias particuladas tam-bém pode ser investigada sob condições controladas de A, oque permite que os efeitos de formulação também possam serestudados.

Os dados de velocidade de dissolução, quando combina-dos com dados de solubilidade, coeficiente de partição e depKa, permitem ao formulador inferir antecipadamente aspectossobre as potenciais características de absorção in vivo do fár-maco. Porém, os testes in vitro somente têm significado se fo-rem relacionados com resultados de testes in vivo. Uma vezque uma relação dessa natureza é estabelecida, os testes de dis-solução in vitro podem, então, ser utilizados para prognosticaro comportamento in vivo. A importância dos testes de dissolu-ção tem sido amplamente reconhecida pelos códigos oficiais,assim como por organismos de registro de medicamentos, me-diante a inclusão de especificações sobre dissolução, utilizan-do procedimentos de teste padronizados relativos a uma amplavariedade de medicamentos.

Coeficiente de partição e pKa

Como foi comentado anteriormente, a velocidade de dissolu-ção é, com freqüência, a etapa limitante do processo total deabsorção de substâncias relativamente insolúveis. Por outro la-do, para substâncias solúveis, a etapa determinante da veloci-dade de absorção é a velocidade de permeação pela membranabiológica. Enquanto a velocidade de dissolução pode ser alte-rada por meio modificações físico-químicas do fármaco e/ouda composição da fórmula, a velocidade de permeação é de-pendente do tamanho, das solubilidades relativas em meioaquoso e lipofílico e da carga iônica das moléculas do fármaco,fatores que podem ser alterados por meio de modificações namolécula. O coeficiente de partição, entre água e óleo, porexemplo, é a medida do caráter lipofílico da substância.

A maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracose, dependendo do pH do meio, ocorre na forma ionizada ounão-ionizada. As membranas de mucosas absorventes são maispermeáveis às formas não-ionizadas dos fármacos que às ioni-zadas, dadas a maior solubilidade das formas não-ionizadas emmeio lipofílico e a natureza fortemente carregada da membra-na celular, o que leva à repulsão ou ligação do fármaco ioniza-do e, como conseqüência, a uma diminuição da penetraçãodeste. Por esse motivo, os principais fatores que influem na ab-sorção de ácidos e bases fracas são o pH do local de absorção ea solubilidade em meio lipofílico da forma não-ionizada. Essesfatores, juntamente com a equação de Henderson-Hasselbalchde cálculo da proporção entre espécies ionizadas e não-ioniza-das, a um determinado valor de pH, constituem a teoria da ab-

dd S

m

tA C C= −k ( )


* N. de T. Ampliou-se o conceito de C para melhor compreensão do texto.

sorção de fármacos em função do coeficiente de partição e dopH. Contudo, esses fatores não descrevem completamente oprocesso de absorção, como o demonstra o fato de certas subs-tâncias apresentarem uma boa biodisponibilidade, apesar de te-rem um baixo coeficiente de partição e/ou serem fortemente io-nizadas em toda a faixa de valores de pH fisiológicos, demons-trando, claramente, o envolvimento de outros fatores.

Propriedades cristalinas: polimorfismo

Praticamente todos os fármacos, em alguma etapa da formula-ção de uma forma farmacêutica, são manipulados na forma depó. Porém, as propriedades cristalinas e do estado sólido dofármaco devem ser cuidadosamente consideradas para aquelassubstâncias compostas de pós ou produtos finais que contêmpós ou pós compactados. É bem conhecido que os fármacospodem ocorrer nas formas amorfa (ou seja, sem um arranjo re-ticular regular das moléculas), cristalina, anidra, com váriosgraus de hidratação ou solvatados com moléculas de outro sol-vente, com variabilidade na dureza, na forma e no tamanho docristal. Adicionalmente, muitos fármacos podem existir emmais de uma forma, com diferentes arranjos de empacotamen-to molecular no retículo cristalino. Essa propriedade é denomi-nada polimorfismo. Diversos polimorfos podem ser preparadosmediante manipulação das condições de formação da partículadurante a cristalização, tais como solvente, temperatura e velo-cidade de resfriamento. Sob condições de temperatura e pres-são definidas, apenas uma das possíveis formas polimórficasde uma substância pura é estável, sendo as outras formas deno-minadas metastáveis, formas que se transformam, a diferentesvelocidades, na forma estável. Polimorfos diferentes variamquanto às suas propriedades físicas, como a dissolução e a es-tabilidade do estado sólido, assim como quanto ao seu compor-tamento tecnológico no que diz respeito, em alguns casos, aofluxo do pó e à compactabilidade durante a compressão.

Essas formas cristalinas diferentes podem ser de conside-rável importância em relação à facilidade ou dificuldade de for-mulação, assim como quando consideradas a estabilidade e aatividade biológicas. Como é de se esperar, velocidades de dis-solução mais elevadas são observadas para formas polimórfi-cas metastáveis, como é o caso da forma metastável do clori-drato de clortetraciclina, que apresenta melhores velocidade eextensão de biodisponibilidade. Em alguns casos, porém, for-mas amorfas são mais ativas que as cristalinas.

A insulina, um hormônio polipeptídico, amplamente utili-zado na regulação do metabolismo de carboidratos, lipídeos eproteínas, também é um exemplo de como diferentes graus deatividades podem resultar a partir do uso de diferentes formascristalinas de um mesmo fármaco. Em meio tamponado comacetato, o zinco combina-se com a insulina, formando umcomplexo extremamente insolúvel. Esse complexo, dependen-do do pH do meio, pode ser amorfo ou cristalino. A formaamorfa, que apresenta partículas de tamanho não-uniforme emenor que 2 µm, é absorvida quando injetada pelas vias i.m. ou

s.c., tendo uma ação de curta duração. De modo inverso, o pro-duto cristalino, constituído por cristais romboédricos e de ta-manho entre 10 e 40 µm, é absorvido de modo mais lento e temuma ação de duração mais longa. As preparações de insulinacom duração de ação intermediária são obtidas mediante mis-tura física dos produtos amorfo e cristalino.

As transições polimórficas podem ocorrer durante as ope-rações de moagem, granulação, secagem e compressão (p. ex.,transições durante a moagem de digoxina e espironolactona).A granulação pode levar à formação de solvatos, enquanto, nasecagem, moléculas solvatadas ou hidratadas podem ser des-locadas, obtendo-se um material anidro. Face a isso, o formu-lador deve estar atento a essas potenciais transformações, quepodem resultar em uma modificação não-desejada do desem-penho do produto, ainda que as análises químicas de rotinanão revelem qualquer alteração. A reversão de formas mestas-táveis, se utilizadas, para a forma estável pode ocorrer duran-te o tempo de existência do produto. No caso de suspensões,esse evento pode vir acompanhado por alterações na consis-tência da preparação, afetando o prazo de validade e a estabi-lidade desta. Essas alterações podem ser, muitas vezes, preve-nidas mediante a incorporação de certos adjuvantes, como hi-drocolóides e tensoativos.

Estabilidade

Os aspectos químicos da formulação referem-se normalmenteà estabilidade química do fármaco e à sua compatibilidade comos outros componentes da formulação. Além disso, pode-se en-fatizar que o acondicionamento da forma farmacêutica é um fa-tor importante, contribuindo para a estabilidade do produto, ra-zão pela qual deve ser parte constitutiva dos programas de tes-tes de estabilidade. Apenas um breve resumo é fornecido a es-se respeito. Como já foi mencionado, um dos princípios do de-lineamento de formas farmacêuticas é o de assegurar que a in-tegridade química do fármaco seja mantida durante o tempo devida útil do medicamento. Ao mesmo tempo, alterações quími-cas que envolvam outros adjuvantes, bem como qualquer mo-dificação física do produto, devem ser cuidadosamente moni-toradas, de modo a otimizar a estabilidade da formulação.

De modo geral, os fármacos sofrem decomposição comoresultado de vários efeitos, como calor, oxigênio, luz e umida-de. Por exemplo, ésteres como aspirina e procaína são suscetí-veis à cisão solvolítica, enquanto a degradação por oxidaçãoocorre em substâncias como ácido ascórbico. Os fármacos po-dem ser classificados com respeito à sua sensibilidade à degra-dação química em:

1. estáveis em todas as condições (p. ex., caulim);

2. estáveis, se manuseados corretamente (p. ex., aspirina);

3. moderadamente estáveis, ainda que sob manejo especial(p. ex., vitaminas), e muito instáveis (p. ex., determinadosantibióticos na forma de solução).


Embora os mecanismos da degradação no estado sólido sejamcomplexos e, muitas vezes, de difícil análise, a compreensãocompleta destes não é um pré-requisito no delineamento deformulações apropriadas que contenham substâncias sólidas.Por exemplo, nos casos em que os fármacos são sensíveis à hi-drólise, determinadas precauções devem ser tomadas, como aexposição mínima à umidade durante o processo de prepara-ção, o estabelecimento de especificações de baixo teor de umi-dade no produto final e a utilização de materiais de embalagemresistentes à umidade. No caso de fármacos sensíveis ao oxigê-nio, podem ser adicionados antioxidantes na formulação e, demodo similar aos fármacos sensíveis à luz, o emprego de mate-riais de embalagem adequados podem reduzir ou eliminar oproblema. Para fármacos administrados na forma líquida, a es-tabilidade na forma de solução, bem como os efeitos do pH nafaixa de pH gastrintestinal (de 1 a 8) devem ser bem compreen-didos. Para controlar o pH de uma solução, com o objetivo demelhorar a estabilidade, pode ser necessário o emprego desubstâncias tamponantes, assim como é necessário o uso deconservantes nas formas farmacêuticas líquidas sucetíveis a umataque microbiano. Nessas formulações e, de fato, em todas asformas farmacêuticas que contenham adjuvantes, é muito im-portante ter certeza de que os componentes da formulação, quepodem incluir fármacos adicionais, como é o caso de uma pre-paração multivitamínica, não apresentem interações químicasentre eles mesmos. As interações entre o(s) fármaco(s) propria-mente ditos e com os adjuvantes incorporados na formulação,como antioxidantes, conservantes, agentes suspensionantes,corantes lubrificantes e materiais de acondicionamento, podemperfeitamente ocorrer, o que deverá ser verificado durante a fa-se de formulação do medicamento. Ao longo dos últimos anos,os dados obtidos por meio das técnicas de análise térmica, emespecial calorimetria diferencial de varredura (DSC, Differen-tial Scanning Calorimetry), quando examinados criteriosamen-te, têm demonstrado ser de grande utilidade na exploração rá-pida de possíveis interações entre fármaco e adjuvantes, bemcomo entre fármaco e fármaco. Mediante aplicação de DSC,por exemplo, foi demonstrado que o estearato de magnésio, ad-juvante amplamente utilizado como lubrificante na obtençãode comprimidos, interage com aspirina, devendo ser evitadonas formulações que contenham esse fármaco.

Propriedades organolépticas

Os medicamentos modernos exigem que haja aceitabilidadedas formas farmacêuticas por parte do paciente. Infelizmente,muitos fármacos utilizados nos dias de hoje são desagradáveisao paladar e nada atrativos em sua forma natural. Por esse mo-tivo, as formas farmacêuticas que contêm esses tipos de fárma-co, em particular as preparações de uso oral, podem exigir aadição de flavorizantes e/ou corantes.

O uso de agentes flavorizantes objetiva, sobretudo, as for-mas farmacêuticas líquidas destinadas à administração oral.Normalmente, estes são constituídos de misturas de substân-cias de origem natural ou sintética, sendo encontrados comoextratos concentrados, soluções, adsorvatos sobre pós ou mi-croencapsulados. As papilas gustativas da língua respondemrapidamente ao sabor amargo, doce, salino ou ácido do flavori-zante. Por outro lado, o sabor desagradável pode ser corrigidoutilizando-se derivados do fármaco insolúveis em água, osquais têm pouco ou nenhum sabor. Um exemplo disso é o em-prego do pamoato de amitriptalina. Nesse tipo de abordagem,outros fatores, como a biodisponibilidade, devem permanecerinalterados. Quando um derivado insolúvel não se encontradisponível ou não pode ser utilizado, a alternativa é usar umagente flavorizante ou uma essência. De modo alternativo, osfármacos de sabor desagradável podem ser administrados emcápsulas ou preparados na forma de partículas revestidas ou emcomprimidos, que são de fácil ingestão, evitando as papilasgustativas.

A escolha do agente flavorizante depende de vários fato-res, mas, sobretudo, do sabor do próprio fármaco. Certos flavo-rizantes são mais eficientes para mascarar determinados tiposde sabor. Assim, por exemplo, flavorizantes cítricos são empre-gados com freqüência para mascarar o sabor azedo ou ácido defármacos. A solubilidade e a estabilidade do flavorizante emum veículo também é um fator importante. A idade do pacien-te ao qual se destina a formulação também deve ser levada emconta, uma vez que as crianças, por exemplo, preferem saboresadocicados, sem esquecer o elo psicológico entre cor e agenteflavorizante (a cor amarela, por exemplo, é associada ao odorde limão). Por sua vez, os agentes adoçantes podem ser utiliza-dos para mascarar sabores amargos. Embora a sacarose conti-nue sendo empregada com essa finalidade, existem outras al-ternativas em termos de adjuvantes, como a sacarina sódica,que é 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose, dependendoda concentração de uso, e o sorbitol, cujo uso é recomendadoem preparações para pacientes diabéticos.

Os corantes são empregados com o intuito de padronizarou melhorar a própria cor do fármaco, bem como para masca-rar uma mudança de cor ou complementar o flavour. Emboraas cores sejam obtidas de substâncias tanto de origem natural(p. ex., os carotenóides) como sintética (p. ex., amaranto), amaioria dos corantes empregados é produzida sinteticamente.Esses corantes podem ser aquo-solúveis (p. ex., amaranto), so-lúveis em óleos (p. ex., sudão IV) ou insolúveis em ambos sol-ventes (laca de alumínio). Os corantes insolúveis são denomi-nados pigmentos. As lacas, as quais normalmente são comple-xos de cálcio ou alumínio insolúveis em água com corantesaquo-solúveis, são particularmente úteis em comprimidos ecomprimidos revestidos, em função de sua maior estabilidadeperante à luz, se comparadas com os respectivos corantes aquo-solúveis, os quais, por sua vez, têm estabilidade variável em re-


lação ao pH e a agentes redutores. Recentemente, contudo, ainclusão de corantes nas formulações tem tornado-se bastanteproblemática, dada a proibição, em muitos países, de muitosdos corantes tradicionalmente mais utilizados. (Um resumobastante útil sobre corantes é encontrado em Martindale, TheExtra Pharmacopoeia).

Outras propriedades dos fármacos

Concomitantemente à garantia de que as formas farmacêuticassão estáveis do ponto de vista químico e físico e de que são te-rapeuticamente eficazes, também é essencial constatar que aformulação escolhida possa ser fabricada de modo eficiente e,em muitos casos, em larga escala. Além das propriedades jádiscutidas, como tamanho de partícula e forma cristalina, hátambém outras características particularmente valiosas a se-rem consideradas na formulação de formas farmacêuticas só-lidas nas quais o fármaco representa um percentual expressivodo total da formulação, tais como, higroscopicidade, fluxibili-dade e compressibilidade. Fármacos higroscópicos podemexigir ambientes de produção de baixa umidade, bem como aausência de água durante a sua preparação. As formulaçõescom escassas propriedades de fluxo podem necessitar da adi-ção de agentes promotores de fluxo, como sílica coloidal. Noslaboratórios de formulação, os estudos da compressibilidadede fármacos normalmente são levados a cabo em máquinas decomprimir instrumentalizadas, procurando-se avaliar a poten-cialidade de um material ser submetido à compressão, bemcomo prever a existência de problemas potenciais durante acompactação, como laminação e aderência a punções (stic-king), que podem exigir modificações na formulação ou nascondições de processo.

CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS NODELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS

A natureza da sintomatologia clínica, da doença ou do mal-es-tar que motivou a indicação do fármaco é um fator importanteno momento de selecionar as formas farmacêuticas a serempreparadas. Fatores como a necessidade de terapia sistêmica oulocal, a duração do efeito requerido e a emergência do uso dofármaco devem ser considerados. Na grande maioria dos casos,um único fármaco é preparado em formas farmacêuticas dife-rentes, visando satisfazer tanto as preferências particulares dopaciente ou do médico como as necessidades específicas deuma dada situação clínica. Por exemplo, muitos pacientes as-máticos utilizam aerossóis de inalação, a partir dos quais, apósinalação profunda objetivando o alívio rápido de uma emergên-cia, o fármaco é rapidamente absorvido para a circulação sistê-

mica, enquanto, para a terapia crônica da asma, produtos de ad-ministração oral são utilizados.

Pacientes que precisam de um alívio urgente de uma crisede angina pectoris, um problema da circulação coronária, cos-tumam consumir comprimidos sublinguais de nitroglicerinapara obter uma absorção rápida a partir da cavidade bucal. Issosignifica que, apesar de os efeitos sistêmicos serem geralmen-te alcançados após a administração do fármaco pelas vias oralou parenteral, outras vias podem ser empregadas, de acordocom a situação e o fármaco. Os efeitos locais são, de modo ge-ral, restritos a formas farmacêuticas de aplicação direta, comoas aplicadas sobre a pele, nos ouvidos, nos olhos e na garganta.Alguns fármacos podem ser bem absorvidos por uma via deter-minada, mas não por outra, o que, conseqüentemente, obriga aconsiderá-los de forma individual.

A idade do paciente também desempenha um papel impor-tante na definição do tipo de forma farmacêutica disponível. Ascrianças nos primeiros anos de vida em geral preferem formasfarmacêuticas líquidas, sobretudo soluções e poções de admi-nistração oral. Além disso, no caso de uma preparação líquida,a quantidade de fármaco administrada pode ser facilmenteajustada mediante diluição, obtendo-se, assim, a dose requeri-da para um paciente em particular, considerando o peso, a ida-de e as condições de saúde desse. Crianças na idade infantil po-dem ter dificuldade de deglutir formas farmacêuticas sólidas e,por essa razão, muitas das preparações de uso oral são prepara-das na forma de xaropes e poções flavorizados, de modo a tor-ná-las agradáveis. Os adultos normalmente preferem as formasfarmacêuticas sólidas, em primeiro lugar por motivos de con-veniência. Porém, para aqueles que não podem deglutir com-primidos ou cápsulas, preparações líquidas alternativas tam-bém estão disponíveis.

Recentemente tem aumentado o interesse pelo delinea-mento de formulações capazes de liberar fármacos em sítios-alvo específicos dentro do organismo (p. ex., lipossomas e na-nopartículas), assim como de suprir fármacos durante longosperíodos de tempo, com velocidade controlada. Tecnologias al-ternativas para a preparação de partículas com propriedadesdefinidas – engenharia de cristais – têm proporcionando novasperspectivas. O processo com líquidos supercríticos consisteem um desses métodos que utiliza dióxido de carbono comosolvente ou anti-solvente, permitindo um ajuste fino das pro-priedades, do desenho e da fabricação de partículas cristalinas.Sem dúvida esta e outras novas tecnologias, bem como formu-lações sofisticadas, serão necessárias para o manejo de fárma-cos peptídicos e protéicos com o advento da terapia gênica ecom a necessidade de ceder tais macromoléculas lábeis dentrode células específicas do corpo. De modo adequado, essa aten-ção também deve ser dirigida às necessidade individuais do pa-ciente, tais como idade, peso e fatores fisiológicos e metabóli-cos, aspectos capazes de afetar a absorção do fármaco e a suabiodisponibilidade.


RESUMO

Este capítulo demonstrou que a formulação de fármacos emformas farmacêuticas exige a interpretação e aplicação de umaampla variedade de informações oriundas de várias áreas deestudo. Embora as propriedades físicas e químicas dos fárma-cos e dos adjuvantes necessitem ser compreendidas, os fatoresque influenciam a absorção do fármaco e as condições ineren-tes à doença a ser tratada também devem ser considerados,quando identificamos potenciais vias de liberação. Para pro-duzir formas farmacêuticas eficazes e de elevada qualidade, énecessário que os critérios incidentes sobre a formulação e aforma farmacêutica sejam os mais rigorosos, bem como o exa-me, a análise e a avaliação das mais diversas informações de-vem ser realizados cuidadosamente por parte dos cientistasfarmacêuticos.

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Documents

Delinemaneto de Formas Farmaceuticas. Cap 1