DESCREVENDO OS FENÓTIPOSDESCREVENDO OS FENÓTIPOSCLÍNICO - FUNCIONAIS DE CLÍNICO - FUNCIONAIS DE

ADULTOS ASMÁTICOSADULTOS ASMÁTICOS

Marta Elizabeth KalilMarta Elizabeth Kalil20072007

É a característica visível de um

organismo resulta da interação entre a genética

e o meio ambiente.

Lancet 2006; 368:804-813

FENÓTIPO

Asma é uma síndromecom vários fenótipos clínico-funcionais que

se sobrepõem.

Vantagens de Identificar o Fenótipo da Asma:

• Ligar a genética com achados fisiopatológicos

• Entender a história natural da doença

• Melhorar a abordagem terapêutica

FENÓTIPOS DE ASMAFENÓTIPOS DE ASMA

Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813

FENÓTIPOS DE ASMAFENÓTIPOS DE ASMA

• Fenótipos Clínico-funcionais

• Fenótipos Relacionados com desencadeantes

• Fenótipos Inflamatórios

Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813

FENÓTIPOS CLÍNICOS E FUNCIONAISFENÓTIPOS CLÍNICOS E FUNCIONAIS

• Gravidade

• Exacerbações freqüentes

• Obstrução das vias aéreas

• Resistência ao tratamento

• Idade de início

Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813

Cabral AL et al : Apresentação preliminar - ERS 2007- in press

COMPARAÇÃO DE FENÓTIPOS DE ASMA

CriançasN=89

Adultosn=95

Propenso a exacerbação

Obstrução FixaLabilidade

Exacerbação + Obstr + Labilidade

Exacerbação + Obstrução fixa

Obstrução fixa + LabilidadeExacerbação + Labilidade

Nenhum

FENÓTIPOS RELACIONADOS COM DESENCADEANTES

• Aspirina ou AINH • Alérgenos ambientais

• Alérgenos e irritantes ocupacionais

• Menstruação

• Exercício

Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813

FENÓTIPOS INFLAMATÓRIOS

• Eosinofílico

• Neutrofílico

• Pauci-granulocítico

Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813

Asma insuficientemente controlada apesar de Asma insuficientemente controlada apesar de uma estratégia terapêutica apropriada e uma estratégia terapêutica apropriada e ajustada à gravidade clínica da doençaajustada à gravidade clínica da doença

Consenso Latino-americano 2006Consenso Latino-americano 2006

ASMA DE DIFÍCIL CONTROLEASMA DE DIFÍCIL CONTROLE

História naturalHistória natural

Apresentação clínicaApresentação clínica

Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas

AtopiaAtopia

InflamaçãoInflamação

Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento

: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes

: fixa : fixa ouou reversível reversível

: atopico : atopico ouou não atópico não atópico

: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica

: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível

FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA

ObjetivoObjetivo: investigar a relação entre a severidade : investigar a relação entre a severidade da asma e a exposição ocupacional.da asma e a exposição ocupacional.

PacientesPacientes: 148 adultos com asma; 228 controles: 148 adultos com asma; 228 controles

Score Severidade:Score Severidade: (0-7) (0-7)

ExposiçãoExposição a 18 agentes (alto peso molecular, a 18 agentes (alto peso molecular, baixo peso molecular, mista)baixo peso molecular, mista)

Le Moual N. Le Moual N. et alet al. AJRCCM 2005;172:440-5. AJRCCM 2005;172:440-5

Início infância(OR, 95% CI)

Início adulto(OR, 95% CI)

Asma

Leve

Asma

Grave

Asma

Leve

Asma

Grave

HMW agentes

1.7 (0.3-8.9) 0.9 (0.2-4.6) 1.7 (0.3-9.2) 3.7 (1.3-11.1

LMW agentes

0.4 (0.0-3.4) 1.5 (0.4-5.1 1.2 (0.4-3.8) 4.4 (1.9-10.1)

Mistos 0.8 (0.1-7.6) - 2.3 (0.5-9.6) 7.5 (2.4-23.5)

Irritantes 0.2 (0.0-1.4 ) 0.9 (0.3-3.3) 0.8 (0.3-2.1) 0.4 (0.1-1.5)

Le Moual N. et al. AJRCCM 2005;172:440-5

História naturalHistória natural

Apresentação clínicaApresentação clínica

Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas

AtopiaAtopia

InflamaçãoInflamação

Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento

: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : : crises ocasionais crises ocasionais ouou frequentes frequentes

: fixa : fixa ouou reversível reversível

: atopico : atopico ouou não atópico não atópico

: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica

: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível

FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA

COORTE DE PACIENTESCOORTE DE PACIENTES

• 136 adultos com asma de difícil controle 136 adultos com asma de difícil controle • CI > 1600 mcg/dia + CI > 1600 mcg/dia + ββ2 longa ação 2 longa ação e/ou e/ou

prednisolona oral prednisolona oral • Doença não controlada Doença não controlada • Uma ou mais exarcebações graves ao anoUma ou mais exarcebações graves ao ano• Não fumantesNão fumantes

ten Brinke A ten Brinke A et alet al., ERJ 2005;26:812-8.., ERJ 2005;26:812-8.

ten Brinke A ten Brinke A et alet al., ERJ 2005;26:812-8.., ERJ 2005;26:812-8.

100

75

50

25

0

Pre

vale

nce

(%

)p=0.10 p=0.03 p=0.03 p=0.04 p=0.01

sleep apnea

psycho-pathology

sinusdisease

gastric reflux

recurrent infections

CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOSCO-MORBIDADES EM ASMÁTICOSCOM EXACERBAÇÕES FREQUENTESCOM EXACERBAÇÕES FREQUENTES

≥ 3 exacerbações

1 exacerbação

CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOS COM CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOS COM EXACERBAÇÕES FREQUENTESEXACERBAÇÕES FREQUENTES

1 co-morbid factor13%

2 co-morbid factors35%3 co-morbid factors

39%

4 co-morbid factors8%

5 co-morbid factors5%

ten Brinke A ten Brinke A et alet al., ERJ 2005;26:812-8., ERJ 2005;26:812-8..

História naturalHistória natural

Apresentação clínicaApresentação clínica

Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas

AtopiaAtopia

InflamaçãoInflamação

Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento

: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes : : fixa fixa ouou reversível reversível

: atopico : atopico ouou não atópico não atópico

: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica

: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível

FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA

Asma moderadaAsma moderada Asma graveAsma grave

NN 1313 1515

Idade (média) Idade (média) 49 (42-61)49 (42-61) 47 (25-61)47 (25-61)

Sexo Sexo (M:F)(M:F) 7:67:6 7:87:8

VEF1 VEF1 (% prev)(% prev) 88,6 (4.8)88,6 (4.8) 72,7 (6.5)72,7 (6.5)

Pepe C Pepe C et alet al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9), J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9)

PACIENTESPACIENTES

Pepe C Pepe C et alet al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9))

Pepe C Pepe C et alet al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9))

(r = −0.58, P < .05).

História naturalHistória natural

Apresentação clínicaApresentação clínica

Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas

AtopiaAtopia

InflamaçãoInflamação

Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento

: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes

: fixa : fixa ouou reversível reversível

: : atopico atopico ouou não atópico não atópico

: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica

: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível

FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA

ten Brinke ten Brinke et al.et al. J Allergy Clin ImmunolJ Allergy Clin Immunol 2001; 2001;107:449-54107:449-54

ten Brinke ten Brinke et al.et al. J Allergy Clin ImmunolJ Allergy Clin Immunol 2001; 2001;107:449-54107:449-54

DECLÍNIO ANUAL DO VEF1 EM DECLÍNIO ANUAL DO VEF1 EM ASMÁTICOS GRAVESASMÁTICOS GRAVES

0

50

100

150

Cp+ Cp+ Cp-Cp- Cp+ Cp- Cp+ Cp-

atopic atopic non-atopicnon-atopic______ ________________________________ ______________childhood-onset adult-onset

Est

imat

ed lo

ss in

FE

V1

(ml/y

r)

ten Brinke ten Brinke et al.et al. J Allergy Clin ImmunolJ Allergy Clin Immunol 2001; 2001;107:449-54107:449-54

História naturalHistória natural

Apresentação clínicaApresentação clínica

Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas

AtopiaAtopia

InflamaçãoInflamação

Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento

: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes

: fixa : fixa ouou reversível reversível

: atopico : atopico ouou não atópico não atópico

: : eosinofilica eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica

: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível

FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA

sadiosadio asmaasma

leveleve

modmod

asma asma

grave grave

eos +eos +

asma asma

gravegrave

eos -eos -NN 1717 1515 1414 1010

Idade (DP)Idade (DP) 32 (2)32 (2) 32 (2)32 (2) 37 (4)37 (4) 37 (4)37 (4)

Sexo (M:F)Sexo (M:F) 5:125:12 9:69:6 7:77:7 5:55:5

Esteróides orais (DP)Esteróides orais (DP) 00 00 20 (4)20 (4) 22 (8)22 (8)

VEF1 (%prev)VEF1 (%prev) 105 (3)105 (3) 84 (3)84 (3) 49 (4)49 (4) 68 (6)68 (6)

Silkoff P Silkoff P et alet al J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55 J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55

Silkoff P Silkoff P et alet al J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55 J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55

História naturalHistória natural

Apresentação clínicaApresentação clínica

Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas

AtopiaAtopia

InflamaçãoInflamação

Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento

: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes

: fixa : fixa ouou reversível reversível

: atopico : atopico ouou não atópico não atópico

: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica

: : esteróide resistente esteróide resistente ouou sensível sensível

FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA

ControlesControles AsmaAsma

leve a leve a moderadamoderada

AsmaAsma

refratáriarefratária

NN 1010 1010 1010

Sexo (M:F)Sexo (M:F) 4:64:6 5:55:5 4:64:6

IdadeIdade 38 (23-49)38 (23-49) 42 (18-72)42 (18-72) 49 (25-59)49 (25-59)

InícioInício 14 (1-36)14 (1-36) 16 (1-58)16 (1-58)

VEF1 (%prev)VEF1 (%prev) 97 (18)97 (18) 94 (23)94 (23) 62 (21)62 (21)

FENO (ppb;DP)FENO (ppb;DP) 16 (0.2)16 (0.2) 34.2 (0.3)34.2 (0.3) 41.8 (0.2)41.8 (0.2)

Esteróides orais (n)Esteróides orais (n) 00 00 77

Berry MA Berry MA et alet al. NEJM 2006;354:697-. NEJM 2006;354:697-708708

Berry MA Berry MA et alet al. NEJM 2006;354:697-708. NEJM 2006;354:697-708

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

Início na idade adulta Sensibilizantes Ocupacionais

Exacerbações Co-morbidadesfreqüentes

Obstrução fixa Músculo Liso das vias aéreas

Asma não atópica Patógeno como desencadeante

Asma eosinofílica FENO elevado apesar do tratamento

Asma refratária Eixo TNF- estimulado + Melhora com antag recepTNF-

POLIMORFISMO ADAM 33

Gene relacionado agravidade e declínio da função pulmonar.

Chanez P. et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1337