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Desenvolvimento de medicamentos
fitoterápicos no Brasil: desafios e conquistas
Profa. Dra. Tania M. B. Bresolin
Universidade do Vale do Itajaí- UNIVALI, Itajaí-SC, Brasil
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Itajaí (SC) 24 – 27 Outubro 2016
Desenvolvimento de medicamentos
fitoterápicos no Brasil: desafios e conquistas
Oportunidade
Desafios Tecnológicos
Cenário Regulatório – Legislação, Proteção
Intelectual
Possibilidades e Exemplos de Interação
Universidade X Empresa
Lei da Biodiversidade (Lei
No 13.123, de 20 de maio de
2015)
Programa
Nacional de
Fitoterápicos
(Port Interm
2960/08)
Mercado anual
U$ 25 bilhões
(5% A.L.)
Estímulo à
pesquisa e
produção
Decreto No 8.772, de 11 de maio de 2016
SISGen – cadastro de
pesquisa científica e
desenvolvimento tecnológico
http://www.jornaldaciencia.org.br/edicoes/?url=http://jcnoticias.jornaldaciencia.org.br/25-regulamentada-a-nova-lei-da-
biodiversidade-desafios-e-perspectivas-para-pd-no-brasil/
OPORTUNIDADES
Resolução Normativa Nº 034, de 01 de
setembro de 2014 - Política de
Propriedade intelectual - CNPq
ACESSO À BIODIVERSIDADE
Lei No. 13,123, 20 de maio, 2015 –acesso aos recursos
genéticos e ao conhecimento tradicional
“Fundo Nacional de Repartição e Programa
Nacional de Repartição de Benefícios”
Discriminaliza pesquisadores, estudantes e instituições de
pesquisas
Autorização prévia para pesquisar foi subsituída pelo registro
do pesquisador no SISGen (ainda não disponível);
Facilita o depósito de patentes no INPI;
Segurança legal, estimulando o investimento privado em P,
D & I.
Fonte: Ministério do Meio Ambiente, 2015
A lei também busca a repartição de benefícios a partir da
exploração econômica desenvolvida a partir do acesso
Lei No. 13,123, 20 de maio, 2015 –acesso aos recursos geéticos e ao
conhecimento tradicional
VALORIZA AS EMPRESAS QUE RESPEITAM LEI
Reduziu a burocracia e o tempo de desenvolvimento de
novos produtos;
A taxação de repartição de benefícios é clara, objetiva e
ocorre somente se houver exploração econômica;
A repartição tem um único responsável, somente no ponto
final da comercialização;
Encoraja a regularização das empresas;
Acordos setoriais protegem os setores com menos
capacidade para pagar os benefíciosFonte: Ministério do Meio Ambiente, 2015
ACESSO À BIODIVERSIDADE
Lei No. 13,123, 20 de maio, 2015 –acesso aos recursos geéticos e ao
conhecimento tradicional
Repartição de benefícios
a) Monetário, 1% (um) por cento da receita líquida anual obtida
com a exploração econômica do produto ou material
reprodutivo, ressalvada a hipótese de redução para até 0,1% no
caso de celebração de acordo setorial entre o setor produtivo e
a União, na forma prevista na legislação.
b) Não monetário
i. Projeto para conservação ou uso sustentável de biodiversidade ou para proteção e
manutenção de conhecimento, inovação ou prática de população indígena, comunidade
tradicional ou agricultor tradicional;
ii. Transferência de tecnologia;
iii.Disponibilização em domínio público (ou seja, sem proteção por direito de propriedade
intelectual ou restrição tecnológica) do produto desenvolvido a partir do acesso;
iv.Licenciamento, livre de ônus, do produto desenvolvido a partir do acesso;
v. Capacitação de recursos humanos em temas relacionados à conservação e ao uso
sustentável de patrimônio genético ou conhecimento tradicional associado; e
vi.Distribuição gratuita em programas de interesse social do produto acabado ou
material reprodutivo desenvolvido a partir do acesso.
ACESSO À BIODIVERSIDADE
Lei da Inovação - Lei 10.973/04
Componentes da Lei de Inovação:
1 - Medidas para a construção de ambientes
especializados e cooperativos de inovação
2. Mecanismos autorizativos que estimulem a participação
das ICT no processo de inovação
3. Medidas de estímulo à inovação nas empresas
4. Apoio ao inventor independente
Resolução Normativa Nº 034, de 01 de setembro de 2014
Política de Propriedade intelectual - CNPq
Estimula o papel dos Centros de Inovação Tecnológica (NITs);
Exclui a participação do CNPq nos ganhos econômicos da
exploração comercial de criações resultantes de projetos
promovidos em parceria.
PROTEÇÃO INTELECTUAL
1) Estimula a repartição de benefícios econômicos provenientes da
exploração comercial de propriedades intelectuais;
2) Evite restrições para o desenvolvimento de novas tecnologias e
inovações baseadas no conhecimeto relacionado com a proteção
solicitada;
3) Dê visibilidade às soliticações de depósito/registro de proteção de
propriedade intelectual e sua eventual conceção, licenciamento e
comercialização;
4) Busque o licenciamento e comercialização para a proteção
intelectual;
5) Busque opções para o uso e transferência de tecnologia que possa
contribuir para o desenvolvimento econômico e social do país.
Desenvolvimento de medicamentos
fitoterápicos no Brasil: desafios e conquistas
Oportunidade
Desafios Tecnológicos
Cenário Regulatório – Legislação, Proteção
Intelectual
Possibilidades e Exemplos de Interação
Universidade X Empresa
QUESTÕES DE QUALIDADE - DESAFIOS
Produção de fitoterápicos é mais complexa devido à
variabilidade biológica;
O material vegetal pode ser identificado incorretamente;
Pode variar a composição fitoquímica (sazonal, localização,
etc);
Pode estar contaminado com substâncias indesejáveis;
Condições de coleta, secagem e estocagem podem impactar na
composição fitoquímica;
Extração e processamento subsequente podem impactar na
composição fitoquímica;
Estabilidade pode ser difícil de definir e mensurar;
Os produtores de extratos devem possuir BPF.
MARCADORES
Droga Vegetal- herbal substances , Derivado Vegetal -
herbal preparations e Fitoterápico - herbal medicinal products
- Complexidade na composição- elevado número
de componentes de distintas classes químicas
- Desafio analítico – distintos comportamentos
analíticos
- Concentrações muito baixas- especialmente no
produto acabado
- Estabilidade dos componentes
Perfil cromatográfico x determinação de marcadores
Análise multivariada
Marcadores
Substâncias ou classes de substâncias (ex, alcaloides, flavonoides,
ácidos graxos, etc.), usados como referência no controle de qualidade
de matérias primas vegetais e fitoterápicos, preferencialmente
apresentando correlação com o efeito terapêutico (BRASIL, 2014).
I – marcadores ativos: quando o constituinte ou grupo(s) de
constituintes são relacionados ao efeito terapêutico (ex Senosídeos -
Senna alexandrina; Silimarina - Silybum marianum; Kavalactonas -
kava; Escina -Aesculus hippocastanum; Hipericinss - Hypericum
perforatum; Flavonoides -Crataegus oxyacantha);
II – marcadores analíticos: quando não foi demostrada a relação dos
constituinte ou grupo(s) de constituintes com a atividade terapêutica
do fiotcomplexo (Ex .: ácidos valerenicos -Valeriana officinalis;
Echinacosídeos - Echinacea purpurea)
BRASIL. ANVISA. RDC N° 26, DE 13 DE MAIO DE 2014, D.O.U. 14/05/14.
European Medicines Agency (EMA). Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances,
herbal Preparations and herbal medicinal products /traditional herbal medicinal products, EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2, 31,
March 2011.
Marcadores
- Específico para a droga vegetal ou derivado vegetal e ao mesmo
tempo, ser indicativo da estabilidade.
- Quando um marcador é instável em condições normais (“ferramenta
analítica pobre"), pode não ser adequado para a determinação do
período de validade.
- No caso de baixa concentração ou ausência de cromóforos,
potenciais marcadores podem não ser facilmente detectáveis pelos
métodos analíticos usuais.
European Medicines Agency (EMA). EMA/HMPC/41500/2010 Rev.2. Questions & answers on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal
products. May 2013.
- Se forem grupos de constituintes estruturalmente relacionados a separação seletiva
é dificultada (ex. taninos, proantocianidinas, saponinas, etc.).
- Geralmente - grupo de metabólitos secundários (flavonoides, saponinas, terpenos,
fenois etc). Entretanto, excepcionalmente, marcadores do grupo de metabólitos
primários (carbohidratos, aminoacidos / proteinas, ác. graxos,, etc.) podem ser
aceitáveis - determinação específica (ex., carboidratos linhaça, ác. graxos Serenoa
repens).
Marcadores
Escolha de marcadores
- Revisão da literatura sobre componentes conhecidos
(ausência de características físicoquímicas);
- Monografias farmacopeicas e "drafts" (Pharmeuropa);
- Viabilidade analítica do marcador para a droga
vegetal e para o derivado vegetal;
- Adequação aos estudos de estabilidade;
- Substâncias de Referência: disponibilidade, qualidade
e custo.
http://www.diapharm.com/english/pr.html?action=details_article&id=73
Desenvolvimento de medicamentos
fitoterápicos no Brasil: desafios e conquistas
Oportunidade
Desafios Tecnológicos
Cenário Regulatório – Legislação, Proteção
Intelectual
Possibilidades e Exemplos de Interação
Universidade X Empresa
CENÁRIO REGULATÓRIO
(BRASIL, 2014 – RDC 26): São considerados fitoterápicos ou Produtos Tradicionais Fitoterápicos somente aqueles obtidos pelo uso exclusivo de matéria prima ativa vegetal
Não são considerados fitoterápicos as composições quecompreeendem substâncias ativas isoladas, ou altamentepurificadas, seja de origem sintética, semi-sintética ou natural, ouassociações destes com outros extratos.
São caracterizados pelo conhecimento de sua eficácia e riscos de seu uso, bem como pela reprodutibilidade e consistência de suaqualidade.
BRASIL. ANVISA. RDC N° 26, DE 13 DE MAIO DE 2014, D.O.U. 14/05/14.
Europa permite a adição de vitaminas e minerais– Brasil:
Medicamento Específico (RDC nº 24/2011)
European legislation
Extratos padronizados: São ajustados (adição de excipientes) para alcançar uma
quantidade declarada de constituintes com atividade terapêutica conhecida (ex silimarin
em Silybum marianum). Portanto, estes extratos são tratados da mesma maneira que
os IFAs, incluindo por exemplo, o estudo de dissolução para formas sólidas orais.
DER nativo X-Y:1, com x % de marcador - a faixa de tolerância do marcador é definida
nas monografias específicas, estando usualmente entre 5% e 10% (GMESP, 2016).
Extratos quantificados: são ajustados (mistura de lotes) para alcançar uma faixa
definida de marcador que contribui para a atividade terapêutica (ex hipericinas totais
em Hypericum perforatum).
DER nativo X-Y:1, com x a y % de marcador (conforme monografia farmacopeica)
(GMESP, 2016).
Outros (caracterizados): os components com atividade terapêutica são desconhecidos
e é essencialmente definido pelo processo de produção e especificação - DER–
maioria dos extratos (ex: Valerianae radix extrato seco etanólico 60% (V/V):
equivalente a x-y mg Valerianae radix)
DER nativo X-Y:1, correspondendo a, no mínimo, x % de marcador conforme
monografia farmacopeica (os IFAVs que não possuem monografia serão discutidos
caso a caso) (GMESP, 2016).
GUIDELINE ON DECLARATION OF HERBAL SUBSTANCES AND HERBAL PREPARATIONS1 IN HERBAL MEDICINAL PRODUCTS2 9 /TRADITIONAL
HERBAL 10 MEDICINAL PRODUCTS, Rev. 1, 2009.
CENÁRIO REGULATÓRIO
Reflection paper on the level of purification of extracts to be considered as herbal
preparations (EMA, 2010)
Extratos Refinados – European Pharmacopeia
Extração com um determinado solvente proporciona uma concentração
típica de constituintes no material extraído.
Materiais indesejáveis podem ser removidos após extração por razões de
segurança e/ou para melhorar a atividade farmacológica de extratos e
também por razões de qualidade.
No caso de extratos padronizados e quantificados, processos de
purificação podem ser aplicados com o objetivo de aumentar o teor
de constituintes com conhecida atividade terapêutica ou
marcadores ativos.
Capsicum Oleoresin, Refined and Quantified
Ginkgo Dry Extract, Refined and Quantified
Bilberry Fruit Dry Extract, Fresh, Refined and Standardised
CENÁRIO REGULATÓRIO
De acordo com a Lei no. 9279/96, uma patente deve
satisfazer os requerimentos de novidade, atividade
inventiva e aplicação industrial, além de ser
suficientemente descrita, segundo a avaliação de um
especialista na área. No entanto,a patente não pode ser
derivada de modo óbvio a partir do estado da arte.
Solicitações que não proporcionem uma contribuição minima
para a socieddade não serão concedidas.
Zalfa, V.M.A.; Reis, A.L.A.; Gemal, A.L. Rev. Bras. Farm., 91(1):46-57,2010
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Expirar o prazo da patente original - fabricante deposite
patentes de novas aplicações “patentes secundárias” para a
mesma substância
- novos sais, ésteres, polimorfos, isômeros óticos, metabolitos e
formulações novas, por exemplo, comprimidos de liberação
modificada (Grubb, 2004).
Lei Nº 9279/96 (Lei da Propriedade Industrial) - Brasil
A concessão de patentes para produtos e processos
farmacêuticos- deve ser previamente aprovada pela –
ANVISA
No Brasil, o preço dos medicamentos é controlado pelo
governo por meio da Câmara de Regulação do Comércio
de Medicamentos - CMED
Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro,
24(6):1205-1218, jun, 2008
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Lei Nº 9279/96 (Lei da Propriedade Industrial) - Brasil
Art. 10 – Não é considerado invenção:
IX – o todo ou parte de organismos vivos e materiais
biológicos encontrados na natureza, ou mesmo dela
isolados, incluindo o genoma ou germoplasma de
organismos vivos e processos biológicos naturais.
Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro,
24(6):1205-1218, jun, 2008
Portanto, extratos de plantas ou substâncias isoladas não são
patenteáveis, porém quando moléculas isoladas ou frações
de um extrato fazem parte de uma composição farmacêutica,
na presença de outros components, tais como adjuvantes e
excipientes, pode ser considerado uma invenção, se for
suficientemente descrita. Ou seja, a solicitação deve ser
descrita de modo que um especialista na área possa reproduzí-
la
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro,
24(6):1205-1218, jun, 2008
INPI concede patentes de 2° uso médico – oportunidade
para proteção intelectual para pesquisadores que buscam
evidenciar outros usos terapêuticos (ou como pesticidas)
não conhecidos de derivados vegetais ou substâncias
naturais provenientes da biodiversidade
PROTEÇÃO INTELECTUAL
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(6):1205-1218, 2008
Extremamente importante para a Indústria Farmacêutica;
Perda de 80% no faturamento após expirar o monopólio da
patente – Genérico;
Patente é um instrumento de reserva de mercado – para
bloquear a competição;
Argumento da Indústria: custos elevados para
o desenvolvimento de novos fármacos;
Interesse em estender o monopólio da patente;
Porém, segundo a WHO o preço de um fármaco é fixado
de acordo com o preço mais alto que um mercado pode
suportar.
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Jannuzzi , A.H.L.; Vasconcellos, A.G.; de Souza, C.G. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(6):1205-1218, 2008
Angell M. A verdade sobre os laboratórios farmacêuticos. Rio de Janeiro: Editora Record; 2007.
St-Onge J-C. http://www.ensp.fiocruz.br/eventos_novo/dados/arq3257.doc, 2006
Marc-André Gagnon. New drug pricing: does it make any sense? Rev Prescrire June 2015; 35 (380): 457-461
Angell (2007): investimento da indústria farmacêutica é muito mais
elevado no gerenciamento e marketing do que em P&D;
St-Onge (2006): centralização da indústria farmacêutica em 15
multinacionais – interesse privado; Indústrias farmacêuticas estão
no topo do ranking das mais lucrativas;
Gagnon (2015): margens de lucros são maiores do que em outros
setores industriais;
O acesso aos medicamentos essenciais é um direito fundamental, o
qual deve ser tratado como um política pública – fármacos patenteados
podem causar aumento nos custos com o sistema de saúde.
Os EUA absorvem 43% do mercado farmacêutico, enquanto a Africa
consome somente 1% dos medicamentos produzidos no mundo;
Marc-André Gagnon. New drug pricing: does it make any sense? Rev Prescrire June 2015; 35 (380): 457-461
Mudança dos modelos de negócio dos “blockbuster” para
os “nichebuster”
Fármacos “órfãos” – quando são indicados para o
tratamento de uma doença rara, por ex. que tenha uma
prevalência de não mais que 5 em 10 000, de acordo com
os padrões Europeus.
Vantagens:
- processo de aprovação acelerado,
- Taxas de crédito adicionais,
- Financiamento para pesquisa,
- Períodos de exclusividade de mercado mais longos,
- Ensaios clínicos para obter aprovação são menores e tendem a ser
mais baratos,
- Visa mercados com pouca ou nenhuma alternativa de tratamento, o
que limita o poder de negociação dos seguradores de saúde.
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Marc-André Gagnon. New drug pricing: does it make any sense? Rev Prescrire June 2015; 35 (380): 457-461
Fármacos “órfãos” - biotecnologia
Imatinib (Glivec®): 7 aprovações para comercialização
para diferentes indicações, portanto, obteve status de
fármaco-órfão 7 vezes nos EUA;
Interferon, comercializado sob 9 diferentes nomes
comerciais, obteve 33 designações como fármaco-órfão.
Mudança na dinâmica das pesquisas com fármaco-órfão nas
grandes indústrias: 17 aprovações em 2015, 6 em 2014 e 9 em
2013.
Em 2014, estudos clínicos estavam em progresso nos EUA para
7 fármacos diferentes para a mesma indicação, câncer de
pulmão, causado pelo rearranjo do gene ALK (uma anomalia
genética rara que afeta alguns milhares de pacientes)
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Judicialização da Saúde cresce 727% no Brasil
De 2010 até julho de 2015, os custos da União totalizaram
R$ 1,6 bilhões no cumprimento das sentenças em favor de
pacientes.
+1.233% com relação a 2010
O hospital Sírio Libanês investirá, em 3 anos, R$ 15
milhões em um banco de dados para o CNJ, para
informações aos juízes e o poder público
PROTEÇÃO INTELECTUAL
Brazil News, Setembro, 2016
Desenvolvimento de medicamentos
fitoterápicos no Brasil: desafios e conquistas
Oportunidade
Desafios Tecnológicos
Cenário Regulatório – Legislação, Proteção
Intelectual
Possibilidades e Exemplos de Interação
Universidade X Empresa
Instituições de Ciência e Tecnologia (ICTs) na
interação com empresas
Incubação de Empresas em Universidades – start up
Universidades fornece um ambiente planejado:
- espaço físico para realização das atividades (salas individuais e coletivas,
laboratórios, etc),
- infra-estrutura técnica, administrativa e operacional,
- programas de qualificação,
- outros benefícios - intermediação com instituições de ensino e pesquisa,
órgãos governamentais e da iniciativa privada, apoio de consultoria para a
difusão do conhecimento e inovação.
microempresa já existente
pessoa física que deseje empreender com o objetivo de desenvolver um
projeto inovador
Brasil tem 369 incubadoras em operação, que abrigam 2.310 empresas
incubadas e 2.815 empresas graduadas, gerando 53.280 postos de trabalho.
O faturamento das empresas apoiadas por incubadoras ultrapassa os R$ 15
bilhões (ANPROTEC, 2016)
Instituições de Ciência e Tecnologia (ICTs) na
interação com empresas
Incubação de Empresas em Universidades – start up e spin off
start up
grupo de pessoas à procura de um modelo de negócios (como a
start up gera valor, ou seja, como transforma seu trabalho em
dinheiro),
repetível (ser capaz de entregar o mesmo produto em escala
potencialmente ilimitada, sem muitas customizações ou
adaptações para cada cliente)
escalável (significa crescer cada vez mais, sem que isso
influencie no modelo de negócios, mas com custos crescendo
bem mais lentamente, fazendo com que a margem seja cada vez
maior), trabalhando em condições de extrema incerteza
(EXAME, 2010).
start up - exemplos
Facebook, criado por Mark Zuckerberg e Eduardo Saverin quando
eles ainda frequentavam os corredores da Universidade de Harvard.
Zuckerberg cursava ciência da computação quando criou o
programa Facemash, que permitia que os alunos da universidade
escolhessem qual pessoa tinha a melhor aparência nas fotos.
Hoje, Zuckerberg figura na lista dos bilionários da Revista Forbes,
além de ser apontado como umas das pessoas mais influentes do
mundo.
SPIN OFF
spin-off pode ser considerado um mecanismo de transferência de
tecnologia porque ele é geralmente formado para comercializar uma
tecnologia que foi originada em um laboratório público de P&D (Pesquisa e
Desenvolvimento), uma universidade ou um empresa privada.
originador “ da tecnologia – quem traz a inovação tecnológica
através de um processo de desenvolvimento inovativo até o ponto
no qual a transferência desta tecnologia pode ser iniciada;
empreendedor – quem se esforça para criar um novo negócio que
é centrado na inovação tecnológica; quem comercializa a
tecnologia em um produto ou serviço;
a organização “mãe” – onde as atividades de P&D para criar a
inovação tecnológica ocorrem e que provém aos spin-offs
assistência em patenteamento da inovação, licenciamento
tecnológico etc.;
investidor – quem fornece os recursos financeiros para estabilizar
o spin-off e que pode providenciar alguns conhecimentos
administrativos.
SPIN OFF
empresas constituídas por professores ou pesquisadores
universitários, que desejam explorar comercialmente os
resultados das pesquisas desenvolvidas por eles na universidade;
empresas fundadas por licenciamentos universitários para
explorar comercialmente os resultados das pesquisas
desenvolvidas no meio acadêmico;
empresas dirigidas por pessoas de fora da universidade, que
decidem explorar comercialmente os resultados das pesquisas
acadêmicas.
Nanomed - spin-off originada do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da
Universidade de São Paulo (USP) e encubada no ParqTec de São Carlos,
Nocápsula de óleo repelente (cravo-da-índia)
Vantagens: incorporação facilitada em formulação farmacêutica, maior
estabilidade frene à luz, aumento da eficácia repelente (95 minutos, em
comparação com os repelentes naturais comuns, que não chega a 30
minutos), liberação controlada na pele.
SPIN OFF
Fundada em 2003, a partir de uma relação pioneira com o Laboratório
Interdisciplinar de Eletroquímica e Cerâmica (LIEC), do Instituto de
Química (IQ) – UNESP - campus de Araraquara e UFSCAR –
Universidade Federal de São Carlos, através do programa spin-off,
com o intuito de atender ao mercado farmacêutico e cosmético
Empresa focada na condução de estudos clínicos - 42 funcionários
KOSMOSCIENCE
SPIN OFF Acadêmico
- Micro-empresa de base tecnológica, cuja missão é o
desenvolvimento de produtos inovadores e de qualidade para
a indústria da saúde, atuando principalmente na área de
química de produtos naturais.
- 2008 – pré-incubação e incubação USP-Ribeirão Preto –
2012 – sede própria
- Captar clientes da indústria farmacêutica, veterinária,
cosmética e de alimentos que utilizam de matéria-prima
vegetal em seus produtos
- Atua na prestação de serviços analíticos, produção de
padrões primários e P&D de novos ativos da biodiversidade
Brasileira
UNIVERSIDADE X EMPRESA
1) Projeto Aleurites moluccana– UNIVALI e Eurofarma (SP)
Financiamento: CNPq, Finep e Eurofarma
2) Projeto “Pérola dourada” - UNIVALI e Elofar (SC)
Financiamento: Elofar
3) Projeto fitocosmetico fotoprotetor - UNIVALI e Lab. Santa
Terezinha (SC)
Financiamento: Lab. Santa Terezinha, FAPESC
4) Projeto Acerola - UNIVALI e Duas Rodas (SC)
Financiamento: Duas Rodas, CNPq (RHAE)
5) Projeto fitocosmético antioxidante - UNIVALI e
Pharmagenix (SP)
Nome científico: Aleurites moluccana L.(Willd)
Nome popular:Nogueira ou Nogueira da Índia
Árvore grande porte (espécie exótica), aclimatada de SP ao RS
Tradicionalmente usada:
FebreInflamações
AsmaÚlcerasDiarréia
Reumatismo
UNIVALI-EUROFARMA
Methanolic
extract
leaves
FR.
HEXANFR. DCM
FR.
AcOEt
N-HENTRIACONTAN
,-AMIRIN
-SITOSTEROL
,-AMIRINON
2”-O-RHAMNOSYL
SWERTISIN
O
-Amirinona
A B
C D
E
2
34
5
24
25
27
1
67
89
10
1112
1415
16
1718
1920
21
22
23
29
23
2
3
O
A
110
45
24
25
Amirinona-
C D
E
B
67
89
1112
1415
16
1718
1920
21
22
29
27
30
(AM-1)
(55)
Projeto Aleurites – Resgate histórico1997
Projeto com a Eurofarma
26 grupos no Brasil – 16 enviaram deram retorno – visita – 10 grupos selecionados
Estudos fitoquímicos e farmacológicos preliminares
Sr. Carlos Picolli – Fazenda de Aleurites
2002
CNPq- Fundo Verde-Amarelo – parceria com a UFSC e o Laboratório Farmacêutico Eurofarma
2005-2007
MCT/FINEP/Ação Transversal – Cooperação ICTs-Empresas em conjunto com o Laboratório Farmacêutico Eurofarma
2008-2010
Edital CT-Biotecnologia/CT-Saúde/MCT/CNPq/Ms/SCTIE/DECIT-BIOINOVA n° 20 2007 com o Laboratório Farmacêutico Eurofarma
Estudos fitoquímicos, sazonais, farmacológico preliminar
Agronômico-botânico, isolamento marcador, técnicas de padronização, produção extrato seco em escala, farmacologia
Mecanismo ação
Farmacocinética
Toxicologia pré-clínica
Estudo Clínico – Fase I
Estudo da planta – Curso de Farmácia (Prof. Valdir Cechinel Filho – orientador e Profa. Christiane Meyre da S. Bittencourt)
Iniciação Científica , Mestrado e Doutorado
Bolsistas: alunos graduação (8) e mestrandos (10)
Equipe Univali
Profa. Christiane M. da S. Bittencourt (Curso de Farmácia): composição fitoquímica, isolamento dos marcadores
Profa. Marcia Maria de Souza (PMCF): farmacologia
Profa. Nara Lins Meira Quintão (PMCF): Farmacologia
Msc. Ticiana Camila Moura (auxiliar Lab. Farmacologia)
Profa. Ruth Meri Lucinda Silva (PMCF): tecnologia farmacêutica
Profa. Tania M. Bellé Bresolin (PMCF): Controle de qualidade
Prof. Valdir Cechinel Filho (PMCF): análise fitoquímica e Coordenação
Projeto Aleurites – Resgate histórico
TRATADO DE COOPERAÇÃO EM PATENTE
PCT - BR2008/000319 - “A standardized plant extract, process for obtaining the same and uses thereof”
Depósito: 26 Outubro de 2008
EXTENSÕES : COMUNIDADE EUROPÉIA (EP 08841818), EUA (US 2010-0303907 - deferimento em
27/11/2012), CANADÁ (CA 2.703.652 , atendimento exigência julho 2013),
INTERNACIONALIZAÇÃO PATENTE
CONVENÇÃO DE PARIS
VENEZUELA - P 45938 – “Un extracto de planta estandarizado, proceso para obtenerlo y usos del
mismo”
ARGENTINA – P 080104646 - “Un extracto de planta estandarizado, proceso para obtenerlo y usos del
mismo”
CHILE – P 3154 - 2008 - “Un extracto de planta estandarizado, proceso para obtenerlo y usos del
mismo”
COLÔMBIA - CO 10-061904- “Proceso de Obtención de un Extracto Estandarizado, Extracto Obtenido,
Composición Farmacéutica, Método de Tratamiento y Uso de Dicho Extracto” (atendimento exigência
abril 2013).
MEXICO - MX/a/2010/004513 – (atendimento exigência janeiro 2013, concessão patente 05/09/2013)
ETAPA AGROINDUSTRIAL
ESTUDO PROSPEÇÃO AGRONÔMICA
ESTUDO DE SUSTENTABILIDADE AGRONÔMICA - TIJUCAS
SCALE-UP PROCESSO DE EXTRAÇÃO
ESTUDO REPRODUTIBILIDADE INDUSTRIAL
PRODUÇÃO LOTES PILOTO (3 x 5Kg)
DET. PARÂMETROS QUALIDADE DO EXTRATO
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA EXTRATO
PRODUÇÃO LOTES INDUSTRIAS EXTRATO - 50Kg
Junho 2009:
6.340 kg
20 árvores
ETAPA PRÉ-CLÍNICA FARMACOLÓGICA
CONCLUÍDO
SCREENING FAMACOLÓGICO (PROVA DE CONCEITO) – MODELOS
ANIMAIS “IN VIVO”
Atividade Anti-inflamatória (8 modelos)
Atividade Analgésica (6 modelos)
Atividade Antipirética (1 modelo)
Definição de Doses Efetivas (DE50)
ELUCIDAÇÃO DO MECANISMO DE AÇÃO ANALGÉSICO E
ANTIINFLAMATÓRIO - MODELOS “IN VIVO”
Quintão, N.L.M. ; Antonialli, C.S. ; da Silva, G.F. ; Rocha, L.W. ; de Souza, M.M. ; MALHEIROS, A.; Meyre-Silva, C.; Lucinda-Silva, R.M. ;Bresolin, T. M.B. ; Cechinel- Filho,
V. . Aleurites moluccana and its main active ingredient, the flavonoid 2 -O-rhamnosylswertisin, have promising antinociceptive effects in experimental models of
hypersensitivity in mice. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, v. 102, p. 302-311, 2012.
QUINTÃO, N. L. M.; SILVA, C. M. DA ; SILVA, G. F.; ANTONNIALI, C. S. ; ROCHA, L. W. ; Silva, R.M.L.; MALHEIROS, Â.; De Souza, M.M. ; CECHINEL FILHO, V.;
BRESOLIN, T. M. B. Aleurites moluccana L. Willd leaves: mechanical antinociceptive properties of a standardized dried extract and its chemical markers. Evidence-Based
Complementary and Alternative Medicine (Online), v. 2011, p. 1-10, 2011.
Quintão, N.L.M.; Rocha, L.W. ; da Silva, G.F. ; Reichert, S. ; Claudino, V.D., Lucinda-Silva, R.M. ; MALHEIROS, A.; de Souza, M.M.; Cechinel-Filho, V.; Bresolin, T.
M.B. ; Machado, M. S. ; Wagner, T.M.; Meyre-Silva, C. Contribution of 𝛼,𝛽-Amyrenone to the Anti-Inflammatory and Antihypersensitivity Effects of Aleurites moluccana
(L.) Willd. BioMed Research International, v. 2014, 1-11, 2014.
ETAPA PRÉ-CLÍNICA TOXICOLÓGICA
ENSAIO TOXICIDADE AGUDA RATOS
ENSAIO TOXICIDADE DOSES REPETIDAS 28D RATOS
ENSAIO GENOTOXICIDADE (MICRONÚCLEO/AMES)
ENSAIO TOXICIDADE AGUDA MINIPIGS
ESTUDO FARMACOCINÉTICA BIOMARCADOR EM RATOS
ESTUDO TOXICIDADE DOSES REPETIDAS 28D MINIPIGS
ETAPA FITOQUÍMICA-
ANALÍTICA
SCREENING FITOQUÍMICO
ELEIÇÃO - ISOLAMENTO MARCADORES
DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO
METODOLOGIA ANALÍTICAS – CQ
PADRONIZAÇÃO EXTRATO
PRODUÇÃO DE PADRÃO PRIMÁRIO
DE MARCADOR EM ESCALA GRAMA
Extrato seco (folhas)
spray dryer
Teor de swertisina (pico 9): 2,5-3,1 mg/g, em base anidra
Teor de fenólicos totais (picos 1-9) expressos em swertisina: 30,4-37,2 mg/g, em base anidra
Teor de 2-O”-ramnosil swertisina (pico 8) expressos em swertisina: 16,8-20,5 mg/g , em base anidra
Cesca, T. G. ; Block, L.C. ; Machado, M.S.;; WitkowskI, C. ; Meyre-Silva, C. ; Souza, M. M. ; Quintao, N. L. M. ; Lucinda, R.M ; Silva, D. B.
; Fernandes, E. ; Ferreira, L. S. ; Lopes, N. P. ; Cechinel Filho, V. ; Bresolin, T.M.B. Validation of Stability Indicating HPLC method for the
major flavonoids in the of spray dryer leaf extract of Aleurites moluccana L. Willd. Current Pharmaceutical Analysis , 2012.
951 952 953
Comprimidos revestidos
de 250 e 500 mg extrato
seco
ETAPA FARMACOTÉCNICA
Aumento escala do DESENVOLVIMENTO FORMA FARMACÊUTICA ORAL SÓLIDA
PRODUÇÃO LOTE COMPRIMIDOS (FASE I- estudo clínico)
PERFIL DISSOLUÇÃO COMPRIMIDOS
PRÉ-FORMULAÇÃO DE LÍQUIDO ORAL (PEDIÁTRICO) E CREME
DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO MÉTODO ANALÍTICO PARA COMPRIMIDOS,
SUSPENSÃO ORAL E CREME
CESCA, T.G. ; FAQUETI, L. ; ROCHA, L.W. ; MEIRA, N.A. ; BITTENCOURT, C.M.S.; SOUZA, M.M. ; QUINTAO, N.L.M. ; Lucinda-Silva, R.M. ; CECHINEL FILHO,
V.; BRESOLIN, T.M.B. Antinociceptive, anti-inflammatory and wound healing features in animal models treated with a semisolid herbal medicine based on Aleurites
moluccana L. Willd. Euforbiaceae standardized leaf extract. Journal of Ethnopharmacology, v. 143, p. 355-362, 2012.
DONALD, R.M.; Camargo, S.S.; BITTENCOURT, C.M.S. QUINTAO, N.L.M. ; CECHINEL FILHO, V.; BRESOLIN, T.M.B.; LUCINDA, R.M. Development of an oral
suspension containing dry extract of Aleurites moluccana L. (Willd) with anti-inflammatory activity. Revista Brasileira de Farmacognosia, 2015, in press.
Aleurites moluccana
L. Wild
PERFIL DE DISSOLUÇÃO
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60
% d
isso
lvid
a
Tempo (min)
Lote KA056/11 -Maior Dureza
Lote KA305/11 -Dureza Normal
Meio HCl 0,1M
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60
% d
isso
lvid
a
Tempo (min)
Lote KA056/11 -Maior DurezaLote KA305/11 -Dureza Normal
Meio Tampão pH 4,5
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60
% d
isso
lvid
a
Tempo (min)
Lote KA056/11 -Maior Dureza
Lote KA305/11 -Dureza Normal
Meio Tampão pH 6,8
DIFERENCIAIS & POTENCIALIDADES
ATIVIDADE ANALGÉSICA, ANTINFLAMATÓRIA COMPARÁVEL AOS AINES NÃO
SELETIVOS. p.ex. Indometacina, Dipirona, Diclofenaco, Aspirina
PERFIL DE TOLERABILIDADE / SEGURANÇA SUPERIOR A AINES NÃO
SELETIVOS E COX2-Seletivos
POTENCIAIS INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS:
DOR PÓS OPERATÓRIO
ALGIAS / LOMBALGIAS (DOR LOMBAR)
OSTEOARTROSES (CONDROPATIAS )
ARTRITE REUMATÓIDE
Projeto Aleurites
Aleurites moluccana
L. Wild
FASE 1 - concluído: Synchrophar – aprovado 2012
FASE 2- Protocolo aprovado pela ANVISA 2013 – Desistência da Eurofarma
em 2015.
FASE CLÍNICA
Edital FAPESP PIPE - 2016:
Produção de novo lote extrato seco
Planejamento de novo estudo clínico
Edital PIPE II – estudo clínico Fase 2
Profa. Dra. Tania M. B. Bresolin
Universidade do Vale do Itajaí- UNIVALI, Itajaí-SC, Brasil
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
“Se quiser chegar rápido vá sozinho, se quiser ir longe vá acompanhado....”