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Desenvolvimento e caracterizao de comprimidos matriciais de dupla camada contendo paracetamol
Jos Pedro Machado Liberal
Dissertao de Mestrado em Controlo de Quali-dade, especialidade em Medicamentos e Plantas Medicinais; Trabalho realizado sob orientao da Professora Doutora Maria Helena Amaral
Dezembro 2008
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DE ACORDO COM A LEGISLAO EM VIGOR, NO PERMITIDA A
REPRODUO DE QUALQUER PARTE DESTA DISSERTAO.
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Dedico a presente dissertao: memria da minha me Ao meu pai e irm minha esposa
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Agradecimentos
Desejo expressar os mais sinceros agradecimentos a todos aqueles que, directa
ou indirectamente, tornaram possvel a elaborao da presente dissertao.
Em especial gostaria de agradecer Professora Doutora Maria Helena Amaral por
ter aceite ser minha orientadora e pela forma incansvel como acompanhou, orientou e
ajudou a desenvolver todo este trabalho. Sem o seu precioso contributo a elaborao
desta dissertao nunca teria sido possvel.
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RESUMO
Para determinados frmacos como, por exemplo, os analgsicos, uma certa frac-
o da dose teraputica deve atingir a corrente sangunea num curto perodo de tempo
para aliviar rapidamente os sintomas da dor, devendo a restante fraco prolongar a
aco farmacolgica durante algumas horas. Dos vrios analgsicos que hoje dispomos,
o paracetamol um dos mais utilizados por ser seguro e no interagir com a maioria dos
medicamentos. Tendo em considerao estes pressupostos pretendeu-se com este tra-
balho desenvolver um sistema verstil que conjugasse dois perodos de cedncia do fr-
maco: um de libertao imediata e um que permitisse uma libertao prolongada. Produ-
ziram-se comprimidos constitudos por uma camada de libertao rpida, contendo para-
cetamol e um super desagregante, e por uma camada de libertao prolongada, conten-
do o mesmo frmaco e agentes formadores de matriz hidrfilos (policarbfilo), inertes
(etilcelulose) e lipdicos (leo de rcino hidrogenado). Para demonstrar a influncia do
mtodo de preparao dos comprimidos nos perfis de libertao do paracetamol foram
tambm preparados e caracterizados comprimidos monocamada com composio idnti-
ca dos comprimidos j descritos.
Os comprimidos de dupla camada permitiram a libertao rpida da dose de para-
cetamol existente na camada de libertao imediata e a libertao lenta da dose do
mesmo frmaco contida na camada de libertao prolongada, durante pelo menos 8
horas. A modulao da libertao do paracetamol a partir da camada de libertao pro-
longada foi conseguida devido utilizao dos agentes retardantes. Com os comprimidos
monocamada no foi possvel obter o mesmo tipo de libertao.
Palavras-chave: Libertao modificada; Comprimidos de dupla camada; Libertao rpida/lenta; Paracetamol.
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ABSTRACT
In some drugs like, for instance, the analgesics, a certain fraction of the therapeu-
tic dosage must reach the bloodstream in a short period of time in order to quickly ease
the pain symptoms. The remaining fraction of the dosage should maintain the pharmacol-
ogical effect throughout some hours.
Acetaminophen (paracetamol) is one of the most popular and widely used drugs
for the treatment of pain and fever because of its safety and non interaction with most of
the other drugs.
Having these considerations in mind, this work intended to develop a versatile sys-
tem that would bring these two periods of drug release together by combining an immedi-
ate release with an extend release of the drug. In order to do so, were prepared tablets
with a fast release layer, containing acetaminophen and a super-disintegrant, and an ex-
tended release layer, containing the same drug and a hydrophilic (Polycarbophil), an inert
(Ethylcellulose) and a lipid matrix former (Hydrogenated castor oil). To demonstrate the
influence of the tablets preparation method in the acetaminophens release profiles were
also prepared and tested mono-layer tablets with identical composition to the double layer
ones.
The double layer tablets allowed a quick release of the acetaminophen contained
in the immediate release layer and a slow release of the same drug contained in the ex-
tended release layer, for a period of at least 8 hours. The modulation of the acetamino-
phens release from the extended release layer was achieved due to the usage of the de-
laying agents. It was not possible to obtain the same release profile with the monolayer
tablets.
Keywords: Controlled release; Double layer tablets; Quick/slow delivery; Acetaminophen
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NDICE 1. INTRODUO ........
2. CONSIDERAES GERAIS ........
2.1. Formas farmacuticas de libertao modificada ...
2.2. Comprimidos matriciais multicamada ......
2.2.1. Sistemas matriciais .................................................................................
2.2.1.1. Mecanismos de libertao a partir dos sistemas matriciais ..
2.2.1.2. Classificao dos sistemas matriciais ..........
2.2.1.2.1. Matrizes hidrfilas
2.2.1.2.2. Matrizes hidrfobas .
2.2.1.2.2.1. Matrizes inertes ..
2.2.1.2.2.2. Matrizes lipdicas ....
2.2.2. Comprimidos multicamada .
2.2.2.1. Comprimidos multicamada com libertao retardada ....
2.2.2.2. Comprimidos multicamada com libertao prolongada .
2.2.2.3. Comprimidos multicamada de libertao pulstil ....
2.3. Paracetamol .....
3. MATERIAIS E MTODOS .....
3.1. Materiais ...
3.2. Mtodos ....
3.2.1. Caracterizao das matrias-primas ....
3.2.1.1. Distribuio granulomtrica ....
3.2.1.2. Velocidade de escoamento e ngulo de repouso ...
3.2.1.3. Volume aparente ..
3.2.2. Preparao dos comprimidos ....
3.2.3. Caracterizao dos comprimidos ..
3.2.3.1. Uniformidade de massa ...
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3.2.3.2. Resistncia ....
3.2.3.2.1. Dureza ...
3.2.3.2.2. Friabilidade ...
3.2.4. Libertao/dissoluo in vitro ....
3.2.4.1. Doseamento do paracetamol ..
4. RESULTADOS ....
4.1. Caracterizao do frmaco ...
4.1.1. Resultados dos ensaios ..
4.1.2. Discusso ..
4.2. Caracterizao dos excipientes ........................................................................
4.2.1. Resultados dos ensaios .....
4.2.1.1. Policarbfilo ...
4.2.1.2. leo de rcino hidrogenado ....
4.2.1.3. Etilcelulose .
4.2.1.4. Croscarmelose sdica ..
4.2.2. Discusso ..
4.3. Caracterizao das misturas .
4.3.1. Resultados dos ensaios ..
4.3.2. Discusso ..
4.4. Caracterizao dos comprimidos .....
4.4.1. Resultados dos ensaios ..
4.4.1.1. Uniformidade de massa ...
4.4.1.2. Dureza ....
4.4.1.3. Friabilidade ....
4.4.1.4. Ensaios de dissoluo/libertao ...
4.4.2. Discusso ..
5. CONCLUSO ..........
Bibliogarafia ..
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NDICE DE FIGURAS
Figura 1 Tipos de libertao de frmacos a partir de formas farmacuticas comparativamente libertao imediata ...
Figura 2 Esquema representativo da estrutura matricial
Figura 3 Classificao dos sistemas matriciais ...
Figura 4 Polmeros utilizados na preparao de formas farmacuticas orais de libertao modificada Matrizes Hidrfilas ...
Figura 5 Esquema representativo do interior de uma matriz inerte .
Figura 6 Polmeros utilizados na preparao de formas farmacuticas orais de libertao modificada Matrizes Inertes
Figura 7 Excipientes utilizados na preparao de formas farmacuticas orais de libertao modificada Matrizes Lipdicas
Figura 8 Sistema de duas e trs camadas obtidas por compresso das barreiras com o ncleo central e comprimido revestido por compresso .
Figura 9 Tecnologia Geomatrix, sistema de duas ou trs camadas obtidos por revestimento na forma de pelcula ou barreira ..
Figura 10 Sistema Smartrix ..
Figura 11 Esquema representativo de um sistema multicamada com libertao rpida/lenta .
Figura 12 Exemplo de doenas que apresentam ritmo circadiano ..
Figura 13 Perfil de libertao de um frmaco a partir de um sistema de libertao pulstil ..
Figura 14 Sistema TimerX .
Figura 15 Esquema representativo de um sistema multicamada com libertao bimodal
Figura 16 Sistema core-in-cup, desenvolvido por Conte et al. .
Figura 17 Estrutura qumica do paracetamol ...
Figura 18 Sntese do paracetamol .
Figura 19 Reaco de obteno de etilcelulose a partir de celulose ...
Figura 20 Aparelho de tamisao Retsch Digit AS 200 .
Figura 21 Aparelho de escoamento Granulate Flow Tester, Erweka Type GT/GTB
Figura 22 Aparelho Electrolab EDT 1020 Tap Density Tester USP .
