Design de fármacos

Objectivos do design de um fármaco

Aumentar a actividade (aumentar as interacções);

Reduzir os efeitos secundários (aumentar a

selectividade);

Ser administrado ao doente de uma forma fácil e

eficiente;

Tornar mais fácil a sua síntese e ser mais económica.

Modos de actuação

A variação das propriedades físico-químicas:

polaridade com isto varia a solubilidade o que permite

ultrapassar as barreiras tecido-sangue;

pka (acidez ou basicidade do composto);

Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os

mais resistentes à hidrólise e metabolismo;

Diminuir o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os

menos tóxico.

Diminuição da polaridade Converter os grupos polares, -OH, -COOH, -, NH2, -NHR em éteres, esteres

ou amidas respectivamente.

Por adição de um grupo extra, grupo hidrofóbico com maior tamanho.

Variando a polaridade dos grupos funcionais

Aumento da polaridade

No caso dos anti fúngicos o aumento da polaridade dos grupos

funcionais, permitiu a administração oral do fármaco (o farmaco

tem que ter uma certa solubilidade em água para se dissolver e

ser absorvido

Variação do pKa

Uma forma de variar o pka é “aprisionar” o azoto

dentro de um anel. A Benzamidina é anti-trombótico

Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo

Modos de actuação

1. Protecção estérea

2. Efeitos electrónicos: bioisosteres

3. Modificações estereo electrónicas

4. Bloqueadores metabólicos

5. Remoção de grupos metabólicos susceptíveis

6. Deslocamento dos grupos

7. Variação do anel

Protecção estérea

Permitem aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo

tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo

1. Protecção esterea:os grupos mais susceptíveis à hidrólise enzimática são os

esteres e amidas. A estratégia que se usa é adição de um grupo alquílico

volumoso próximo desse grupo funcional

2. Grupo terc-butilico no agente anti-reumático D1927, funciona como protecção

esterea ao grupo amida.

N OO

HSO

NH

HN

O C

CONHMe

H3C CH3

CH3 Protecção esterea

Efeitos electrónicos: bioisosteres

Bioisosteres (def.) é um grupo químico usado para substituir outro grupo químico dentro do

fármaco, os quais são biológicamente equivalentes mas não necessáriamente quimicamente

equivalentes. A substituição de um grupo por outro serve para promover a optimização das

propriedades biológicas do fármaco.

Ex1: substituição do grupo metilo por uma amina. NH2 tem a mesma valência e tamanho que o grupo

metilo e tem propriedades electrónicas completamente diferentes dado que pode fornecer electrões para

o grupo carboxílico, evitando a hidrólise.

Ex2: Substituição do grupo ester por grupo amida (o oxigénio é substituido por azoto). As amidas

sãomais resistentes à hidrólise, dado que fornece electrões ao grupo carbonilo e o carbono fica menos

electrofílico. Exemplo é o desenvolvimento do antagonista da dopamina.

NEt

NH

OMe

O

EtO2S

NEt

NH

OMe

EtO2S

Modificações estereo electrónicas

Exemplo da procaína e lidocaína: procaína é uma anestésico

local que se hidrolisa rapidamente, pelo que se substitui o grupo

ester por um grupo amida, e os grupos metilo protegem o grupo

carbonilo dos ataques dos nucleófilos da enzima

CH2N

O

OCH2CH2CH2NEt2

Procaína

NH

H2N

CH3

CH3

C

O

CH2NEt2

Lidocaína

Bloqueadores metabólicos

Exemplo é o acetato de megestrol (contraceptivo oral) é oxidado na

posição 6 para formar o grupo –OH. Formando-se em seguida o

conjugado polar que pode ser eliminado pelo sistema. A introdução do

grupo -CH3 evita o metabolismo e prolonga a vida do fármaco.

Remoção de grupos metabólicos susceptíveis

As reacções metabólicas mais comuns, entre outras são:

R CH3

R

R COOH

R

Oxidação aromática do grupo metil

R

R

R OH

R

C-hidroxilaçãoaromática

Exemplo da substituição de um grupo susceptível de ser alterado é

a tolbutamida (anti-diabético), em que o grupo metilo foi

substituído por um cloro

Me S

O

O

HN C

O

HN CH2CH2CH2CH3 Cl S

O

O

HN C

O

HN CH2CH2CH2CH3

Tolbutamida Cloropropamida

Deslocamento de grupos (I)

Ex: é o Salbutamol (anti-asmático) é semelhante à nor-adrenalina, contudo

não é metabolizado

C

OH

HO

H OH

CH2NHC

Me

Me

Me

C

HO

HO

H OH

CH2NH2

Nor-adrenalinaSalbutamol

Compostos de catecol 2OH-C6H4 sofrem metilação de um grupo fenólico.

Dado que ambos estão envolvidos na ligação ao receptor, a metilação de um

deles impede a sua metabolização do fármaco, mas torna-o inactivo.

C

HO

HO

H OH

CH2NHC

Me

Me

Me

Catecol O-metiltransferase

C

MeO

HO

H OH

CH2NHC

Me

Me

Me

Deslocamento de grupos (II)

O problema foi ultrapassado adicionando um grupo metileno

entre o grupo fenil e hidroxilo. Isto veio trazer a ideia que a

ligação ao receptor envolve uma região e não um ponto.

Variação do anel

Exemplo do tioconazol e do fluconazol (que é mais estável)

Cl

Cl

C

H

O

S

Cl

NN

F

F

C

OH

ONN

NN

N

N

Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (I)

A não eliminação do fármaco pode levar à toxicidade e a efeitos laterais

persistentes. A diminuição da estabilidade química e metabólica pode ser útil.

Caso 1: introdução do grupo metilo, uma vez que este é oxidado a álcool ou a

ácido carboxílico. O exemplo é o composto L787257 (testado contra a artrite).

Caso 2: Os fármacos podem-se “autodestruir” quando as condições se

modificarem. Um exemplo é o atracurium (antagonista neuromuscular) é

estável a pH ácido, mas em condições ligeiramente alcalinas, como as

existentes no sangue degrada-se.

N

Cl

N

SO2Me

N

Cl

N

SO2Me

CH3

CH2OH

CO2H

Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (II) Caso 3: Cromakalim é um anti-asmático que tem efeitos secundários a a nível do coração,

pelo que quando entra na circulação sistémica que ser rapidamente eliminado. Os

compostos derivados da cromakalim a ser testados clinicamente Têm um grupo ester que

pode ser hidrolisado e um grupo -OH que pode ser conjugado.

O

O

OH

MeMe

NC

O

OH

MeMe

NN

NN

CO2Et

NO

Me

O

O

OH

MeMe

O2SHO

NN

O

CromakalimSão rápidamente metabolizados

Redução da toxicidade

Existem grupos funcionais que podem ser transformados em metabolitos tóxicos:

nitroaromáticos, aminas aromáticas, bromoarenos, hidroxilaminas, grupos

polihalogenados.

NNC

HN

O

HN

N

NC

Ex2: Mudança de posição do substituinte

Ex1:

F

F

C

OH

ONN

NN

N

N

Cl

Cl

C

OH

ONN

NN

N

N

Fluconazole

Design de fármacos alvo

São fármacos que atingem o sítio exacto do corpo onde são precisas.

Fármacos de procura e destruição de células tumorais: consiste em ligar o fármaco a

um “bloco estrutural” molecular que vai ser necessário à célula cancerosa que se

divide rapidamente. Temos o caso do fármaco-aminoácido e da ligação fármaco-base

do ácido nucleico; Ex: uracil mustarda

HN

NH

O

O

N

Cl

Cl

Fim