destaques analisando os números dos artigosamericasoncologia.com.br/wp-content/uploads/2014/02/periodico... · analisando os números dos artigos Medicina Baseada em Evidências

radarManchas vermelhas na pele podem indicar um tipo de câncer?sica de EGFR17

Prevenção e detecção PrecocePoluição ambiental e risco de desenvolvimento de câncer de pulmão

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06 atualizações

Prevenção• Long-term survival of participants in the

prostate cancer prevention trial.

Radioterapia• Valproic acid use during radiation

therapy for glioblastoma associated with improved survival.

Tórax• Pooled analysis of the prognostic and

predictive effects of KRAS mutation status and KRAS mutation subtype in early-stage resected non-small-cell lung cancer in four trials of adjuvant chemotherapy.

Hematologia• High-dose cytarabine consolidation

with or without additional amsacrine and mitoxantrone in acute myeloid leukemia: results of the prospective randomized AML2003 trial.

destaquesasco 201310

Células de carcinoma embrionário de rato neuronalmente diferenciadas. Eric Hwang, do Scripps Research Institute, La Jolla, CA, EUA. Menção Honrosa da Competição de imagem digital Olympus BioScapes, 2007

Para saber mais sobre a competição de imagens da Olympus, visite o site: www.olympusbioscapes.com

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seção multidisciPlinar

nuTRição• Importância do estado nutricional

para os pacientes em radioterapia de cabeça e pescoço

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convidado do mêsDeboRa VicToRino azeVeDoBoas Práticas Clínicas: como aplicá-la na prática da condução dos estudos clínicos?

04caso clínicoHistoplasmose disseminada em paciente imunocompetente: relato de caso e revisão da literatura

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analisando os números dos artigosMedicina Baseada em Evidências

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editorialO papel das revistas científicas em apoiar a pesquisa nos países em desenvolvimento02

Periódico Científico • Instituto COI • Julho/Agosto/Setembro de 2013 • Ano VI • Número 25

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As revistas científicas têm um papel funda-mental na disseminação de resultados científicos e no desenvolvimento da carreira científica dos pesquisadores. Podem, portanto, as publicações científicas e os seus editores usar essa influência para ajudar a acelerar o passo e estimular a pesquisa em países em desenvolvimento? Em um recente encontro de editores de mais de 30 periódicos médicos, realizado em Genebra na Suíça, foi discutido esse desafio.

O acesso à literatura científica internacional apresenta diferentes facetas. Os pesquisadores de países em desenvolvimento requerem acesso tanto como leitores, mas também como autores. Para eles se sentirem parte da comunidade cien-tífica global, eles precisariam tanto da obtenção de informações, como também da capacidade de contribuir e fazer parte da discussão global. A baixa participação de pesquisadores prove-nientes de países em desenvolvimento na produ-ção da literatura internacional é considerada um ponto crítico.

Dessa forma, os editores das revistas internacio-nais exercem grande influência para a mudança dessa situação. Em algumas revistas interna-cionais, considera-se aceitar os artigos científicos desses países com base, principalmente, no apelo global e estimular a publicação de trabalhos, sabendo que os recursos são mais restritos.

No entanto, nota-se, frequentemente, que os autores de países em desenvolvimento que publicam em revistas de alto impacto são, muitas vezes, cientistas que foram treinados em países desenvolvidos e cujos interesses de pesquisa refletem aqueles dos países onde eles fizeram seus treinamentos e, consequentemente, possuem redes de colaboração, fundamental para o crescimento e desenvolvimento profissional.

Um dos pontos-chave para o aumento da participação dos autores de países em desenvol-vimento na literatura internacional, entretanto, é ampliar as habilidades em delinear e conduzir a pesquisa e, também, reportar os resultados. Embora os congressos e encontros entre pesqui-sadores possam auxiliar, a publicação em revistas nacionais e regionais pode servir como um forte aliado no treinamento da aptidão de redação de artigos científicos e no desenvolvimento do senso crítico.

É importante acentuar o fato de que as publi-cações são particularmente importantes no início da carreira, para que o pesquisador expo- nha tanto o seu trabalho como a si mesmo à comunidade científica da sua área. Esta inte- ração traz possibilidades de intercâmbio essen- ciais à atividade de pesquisa. Com o passar do tempo, uma maneira de avaliar o impacto do trabalho científico de um pesqui-sador ou de um grupo de pesquisa consiste em medir as consequências de suas publicações em termos de convites para coordenar sessões técnicas, ministrar palestras em eventos importantes, convites para integrar conselhos científicos e editoriais de eventos e de periódicos.

Em última instância, uma instituição é avaliada pelos produtos que gera e pelas funções que desempenha na sociedade. A competência dos grupos de pesquisa e dos pesquisadores indivi-dualmente só pode ser avaliada pelos seus pares. Os aspectos ligados ao ensino e ativi-dades de extensão são avaliados diretamente pela sociedade, que forma seu julgamento a partir do desempenho dos profissionais que a universidade forma e da qualidade dos serviços que ela presta.

O papel das revistas científicas em apoiar a pesquisa nos países em desenvolvimento

editOrialJunia yara Penachioni Coordenadora de Educação do Instituto COI

Mestre em Genética Humana pela UnicampPhD Oncologia Molecular pela Universidade de Torino/Itália


PrevençãO e detecçãO PrecOceronaldo silva

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Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce do Grupo COIMestre e Doutor em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZEspecialista em Oncologia Clínica pelo INCAEspecialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ

Faz parte do senso comum a ideia de que a poluição ambiental faz mal à saúde. Quem já teve a oportunidade de observar pelas janelas de uma aeronave a coloração do céu das grandes metrópoles ou, em terra firme, a fuligem que impregna as superfícies dos automóveis, mobiliários e outros objetos nos centros urbanos, tem uma amostra do que se trata.

A poluição do ar pode ser classificada como “interna” ou “externa”. A poluição interna é aquela pro-duzida pela queima domiciliar de carvão e madeira para aquecer o ambiente ou pela

fumaça proveniente do cozimento de alimentos em alta temperatura. A poluição externa é aquela produzida principalmente pela queima de combustíveis fósseis, seja pela indústria ou por veículos automotivos.

A poluição atmosférica é um dos dez principais fatores de risco para a carga global de doença, de acordo com estudo publicado em 2010. A maior parte destas doenças são cardiovasculares, mas o câncer representa uma importante parcela. Existe um crescente corpo de evidências associando a exposição à poluição ambiental e o risco de câncer de pulmão, trato urinário e tecido hematopoiético.

Muito embora o risco de desenvolver câncer como resultado de exposição à poluição ambien-tal seja geralmente baixo, a poluição ambiental é o maior fator de risco ambiental para câncer de pulmão. Em julho de 2013, foi publicado um estudo sobre o efeito da poluição atmosférica envolvendo 9 países da Europa e cerca de 300

mil indivíduos durante um período de treze anos. Nesse estudo, foi demonstrada associação estatisticamente significativa entre o câncer de pulmão e as partículas suspensas no ar com diâmetro <10µm. A associação foi mais forte para o tipo histológico adenocarcinoma.

Um outro dado importante foi a presença desta associação mesmo com concentrações menores que 40µg/m3 (limite de qualidade do ar estabelecido pela União Européia para partículas <10µm). Dos 4 subtipos histológicos do câncer de pulmão, o adenocarcinoma é o único que também acomete grande número de indivíduos não fumantes. Os dados dos Registros Hospitalares de Câncer no RJ (Web RHC), no período de 1996 a 2011, mostraram que 37% dos cânceres de pulmão são adenocarcinomas. A concentração média de partículas suspensas no ar em regiões urbanas dos países em desenvolvimento são frequentemente maiores que 100µg/m3, de acordo com as estimativas de 2012. A concentração média de partículas <10µgm, em 2009 no Brasil, esteve entre 5 e 20µg/m3.

Desta forma, concluímos que a poluição atmosférica está diretamente relacionada com a atividade econômica e, portanto, é preciso alcançar um balanço adequado entre desenvolvimento econômico e ambientes saudáveis.

referência bibliográfica

1. Raaschou-Nielsen, Q et.al. Air pollution an lung cancer incidence in 17 European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE). Lancet Oncol.doi:10.1016/S1470-2045(13)70279-1.

2. Fajersztajn L, Veras M, Barrozo LV, Saldiva P. Air pollution: a potentially modifiable risk factor for lung cancer. Nature Reviews Cancer (13):674-678, 2013.

Existe um crescente corpo

de evidências associando

a exposição à poluição

ambiental e o risco

de câncer de pulmão,

trato urinário e tecido

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cOnvidadO dO mêsdebora victorino azevedo

Durante muitos anos, especialmente no perío-do das guerras, pesquisas em seres humanos eram realizadas sem nenhum controle, sem respeito aos direitos e à dignidade humana. A história da proteção dos seres humanos começou com a descoberta das atrocidades cometidas pelos médicos nazistas.

Entre o período de 1946 e 1947, o principal julgamento ocorrido em Nuremberg foi condu-zido pelo Tribunal Militar Internacional, que foi responsável por julgar os crimes cometidos durante a Segunda Guerra Mundial. Vinte e três médicos alemães foram acusados de participarem de crimes contra a humanidade.Eram inconcebíveis os crimes cometidos pelos médicos alemães e americanos nos campos de concentração, com a exposição dos seres humanos à condições subumanas. Leaning salienta que os experimentos médicos realizados incluíam desde experimentos em altas atitudes, experimentos com bombas, congelamento e venenos até expe-rimentos com gás mostarda.

Vários médicos alemães argumentaram que seus experimentos não diferiam dos realizados previamente por médicos americanos e alemães. Além disso, mostraram que não havia lei internacional ou qualquer estatuto informal que diferenciasse o que era legal e ilegal em uma experimentação. Em 17 de abril de 1947, o Dr. Alexander submeteu uma seção intitulada “Experimentos Médicos Permitidos” ao Conselho Americano para Crimes de Guerra, introduzindo 6 princípios básicos e o conceito de “consenti-mento voluntário” na pesquisa clínica. Após a revisão do documento, formaram-se os 10 princípios do Código de Nuremberg, o primeiro documento sobre os princípios éticos em pesquisa com seres humanos.

A Segunda Guerra Mundial levou à origem da certeza de que a proteção dos direitos humanos

Boas Práticas clínicas: como aplicá-la na prática da condução dos estudos clínicos?

não poderia limitar-se a jurisdição de um Estado, devendo constituir tema de interesse da comunidade internacional.

Em 1964, a Associação Médica Mundial elaborou a Declaração de Helsinque, um docu-mento sobre princípios éticos para pesquisas médicas com seres humanos, que protege os direitos dos sujeitos da pesquisa e introduz o conceito de Comitê de Ética em Pesquisa.

Vale chamar a atenção de que, antes da Segunda Guerra Mundial, não existia nenhum tipo de declaração sobre os princípios éticos na experimentação humana. Somente em 1948, foi aprovada a Declaração Universal dos Direi- tos Humanos.

O período entre 1950 a 1970 foi marcado pelo amplo debate acerca dos direitos do homem. Nos EUA, durante esse período, ocorreram diversas violações aos direitos humanos de pacientes pertencentes a populações vulneráveis (prisioneiros e indivíduos mentalmente incapa-zes). Foram registradas diversas tragédias em pesquisas envolvendo seres humanos, nos quais os princípios éticos da autonomia, justiça, bene- ficência e não maleficência não foram respeitados.

Em 1966, Henry Beecher, médico anestesista de Harvard, publicou um artigo sobre pesquisas antiéticas realizadas nos EUA e publicadas em revistas médicas renomadas. Beecher chamou atenção para os experimentos que foram con-duzidos nos EUA, ressaltando que foram seme-lhantes às atrocidades cometidas aos seres humanos na época do nazismo. Sendo assim, seu artigo teve um importante impacto na criação das regulamentações envolvendo pesquisa em seres humanos.

Para o governo americano, a Declaração de Helsinque não foi considerada suficiente para garantir a proteção dos sujeitos da pesquisa, sendo necessário implementá-la como lei federal.

Mestre em Enfermagem pela ENSP/FioCruzEnfermeira de Pesquisa do INCA/MSGerente de Operações do Instituto COI


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Em 1977, a agência reguladora americana Food and Drug Administration (FDA) elaborou regras e ações punitivas e decidiu que os investigadores e patrocinadores teriam obrigações na condução dos estudos clínicos. Assim, em 1981, foram criadas as diretrizes das Boas Práticas Clínicas no país.

No período entre 1986 e 1990, na Comunidade Europeia, alguns documentos sobre o desenho e a condução dos estudos clínicos também foram elaborados. Em 1986, na Inglaterra, foi criado um Manual da Associação das Indústrias Farma-cêuticas inglesas. Em 1989, nos países nórdicos, foi estabelecido um manual de Good Clinical Practice (GCP). Na França, em 1991, o GCP foi implementado como lei local.

Em 1990, foi publicado o GCP da Comunidade Europeia e, em 1991, tornou-se operacional, sendo introduzido na sua legislação. A partir de 1994, todos os países já haviam introduzido o GCP nas suas legislações locais.

Em 1996, realizou-se a Conferência Interna-cional de Harmonização das Boas Práticas Clínicas (GCP/ICH), tendo como objetivo principal desenvolver um consenso científico acerca da segurança, eficácia e qualidade dos estudos clínicos. Participaram dessa Conferência representantes da indústria farmacêutica e autoridades regulatórias da Europa (European Federation of Pharmaceutical Industries’ Associations/Commission of the European Communities), dos EUA (The Pharmaceutical Manufactures Association/The Food and Drug Administration) e do Japão (The Japanese Pharmaceutical Manufactures Association/The Ministry of Health and Wealfare), por desenvolverem a maioria dos produtos farma-cêuticos e representarem os maiores mercados do mundo. Austrália, Canadá, países escandinavos e a Organização Mundial da Saúde (OMS) partici-param como observadores.

Sendo assim, o GCP foi definido como o “padrão de qualidade científica e ética internacional para

o desenho, condução, registro e relato de estudos clínicos que envolvam a participação de seres humanos”. A aderência a este padrão assegura que os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos da pesquisa e a credibilidade dos dados dos estudos clínicos estejam protegidos.

Neste contexto, o GCP/ICH constitui-se num dos principais documentos que norteiam a prática em pesquisa clínica, inclusive no Brasil, mesmo que este não tenha participado da sua elaboração.

Segundo Ball e Meeker-O´Connell, um estudo clínico mal desenhado, mal conduzido e mal monitorado traz inúmeras consequências para todos os envolvidos no processo, podendo impactar em prejuízos e/ou danos à saúde dos participantes da pesquisa, atrasos nas aprovações necessárias para comercialização do produto e atrasos na disponibilidade de novos tipos de tratamento à população.

É fundamental que os investigadores e a equipe do estudo (enfermeiros, farmacêuticos, técnicos do laboratório entre outros) estejam amplamente familiarizados com os padrões das Boas Práticas Clínicas para garantir a quali-dade dos dados e a proteção dos participantes da pesquisa.

No entanto, muitas vezes, há um desconhe-cimento da equipe em como aplicar esses padrões na prática, que ocasionam desvios das Boas Práticas Clínicas. Um dos caminhos para aumentar a adesão ao GCP é investir em treinamento da equipe, supervisão dos processos críticos para a condução dos estudos clínicos e a busca por melhoria contínua.

É necessário que as Boas Práticas Clínicas sejam realmente compreendidas e assimiladas pela equipe, não sendo vista apenas como mais uma burocracia a ser realizada. Os centros que investirem em capacitação e avaliação das diretri-zes do GCP estarão melhores qualificados para o desenho e a condução dos estudos clínicos.


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Introdução No estudo da prevenção do câncer de próstata,

a finasterida reduziu significativamente o risco de câncer de próstata, mas foi associada a um risco aumentado de doença de alto grau. Com até 18 anos de seguimento, foram analisadas as taxas de sobrevida de todos os participantes do estudo e daqueles com câncer de próstata.

resultados

Foram coletados dados sobre a incidência de câncer de próstata entre os participantes por mais um ano, depois que o primeiro relatório foi publicado em 2003. O índice de óbitos da Segurança Social foi pesquisado para avaliar o estado de sobrevivência dos indivíduos até o dia 31 de outubro de 2011.

Entre os 18.880 homens elegíveis submetidos à randomização, foi diagnosticado câncer de próstata em 989 de 9.423 (10,5%) no grupo que utilizou finasterida e 1.412 de 9.457 (14,9%) no grupo placebo (risco relativo no grupo finasterida: 0,70; IC95%: 0,65-0,76; P <0,001).

Dos homens que foram avaliados, 333 (3,5%) no grupo de finasterida e 286 (3,0%) no grupo placebo tiveram câncer de alto grau (score de Gleason de 7 a 10, com risco relativo de 1,17; IC 95%: 1,00-1,37; P = 0,05). Dos homens que morreram, 2.538 estavam no grupo finasterida e 2.496 estavam no grupo placebo, sendo as taxas de sobrevida em 15 anos de 78,0% e 78,2%, respectivamente.

A taxa de risco não ajustada para o óbito no grupo finasterida foi de 1,02 (IC 95%: 0,97-1,08; P = 0,46). As taxas de sobrevida de dez anos foram de 83,0% no grupo de finasterida e 80,9% no grupo de placebo para homens com câncer de próstata de baixo grau, e de 73,0% e 73,6%, respectivamente, para os indivíduos com câncer de próstata de alto grau.

ComentárIos

O uso de finasterida reduziu o risco de câncer de próstata em cerca de um terço dos indivíduos. Entretanto, o câncer de próstata de alto grau foi mais comum no grupo que utilizou a finasterida que no grupo placebo. Porém, após 18 anos de acompanhamento, não houve diferença significativa entre os grupos nas taxas de sobrevida global ou sobrevida após o diagnóstico de câncer de próstata.

PREVENÇÃ[email protected] Juliane musacchio

N Engl J Med. 2013 Aug 15;369(7):603-10. Long-term survival of participants in the prostate cancer prevention trial.Thompson IM Jr, Goodman PJ, Tangen CM, Parnes HL, Minasian LM, Godley PA, Lucia MS, Ford LG.

Figura – Sobrevida global de homenS com câncer de próStata, de acordo com o grau de neoplaSia

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Introdução O glioblastoma multiforme (GBM) é a neoplasia

cerebral maligna primária mais frequente na po-pulação adulta, com um prognóstico bastante desfavorável. Ele é classificado como grau IV pela classificação da OMS (Organização Mundial de Saúde), com sobrevida mediana de 14 meses após o diagnóstico, afetando principalmente a faixa etária de 35 a 70 anos, sem aparente caráter genético. A incidência desse tumor vem aumentando ao longo do tempo, principalmente na população idosa.

Em 2013 nos EUA, a incidência de tumores malignos cerebrais foi da ordem de 20 mil novos casos (20% desses foram glioblastoma), com uma mortalidade associada de 14 mil mortes. É de fato uma necessidade palpável a melhora dos resultados oncológicos nos tumores cerebrais primários, principalmente o GBM.

Diversos artigos já foram publicados para avaliação da influência do ácido valpróico no tratamento dessa neoplasia. Esse fármaco é sabi-damente um inibidor de histona deacetilase, com propriedades radiossensibilizantes para as células neoplásicas do glioblastoma e radio-protetoras para as células neuronais. (Eyal S, Yagen B, Sobol E, et al. The activity of antiepileptic drugs ashistone deacetylase inhibitors. Epilepsia 2004;45:737-744)resultados

Esse estudo publicado no Jornal Vermelho é uma análise retrospectiva com um número significativo de pacientes com diagnóstico de GBM (n= 544), que visa avaliar o impacto do uso do ácido valpróico na sobrevida global dos pacientes tratados com radioterapia, com ou sem quimioterapia, incluindo a temozolomida (TMZ). Outros estudos já foram realizados sobre o mesmo tema com resultados provocativos (Weller M, Gorlia T, Cairncross JG, et al. Prolonged surviAVl withAVlproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for glio-blastoma. Neurology 2011;77:1156-1164.)

[email protected] musacchio

int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jul 1;86(3):504-9.Valproic acid use during radiation therapy for glioblastoma associated with improved survival.Barker CA, Bishop AJ, Chang M, Beal K, Chan TA.

A sobrevida mediana dos pacientes foi ava-liada segundo a classe de RPA do RTOG (Recursive Partitioning Analysis classification system and criteria do Radiation Therapy Oncology Group), uso ou não de TMZ durante a radioterapia, uso ou não de medicação anticonvul-sivante durante a radioterapia, e presença ou não de crises convulsivas.

Como já era esperado, os pacientes com menor classe de RPA e que fizeram uso da TMZ apresentaram maior sobrevida mediana. O uso de anticonvulsivantes em princípio não havia tido impacto em sobrevida (13,8 vs 13,5 meses; p=0,95). Porém, quando dentro do grupo dos anticonvulsivantes se avaliou apenas o uso ou não do ácido valpróico, houve um aumento da sobrevida mediana de 16,9 meses versus 13,6 meses (p=0,16), respectivamente.

Quando era feita uma avaliação do uso do ácido valpróico e da TMZ, houve um incremento na sobrevida mediana com significância marginal quando ambos (ácido valpróico e TMZ) foram usados (23,9 meses vs 13,2 meses; p=0,26), que levou a um benefício marginalmente significativo, se o uso fosse concomitante (p=0,057).ComentárIos

Esse artigo retrospectivo, em conjunto com outros artigos publicados sobre o tema, constitui a base para a geração de uma hipótese para futuros trabalhos prospectivos, com o uso do ácido valpróico propiciando aumento de sobre-vida global, possivelmente por suas propriedades inibitórias sobre a enzima histona deacetilase.

Contudo, no presente momento, são precoces quaisquer conclusões, uma vez que o número de pacientes em uso do ácido valpróico foi de apenas 29 indivíduos (7% da amostra). Interes-sante notar que sabidamente o ácido valpróico diminui de forma pequena, porém significativa, a depuração da TMZ. O uso concomitante dessas duas medicações parece impactar positiva-mente na sobrevida global e deve ser alvo de estudos futuros.


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Introdução Foi realizada a análise da mutação do KRAS em 4

estudos de quimioterapia adjuvante (ACT) versus observação (OBS) para esclarecer o prognóstico e predição da mutação do KRAS nos pacientes com carcinoma de pulmão não-pequenas células (NSCLC). A mutação do KRAS foi determinada de “forma cega”. As análises exploratórias foram realizadas para caracterizar as relações entre o estado de mutação e subtipo com a sobrevida, utilizando-se o modelo multivariado de Cox.

resultados

Entre os 1.543 pacientes (763 em OBS e 780 em ACT) avaliados, 300 apresentaram mutações KRAS (codon 12, n=275; codon 13, n=24; codon 14, n=1). Nos pacientes em OBS, não existiram diferenças prognósticas para a sobrevida global em mutações do codon-12 (mutação versus wild type [WT] hazard ratio [HR] 1,04; IC95%: 0,77-1,40) ou codon-13 (HR 1,01; IC95%: 0,47-2,17). Nenhum benefício significa-tivo da ACT foi observado em WT-KRAS (ACT versus OBS HR 0,89; IC95%: 0,76-1,04; P=.15) ou mutações no codon-12 (HR 0,95; IC95%: 0,67-1,35; P=.77); com mutações no codon-13, a ACT foi deletéria (HR 5,78; IC95%: 2,06-16,2; P=.001; interação P=.002). Não houve efeito prognóstico para a substituição de um amino-ácido específico no codon 12. O efeito da ACT foi variável entre os pacientes com mutações no codon-12: G12A ou G12R (HR 0,66; P=0,48), G12C ou G12V (HR 0,94; P=0,77) e G12D ou G12S (HR 1,39; P=0,48; comparação de 4 RHs, incluindo WT, a interação P=0,76). Os pacientes em OBS com tumores com mutação de KRAS tiveram maior probabilidade de desenvolver um segundo câncer primário (HR 2,76; IC95%: 1,34-5,70; P=0,005), mas não em pacientes em ACT (HR 0,66; IC95%: 0,25-1,75; P=0,40; interação P= 0,02). ComentárIos

O status das mutações em KRAS não teve

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significado prognóstico neste grande estudo retrospectivo. A interação potencial em pacientes com mutações no codon 13 requer validação. Neste momento, o status de KRAS não pode ser recomendado para selecionar os pacientes com NSCLC para ACT. Embora a mutação de KRAS seja uma das primeiras e mais frequentes alterações moleculares descritas em NSCLC, seu real impacto na clínica ainda precisa ser melhor definido.

Figura 1 – Sobrevida global de pacienteS com nSclc com mutação de KraS no codon 13 em obServação (obS) e tratadoS com quimioterapia (act)

J Clin Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2173-81. Pooled analysis of the prognostic and predictive effects of KRas mutation status and KRas mutation subtype in early-stage resected non-small-cell lung cancer in four trials of adjuvant chemotherapy.Shepherd FA, Domerg C, Hainaut P, Jänne PA, Pignon JP, Graziano S, Douillard JY, Brambilla E, Le Chevalier T, Seymour L, Bourredjem A, Le Teuff G, Pirker R, Filipits M, Rosell R, Kratzke R, Bandarchi B, Ma X, Capelletti M, Soria JC, Tsao MS.

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alFigura 2 – riSco de deSenvolver uma neoplaSia Secundária noS pacienteS com nSclc em obServação conForme StatuS KraS

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Introdução O objetivo deste estudo multicêntrico, pros-

pectivo e randomizado foi avaliar o benefício do tratamento de consolidação com esquema multimedicamentoso em adultos jovens com leucemia mieloide aguda (LMA).

resultados

Entre dezembro de 2003 e novembro de 2009, 1.179 pacientes com idade mediana de 48 anos (variação: 16-60 anos) com LMA sem tratamento prévio foram aleatoriamente designados para receberem consolidação-padrão com alta dose de citarabina na dose de 18g/m2 de citarabina por 3 ciclos (3 x HD-AraC) ou consolidação com multiagentes no seguinte esquema: 2 ciclos de mitoxantrone na dose de 30mg/m2 associado à citarabina na dose de 12g/m2 e 1 ciclo de amsacrina na dose de 500mg/m2 com citarabina na dose de 10g/m2 (MAC/MAMAC/MAC). A realização de transplante autólogo e alogênico de células-tronco hematopoiéticas baseou-se em risco adaptado e prioridade. Após a terapia de indução, utilizando-se o esquema 7 + 3 com dose- padrão de citarabina e daunorubicina, a remis- são completa foi atingida em 65% dos pacientes.

[email protected] Juliane musacchio

Na avaliação de eficácia primária, não houve diferença significativa para sobrevida global (69% versus 64%; P=0,18) ou sobrevida livre de doença (46% versus 48%; P=0,99) entre os pacientes tratados com consolidação 3 x HD-AraC ou MAC / MAMAC / MAC. Além disso, o esquema de consolidação MAC / MAMAC / MAC levou à maior toxicidade gastrointestinal e hepática, além de uma maior taxa de infecção e sangramento, o que resultou em um número significativamente menor na sobrevida global em 3 anos (63% versus 72%, P=0,04).

ComentárIos

Nos pacientes jovens com LMA, a adição de mitoxantrone e amsacrina no esquema de consolidação com alta dose de citarabina não leva à melhora da sobrevida global e da sobrevida livre de doença e ainda confere toxicidade adicional, não sendo portanto indicada. Este estudo é de grande relevância clínica, uma vez que muitos estudos com resultados negativos não são publicados (viés de publicação), e isto nos leva, muitas vezes, a ficar sem respostas para perguntas simples por falta de informação.

J Clin Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2094-102. High-dose cytarabine consolidation with or without additional amsacrine and mitoxantrone in acute myeloid leukemia: results of the prospective randomized aML2003 trial.Schaich M, Parmentier S, Kramer M, Illmer T, Stölzel F, Röllig C, Thiede C, Hänel M, Schäfer-Eckart K, Aulitzky W, Einsele H, Ho AD, Serve H, Berdel WE, Mayer J, Schmitz N, Krause SW, Neubauer A, Baldus CD, Schetelig J, Bornhäuser M, Ehninger G.

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Figura – Sobrevida global e livre de doença entre oS pacienteS com lma tratadoS com 3 x hd-arac vS mac/mamac/mac na conSolidação


destaqUes

O tratamento multidisciplinar desponta nos últimos anos como um importante aspecto para o tratamento do câncer. Oncologistas clínicos, radioterapeutas e cirurgiões oncológicos passaram a trabalhar em equipes multidisciplinares com enfermeiros, nutricionistas e psicólogos entre diversas outras especialidades, buscando uma melhora no atendimento e no cuidado com os pacientes.

Possíveis benefícios da metformina contra o câncer de próstata

diogo auguSto rodrigueS da roSa

ascO 2013

Mais recentemente, outras especialidades médicas passaram a integrar o acompanhamento dos pacientes oncológicos gerando novos grupos transdisciplinares, como a cardioonco-logia, a oncogeriatria e a medicina paliativa.

No congresso da Sociedade Americana de Oncologia em 2013, a endocrinologia entrou em foco e uma atenção especial foi dada à discussão dos possíveis benefícios do tratamento da diabetes mellitus com a metformina para o tratamento do câncer de próstata.

A despeito dos novos tratamentos contra este tipo de câncer, sua taxa de mortalidade ainda é alta e novas medidas terapêuticas podem ser formas de promover o sistema imunológico do paciente a combater a doença, com melhora do prognóstico.

No Brasil, o câncer de próstata é o mais comum entre os homens, e a estimativa do INCA é de que, em 2013, haverá mais de 60.000 novos casos dessa doença, um risco estimado de 62 novos casos para cada 100 mil homens.¹ Um percentual significativo destes pacientes irá, a despeito dos tratamentos disponíveis, falecer devido à doença.

Um ponto-chave é entender que o metabolismo do câncer parece ser diferente do resto do corpo, com um crescimento descontrolado que depende, dentre outras coisas, da quantidade de açúcar disponível na circulação e das taxas de insulina que também aumentam com a hiperglicemia. A metformina tem a capacidade de diminuir os níveis de insulina ao controlar

a glicemia, e pode ter uma ação antitumoral específica, inibindo a via MAPK.

No trabalho canadense apresentado pelo Dr. David Margel, o uso da metformina foi associado a uma diminuição da mortalidade dos pacientes com câncer de próstata. Essa diminuição foi crescente de acordo com o tempo de tratamento. Em pacientes que fizeram uso deste medicamento por 6 meses, o risco de morte pelo tumor foi de 24%, enquanto que nos que receberam tratamento por 5 anos esse risco foi de apenas 7%.²

Esse ganho foi independente de outras comor-bidades ou situações clínicas e não se repetiu com outros hipoglicemiantes como as sulfoniluréias, as tiazolidinedionas e a insulina. Nesse estudo, também foi considerado o benefício clínico do uso das estatinas, que vem sendo associadas a uma possível diminuição da mortalidade pelo câncer de próstata.³

O próprio apresentador fez algumas críticas ao estudo, por ser retrospectivo, observacional, limitado a um banco de dados e por não considerar alguns aspectos-chave como os valores médios da glicemia e do PSA, não devendo, portanto, ser assumido como uma prática clínica, ao menos enquanto não houver mais estudos que comprovem os seus achados.

Esse trabalho é, sem dúvida, relevante por apresentar uma nova perspectiva para o trata-mento do câncer de próstata nos pacientes com diabetes mellitus, e demanda futuros estudos prospectivos, inclusive para pacientes não diabéticos. Em uma era em que se busca produzir 10

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e oferecer novas medicações, muitas vezes a um custo inalcançável para uma parte da população, uma velha e conhecida medicação de custo barato

O estudo DECISION é um ensaio clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, em que foi avaliado o papel de sorafenibe em câncer de tireoide iodorrefratário. Foram incluídos 417 pacientes em 89 centros na América do Norte, Europa e Ásia. Os critérios de inclusão estão listados abaixo e merecem maior ênfase, já que apenas pacientes com nítida progressão de doença foram aceitos. Este critério minimiza o uso desnecessário do tratamento em pacientes cuja doença pode evoluir de forma muito indolente. De nota, o grupo tratado com sorafenibe apresentou maior sobrevida livre de progressão (desfecho primário), com medianas de 10,8 vs 5,8 meses (HR 0,587; IC95%: 0,45-0,75; P<0,0001) e maior taxa de resposta (12,2% vs 0,5%; P<0,0001). Foi notado algum grau de redução tumoral em 73% dos casos, assim como melhora no controle dos sintomas.

Grupo de tumores de cabeça e Pescoço: sorafenibe melhora desfechos em câncer de tireoide

luiz henrique de lima araujo

Os eventos adversos foram típicos desse inibidor, incluindo disestesia palmo-plantar, diarreia, alopécia, fadiga e hipertensão arterial, estes geralmente controláveis.

Principais critérios de inclusão do estudo DECISION:

• Câncer de tireóide bem diferenciado (pa-pilífero, folicular ou pouco diferenciado), localmente avançado ou metastático;

• Doença refratária ao iodo:

- Pelo menos uma lesão alvo não captante de iodo, ou;

- Progressão de doença durante tratamento com iodo, ou;

- Dose cumulativa ≥ 600 mCi.

• Progressão de doença nos últimos 14 me-ses (RECIST)

• Supressão adequada de TSH (<0.5 mU/l)

e que mostre eficácia será muito bem-vinda na prática clínica.

No estudo E1308, os investigadores questionaram a possibilidade de se reduzir a dose de radioterapia (e por conseguinte, os efeitos colaterais a curto e longo prazo) em pacientes com tumores de orofaringe causados pelo HPV. Neste caso, 80 pacientes foram submetidos ao tratamento de indução com cisplatina, paclitaxel e cetuximabe por 3 ciclos. Destes, 62 pacientes respondedores foram submetidos ao tratamento definitivo, que consistiu em radioterapia de

intensidade modulada (IMRT) na dose de 54 Gy em 27 frações, combinado ao cetuximabe semanal. Os resultados preliminares mostraram uma taxa de sobrevida livre de progressão em 1 ano de 91% (IC 95% 0.80-0.96). Também foi observado que pacientes tabagistas e com tumores T4 tiveram piores resultados. Estes dados devem ser explorados após maior tempo de seguimento e confirmados em estudos maiores antes de se tornarem rotina.

Radioterapia em baixas doses é promissora em tumores causados por HPV


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Status de HPV é fator prognóstico na doença metastática ou recidivada

(54,4% vs 18,5%) e maior sobrevida (HR 2,66; P=0,02) que aqueles HPV-negativos. Importante ressaltar que os resultados foram similares quando HPV foi testado diretamente ou de forma indireta, através da expressão de p16. Com isto, a pesquisa de HPV passa a ser mandatória como fator de estratificação em ensaios clínicos que envolvam pacientes com doença metastática.

No estudo aTTom, foi avaliada a resposta ao tamoxifeno (TAM) adjuvante por 5 vs 10 anos. A menor recorrência (32% vs 28%; P=0,003) e a mortalidade por câncer de mama após 10 anos (redução de 25%) favoreceram o seu uso por 10 anos. O câncer de endométrio foi mais incidente (2,9% vs 1,3%), porém manteve baixa mortalidade (1,1 vs 0,6%; P=0,02). Assim, os estudos ATLAS e aTTom respaldam a adjuvância com TAM por 10 anos, sendo esta uma estratégia especialmente relevante nas pacientes de alto risco que se mantêm em pré menopausa após 5 anos de uso de TAM.

Em uma análise retrospective realizada pelo grupo canadense, com 1.831 pacientes, não encontrou diferença na sobrevida global e na recorrência entre a mastectomia e a cirurgia conservadora para as pacientes jovens, com <35 anos.

É bem demonstrado que a presença do HPV está associada a um melhor prognóstico em pacientes com tumores de cabeça e pescoço em estágios iniciais. Entretanto, a importância do HPV na doença metastática ou recorrente ainda não havia sido explorada de forma adequada. Na presente apresentação, em uma análise exploratória de dois estudos do ECOG, pacientes com tumores HPV-positivos apresentaram maior resposta objetiva

Novo anticorpo monoclonal contra EGFR é ativo em pacientes politratados

Sym004 é um anticorpo monoclonal anti-EGFR de segunda geração, que age em novos epítopos, capaz de induzir maior internalização e degradação do receptor. Neste estudo de fase II, o Sym004 foi testado em 26 pacientes com carcinoma escamoso da região da cabeça e pes-coço, após falha a outros anticorpos contra EGFR. Nesta primeira análise, 14 pacientes tiveram

estabilização da doença pelos critérios de RECIST, enquanto 8 pacientes tiveram algum grau de redução tumoral. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 2,7 meses (IC 95%: 1,4-4,7). Também foi observada redução na expressão de EGFR após o tratamento, tanto no tumor quanto em biópsias de pele, compatível com a atividade biológica desse agente.

câncer de mama: estudo attomhelaine pelluSo

Estudo AMAROS

No estudo AMAROS, foi avaliada a sobrevida livre de recorrência axilar (SLRa) em 5 anos com a randomização de pacientes em estádio T1N0, tratadas com mastectomia ou cirurgia conservadora, para dissecção ou radioterapia axilar, em caso de comprometimento de linfo-

nodo sentinela (sLN). Não houve diferença em SLRa, bem como em sobrevida global e sobrevida livre de doença. O linfedema foi mais frequente após a dissecção axilar (em 5 anos, 28 vs 14%; P<0,0001).


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Estudo CALGB 40601No CALGB 40601, foi comparado, em

neoadjuvância, o duplo bloqueio Her2 com trastuzumabe (T) e lapatinibe (L) + paclitaxel (P) (PTL) vs apenas T + P (PT). O esquema PTL não foi superior em relação à taxa de resposta patológica completa (pCR), que foi o objetivo primário do estudo (56 vs 46%). A heterogeneidade molecular

entre os tumores Her2 positivos diferenciou a sensibilidade ao bloqueio desta via, tornando-se variável a pCR entre os subtipos. A taxa de conversão de mastectomia para cirurgia conservadora com bloqueio Her2 neoadjuvante foi de 43%.

Estudo ACOSOG Z1041

A análise final do ACOSOG Z1041 onde foi comparada quimioterapia neoadjuvante com FEC seguida de P + T vs P + T seguido de FEC + T

confirmou a alta pCR documentada em 2007 (até 76,7%), porém o uso de T concomitante ao antracíclico não conferiu benefício adicional.

Estudo NOAHA atualização do estudo NOAH confirmou

uma sobrevida livre de doença superior com a quimioterapia neoadjuvante associada à T vs quimioterapia isolada (57,5 vs 43,3%; P=0,016).

A pCR também foi maior com T (86,5% vs 54,8%; P=0,008). Além da forte tendência para ganho de sobrevida global (73,5 vs 62,9%; P=0,055).

Estudo BOLERO 3

No estudo BOLERO 3, foi demonstrado um benefício na sobrevida livre de progressão com a associação de everolimus com vinorelbina e T em pacientes com câncer de mama metastático Her2

positivo resistente a T (7 vs 5,78 meses; P=0,0067). Esse foi o primeiro estudo onde foi avaliado o papel de inibidor da via mTor em câncer de mama Her 2 positivo.

referências bibliográficas

1. INCA – Estimativa 2012 do câncer no Brasil2. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, et al: Metformin use and all-cause andprostate cancer–specific mortality among men with diabetes. J Clin

Oncol doi:10.1200/JCO.2012.46.70433. Platz EA, Leitzmann MF, Visvanathan K, et al: Statin drugs and risk of advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 98:1819-1825, 2006


analisandO Os nÚmerOs dOs artiGOsJuliane musacchio

Em relação à uma doença, os médicos precisam de respostas a vários tipos gerais de questões como: o que é o diagnóstico, quais são os efeitos do tratamento e como a doença afeta o paciente ao longo do tempo.

Como exemplo, o que é o diagnóstico e quais são os efeitos do tratamento? A questão deve ser explicitamente definida, antes de se procurar a resposta. Por exemplo, existem 4 questões que devem ser consideradas na avaliação da eficácia de uma intervenção:

• Qual é a população relevante de pacientes?

• Que intervenção está sendo considerada?

• O que é a intervenção de comparação ou população de pacientes?

• Quais são os resultados de interesse (outcome)?

Estas quatro questões são comumente referidas como “PICO “.

A pesquisa só pode responder a perguntas específicas, uma de cada vez. A busca das melhores respostas para as perguntas de pesquisa clínica começa com uma definição firme da questão.

Até recentemente, os médicos tiveram de depender de colegas e livros impressos para chegar à uma informação clínica. Esses recursos são familiares e podem ser convenientes. No entanto, em campos de movimento rápido, os livros podem estar desatualizados, mesmo no momento da impressão, e tornam-se cada dia mais.

Os colegas e os consultores podem não estar disponíveis quando eles foram necessários e po-dem ter preconceitos ocultos. O número de revistas que se pode realmente ler oferece apenas uma amostra limitada de novos desenvolvimentos.

Entretanto, a informação é relativamente fácil de se encontrar na era eletrônica. A princípio,

Gestão de conhecimento dos médicos

Diretora Administrativa e Operacional do Instituto COIGerente de Hematologia do Grupo COIMestre e Doutora em Medicina pela UFRJ

quase todas as informações do mundo estão disponíveis instantaneamente. Os médicos que querem se manter atualizados com a literatura médica e procurar a melhor informação devem investir tempo no desenvolvimento de seus recursos eletrônicos e encontrar publicações que selecionam e sintetizam a melhor evidência.

O grande volume de informações de fácil acesso cria um novo desafio: manter-se com novas informações e encontrar as melhores respostas disponíveis para perguntas específicas no meio de todas as informações.

Desta forma, surge a “Gestão do Conhecimento”, que é um termo para formas eficazes e eficientes de encontrar e organizar a melhor informação disponível.

Não é possível para um médico acompanhar todos os novos desenvolvimentos importantes simplesmente lendo algumas revistas. Um profissional que lê 5 das revistas de mais alto rendimento (por exemplo, New England Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, Journal of the American Medical Association, Lancet, e principais revistas de especialidades) iria encontrar apenas metade dos mais relevantes artigos em medicina interna. Para manter uma vigilância completa sobre os novos desenvolvimentos em medicina interna, a pesquisa e classificação deve ser delegada a outra pessoa. Entre as opções, temos:

• Site UpToDate: editores e autores do UpTo Date revém o programa continuamente. As novas informações são destaque em cada nova ver- são, e a data em que o tópico foi atualizado pela última vez é conhecida no início de cada revisão do tópico. Outros livros estão encontrando manei-ras de atualizar regularmente, mas os leitores devem estar cientes de quantas vezes cada parte da base de informações é atualizada e quando a última atualização de cada seção foi feita. 14

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• ACP Journal Club: publicado mensalmente na revista Annals of Internal Medicine. Revê as revistas médicas de todo o mundo em medicina interna, seleciona os principais artigos com critérios explícitos e resume os critérios com resumos estruturados e comentários de um especialista, um artigo por página.

• The Medical Letter: uma revisão quinzenal de medicamentos, incluindo eficácia, mecanismo de ação, eventos adversos, interações medica-mentosas e custo (disponível em versão impressa e em versão eletrônica em [email protected] e The Letter Medical , Inc., 145 Huguenot Street , Suite 312 , New Rochelle, NY 10801 , 800-211-2769 ).

• Evidence-Based Medicine for Primary Care and Internal Medicine (http://ebm.bmj.com): uma revisão sistemática da literatura médica, semelhante a ACP Journal Club, mas voltado especificamente para os médicos de cuida- dos primários.

• Journal Watch: uma publicação mensal da Sociedade Médica de Massachusetts, que fornece resumos de artigos recentes com comentários Journal Watch está disponível online e em versão impressa e fornece alertas de notícias médicas todos os dias úteis (www.jwatch.org e Massachusetts Medical Society , 860 Winter St , Waltham , MA 02451 , 781-893-4610 ) .

• RSS (“Really Simple Syndication”): permite aos usuários agregar informações de vários sites, uma vez quando publicado. Exemplos de sites que podem ser úteis para os médicos são aqueles para notícias, MEDLINE, sociedades, revistas e agências de concessão.

As qualidades de fontes de informação úteis para os clínicos incluem acesso rápido (dentro de minutos para que as informações possam orientar as decisões clínicas que possam surgir, e a aprendizagem é promovida pelas respostas que vêm logo após as perguntas (“just in time de

aprendizagem”); voltado para a questão clínica específica; informações de pesquisa atual baseada em evidências; portáteis, como muitos médicos se deslocar de um lugar para outro; e fácil de usar.

Porém, os médicos devem ter a capacidade de fazer uma análise em profundidade dos artigos de pesquisa que são especialmente importantes para a sua prática e aqueles que são controversos. Eles devem estar em uma posição para experimentar e analisar criticamente os sozinhos ou com os colegas. Os elementos básicos de leitura crítica são:

• A validade interna - Os resultados da investigação clínica são corretos para os pacientes do estudo? A validade interna geralmente é ameaçada por 2 processos: preconceito e oportunidade.

O viés é um erro sistemático (por exemplo, na montagem de pacientes para estudo, destinando-os a grupos de comparação) em que o resultado observado pode produzir uma impressão enganosa do verdadeiro efeito.

Já a chance é o erro aleatório, inerente a todas as observações. A probabilidade de efeitos casuais podem ser minimizados através do estudo de um grande número de pacientes e é descrita por valores p (a probabilidade de um resultado falso-positivo), o poder (a probabilidade de um resultado falso-negativo) e pelos intervalos de confiança (para o intervalo que é provável que incluem o tamanho do verdadeiro efeito), já discutidos em edições anteriores.

• Generalização - Os resultados do estudo são aplicáveis aos meus pacientes? Os pacientes do estudo são normalmente selecionados em detrimento aos pacientes da prática habitual. Eles são referidos por centros médicos acadêmicos, cumprem critérios rigorosos para a doença em questão, não têm outras doenças, e estão dispostos a cooperar. Como resultado,


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eles podem ser sistematicamente diferentes dos pacientes que a maioria dos médicos vê no dia a dia. Dessa maneira, os resultados da investigação devem ser avaliados e deve ser definido se os pacientes do estudo são semelhantes o suficiente, para ser um guia para o cuidado no dia a dia, ou como a orientação deve ser modificada para atender a um paciente individual.

O projeto de pesquisa apropriado depende da questão. Como exemplo, um estudo controlado randomizado é o melhor estudo para avaliação dos efeitos de uma intervenção, enquanto um estudo transversal é o melhor para a avaliação do desempenho de um teste de diagnóstico.

Há muitas oportunidades para aprender habilidades de leitura crítica de livros, artigos de revistas, cursos e sessões especiais de encontros profissionais. A avaliação crítica completa, um artigo de cada vez é demorado e não é viável para a maioria dos médicos praticantes. Uma variedade de atalhos, de eficácia variável, é usados para delegar apreciação crítica, como confiar em uma respeitada revista ou colega de confiança. Os leitores devem entender que essas abordagens estão longe de serem perfeitas. Em um estudo dos efeitos da revisão por pares e edição sobre a qualidade da informação em artigos publicados na revista Annals of Internal Medicine, artigos que

foram melhorados estavam muito aquém da perfeição após cuidadosa revisão.

As habilidades de leitura crítica podem ajudar os médicos a fazerem escolhas mais sábias de fontes de informação - por exemplo, ao olhar para o que eles citam como evidência e como eles pesam evidências de estudos conflitantes. Essas habilidades também fazem a leitura informal mais eficiente, tornando-a mais fácil de se concen-trar em artigos especialmente fortes e pular os mais fracos.

Um corpo substancial de pesquisas, bem como a experiência prática, tem demonstrado que todos nós, como nos preocupamos com os pacientes, nos envolvemos em erros sistemáticos de omissão ou comissão em relação à melhor evidência de pesquisa disponível. Exemplos proeminentes são a prescrição generalizada de antibióticos para a tosse aguda ou o uso de testes radiológicos para a dor lombar aguda sem complicações.

Em alguns casos , a falta de prática, de acordo com a melhor evidência atual, é por ignorância. Mas o conhecimento por si só raramente muda o comportamento. Normalmente, nenhuma influência é forte o suficiente para fazer mu- danças importantes, e as combinações são necessárias. Em geral, a mudança de comporta-mento clínico não requer apenas informações, mas também um tempo reservado para repensar os hábitos da prática.


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A personagem Nicole, da novela Amor à Vida da Rede Globo, teve o diagnóstico da sua doença revelado: linfoma de Hodgkin em estádio IV. Ela tem um tipo de linfoma que atinge índices de remissão entre 80% e 90%. Sobre os sintomas apresentados, salienta-se que é absolutamente incomum a manifestação clínica inicial apresentada pela paciente-personagem, que teve lesões cutâneas como sinal indicador de doença. Uma vez que, entre os sinais e sintomas mais frequentes, estão o aparecimento de gânglios aumentados, febre, sudorese e emagrecimento.

As manchas vermelhas na pele que não têm prurido podem ser indícios de um problema mais grave de saúde como câncer, principalmente se aumentarem de tamanho e sangrarem. O câncer de pele costuma aparecer em áreas mais expostas ao sol e é mais comum nas pessoas de pele e olhos claros. Dentre eles, o mais grave é o melanoma, que dependendo do estadiamento (localizado ou disseminado), pode variar de tratamento e prognóstico. Nos casos localizados, o paciente pode ficar curado somente com cirurgia local e nos casos mais avançados, pode precisar de tratamento com imunoquimioterapia e radiote-rapia, com pior prognóstico.

Entretanto, as manchas vermelhas na pele, assim como aquelas apresentadas pela personagem da novela, podem indicar alterações hematológicas como trombocitopenia imune primária (PTI), que é tratada com imunossupressores como corticoides e tem um curso bastante favorável. Portanto, quando uma pessoa chega ao hospital queixando-se de manchas vermelhas na pele, sem qualquer outro sintoma aparente, o médico já deve imaginar algo do gênero e solicitar alguns exames, incluindo hemograma completo.

No entanto, se houver também alteração de células vermelhas e/ou brancas no hemograma, há a possibilidade de alguma doença hematológica mais grave como aplasia de medula ou leucemia aguda. Neste caso, o paciente deve permanecer internado e o tratamento de primeira linha é com medicações intravenosas, com chance de cura. O exame definidor do diagnóstico, neste caso, é o aspirado de medula óssea.

Por fim, uma outra possibilidade de câncer para manchas vermelhas na pele seria o linfoma não-Hodgkin primário de pele ou uma manifestação cutânea de um linfoma disseminado. O estadia-mento da doença depende da presença de aumento de linfonodos em outras partes do corpo.

A pele é o segundo sítio extranodal, isto é, fora dos gânglios, mais comumente acometido pelo linfoma, atrás somente do trato gastrointestinal. O diagnóstico é feito por biópsia da lesão e o tratamento envolve quimioterapia, radioterapia ou ambos. A chance de cura é alta quando tratado adequadamente. O linfoma de Hodgkin possui taxas de cura em torno de 80% (nos casos avançados) a 90% (em casos de doença localizada), o que faz essa neoplasia ser uma das maiores vitórias da oncologia.

manchas vermelhas na pele podem indicar um tipo de câncer?

Juliane musacchio Diretora Administrativa e Operacional do Instituto COIGerente de Hematologia do Grupo COIMestre e Doutora em Medicina pela UFRJ


casO clÍnicOJuliane musacchio

Histoplasmose disseminada em paciente imunocompe-tente: relato de caso e revisão da literatura

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resumo do Caso

ALVF, 38 anos, sexo masculino, com diagnós-tico de diabetes mellitus tipo 1 desde os 7 anos de idade e hipertensão arterial sistêmica há 15 anos. Há mais de 2 anos não mantinha acompanhamento médico nem realizava exames de rotina. O resultado da hemoglobina glicosilada de admissão foi de 11,4%.

Em junho de 2013, apresentou dor pleurítica e tosse. Foi internado, no fim de julho, com quadro de sepse pulmonar com hepatização de lobo superior de pulmão direito e insufi- ciência renal aguda. Fez uso de tazocin e claritromicina sem melhora clínica nem laboratorial, com manutenção de febre. O exame de hemograma revelava 18.000 leucócitos/mm3 e aumento mantido de escórias nitrogenadas com necessidade de hemodiálise.

Foi então trocado esquema antibiótico para meropenem e targocid, após nova coleta de culturas, tendo também feito uso empírico de cancidas por 10 dias. Os resultados das culturas (sangue, urina e cateter) foram normais.

Evoluiu com quadro de serosite com derrame pleural bilateral volumoso, sendo necessária drenagem cirúrgica. Os exames, nessa época, revelaram anemia persistente, eosinofilia e trombocitopenia transitória que melhorou após suspensão do clexane, além de aumento de bilirrubina direta, fosfatase alcalina e gamaGT. O exame de ultrassonografia abdominal mostrou a presença de hepatoesplenomegalia.

Foi então iniciado corticoide e solicitado parecer à Hematologia após aparecimento de leucopenia grave (700 leucócitos/mm3). Reali- zado aspirado de medula óssea com a presença de microorganismos intracelulares de formato ovalado em células precursoras na medula óssea: H. capsulatum.

Feito o diagnóstico de histoplasmose dissemi-nada e iniciado tratamento com anfotericina B lipossomal com boa resposta clínica e laboratorial. No momento, em excelente estado geral em uso de itraconazol.

revIsão da lIteratura

A histoplasmose é uma micose endêmica comum que é geralmente assintomática, mas ocasionalmente resulta em doença grave. A histoplasmose e seu agente causador, o Histoplasma capsulatum, são encontrados em todo o mundo, mas particularmente na Amé-rica do Norte e Central. Nos Estados Unidos, a infecção é mais comum nos estados do meio-oeste localizadas nos vales de Ohio e do rio Mississippi. Entre as micoses, é a causa mais comum para a hospitalização.

A histoplasmose disseminada é uma infecção extrapulmonar progressiva. A disseminação hematogênica provavelmente ocorre, na maioria dos pacientes, durante a infecção aguda, antes de imunidade celular se desenvolver. A doença disseminada ocorre em aproxima-damente 1 em 2.000 pacientes com infecção aguda. A maioria dos pacientes que desenvolvem histoplasmose disseminada são indivíduos imunossuprimidos (por exemplo, AIDS, trans-plantes de órgãos sólidos, tratamento com inibidores de fator de necrose tumoral alfa) ou estão nos extremos de idade. Além disso, a histoplasmose disseminada progressiva crônica raramente ocorre em adultos mais velhos, sem condições imunossupressoras conhecidos.

O diagnóstico de histoplasmose dissemi-nada requer um alto índice de suspeição, o reconhecimento dos modos mais comuns de apresentação e a familiaridade com os testes de diagnóstico apropriados. O tratamento é altamente eficaz, mas a recaída pode ocorrer em indivíduos imunodeprimidos

Diretora Administrativa e Operacional do Instituto COIGerente de Hematologia do Grupo COIMestre e Doutora em Medicina pela UFRJ


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FiguraS – preSença de microorganiSmoS intracelulareS de Formato ovalado em célulaS precurSoraS na medula óSSea. coloração de Wright e giemSa. h. capSulatum

Os sintomas mais comuns da histoplasmose disseminada são febre, fadiga e perda de peso. Os sintomas e sinais podem indicar o envol-vimento de locais específicos tais como a pele, orofaringe, trato gastrointestinal, sistema nervo-so central e as glândulas suprarrenais.

O diagnóstico diferencial em tais pacientes inclui neoplasia, infecção (por exemplo, tuberculose e outras doenças por fungos), ou doença inflama-tória (por exemplo, doença inflamatória do intestino , sarcoidose).

A imunossupressão é um forte fator de risco para a disseminação em pacientes com histo-plasmose. A demonstração microscópica ou o isolamento do histoplasma de sítios extra-pulmonares fornece a prova de difusão em pacientes com histoplasmose.

Uma variedade de anormalidades clínicas, radiológicas e laboratoriais podem dar uma pista sobre os locais de envolvimento na histoplasmose disseminada, como linfadeno-megalia periférica, hepatomegalia, espleno-megalia, lesões de pele, lesões nas mucosas, estado mental alterado ou anormalidades neurológicas; anemia, leucopenia e/ou trombo-citopenia, sugerindo o envolvimento da medula óssea ou do baço; elevações das transaminases séricas, fosfatase alcalina e/ou bilirrubina,

sugerindo envolvimento hepático; elevação de lactato desidrogenase e valores de ferritina; infiltrado intersticial ou reticulonodulares na radiografia de tórax; achados de pleocitose linfocítica, proteína elevada e baixa concentração de glucose no líquor.

A biópsia da lesão de pele, lesão da mucosa, de medula óssea ou de outro tecido pode revelar as típicas estruturas fúngicas mícron de H. capsulatum. Embora o microorganismo, por vezes, possa ser demonstrado pela hematoxilina e eosina, ele é melhor visualizado utilizando-se prata metenamina ou ácido periódico de Schiff (PAS). Em uma análise retrospectiva, as leveduras foram vistas em secreções respira-tórias em 86%, em biópsia de pulmão em 77 % e em medula óssea em 60% dos casos.

As principais opções de tratamento são a anfotericina B em uma de suas formulações lipídicas ou uma medicação azólica, principal-mente o itraconazol. A escolha do medicamento depende da gravidade da doença.

A duração ótima do itraconazole não é conhe-cida. O tratamento por pelo menos um ano é preferível, pois reduz o risco de recaída. A manu-tenção crônica pode ser necessária em indivíduos imunossuprimidos e naqueles que tiveram uma recaída após um ano de tratamento.


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A incidência do câncer de cabeça e pescoço no Brasil tem aumentado a cada ano. A ocorrência é maior em homens que em mulheres e, geralmente, o seu aparecimento está associado ao etilismo e tabagismo, entre outros fatores.

Esse paciente deve ser tratado por uma equipe multidisciplinar. Devido ao tratamento, muitos são os sintomas apresentados pelos pacientes como disfagia, odinofagia, xerostomia e alteração de paladar. Esses sintomas podem influenciar diretamente na sua ingestão energética e levar ao emagrecimento, que pode ocorrer antes mesmo do diagnóstico.

A terapia nutricional precoce busca manter ou melhorar o estado nutricional desse paciente. Em recente artigo de revisão sistemática publicado na revista CLINICAL NUTRITION (n.32;2013), os autores Langius e Zandbergen avaliaram o efeito da intervenção nutricional sobre o estado nutricional, a qualidade de vida e a taxa de mortalidade em pacientes com câncer de cabeça e pescoço tratados com radioterapia, quimioterapia ou ambos.

Foi conduzida uma busca sistemática por ensaios clínicos randomizados em vários bancos de dados. As palavras-chave utilizadas foram “carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço”, “radioterapia”, “quimioterapia”, ”inter- venção nutricional” e “ensaios clínicos rando-mizados”. Não houve restrição para o ano de publicação, mas os estudos selecionados foram em inglês e alemão.

Sobre os critérios de elegibilidade, foram incluídos estudos com indivíduos com mais de 18 anos e que foram tratados com radioterapia ou quimiorradioterapia, como proposta primária ou após a cirurgia. Mais de 2∕3 dos participantes

foram pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

Além disso, qualquer intervenção para a manutenção ou a melhora do estado nutricional antes, durante ou após à radioterapia ou quimior-radioterapia foi incluída na revisão. Para o quesito suporte nutricional, foram considerados o atendimento individualizado, a suplementação nutricional oral, a nutrição enteral, a nutrição parenteral, a imunonutrição e a combinação desses elementos. Por fim, foram incluídos estudos que levavam em consideração os objetivos primários deste estudo.

Após a rigorosa revisão dos autores, com direito a discussão em grupo para um consenso, foram selecionados 10 ensaios clínicos randomi-zados com 536 pacientes. As publicações data-vam de 1984 a 2012. A maioria dos estudos possuía amostras pequenas que iam de 23 a 134 participantes.

Os artigos possuíam diferentes abordagens e, para melhor avaliação dos resultados, foi necessário agrupar os dados em uma tabela. Mesmo assim, não foi possível realizar uma meta-análise para aumentar a precisão do estudo.

Os autores concluíram que, comparado ao grupo que não teve aconselhamento nutricional ou que foi orientado por um enfermeiro (orientação geral), o grupo de pacientes que recebeu aconse-lhamento nutricional individualizado mostrou efeitos benéficos consistentes na ingestão energé-tica e protéica, no status nutricional e na qualidade de vida. Porém, mais estudos são necessários para confirmação desse achado.

importância do estado nutricional para os pacientes em radioterapia de cabeça e pescoço

NutRiÇÃOluciana fialho fernandes

mÔnica benarroz

Nutricionistas do Grupo COI

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