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i UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS DIAGNÓSTICO PRECOCE DE INSUFICIÊNCIA RENAL EM CÃES Thaís Domingos Meneses Orientadora: Maria Clorinda Soares Fioravanti GOIÂNIA 2011

DIAGNÓSTICO PRECOCE DE INSUFICIÊNCIA RENAL … · 2.1 Insuficiência renal Os néfrons consistem na unidade organizacional básica do rim, apresentando um leito capilar especializado,

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL

Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS

DIAGNÓSTICO PRECOCE DE INSUFICIÊNCIA RENAL EM CÃES

Thaís Domingos Meneses

Orientadora: Maria Clorinda Soares Fioravanti

GOIÂNIA

2011

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THAÍS DOMINGOS MENESES

DIAGNÓSTICO PRECOCE DE INSUFICIÊNCIA RENAL EM CÃES

Seminário apresentado junto à Disciplina Seminários

Aplicados do Programa de Pós-Graduação em

Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia

da Universidade Federal de Goiás

Nível: Mestrado

Área de Concentração:

Patologia, Clínica e Cirurgia Animal

Linha de Pesquisa:

Alterações clínicas e laboratoriais dos animais

e meios auxiliares de diagnóstico

Orientadora:

Prof.ª Dr.ª Maria Clorinda Soares Fioravanti - UFG

Comitê de Orientação:

Prof. Dr. Marcello Rodrigues da Roza - UFG

Dr.a Patrícia Lorena da Silva Neves Guimarães - UFG

GOIÂNIA

2011

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO........................................................................................... 1

2 REVISÃO DE LITERATURA...................................................................... 3

2.1 Insuficiência renal................................................................................... 3

2.1.1 Azotemia e uremia............................................................................. 6

2.2 Provas de lesão renal............................................................................ 9

2.2.1 Proteinúria e microalbuminúria........................................................... 9

2.2.2 Relação proteína:creatinina urinária .................................................. 13

2.2.3 Gama glutamiltransferase urinária (GGT)......................................... 15

2.3 Provas de função renal.......................................................................... 17

2.3.1 Uréia................................................................................................... 17

2.3.2 Creatinina........................................................................................... 19

2.3.3 Densidade urinária (DU)..................................................................... 22

2.3.4 Cistatina C.......................................................................................... 27

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................................... 34

REFERÊNCIAS........................................................................................... 35

1

1 INTRODUÇÃO

O rim é responsável por funções reguladoras, excretoras e endócrinas,

sendo essencial para a manutenção do equilíbrio hídrico, eletrolítico,

homeostático e ácido-básico (STRASINGER, 1996).

Está bem estabelecido que a função renal declina de maneira

progressiva na maioria das enfermidades que acometem o órgão, resultando em

complicações como hipertensão arterial, desnutrição, anemia, osteodistrofia,

neuropatia e qualidade de vida insatisfatória (MARTINEZ et al., 2003; HOJS et al.,

2006; STEVENS et al., 2006).

A insuficiência renal apresenta duas fases, aguda e crônica. A fase

aguda é caracterizada pela reversibilidade dos danos morfológicos, podendo

haver restauração da função do néfron, enquanto que a fase crônica é marcada

por lesões estruturais e funcionais irreversíveis, sendo esta a forma de maior

prevalência da afecção renal em cães e gatos (BROWN et al., 1997; POLZIN et

al., 1997). Portanto, nota-se um limite na recuperação da funcionalidade do órgão

pois as alterações estruturais nem sempre são acompanhadas por recuperação

funcional (POLZIN et al.,1997).

A estrutura e função renal devem ser avaliadas separadamente. Os

testes usados para detectar a presença de alteração na estrutura renal incluem

urinálise, exames de imagem e biópsia renal, entretanto, outros exames, que

evidencia lesão morfológica precoce, devem ser instituídos na rotina clínica, tais

como as enzimas urinárias, que são sensíveis indicadores de lesão renal (FINCO,

1989; LANIS et al., 2008).

A função renal pode ser mensurada por testes que avaliam a

permeabilidade glomerular, a capacidade de concentração renal e,

principalmente, a taxa de filtração glomerular, a qual é geralmente avaliada pela

quantificação de um marcador glomerular, que deve ser eliminado do organismo

via renal (PRATES et al., 2007).

Alguns exames laboratoriais permitem localizar e identificar lesões

renais precoces, antes do desenvolvimento do estágio inicial da doença (POLZIN

et al., 1997). A importância disso refere-se ao fato de que, uma lesão inicial em

determinada localização do néfron pode progredir para as estruturas adjacentes,

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danificando-as e ocasionando alterações morfológicas (POLZIN et al, 1997;

NELSON & COUTO, 2001).

Assim, o estabelecimento de um diagnóstico precoce é primordial para

instituição de medidas que auxiliem na recuperação do órgão, antes que o

organismo desempenhe mecanismos metabólicos adaptativos e compensatórios

que culminem na impossibilidade de reverter o quadro patológico,

comprometendo a qualidade de vida do animal com redução da sua sobrevida. A

avaliação da função renal é a chave para o diagnóstico, monitorização e manejo

das doenças renais, bem como para o cálculo adequado de doses dos fármacos

que são excretadas pelos rins (STEVENS et al., 2006).

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2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 Insuficiência renal

Os néfrons consistem na unidade organizacional básica do rim,

apresentando um leito capilar especializado, denominado glomérulo, envolto por

um epitélio urinário, denominado cápsula de bowman, que está conectado a uma

sucessão de segmentos epiteliais especializados, os túbulos renais. Essa é a

unidade morfofuncional responsável pela filtração do plasma e formação da urina,

de forma que, o total de urina produzida pelo rim será a soma da urina produzida

por todos os néfrons do órgão. O número de néfrons de um rim varia conforme a

espécie e, dentro da mesma espécie, varia conforme o tamanho do animal, entre

800 e 8 milhões (GARCIA-NAVARRO, 1996; MOTTA, 2009).

As doenças renais em cães são desencadeadas por desordens de

etiologia variada que induzem alterações estruturais e funcionais do órgão

(SPARGOS & HAAS, 1994). Sabe-se que a função renal é essencial para a

manutenção do equilíbrio hídrico, eletrolítico, homeostático e ácido-básico,

eliminando produtos de excreção do metabolismo corporal, controlando as

concentrações da maioria dos constituintes do sangue e dos líquidos intracelular e

intersticial por meio dos mecanismos de reabsorção e secreção, caracterizando

os rins como órgãos excretores e reguladores. Além disso, contribuem para para

a eritropoiese e são responsáveis pela liberação de hormônios para o controle da

pressão sanguínea (STRASINGER, 1996).

O auxílio na manutenção da homeostasia do meio interno ocorre por

meio de três fatores: a filtração, a reabsorção e a secreção, tendo como produto

final a urina (Figura 1). Esse é um processo mecânico, que independe do gasto

de energia, sendo necessária adequada perfusão sangüínea ao órgão,

processamento correto do ultrafiltrado do sangue pelos glomérulos e túbulos

renais e transporte de urina ao longo de condutos desobstruídos (GARCIA-

NAVARRO, 1996).

A irrigação do néfron se faz pela arteríola aferente, a qual forma o

glomérulo e continua, a partir daí, com o nome de arteríola eferente. A arteríola

4

eferente se ramifica, capilarizando-se ao redor dos túbulos, irrigando-os e

recebendo o produto de sua reabsorção. Esses capilares dão início à rede venosa

responsável pela circulação de retorno, formando-se as vênulas, que vão unindo-

se entre si para formar as diversas veias que, finalmente, constituem a veia renal

(GARCIA-NAVARRO, 1996).

O sangue que chega ao néfron pela arteríola aferente é filtrado no

capilar glomerular gerando um líquido, o filtrado glomerular. Esse líquido

apresenta composição química semelhante ao plasma, mas é destituído de

proteínas. Em sua passagem pelos túbulos renais, ocorre a reabsorção de

substâncias importantes para o organismo, como a glicose, uma parte de água,

aminoácidos e vários íons. O produto final, não reabsorvido nos túbulos renais,

constitui a urina (CASTIGLIA & VIANNA, 1992).

Figura 1: Eventos biofísicos envolvidos na produção de urina

Fonte: http://www.ibb.unesp.br

eferente

aferente

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Os animais apresentam reserva funcional correspondente à quantidade

de néfrons necessários para manter a função renal. Em cães e gatos sadios essa

reserva é maior que 50% (NELSON & COUTO, 2001; GREGORY, 2003).

Após a injúria renal são observadas alterações metabólicas adaptativas

e compensatórias, como hipertrofia e hiperplasia dos néfrons normais, na

tentativa de manter a função do órgão. Entretanto, quando esses néfrons

hipertrofiados não conseguem mais manter a função renal adequada, os rins

tornam-se afuncionais. Assim sendo, a insuficiência renal instala-se quando

ocorre perda significativa da reserva funcional do órgão, correspondente a 75%

da população total de néfrons. Esse processo poderá ocorrer mediante qualquer

lesão progressiva do tecido renal e os danos podem afetar, primariamente, os

glomérulos, os túbulos, o tecido intersticial ou a vasculatura renal (SPARGOS &

HAAS, 1994; POLZIN et al., 1997; NELSON & COUTO, 2001; GREGORY, 2003)

A fase aguda corresponde ao momento de instalação do quadro clínico

mediante a estabilização da função renal por mecanismos compensatórios

atuantes. Quanto mais precocemente essa fase for detectada, maior será a

chance de êxito na reversibilidade dos danos morfológicos e, às vezes,

funcionais. O quadro tem caráter progressivo e pode manter-se por semanas e,

ás vezes, meses, até que as alterações adaptativas iniciais sejam substituídas por

alterações destrutivas de gravidade variável como atrofia, inflamação, fibrose e

mineralização, caracterizando a fase crônica, em que não há regeneração

funcional (POLZIN et al., 1997). O diagnóstico da enfermidade renal ocorre com

maior freqüência entre seis a sete anos em cães e entre sete a oito anos em

gatos (BROWN et al., 1997; LUSTOZA & KOGIKA, 2003).

A taxa de filtração glomerular (TFG) é o principal indicador da função

renal, sendo definida como clearance de uma substância presente no plasma,

metabolizada exclusivamente pelos rins e filtrada livremente pelos glomérulos. Na

insuficiência renal há um declínio, súbito ou lento, no ritmo de filtração glomerular,

que determina decréscimo variável no volume urinário e retenção, entre outros, de

dejetos nitrogenados, substâncias indesejáveis ao organismo, provenientes do

catabolismo de proteínas e ácidos nucléicos, que, em condições fisiológicas, são

eliminados pela urina. Na rotina laboratorial, a dosagem desses compostos no

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organismo faz parte da avaliação do status renal do paciente (CASTIGLIA &

VIANNA, 1992; MOTTA, 2009; GABRIEL et al., 2011).

2.1.1 Azotemia e uremia

A redução da quantidade de néfrons funcionais acarreta em queda da

TFG. Nessa condição, os produtos provenientes da degradação protéica,

normalmente excretados pela urina, deixam de ser filtrados pelos rins, resultando

em retenção e acúmulo na circulação. A azotemia refere-se ao excesso desses

componentes nitrogenados no sangue circulante, sendo rotineiramente detectada

pelo aumento de uréia e creatinina sérica (FINCO, 1995; NELSON & COUTO,

2001; STOCKHAM & SCOTT, 2002).

A uremia é a manifestação clínica secundária à azotemia, assim sendo,

na ausência de sinais clínicos o animal está azotêmico mas não está urêmico.

Geralmente a uremia é o estágio clínico final no qual todas as alterações

progressivas generalizadas confluem, ocorrendo maior comprometimento da

função do órgão. O acúmulo de componentes nitrogenados não protéicos na

circulação sanguínea, potencialmente tóxicos, resultará em alteração

polissistêmica (POLZIN et al., 1997; BELLODI, 2008).

Os sinais clínicos iniciais da doença renal podem variar dependendo da

natureza, gravidade, duração, velocidade da progressão, presença de outra

enfermidade não relacionada, idade, espécie e administração concomitante de

medicamentos. Esses sinais associados à uremia incluem anorexia, depressão,

vômito, diarréia, desidratação, hemorragia gastrointestinal, estomatites

ulcerativas, letargia, tremores musculares, convulsões, coma, hipertensão, perda

de peso e hálito com odor amoniacal. A polidipsia compensatória à poliúria

também pode ser observada nos cães, uma vez que estes apresentam menor

capacidade de concentrar a urina quando comparados aos felinos (POLZIN et al.,

1997; NELSON & COUTO, 2001; STOCKHAM & SCOTT, 2002).

O acometimento gastrointestinal é a ocorrência mais comum na

uremia. Toxinas urêmicas estimulam a elevação dos níveis de gastrina sérica e

estas, por sua vez, ligam-se aos receptores das células parietais localizadas na

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mucosa gástrica, estimulando-as a secretarem maiores quantidades de H+

(prótons de hidrogênio) por um período prolongado. Na tentativa de eliminar o H+

há formação de ácido clorídrico. Além disso, 40% da gastrina circulante são

metabolizadas pelos rins, então, a redução do funcionamento renal resulta em um

aumento e prolongamento da estimulação das células parietais, com aumento da

produção de H+. A hiperacidez causa irritação, inflamação, ulceração, hemorragia

gástrica e o contato do ácido clorídrico e da pepsina com a mucosa provoca

liberação de histamina estimulando novamente as células parietais. Fatores

agravantes ocorrem concomitantemente, como a urease bacteriana, que produz

amônia piorando as erosões, causando alterações vasculares que acarreta

isquemia, prejudicando a reconstituição adequada da mucosa gástrica, induzindo

refluxo biliar devido à disfunção pilórica, que pode ser provocada, indiretamente,

pelo aumento da gastrina sérica (POLZIN et al., 1997).

A azotemia pode ocorrer por diminuição da excreção de uréia ou

creatinina, sendo classificada em causas de origem não-renal, pré-renal, renal e

pós-renal. Para o diagnóstico preciso é importante que essa divisão esteja clara

ao clínico e não há teste capaz de fazer essa distinção (STOCKHAM & SCOTT,

2002).

A azotemia não-renal consiste no aumento de uréia porém, com níveis

de creatinina dentro dos parâmetros da normalidade, isso indica que a função

renal está preservada mas há maior degradação protéica, com aumento da uréia

sérica (MOTTA, 2009). Esse fato é mais comumente observado em situações que

cursam com o aumento da lise protéica e maior disponibilidade de amônia.

Quando o animal alimenta-se de dieta hiperprotéica, há maior disponibilidade de

aminoácidos que são absorvidos pelo trato gastrointestinal e, se esta quantidade

de aminoácidos excede o requerimento nutricional, serão convertidos em uréia,

com o intuito de eliminar os resíduos nitrogenados do organismo. Ocorrerá da

mesma forma em casos de sangramentos no trato gastrointestinal, em que há

reabsorção de proteínas sanguíneas. Outras alterações no metabolismo protéico

incluem desordens que aumentem o catabolismo protéico, tais como estado febril,

hipertireoidismo, exercício prolongado, enfermidades crônicas que cursam com

redução da ingestão alimentar, como a caquexia na doença renal, bem como a

redução do anabolismo e uso de fármacos catabólicos, como corticosteróides e

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tetraciclinas (FINCO, 1995; STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR,

2004; MOTTA, 2009).

Os cães da raça Yorkshire terrier, de meia-idade a idosos, apresentam

particularidades no que se refere à azotemia. Nessa raça pode estar presente

altas concentrações de uréia sem que haja nenhuma razão aparente. Além disso,

no caso de insuficiência renal, frequentemente apresentam concentrações de

uréia desproporcionalmente altas em relação à creatinina (MOTTA, 2009).

A azotemia pré-renal desenvolve-se quando há situações que cursam

com a diminuição do fluxo sanguíneo para os rins, tais como desidratação, perda

sanguínea e insuficiência cardíaca congestiva, resultando na diminuição da taxa

de filtração glomerular. A hipovolemia causa, no túbulo contorcido proximal, um

aumento da reabsorção de sódio (Na+), água e, passivamente, de uréia, pois o

fluxo mais lento permite maior tempo para reabsorção (STOCKHAM & SCOTT,

2002).

Quando a pressão arterial renal é menor que 60 a 70 mmHg, a filtração

glomerular diminui sem a formação de urina. Ocorrem graus variáveis de redução

na velocidade de filtração glomerular apesar do sistema auto-regulador do rim

tentar manter o suprimento de sangue ao órgão, como o estímulo hipovolêmico à

liberação do hormônio antidiurético (ADH), o qual causa aumento da reabsorção

de uréia nos túbulos coletores (STOCKHAM & SCOTT, 2002).

A restauração do fluxo sanguíneo é suficiente para restabelecer a

perfusão do órgão e, consequentemente, a filtração glomerular. No entanto, se a

hipoperfusão for intensa e prolongada poderá provocar lesão renal permanente,

devido à hipóxia, instalando-se a insuficiência renal aguda (STOCKHAM &

SCOTT, 2002; MOTTA, 2009).

A azotemia de origem renal refere-se à lesão parenquimatosa do

órgão, suficiente para causar significativa diminuição da taxa de filtração

glomerular com consequente aumento dos produtos nitrogenados no sangue

(STOCKHAM & SCOTT, 2002; SENIOR, 2005). As causas mais comuns são

necrose tubular aguda, glomerulonefrite, lesão arteriolar, nefrite intersticial aguda

induzida por medicamentos, deposição intra-renal de sedimentos, embolização

pelo colesterol, hemoglobinúria e mioglobinúria (MOTTA, 2009).

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Na azotemia pós-renal a causa inicial está distal aos néfrons, como

processos obstrutivos do trato urinário, tais como urolitíase, síndrome urológica

felina, neoplasia, hiperplasia prostática benigna. A ruptura da bexiga é outra

causa de azotemia pós-renal, com perda de urina para a cavidade abdominal, d

onde a uréia e a creatinina da urina são absorvidas passivamente pelo mesotélio

peritoneal e retornam ao plasma (FINCO, 1995; STOCKHAM & SCOTT, 2002).

2.2 Provas de lesão renal

2.2.1 Proteinúria e microalbuminúria

Em condições normais, as proteínas não estão presentes, em grandes

quantidades, no filtrado glomerular. O colágeno do tipo IV, localizado na

membrana basal da parede capilar glomerular, é o responsável por restringir a

filtração da maioria das proteínas plasmáticas, principalmente em função do peso

molecular e tamanho das partículas protéicas. Essa permeabilidade seletiva não

permite nem mesmo a passagem da albumina, que é uma das proteínas de

menor peso molecular (69.000 dáltons). Além disso, a parede dos glomérulos

apresentam carga negativa, impedindo a passagem de proteínas, também

carregadas negativamente, como a albumina (GRAUER, 2011). Ainda assim, as

proteínas de menor peso molecular ou proteínas maiores com carga positiva, que

conseguem passar pelos glomérulos, são completamente reabsorvidas pelas

células epiteliais do túbulo contorcido proximal, podendo ser degradadas e

utilizadas pelas células tubulares ou retornarem ao sangue (SENIOR, 2005;

GRAUER, 2011).

Em condições fisiológicas, o filtrado glomerular de cães e gatos

saudáveis contém apenas 2 a 3 mg/dL de albumina em comparação aos 4 g/dL

encontrados no plasma. Isso corresponde 40% a 60% de albumina urinária em

relação às demais proteínas (MEYER & HARVEY, 1998; SCOTT & STOCKHAM,

2002; BARSANTI et al., 2004; GRAUER, 2011).

A proteinúria é a presença excessiva de qualquer tipo de proteína na

urina e microalbuminúria está relacionada à presença de pequena concentração

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de albumina na urina em valores acima dos parâmetros fisiológicos permitidos. A

proteinúria pode refletir função renal inadequada e, quando detectada, é

importante avaliar sua origem, visando estabelecer um diagnóstico adequado

(GREGORY, 2003; LESS et al., 2005; GRAUER, 2011).

A presença excessiva de proteína na urina pode ter causas fisiológicas

ou patológicas. A condição fisiológica ou benigna é geralmente transitória, de

baixa magnitude e tende a reduzir quando o agente desencadeante é removido.

As principais causas são ingestão alimento hiperprotéico, exercícios extenuantes,

convulsões, febre, estresse, exposição ao calor ou frio (McCAW et al., 1985).

Em estudo realizado por McCAW et al. (1985), observaram que a

redução da atividade física influenciou no desenvolvimento de proteinúria em

cães, mostrando que a perda protéica pela urina foi maior em cães confinados em

baias quando comparada aos cães com nível de atividade física normal.

Entretanto, segundo GARY et al. (2004), cães submetidos à caminhada em

esteira por 20 minutos não apresentaram proteinúria, indicando que o aumento da

atividade física não foi um fator de risco.

O mecanismo pelo qual a proteinúria fisiológica ocorre ainda não está

completamente esclarecido, mas acredita-se que esteja relacionado à

vasoconstricção renal transitória, isquemia e/ou congestão (BUSH, 2004;

LAROUTE et al., 2005).

A proteinúria patológica pode ser oriunda de causas pré-renal, renal ou

pós-renal. A proteinúria de origem pré-renal relaciona-se à estados patológicos

que aumentam as concentrações de proteínas de baixo peso molecular na

circulação, como é o caso em lesões musculares extensas (mioglobinúria),

anemias hemolíticas (hemoglobinúria) e até mesmo devido a alta produção de

imunoglobulinas de cadeias leves por células plasmáticas neoplásicas, como o

mieloma múltiplo. As proteínas de baixo peso molecular, quando em excesso,

extrapolam a capacidade de reabsorção tubular e concentram-se na urina

(MEYER & HARVEY, 1998; SCOTT & STOCKHAM, 2002; BARSANTI et al.,

2004; GRAUER, 2011).

A proteinúria de origem renal ocorre, principalmente, devido às

alterações na permeabilidade glomerular, frequentemente associada à

hipertensão intraglomerular, a presença de complexos imunes, inflamação

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vascular nos capilares glomerulares ou defeitos estruturais na membrana basal do

glomérulo (GRAUER, 2011). Na hipertensão intraglomerular há aumento da TFG,

resultando em hiperfiltração, com consequente sobrecarga nos néfrons residuais

e progressão da doença renal (FINCO et al., 1999).

A glomerulonefrite é uma das principais causas de proteinúria renal,

por ser a principal causa de IR em cães. Nesse caso, a permeabilidade seletiva

do mecanismo de filtração glomerular é perdida, permitindo a passagem de

grande quantidade de proteínas séricas. A lesão glomerular geralmente evidencia

proteinúria mais severas do que aquelas associadas às lesões tubulares

(DIBARTOLA & BENSON, 1989; GRAUER, 1994; GRAUER, 2011). Outras

causas de proteinúria de origem renal incluem doenças inflamatórias ou

infiltrativas do rim, como as pielonefrites, leptospirose, neoplasias, que muitas

vezes são acompanhadas por sedimento urinário ativo com alterações renais

detectáveis na avaliação ultrassonográfica (GRAUER, 2011).

Quando a proteinúria é de origem renal deve ser feito um

monitoramento, analisando a persistência e quantificação da sua magnitude.

Deve ser interpretada em associação à avaliação da concentração de creatinina

sérica, pois a proteinúria pode reduzir com a progressão da doença renal, devido

à diminuição da quantidade de néfrons funcionais. Essa condição quando

associada à creatinina sérica estável, indica resposta positiva ao tratamento e,

quando associada ao aumento da creatinina sérica, sugere progressão da doença

renal (GRAUER, 2011).

A proteinúria de origem pós-renal é a mais comum. Trata-se de lesões

inflamatórias e/ou hemorrágicas do trato urinário inferior, podendo envolver os

ureteres, bexiga e uretra, sendo a cistite a causa mais frequentemente observada.

É importante ressaltar que a obtenção de amostra urinária por meio da

cistocentese minimiza o potencial de contaminação por proteínas presentes no

trato urinário inferior. A análise do sedimento pode estimar, de acordo com a

celularidade presente, a desordem que influenciou as concentrações protéicas

encontradas. No sedimento urinário compatível com o processo inflamatório,

encontra-se, piúria, hematúria, bacteriúria e aumento de células epiteliais de

transição (LESS et al., 2005; GRAUER, 2011).

12

Além das complicações clássicas relacionada à forte proteinúria, tais

como hipoalbuminemia, edema, ascite, hipercolesterolemia, hipertensão e

hipercoagulabilidade, há evidências de que a proteinúria também pode

desencadear dano glomerular e tubular, resultando em perda progressiva dos

néfrons, pois as proteínas plasmáticas que atravessam a parede dos capilares

glomerulares podem se acumular dentro dos glomérulos e estimular a proliferação

celular mesangial e aumento da produção de matriz mesangial (JERUMS et al.,

1997).

Em humanos, a albuminúria já é um indicador preciso de doença renal

e sua detecção precoce, com a instituição de tratamento adequado, tem retardado

a progressão da enfermidade. Além disso, o excesso de proteínas no filtrado

glomerular pode resultar em toxicidade às células epiteliais tubulares, gerando

inflamação intersticial, fibrose e morte celular (ABRASS, 1997; KEANE &

EKNOYAN, 1999; EDDY, 2001).

Estudos em cães mostram que a microalbuminúria é um bom marcador

da função renal, considerando o início da doença. Nesse caso, os cães devem

receber maior atenção e cuidados especiais. Entretanto, a sua prevalência parece

variar de acordo com diferentes doenças, podendo refletir outras alterações além

da doença renal, incluindo doenças cardiovasculares, inflamatórias não

infecciosas e metabólicas (LEES et al., 2002; PRESSLER et al., 2003;

WHITTEMORE et al., 2003). Cães com linfossarcoma e osteossarcoma

apresentaram aumentos significativos nas concentrações de albumina urinária,

que tendem a reduzir à medida que diminui a carga tumoral (PRESSLER et al.,

2003; GRAUER, 2011).

REGO (2006) avaliou a concentração de albumina na urina em cães

com insuficiência renal crônica (IRC) comparativamente aos cães hígidos,

estabeleceu ainda a relação albumina:creatinina urinária (RAC) e

proteína:creatinina urinária (RPC), correlacionando à pressão arterial. Foi

observado aumento gradual na RPC nos cães doentes, seguido por aumento

igualmente gradual na RAC, acompanhados por aumento da pressão arterial. O

estudo mostrou que a albuminúria resulta em hipertensão e esta causa efeito

adverso sobre os rins de cães com IRC, assim como observado na medicina

humana.

13

Relatos em cães mostram que a albuminúria estava presente em

grande porcentagem dos animais que precisaram ser eutanasiados ou que

morreram naturalmente, sugerindo que, assim como nas pessoas, pode ser

indicador de prognóstico desfavorável (LEES et al., 2002).

2.2.2 Relação proteína:creatinina urinária (PU/CU)

A relação proteína:creatinina urinária é obtida dividindo-se a

concentração de proteína pela de creatinina numa amostra de urina. O objetivo

dessa avaliação é obter, aproximadamente, a magnitude de eliminação de

proteína pela urina, detectando assim a gravidade das lesões renais, a resposta

ao tratamento ou a progressão da doença (GREGORY, 2003).

Uma única amostra já é considerada efetiva para a determinação da

relação proteína:creatinina urinária, possuindo alta correlação com a análise da

urina produzida pelo animal em 24 horas. Porém, é necessário que a proteína

total e a creatinina sejam mensuradas de uma mesma amostra (CHRISTOPHER,

2003; GREGORY, 2003).

Inicialmente, valores menores que 0,5 eram considerados normais para

a espécie canina, enquanto que os resultados obtidos acima de 1,0 eram tidos

como anormais e valores entre 0,5 e 1,0 eram considerados suspeitos ou

inconclusivos, sendo recomendada a repetição do teste (MEYER & HARVEY,

1998; SCOTT & STOCKHAM, 2002; BARSANTI et al., 2004).

Resultados de estudos mais recentes alteraram esses valores, sendo

estabelecidos como limites borderline a relação de 0,2 a 0,5 em cães e 0,2 a 0,4

em gatos. São considerados valores anormais a relação PU/CU >0,5 para cães e

>0,4 para gatos. É provável que a definição dos parâmetros considerados normais

para PU/CU continuem a mudar a medida que ocorram pesquisas adicionais

(LEES et al., 2005; LYON et al., 2010, GRAUER, 2011).

A proteinúria persistente com resultados superiores aos limites

máximos permitidos à espécie, com causas pré-renal e pós-renal descartadas,

são achados consistentes de doença glomerular ou tubular intersticial crônica.

14

Relação PU/CU > 2,0 indica forte excreção protéica, sendo sugestiva de doença

glomerular (LEES et al., 2005).

A proteinúria persistente, mesmo em níveis baixos, já é tida como um

fator de risco à progressão da doença renal, sendo necessário estimar sua

magnitude para estabelecer um prognóstico preciso. Em cães nefropatas

crônicos, o risco de crise urêmica ou mortalidade foi três vezes maior quando

estes apresentaram PU/CU > 1,0 em relação aos cães com PU/CU < 1,0,

indicando que o declínio da função renal foi maior em cães que apresentaram

maior PU/CU, evidenciando a ligação entre proteinúria e a progressão da doença

renal. Portanto, a proteinúria não representa apenas um marcador de dano

glomerular, mas também, um dos principais sinais de progressão à insuficiência

renal (JACOB et al., 2005; LESS et al., 2005). REGO (2006) evidenciou esse fato,

concluindo ainda que a relação albumina:creatinina urinária é o melhor índice

para avaliar a microalbuminúria em cães sadios, sendo também uma boa medida

de acompanhamento clínico em cães nefropatas.

Ao contrário da tiras reagentes para a detecção de proteínas na urina,

a relação proteína:creatinina urinária possui como vantagem não sofrer influência

da concentração urinária e do volume da amostra sobre o seu resultado. Além

disso, as tiras, comumente utilizadas na urinálise, detectam apenas

concentrações protéicas entre 5 e 30 mg/dL, assim sendo, concentrações

menores nas amostras em que a urina encontra-se excessivamente diluída

podem gerar resultados falso-negativos (MEYER & HARVEY, 1998; SCOTT &

STOCKHAM, 2002; BARSANTI et al., 2004).

2.2.3 Gama glutamiltransferase urinária

A existência da atividade enzimática na urina é conhecida há mais de

160 anos, no entanto, sua determinação em relação ao estado de saúde e

enfermidades tem causado maior impacto nas últimas décadas (PALACIO et al.,

1994).

Devido à limitada sensibilidade dos métodos disponíveis para a

detecção dos danos renais agudos, as enzimas urinárias, foram motivo de

15

estudos e avaliações sendo que mais de 40 já foram mensuradas com fins de

diagnóstico, mas poucas têm real importância na prática clínica (GRAUER &

LANE, 1997; CLEMO, 1998).

A gama glutamiltransferase (GGT) é uma enzima urinária que tem sido

destacada em inúmeros estudos. Apresenta concentração máxima nas células

epiteliais dos túbulos contorcidos proximais e alça de Henle dos néfrons,

normalmente aumentos de duas a três vezes superiores ao valor basal indica

lesão do epitélio tubular, sendo por isso considerada um marcador precoce de

dano tubular renal (RUDOLPH & CORVALAN, 1992; UECHI et al., 1994;

GRAUER & LANE, 1997; CLEMO, 1998).

Algumas situações clínicas que podem cursar com enzimúria são a

senilidade, febre, septicemia, hepatopatias, diabetes mellitus, aminoglicosideos,

nefrotoxinas, intoxicação por metais pesados, antiinflamatórios não esteroidais e

anestésicos (POPPL et al., 2004).

A GGT também pode ser encontrada, em pequenas concentrações, em

outros órgãos como fígado, pâncreas, baço, pulmões, intestino delgado, placenta,

sistema nervoso central, próstata e coração. Essa enzima exerce papel essencial

no transporte de aminoácidos e auxilia na manutenção da reserva desses nas

células (RUDOLPH & CORVALAN, 1992).

A GGT urinária fornece informações importantes sobre a progressão da

lesão tubular, devido à variação de sua atividade no curso da doença renal, além

disso, o seu aumento pode também estar relacionado à lesão glomerular grave,

permitindo o aumento da filtração das enzimas séricas (GRAUER & LANE, 1997).

Relatos indicam que cães nefropatas, mesmo na presença de função

renal normal, podem apresentar aumento na atividade da GGT urinária,

demonstrando sua precocidade em indicar lesões renais antes mesmo que

ocorram alterações funcionais do órgão (UECHI et al., 1994; HARST et al., 2005).

A atividade da GGT urinária foi avaliada por SILVA et al. (2006),

utilizando um agente nefrotóxico, o acetaminofeno (paracetamol), induzindo lesão

renal em ratos com redução significativa na TFG. Concluiu-se que a dosagem de

GGT urinária é um procedimento simples, de baixo custo e útil na detecção

precoce de lesões renais.

16

Estudo realizado em cães avaliou, comparativamente, a atividade da

enzima GGT urinária com os testes utilizados na rotina clínica que avaliam a

disfunção renal, como a urinálise, uréia e creatinina séricas, durante a indução de

IRA por outro agente nefrotóxico, a gentamicina. Concluiu-se que a enzima

urinária gama glutamiltransferase é mais sensível e específica quando comparada

aos testes de função renal convencionais, mostrando ser um indicador precoce de

lesão tubular renal (HENNEMANN et al., 1997). Em avaliação similar, realizada

por MELCHERT et al., (2007), foi demonstrado que o aminoglicosídeo causou

redução significativa da taxa de filtração glomerular após estabelecimento de

lesões tubulares severas. A GGT urinária teve aumento da sua atividade sérica

quatro dias após indução da nefrotoxicidade, enquanto que a uréia e creatinina

indicaram alterações renais após sete dias e a urinálise sofreu alterações após

cinco dias à instalação do agente agressor.

MENEZES et al. (2010) avaliaram a integridade e função renal de cães

submetidos à isquemia e reperfusão. Concluiu-se que a atividade da GGT urinária

é um dos métodos mais sensíveis em detectar lesão tubular aguda quando

comparado à urinálise de rotina, apresentando nítidas vantagens ao detectar

alterações precoces.

Em um experimento, os cães foram submetidos ao envenenamento

crotálico, o quadro nefrotóxico gerou insuficiência renal aguda. A sedimentoscopia

urinária mostrou turbidez acentuada, coloração marrom-avermelhada, hematúria,

proteinúria e glicosúria, indicando alterações renais. A densidade urinária não

apresentou alterações, enquanto que a GGT urinária apresentou aumento em

todos os animais, logo na primeira amostra analisada após o envenenamento,

indicando lesão tubular renal, caracterizando sua precocidade como marcador

(OLIVEIRA et al., 2004).

A nefrotoxicidade foi detectada por meio da mensuração da GGT

urinária em várias espécies, como ovinos, felinos e caninos. Vários artigos

apontam a GGT urinária como o marcador mais sensível para detectar lesão

renal, apresentando vantagens no que diz respeito à precocidade de diagnóstico,

sendo comparada, nesse sentido, à urinálise e determinação sérica de uréia e

creatinina que apresentam pouco ou nenhum valor (HENNEMANN et al., 1997;

SILVA et al., 2006; MELCHERT et al., 2007; MENEZES et al. , 2010).

17

SANTIN et al. (2006), ao pesquisar a atividade da GGT urinária em

cães sadios submetidos à terapia com anfotericina-B, fármaco causador de

disfunção tubular proximal e distal, relataram que esta enzima não foi eficaz para

o diagnóstico precoce de lesão renal. Entretanto, os valores de referência

utilizados foram de 13 a 92 UI/L, limites muito amplos que dificultam a correta

interpretação dos resultados.

2.3 Provas de função renal

2.3.1 Uréia

A uréia é um composto nitrogenado não protéico, classificado

quimicamente como amida. Apresenta em sua constituição uma pequena

quantidade de ferro e chumbo, que não são considerados tóxicos. É solúvel em

água, álcool e compostos orgânicos sólidos, sendo, desta maneira, de fácil

excreção (SANTOS et al., 2001).

O catabolismo de proteínas exógenas, provenientes da alimentação, e

endógenas, oriundas da renovação celular, gera aminoácidos. Em geral, os

aminoácidos são absorvidos pelo intestino e utilizados para a síntese protéica,

porém, quando em excesso, não são armazenados nem excretados, mas

degradados (DONALD et al., 2002).

Os aminoácidos são captados pelos hepatócitos, entrando no “ciclo da

uréia” ou “ciclo da ornitina” e, nas mitocôndrias, sofrem catabolismo por meio de

dois mecanismos: transaminação e desaminação oxidativa. Nesse processo

haverá a desaminação e oxidação dos aminoácidos, com a transferência de um

grupo amino para um α cetoácido, resultando na produção de amônia (DONALD

et al., 2002; STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004).

A amônia é um composto potencialmente tóxico ao organismo, sendo

convertido em uréia (NH2-CO-NH2) e esta é transportada pelo plasma até os rins,

onde é filtrada pelos glomérulos e eliminada na urina. Entretanto, 50% a 60% é

reabsorvida, por difusão passiva, pelos túbulos proximais e coletores, para a

18

manutenção do gradiente de concentração renal (STOCKHAM & SCOTT, 2002;

FETTMAN & REBAR, 2004).

Um quarto da uréia reabsorvida vai para o trato gastrointestinal, via

corrente sanguínea ou sistema biliar, sendo metabolizada pela ação da microbiota

bacteriana entérica normal para formação da amônia. A amônia pode ser

absorvido passivamente por via portal ou excretado nas fezes (STOCKHAM &

SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004).

Assim sendo, os mamíferos excretam o nitrogênio na forma de uréia,

sendo por isso denominados “ureotélicos”. A maior parte da uréia é excretada

pelos rins e, por isso, é considerada um dos índices que avaliam a taxa de

filtração glomerular, com valores inversamente proporcionais (FINCO, 1995;

SCHOSSLER et al., 2001).

A reabsorção da uréia pelos rins é influenciada pelo fluxo de filtrado

nos túbulos renais ou taxa de filtração glomerular (TFG). Assim, o aumento da

perfusão renal diminui a reabsorção do metabólito, aumentando sua excreção na

urina. Nesse sentido, a redução da perfusão renal cursa com o aumento de

reabsorção de uréia pelo túbulo renal, aumentando sua concentração sérica. Por

essa razão, o aumento de uréia em animais desidratados pode ser um índice não

confiável da TFG (FINCO, 1995; FETTMAN & REBAR, 2004).

O aumento na concentração sérica da uréia mediante queda na TFG

pode ocorrer, principalmente, como conseqüência de perfusão renal diminuída,

catabolismo tissular ampliado e dieta hiperprotéica, dentre outros. Por outro lado,

a hipouremia pode ser causada por fatores relacionados à inibição de sua

produção, como dieta pobre em proteínas e, mais grave e comumemente

relatado, por problemas hepáticos, como a insuficiência hepatocelular ou shunt

portossitêmico (WILLARD et al., 1994).

Filhotes da raça Irish Wolfhound apresentam hiperamonemia

assintomática e benigna nos primeiros meses de vida que tende a se normalizar

quando adultos. Esse aspecto é importante pelo fato do desvio portossistêmico

congênito ser relativamente comum nessa raça. Nessa situação a mensuração

dos ácidos biliares seria o teste de escolha (MOTTA, 2009).

O fígado, quando lesado, torna-se incapaz de sintetizar uréia,

resultando no acúmulo de amônia na corrente sanguínea, que é potencialmente

19

tóxico, podendo causar encefalopatia hepática. A hipouremia também pode

ocorrer, embora muito raramente, por deficiência no ciclo enzimático da uréia e

por desordens que aumentem a excreção de uréia, como na diabetes mellitus e

diabetes insipidus central ou nefrogênica. Assim, quando há doença hepática

concomitante à insuficiência renal o diagnóstico torna-se obscuro, pois não há

produção de uréia suficiente para que ocorra acúmulo anormal na presença da

baixa taxa de filtração glomerular (STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN &

REBAR, 2004).

A mensuração da uréia pode ser realizada no soro, no plasma ou

sangue total, pois encontra-se livremente difundida na maioria das membranas

celulares. É estável por um dia em temperatura ambiente, vários dias de 4oC a

6oC e por pelo menos dois a três meses quando congelada. A hemólise pode

causar um falso aumento da uréia; 50mg/dL de hemoglobina pode causar um

aumento de aproximadamente 1mg/dl (FINCO, 1995; STOCKHAM & SCOTT,

2002).

2.3.2 Creatinina

A creatinina, em sua grande maioria, origina-se da creatina endógena.

Os aminoácidos, arginina e glicina, associam-se, formando o guanidinoacetato no

pâncreas, rins e intestino delgado. No fígado, a metionina fornece um grupo metil

para conversão de guanidinoacetato em creatina, que circula no plasma para ser

captada pelos músculos, passando a armazenar energia sob a forma de

fosfocreatina. A partir daí, ocorre degradação espontânea, irreversível, não

enzimática, da creatina e fosfocreatina presentes nas fibras musculares,

originando a creatinina (FINCO, 1989; CHEW & DIBARTOLA, 1992).

Posteriormente, a creatinina desloca-se para o plasma, sendo filtrada

pelos glomérulos e eliminada, quase que exclusivamente, via renal, sem sofrer

reabsorção tubular. Suspeita-se que pequena parcela possa ser excretada via

trato gastrointestinal, em cães e gatos, já que a creatinina apresenta baixo peso

molecular, sendo difundível pela maioria das membranas celulares. Esse fato é

observado em humanos, nos quais a creatinina sérica não aumenta,

20

proporcionalmente, à medida que a taxa de filtração glomerular diminui, pois,

quando sofre elevação, é degradada por bactérias entéricas (FINCO, 1995;

STEVEN & SCOTT, 2002; STOCKHAM & SCOTT, 2002).

Nos animais domésticos, a creatinina sérica é o marcador endógeno

mais comumente utilizado na prática clínica, sendo considerada de eleição para

avaliar a função renal. Pode ser mensurada no soro ou plasma, sendo estável a

4oC por um dia e por mais tempo quando congelada. Sua mensuração consiste

em um método simples, quando comparado às dificuldades e aos custos

inerentes relacionado às demais técnicas (SCHOSSLER et al., 2001; STOCKHAM

& SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004; PRATES et al., 2007). Entretanto,

há muitos fatores que limitam sua acurácia, exercendo influências em sua

determinação, sendo, por isso, não considerada ideal para avaliação da TFG

(DEINUM & DERK, 2000).

A massa muscular individual é um dos principais fatores limitantes à

utilização da creatinina, uma vez que a sua concentração sérica é reflexo da sua

produção. Assim, animais que perdem massa muscular apresentam redução na

produção de creatinina e, consequentemente, em seu nível plasmático. Quando

há lesão de miócitos com adequada função renal, o excesso de creatinina sérica

é rapidamente removido do plasma (MARTINEZ et al., 2003; HOJS et al., 2006;

STEVENS et al., 2006).

Há estudos, em humanos, que demonstram a não influência da massa

muscular sobre os valores de creatinina sérica (FETTMAN & REBAR, 2004).

Entretanto, MEDAILLE et al. (2004) ao avaliarem 4.799 pacientes clinicamente

saudáveis, verificaram que, em 27,5% dos casos houve aumento na concentração

sérica da uréia e a creatinina apresentou valores dentro da normalidade. O estudo

concluiu que a discrepância observada reflete a atuação de fatores não renais e,

sobretudo, relação com a massa muscular individual.

Fatores como citocinas, que aumentam o catabolismo muscular

endógeno, durante a sepse ou caquexia por neoplasia, podem aumentar a

liberação de creatina e, consequentemente, a quantidade de creatinina produzida

(STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004). Entretanto para HARI

et al. (2007), no estado de desnutrição há queda nos níveis de creatinina.

21

A função tireoideana também pode interferir no nível sérico de

creatinina. Foi demonstrado que os pacientes com hipotireoidismo apresentavam

níveis de creatinina mais elevados, enquanto pacientes com hipertireoidismo

apresentavam níveis menores. Após o tratamento e consequente estado de

eutireoidismo, os níveis se reduziram e se elevaram, respectivamente (GABRIEL

et al., 2011).

A creatinina também é influenciada por outros fatores, como a idade,

gênero, dieta, desnutrição e treinamento físico (MARTINEZ et al., 2003;

STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004; HOJS et al., 2006;

STEVENS et al., 2006; HARI et al., 2007).

Dietas hiperprotéicas e hemorragias gastrointestinais são fatores que,

ao contrário do que fazem com a uréia, não alteram a creatinina (MEYER &

HARVEY, 1998). Contudo, para FETTMAN & REBAR (2004), dietas com fonte de

creatina, como a carne vermelha cozida, aumentam a produção de creatinina e,

por conseqüência, sua elevação sérica enquanto que as demais refeições, na sua

maioria, tendem a reduzir a concentração do metabólito, pois a absorção dos

nutrientes induz um aumento pós-prandial da taxa de filtração glomerular.

FERREIRA (2006) dividiu cães em grupos, conforme o nível de

proteína bruta oferecida na dieta, sendo, 12%, 22% e 32%. O estudo mostrou

que, níveis crescentes de proteína bruta na dieta de cães adultos sadios

acarretam graduais aumentos séricos de uréia e aumentos gradativos de

creatinina na urina.

Uma significativa limitação, relacionada à mensuração da creatinina

sérica, refere-se à sua baixa sensibilidade. É incapaz de detectar graus leves de

perda de função renal, ou seja, não serve como precocidade em diagnóstico.

Além disso, não identifica rápidas alterações funcionais. Entretanto, atua bem em

pacientes com redução a partir de 75% na TFG, indicando acometimento renal de

intensidade moderada a severa (SCHOSSLER et al., 2001; PRATES et al., 2007).

Outro fator que limita a utilização da creatinina como marcador ideal da

função renal é o fato de ser secretada pelos túbulos renais, superestimando,

dessa forma, a TFG (DEINUM & DERK, 2000).

Os fatores externos que interferem em sua determinação analítica são

substâncias endógenas como glicose, bilirrubinas, ácido úrico, triglicerídeos,

22

cetonas e proteínas plasmáticas. Dentre esses, bilirrubina e glicose tendem a

reduzir seus valores enquanto que as demais substâncias podem levar a

resultados falsamente elevados. A interferência também pode estar relacionada à

utilização de alguns medicamentos, como cefalosporinas, ácido ascórbico,

cimetidina, sulfas e trimetropim, que inibem secreção tubular de creatinina,

elevando, assim, seu nível sérico, sem afetar a TFG (BOKENKAMP et al., 1998;

MARTINEZ et al., 2003; HOJS et al., 2006).

A função renal foi avaliada em cães expostos ao antineoplásico

doxorrubicina, que mostrou causar lesão glomerular, hipoproteinemia e

proteinúria, evidenciando sua ação nefrotóxica, entretanto, os valores de uréia e

creatinina mantiveram-se dentro da normalidade, mesmo diante da agressão

renal (NAKAGE & SANTANA, 2008). Pacientes com alterações significativas da

função renal podem apresentar valores de creatinina dentro dos limites normais, o

que torna evidente a necessidade de reavaliar os exames laboratoriais que são

pedidos na rotina clínica, bem como estabelecer outras medidas que avaliem,

com maior exatidão, veracidade e precocidade, bem como o nível da função

orgânica (BURMEISTER et al., 2007).

2.3.3 Densidade urinária (DU)

Os solutos encontrados na urina são os íons e moléculas dissolvidas,

incluindo, em sua maioria, eletrólitos (Na+, K+, Cl-, Ca2+, PO4 e NH4+) e produtos

metabólicos, como uréia e ceatinina. A concentração desses solutos no filtrado

são modificadas pela sua reabsorção ou secreção tubular e pela reabsorção da

água do filtrado (STOCKHAM & SCOTT, 2011).

A densidade urinária é utilizada para estimar a quantidade de soluto

que está presente em uma amostra urinária sendo, a parte mais importante do

exame físico de urina, pois fornece informações sobre a capacidade regulatória

dos rins. Ao medir o grau de solutos existentes na amostra, a densidade urinária,

avalia, indiretamente, a capacidade de concentração e diluição tubular, sendo,

uma medida de função renal (GARCIA-NAVARRO, 1996; TRHALL et al., 2007).

23

A DU é considerada um dos métodos mais práticos e sensíveis, sendo

indicador precoce de acometimento renal pois suas alterações podem ocorrer

antes das observadas na bioquímica sérica (BROWN, 2003; REYERS, 2003). Em

estudo realizado por SANTIN et al. (2006), cães sadios foram submetidos à

terapia com anfotericina B, o agente nefrotóxico gerou disfunção tubular proximal

e distal. A queda da densidade urinária foi a alteração obtida na urinálise,

indicando lesão renal, mais precocemente que a atividade da GGT urinária.

Osmolalidade é a concentração de soluto em uma solução. Na amostra

urinária há uma adequada correlação linear entre osmolalidade e densidade

urinária, sendo esta uma estimativa do reflexo acurado da concentração de soluto

na urina. A osmolalidade pode ser expressa em osmol de partículas do soluto por

quilograma do solvente (osmol/kg) ou em mol de soluto por quilograma de

solvente (mol/kg), enquanto que a densidade urinária é uma relação sem unidade

(STOCKHAM & SCOTT, 2011).

Essa variável pode sofrer alterações devido ao peso, grau de

hidratação, ingestão hídrica, dieta, exercício, idade, condições climáticas e

metabolismo do animal. É influenciada pelo número de partículas de soluto por

unidade de volume, mas principalmente pelo peso de cada partícula.

Convencionou-se que a densidade da água, a 37º C, na pressão atmosférica ao

nível do mar, tem densidade de 1.000 mg/1L, assim sendo, a densidade urinária é

avaliada em relação à densidade da água e, em animais saudáveis, é

inversamente proporcional ao volume urinário (KERR, 2003; LOPES & VEIGA,

2008).

Em condições normais, a densidade urinária aumenta

proporcionalmente à osmolaridade urinária, sendo assim, quanto mais os rins

absorverem água maior será a concentração de soluto na amostra urinária

(FABER et al., 1993; BROWN, 2003).

Animais sadios com função renal normal ou adequada podem excretar

urina com uma variação ampla da densidade urinária, dependendo do desafio

provocado aos rins. Em geral, consideram-se valores entre 1.015 a 1.045 no cão,

1.035 a 1.065 no gato e para grandes animais de 1.015 a 1.030 (KERR, 2003;

STOCKHAM & SCOTT, 2011).

24

A diluição máxima da urina em mamíferos domésticos avaliada pela

DU é próxima a 1,001 e a concentração máxima é próxima a 1,060 em cães e

1,089 em gatos (STOCKHAM & SCOTT, 2011). Os valores da densidade urinária

podem sofrer alterações fisiológicas, em geral transitórias, ou patológicas, que

são permanentes (GARCIA-NAVARRO, 1996).

Eustenúria é a excreção de urina com a osmolalidade esperada para

um animal que tenha função renal adequada e um estado de hidratação normal e

hiperesternúria é a excreção de urina altamente concentrada. Entretanto, os

temos eustenúria e hiperestenúria raramente são utilizados (STOCKHAM &

SCOTT, 2011).

A DU baixa pode ser observada em casos de desidratação,

hematócrito elevado e, não raro, aumento da quantidade de uréia no sangue.

Isostenúria é o estado em que a osmolalidade urinária é a mesma da

osmolalidade plasmática, esteja a osmolalidade plasmática diminuída, normal ou

elevada. Na maioria dos mamíferos domésticos, a urina isostenúrica apresenta

DU entre 1.007 a 1.013 (STOCKHAM & SCOTT, 2011). A isostenúria deve ser

diferenciada de outras causas de DU baixa pela técnica de privação hídrica por

12horas, após esse período colhe-se amostra para determinar DU. No rim normal,

a DU estará superior a 1020, enquanto que na isostenúria ela permanece baixa,

sendo que quanto mais próxima for de 1010, maior será a lesão renal (GARCIA-

NAVARRO, 1996).

Hipoestenúria é o estado em que a urina excretada apresenta

osmolalidade menor do que os valores isostenúricos, ou seja, a DU será menor

que 1.007, indicando que esta urina está diluída (STOCKHAM & SCOTT, 2011).

A DU está diminuída na urina diluída ou hipotônica, que acompanha

geralmente os estados de poliúria, com exceção da diabetes mellitus, em que há

poliúria com densidade elevada. As principais causas de diminuição da DU são,

conforme GARCIA-NAVARRO (1996) e STOCKHAM & SCOTT (2011):

25

Nefrite intersticial crônica: A causa da queda da DU é a incapacidade do rim de

concentrar urina e, neste caso, os valores permanecem entre 1.003 e 1.015, mas

pode também haver isostenúria

Uremia de origem renal: Nos casos mais avançados, pode apresentar baixa DU,

por incapacidade do rim em diluir a urina

Diabetes insípidus nefrogênica: Condição em que o hormônio anti-diurético

(ADH) está presente mas os túbulos renais não são responsivos a ele. Em geral,

nesse caso, a DU permanece entre 1.002 a 1.006

Diabetes insípidus central: É uma doença hipotalâmica ou hipofisária que cursa

com a diminuição da produção do ADH e, portanto, os ductos coletores não

podem reabsorver água resultando em diluição do filtrado. Nessa condição, o

animal encontra-se poliúrico, não azotêmico e DU entre 1.001 a 1.015

Piometra: Produz polidipsia nas cadelas e consequentemente poliúria com baixa

DU. A patogenia específica ainda não está clara mas acredita-se que, nessa

situação, os rins estão refratários ou fracamente responsivos ao ADH,

possivelmente por um mecanismo potencial desencadeado pela ação das

endotoxinas bacterianas

Terapias com corticosteróides, líquidos parenterais (fluidoterapia) ou diuréticos:

Geralmente vêm acompanhadas de poliúria com DU baixa

Falência hepática: Cursa com redução na síntese de uréia, podendo gerar

gradiente de concentração medular reduzido com baixa DU

Hipercalcemia: Inibe a atividade do ADH, além disso, existem evidências de que

altas concentrações de cálcio reduzem a reabsorção de Na+ e Cl- no ramo

ascendente da alça de Henle, o que reduz o gradiente osmótico necessário para

reabsorção de água no néfron distal

Polidipsia psicogênica: Há consumo excessivo de água que causa expansão do

volume do fluido extracelular e hiposmolalidade. A TFG aumenta e a secreção de

ADH diminui, resultando em poliúria

A elevação da DU está presente na urina concentrada ou hipertônica,

indicando diminuição da filtração glomerular e/ou um aumento de reabsorção da

água, geralmente associada à oligúria com excessão, já vista, da diebetes

mellitus, e se dá nos seguintes casos:

26

Nefrite intersticial aguda: Quando os valores da DU permanecem entre 1.030 a

1.060, devido a uma incapacidade do rim em eliminar água durante a fase inicial

da doença

Nefrite generalizada aguda: Por diminuição da filtração glomerular, o que deixa a

urina mais concentrada

Diabetes mellitus e glicosúria renal primária (insuficiência renal aguda): Casos

em que há uma elevação da DU acompanhada de poliúria devido ao fato da

glicose carregar consigo uma maior quantidade de água

Desidratações (vômitos, diarréia ou sudorese intensa): Diminuem a quantidade

de água disponível à perfusão renal resultando em urina mais concentrada, o que

aumenta a DU. Valores acima de 1050 em cães e 1060 em gatos sugerem uma

desidratação significativa

Febre de qualquer natureza etiológica: Quando a elevação da DU é causada pela

retenção de água pelo organismo, com produção de urina mais concentrada

Edema: Onde há uma disfunção circulatória, que tem como causa a excessiva

retenção de líquidos no organismo. Nessa situação haverá, consequentemente,

oligúria com DU elevada

Choque hipotensivo: Cursa com queda brusca da perfusão renal, produzindo

oligúria, que pode chegar a anúria, com DU elevada, principalmente se não

houver doença renal associada. A hipovolemia ou hiperosmolalidade plasmática

estimula a liberação de ADH que promove a reabsorção de água nos túbulos

coletores, concentrando assim o fluido tubular e, portanto, a urina.

A densidade urinária pode ser estimada, principalmente, por meio de

duas técnicas diferentes: tira reagente e refratômetro. A tira reagente fornece o

resultado por colorimetria, pelo princípio de indicadores de concentração iônica

(FELDMAN & SINK, 2006). Esse método apresenta alguns inconvenientes, pois

não fornece valores precisos, não é sensível às alterações de DU diante da

presença de glicose ou uréia e pode dar resultado falso-positivo de DU baixa em

urina alcalina (GARCIA-NAVARRO, 1996).

A refratometria é uma metodologia rápida e fácil de ser aplicada, segue

o princípio de medir a densidade específica da urina comparando-a com a da

água destilada (FELDMAN & SINK, 2006). O refratômetro é um aparelho em

27

forma de luneta, que utiliza o principio da relação entre a quantidade de soluto

num líquido e seu índice de refração, cuja leitura se faz colocando uma gota de

urina no local apropriado, na parte superior do aparelho, fazendo a leitura na

escala apropriada para esse fim (GARCIA-NAVARRO, 1996).

2.3.4 Cistatina C

Diversas proteínas de baixo peso molecular foram analisadas, com o

objetivo de identificar um marcador adequado para avaliar a TFG. Dentre elas, a

cistatina C destacou-se, sendo reconhecida e bem documentada como um bom

marcador endógeno da filtração renal. Sua utilização foi sugerida desde 1985 na

medicina veterinária, porém, só recentemente tem sido avaliada de forma

sistemática (DEINUM & DERK, 2000; GRUPTA-MALHOTA et al., 2003; GRUBB

et al., 2005).

A cistatina C é um dos 11 membros da superfamília das cistatinas,

potente inibidor das proteases endógenas cisteínicas. Acredita-se que seu papel

seja o de inibir tais proteases, secretadas ou “vazadas” dos lisossomos, de

células doentes ou rompidas, protegendo o tecido conjuntivo (FILLER et al.,

2005).

É uma proteína básica, constituída por 120 aminoácidos dispostos em

uma cadeia polipeptídica simples, cuja sequência foi determinada em 1981. A

cistatina C não é glicosilada e apresenta duas pontes de enxofre, sendo

sintetizada como uma pré-proteína (BOKENKAMP et al., 1998; LATERZA et al.,

2002; FILLER et al., 2005; ROSENTHAL et al., 2007).

Estudos demonstram que essa proteína é produzida num ritmo

constante por todas as células nucleadas e está presente nos líquidos biológicos.

O gene que a codifica está localizado no cromossomo 20, cuja estrutura parece

ser do tipo housekeeping, sendo compatível com a sua estabilidade de produção

(BOKENKAMP et al., 2002; UCHIDA & GOTOH, 2002; FILLER et al., 2005;

DEMIRTAS et al., 2006; STEVENS et al., 2006; ROSENTHAL et al., 2007).

A cistatina C apresenta baixo peso molecular (aproximadamente 13

kDa), alto ponto isoelétrico (9,3) e carga elétrica positiva, sendo, por isso,

28

facilmente filtrada pela membrana glomerular e reabsorvida no túbulo proximal em

uma proporção significativa, sendo catabolizada de forma quase total neste sítio,

assim como as demais proteínas de baixo peso molecular. Uma vez filtrada, a

cistatina C não vai retornar à circulação de forma intacta, sendo degradada em

peptídeos menores e/ou seus aminoácidos constituintes, portanto, sua

concentração urinária é praticamente indetectável (LATERZA et al., 2002;

DHARNIDHARKA et al., 2002; UCHIDA & GOTOH, 2002; GUPTA-MALHOTA et

al., 2003; NEWMAN, 2003; CURHAN, 2005; FILLER et al., 2005).

Há evidências de que, ao contrário da creatinina, a concentração sérica

da cistatina C não é influenciada por fatores como idade, gênero, dieta, estado

nutricional, febre, massa muscular e peso corporal. Além disso, a cistatina C

apresenta alta sensibilidade, sendo essencialmente dependente da filtração

glomerular e da reabsorção e metabolização a nível tubular, elevando-se diante

da TFG reduzida. Essas características a indicam como melhor marcador

bioquímico para avaliar a função renal, quando comparada à creatinina, fato esse

confirmado por uma série de estudos tanto em animais quanto em humanos

(FINNEY et al., 1999; BURKHARDT et al., 2002; GUPTA-MALHOTA et al., 2003;

CURHAN, 2005; FILLER et al., 2005; OGNIBENE et al., 2006; RULE et al., 2006;

HARI et al., 2007; PRATES et al., 2007).

No que se refere à população humana pediátrica, a cistatina C

apresenta notória vantagem em relação à creatinina, principalmente para

detectar, precocemente, pequenas mudanças na TFG uma vez que, nessa

população, a massa muscular reduzida, principalmente em crianças com idade

inferior a quatro anos, resulta em um valor muito baixo de creatinina sérica. Seus

valores tendem a aumentar com o avançar da idade até o início da adolescência,

em virtude do ganho de massa muscular que ocorre com o crescimento.

Enquanto que a concentração sérica de cistatina C, em crianças saudáveis, está

elevada no primeiro dia de vida, evoluindo com uma rápida redução nas semanas

seguintes e tende a estabilizar no segundo ano de vida, apresentando valores de

referência idênticos ao dos adultos (BOKENKAMP et al., 1998; LATERZA et al.,

2002; FILLER et al., 2005; ROSENTHAL et al., 2007).

A determinação da TFG é um fato preocupante em pacientes idosos.

ERIKSEN et al. (2010) concluíram que não existe ainda um método preciso para

29

avaliar a função renal nesse grupo, entretanto, a cistatina C é o marcador

bioquímico que confere parâmetros úteis de avaliação.

Recentemente, um estudo em pacientes humanos com doença renal

crônica comprovou que o conteúdo protéico da dieta, independente das

mudanças na TFG, é um fator que não interfere nos valores da cistatina C, ao

contrário do que ocorre com a creatinina sérica. Verificou-se que a cistatina C

pode fornecer estimativas mais precisas da TFG que a creatinina em pacientes

com ingestão reduzida de proteínas (TANGRI et al., 2011). Conclusão similiar foi

obtida, referente à maior precisão da cistatina C em comparação à creatinina, em

pacientes com doença renal crônica que desenvolveram complicações

cardiovasculares. Isso indicou que esse marcador bioquímico é importante

também em indivíduos que apresentam fatores de risco aos problemas cardíacos

(WU et al., 2010; PERALTA et al., 2011).

O peso corporal e a massa magra não se correlacionam com os níveis

séricos de cistatina C, sendo esta uma alternativa na avaliação da função renal

em pacientes com grande massa muscular (BAXMANN et al., 2008).

Entretanto, VUPPUTURI et al. (2009) constataram que a adiposidade

está associada aos níveis séricos de cistatina C, superestimando a TFG em

indivíduos com índice de massa corporal elevada, sendo difícil avaliar a função

renal em paciente obesos, contrariando, assim, as expectativas de achar um

marcador bioquímico ideal.

Um estudo in vitro, utilizando diferentes concentrações de

dexametasona, constatou aumento dose-dependente na produção de cistatina C

por células expostas ao corticóide Esse achado sugeriu que a imunossupressão

seja o principal fator capaz de influenciar tais resultados (BJARNADÓTTIR et al.,

1995). RISCH et al. (2001) fizeram um estudo prospectivo, evidenciando que os

pacientes que receberam corticóide apresentaram níveis séricos de cistatina C

superiores aos dos grupos que não receberam tal imunossupressor. Dentro do

grupo tratado com corticóide, verificou-se ainda que os níveis de cistatina C foram

significativamente maiores nos indivíduos que receberam altas doses do fármaco

quando comparado aos indivíduos que receberam baixa dose.

Outros trabalhos têm evidenciado elevação no nível sérico de cistatina

C relacionada a altas doses de corticóide em pacientes portadores de asma

30

brônquica, hemorragia subaracnóidea e oftalmopatia severa secundária à doença

de Graves. No entanto, os mecanismos envolvidos nessas mudanças ainda não

estão bem esclarecidos (CIMERMAN et al., 2000; RISCH & HUBER, 2002;

RISCH et al., 2005; MANETTI et al., 2005; GABRIEL et al., 2011).

Por outro lado, foram publicados dados de um estudo realizado com

crianças portadoras de síndrome nefrótica idiopática, as quais a concentração

sérica de cistatina C não foi afetada pela administração de altas doses de

corticóide (BOKENKAMP et al., 2002).

No estudo de pacientes com insuficiência renal aguda, indivíduos

transplantados e na avaliação da rejeição de transplantes, a cistatina C

demonstrou ser um marcador acurado da função renal, sendo mais rápido e mais

sensível que a creatinina sérica em detectar reduções agudas da filtração

glomerular (LE et al., 1999).

Observou-se que, ao contrário do que ocorre com a creatinina, a

concentração sérica de cistatina C é menor no estado de hipotireoidismo e maior

no hipertireoidismo, quando comparada àquela observada no estado de

eutireoidismo. Possíveis explicações para esses achados baseiam-se nos efeitos

dos hormônios tireoideanos sobre a hemodinâmica renal, a homeostase renal de

sal e água e o transporte tubular ativo de sódio, potássio e íons hidrogênio. No

que se refere à creatinina, é possível que sua secreção tubular esteja reduzida no

hipotireoidismo e aumentada no estado oposto. Já no que tange à cistatina C,

como o estado tireoideano influencia o metabolismo geral, ele pode influenciar a

sua produção (MANETTI et al., 2005; GABRIEL et al., 2011).

O nível sérico da cistatina C parece não ser afetado por condições

extra-renais, como processos inflamatórios, infecciosos e neoplásicos, ao

contrário do que ocorre com outras proteínas de baixo peso molecular, como ß2-

microglobulina (11,8 kDa). Entretanto, foi observado a elevação dos níveis de

cistatina C durante a evolução de doenças malignas, na ausência de alterações

da função renal, sugerindo que o aumento da síntese desta proteína seja induzida

por estes processos patológicos. Contudo, alteração nos níveis séricos de

cistatina C não foi identificado em pacientes com doenças proliferativas de origem

hematológica (BOKENKAMP et al., 2002; MARTINEZ et al., 2003; FILLER et al.,

2005; ROSENTHAL et al., 2007).

31

Estudos realizados em cães mostraram que há similaridade com

resultados obtidos em estudos humanos. Inclusive, o reagente comercial utilizado

para avaliar o soro de cães é o mesmo de uso humano. Esses estudos permitem

afirmar o mesmo que se conclui à espécie humana, que a cistatina C é o

marcador mais apropriado à avaliação da função renal quando comparado às

concentrações séricas de uréia e creatinina. Hipercistatinemia é indicativo de

progressão da doença como conseqüência de alteração na filtração renal,

indicando, precocemente, o acometimento do órgão. Entretanto, mais pesquisas

são necessárias no cão, assim como nos outros animais, a fim de avaliar

interferências de fatores não renais nos níveis séricos de cistatina C (BRAUN et

al., 2002; ANTOGNONI et al., 2005).

Fórmulas matemáticas vêm sendo desenvolvidas, nos últimos anos,

utilizando os marcadores bioquímicos, com o objetivo de melhor avaliar a função

renal, estimando a TFG (GRUBB et al., 2005; MACISAAC et al., 2006; RULE et

al., 2006; STEVENS et al., 2008). Segundo investigadores, as fórmulas que

envolviam a cistatina C apresentaram melhor desempenho que a da creatinina

(GRUBB et al., 2005). Outros pesquisadores acreditam que apresentaram efeitos

similares (RULE et al., 2006). Alguns autores relatam que a melhor opção é

associar as dosagens séricas de creatinina e cistatina C (RIGALLEAU et al.,

2007; STEVENS et al., 2008; TIDMAN & SJOSTROM, 2008).

A mensuração da cistatina C pode ser feita em soro ou plasma, nas

mesmas condições das amostras para dosagem da creatinina. A cistatina C é

muito estável no soro, podendo ser mantida, sem separação do sangue total, por

até 24 horas sem que haja alteração da sua quantidade na amostra (NEWMAN,

2003). Pode ser armazenada a 4ºC ou congelada durante semanas ou meses

sem perda apreciável da sua concentração. Conforme o fabricante do reagente,

sua estabilidade à temperatura ambiente é de sete dias; a -20ºC, de um a dois

meses; - 80ºC por seis meses. Além disso, resiste a um mínimo de sete ciclos

congelamento/descongelamento. Os valores de referência variam conforme os

reagentes comerciais utilizados (GABRIEL et al., 2011).

A determinação da cistatina C pode ser realizada por

enzimaimunoensaio, radioimunoensaio, fluoroimunoensaio e a imunodifusão

radial simples, sem que haja uma padronização específica. Destes, o

32

radioimunoensaio foi o primeiro a ser desenvolvido, em 1979, e tinha como limite

de detecção 30 μg/L, o que foi suficiente para detectar a cistatina C no soro de

indivíduos saudáveis. Posteriormente, as outras técnicas foram desenvolvidas,

apresentando como limite de detecção o intervalo de 0,13 a 1,9 μg/L (LATERZA

et al., 2002).

Atualmente, métodos imunológicos baseados na turbidimetria e

nefelometria vêm ganhando espaço no laboratório clínico para quantificar a

proteína. Tais técnicas requerem pequenas quantidades de amostra, sendo

métodos rápidos, precisos, acurados e simples. Estudos recentes comprovam que

a cistatina C é um marcador confiável e de rápida execução na análise da função

renal em diversas situações clínicas (DATI, 1998; PRATES et al., 2007).

No Brasil, esse exame não está disponível na maioria dos serviços e

seu custo ainda é elevado. Em alguns laboratórios de qualidade reconhecida no

país que realizam tal exame, o custo é de aproximadamente oito vezes o da

creatinina (GABRIEL et al., 2011).

Portanto, uma condição em que a utilização da cistatina C parece

particularmente promissora é a lesão renal aguda, na qual se tem revelado um

biomarcador preciso para detecção precoce e alguns estudos trazem evidências

que a tornam superior à creatinina. No entanto, inúmeros estudos, já realizados e

outros que estão em andamento visam definir melhor, cada vez mais, o papel da

cistatina C e ainda há resultados inconsistentes. Um possível fator limitante

questionável é se é custo-efetiva em relação à creatinina e se os dois testes

teriam papéis complementares (BAGSHAW & BELLOMO, 2010).

33

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os métodos rotineiramente utilizados na prática clínica não são

suficientes para a realização do diagnóstico precoce no que se refere às lesões

renais. Isso tem trazido graves conseqüências, pois, na maioria das vezes, a

insuficiência renal é detectada muito tardiamente. Sabe-se que as alterações

morfológicas conduzem às funcionais e, sem medidas renoprotetoras adequadas,

o processo pode evoluir à cronicidade, com alterações adaptativas e

compensatórias irreversíveis, comprometendo a qualidade de vida dos animais e,

consequentemente, afetando a sobrevida dos mesmos.

Em virtude disso, há necessidade da realização de exames que

detectam lesões estruturais e funcionais precoces, permitindo ao clínico a

instituição de protocolos de tratamento conforme o caso, visando preservar a

função renal residual, evitando o agravamento e progressão da moléstia.

Vários estudos têm sido desenvolvidos buscando encontrar um

marcador ideal e promissor na mensuração da TFG. A cistatina C é um exemplo

dessa inovação, destacando-se na precocidade em avaliar a funcionalidade dos

rins, já sendo, por isso, utilizada na prática clínica em todo o mundo.

34

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