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CENTRO UNIVERSITÁRIO CESMAC
NATALIA DE PAULA MOURA
DIMETILARGININA SIMÉTRICA (SDMA) COMO
BIOMARCADOR PARA DIAGNÓSTICO PRECOCE DE
LESÃO RENAL EM FELINOS: revisão de literatura
MACEIÓ-AL 2019/1
NATALIA DE PAULA MOURA
DIMETILARGININA SIMÉTRICA (SDMA) COMO
BIOMARCADOR PARA DIAGNÓSTICO PRECOCE DE
LESÃO RENAL EM FELINOS: revisão de literatura
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado como requisito final, para conclusão do curso de Medicina Veterinária do Centro Universitário Cesmac, sob a orientação da professora Ma. Letícia Gutierrez de Gutierrez e coorientação da professora Dra. Márcia Kikuyo Notomi.
MACEIÓ-AL 2019/1
REDE DE BIBLIOTECAS CESMAC
SETOR DE TRATAMENTO TÉCNICO
Evandro Santos Cavalcante CRB/4 1700
M929d Moura, Natalia de Paula
Dimetilargina simétrica (SDMA)como biomarcador para
diagnóstico precoce de lesão renal em felinos: revisão de
literatura / Natalia de Paula Moura .— Marechal Deodoro:2019.
31 f.: il.
TCC (Graduação em Medicina Veterinária) – Centro
Universitário CESMAC, Marechal Deodoro, AL 2019.
Orientadora: Letícia Gutierrez de Gutierrez
Coorientador: Márcia Kikuyo Notomi
1. Doença renal crônica. 2. Dimetilarginina simétrica (SDMA).
3. Diagnóstico precoce. 4. Felinos. I. Gutierrez, Letícia Gutierrez de. II. Notomi, Márcia Kikuyo. III. Título.
CDU:619:616
NATALIA DE PAULA MOURA
DIMETILARGININA SIMÉTRICA (SDMA) COMO
BIOMARCADOR PARA DIAGNÓSTICO PRECOCE DE
LESÃO RENAL EM FELINOS: revisão de literatura
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado como requisito final, para conclusão do curso de Medicina Veterinária do Centro Universitário Cesmac, sob orientação da professora Ma. Letícia Gutierrez de Gutierrez e coorientação da professora Dra. Márcia Kikuyo Notomi.
APROVADO EM: ___/___/____
Profa. Ma. Leticia Gutierrez de Gutierrez
BANCA EXAMINADORA
PROFA. DRA. ISABELLE VANDERLEI MARTINS BASTOS
PROF. DR. FERNANDO WIECHETECK DE SOUZA
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, por sempre ter estado comigo nos momentos mais difíceis ao longo da graduação, e por ter me abençoado nas minhas conquistas, que sem Ele ao meu lado não seriam possíveis. Agradeço aos meus pais, Rogério e Mary por nunca terem me abandonado e terem sido meus maiores pilares apoiando meus sonhos e lutando junto comigo em busca da realização, sem eles eu nada seria. À minha irmã Marina, por sempre ter me socorrido quando precisei e por sempre me fazer abrir os olhos, fazendo de mim uma pessoa mais madura.
Agradeço aos meus amigos, nomeados carinhosamente como os “melhores da vet”, Ayanne, Ellen, Mirella, Analice, Ana Katharina, Eliane e Tulio, por todo o companheirismo e apoio nesses 5 anos juntos, onde estivemos sempre dando forças uns aos outros e fazendo dessa graduação a melhor fase possível. A minha amiga e irmã Fabiana, por todos os conselhos e apoio.
Agradeço aos meus professores, que puderam me ensinar não só a medicina veterinária, mas por sempre me apoiarem, pela parceria e por me fazerem acreditar que no fim tudo dará certo, em especial professores Roberto, Letícia, Muriel, Érica, Vilma, Isabelle, Saulo e Kézia.
Agradeço também imensamente a equipe “é o bicho” por terem me acolhido durante todo esse tempo, a Dra. Fabrícia por ter sempre aberto às portas da clínica para os meus estágios e confiado no meu potencial. À Dra. Monique por além de ter me ajudado muito a me tornar uma profissional melhor, hoje se tornou minha amiga que sempre me apoia e me aconselha a seguir o melhor caminho. À Dra. Carla, Dra. Natasha, Dra. Layanne, Dra. Pâmella, Dr. Carlo, Dr. Alexandre e Dra. Carolina por todo o ensinamento passado e paciência em me ajudar a ser uma profissional mais capacitada.
Gratidão em especial, ao Dr. Artur Eustáquio, por ser uma das pessoas que mais me incentivou e acreditou no meu potencial durante todo esse período de estágio no hospital veterinário é o bicho, fez com que eu aprendesse a ser uma pessoa mais madura, mais autoconfiante e ter me ajudado a escolher uma área futura de atuação na qual hoje sou apaixonada. Pelas broncas, que não foram poucas, e conselhos, que me fizeram ser uma pessoa mais consciente e capaz.
Agradecimento especial também ao meu amigo Rafael, por todos os conselhos e bons momentos proporcionados, sempre me incentivando a ser uma profissional melhor.
E por último, porém não menos importante, à minha orientadora e amiga professora Letícia Gutierrez pela sua imensa paciência e compreensão durante todo esse tempo, por sempre me aconselhar e acreditar que eu posso ir além, e nunca ter desistido de mim. À minha coorientadora, professora Márcia Notomi por ter aceitado nosso convite e ser sempre tão prestativa e uma pessoa a qual admiro muito.
A estes, expresso minha eterna gratidão por tudo o que fizeram e ainda fazem por mim, e dizer-lhes que sem eles, nenhuma realização seria possível. A eles e a Deus, meu muito obrigada.
DIMETILARGININA SIMÉTRICA (SDMA) COMO BIOMARCADOR PARA DIAGNÓSTICO PRECOCE DE LESÃO RENAL EM FELINOS: revisão de literatura
SYMMETRICAL DIMETHARMAGIN (SDMA) AS A BIOMARCER FOR EARLY DIAGNOSIS OF RENAL INJURY IN CATS: literature review
Natalia de Paula Moura
Graduanda de curso de Medicina Veterinária [email protected] Letícia Gutierrez de Gutierrez
Mestrado em Ciências Veterinárias [email protected]
Márcia Kikuyo Notomi Pós-Doutorada pela Universidade Autonoma de Barcelona
RESUMO
A prevalência da doença renal crônica (DRC) tem crescido na população felina, e devido a isso a busca dos clínicos por um diagnóstico precoce tem aumentado possibilitando o estabelecimento de medidas preventivas, terapêuticas, nutricionais, e monitoramento que permita o retardo a progressão da doença. A DRC é uma afeção representada quando há perda de 75% da funcionalidade dos rins, sendo considerada de grande relevância. Sobretudo em felinos idosos, caracterizada pelo seu caráter irreversível e progressivo, e por ser segunda maior causa de morte na clínica dessa espécie. Assim, métodos práticos, baratos e precisos são urgentemente necessários para detectar precocemente a doença renal. A dimetilarginina simétrica (SDMA) é um aminoácido que pode ser utilizado como biomarcador renal devido à alta correlação entre a sua concentração sanguínea e a taxa de filtração glomerular (TFG). Esse marcador apresenta vantagens sobre o marcador de função renal mais utilizado, a creatinina, pois a elevada sensibilidade e especificidade do SDMA, associado ao o fato de não sofrer influência do volume de massa muscular e a precocidade com que detecta diminuições na TFG, constituí um excelente método para o diagnóstico da DRC numa fase inicial. A principal finalidade deste estudo é a descrição de um teste realizado para diagnóstico precoce de lesão renal, visando sua técnica de realização e aplicabilidade clínicas de modo que terapias alternativas possam ser instituídas o quanto antes com o intuito de retardar a progressão da doença.
PALAVRAS-CHAVE: Doença Renal Crônica. Dimetilarginina Simétrica (SDMA). Diagnóstico precoce. Felinos. ABSTRACT
The prevalence of chronic kidney disease (CKD) has grown in the feline population, and because of that the clinical search for an early diagnosis has increased enabling the establishment of preventive, therapeutic, nutritional measures, in addition to monitoring that allow slow the progression of the disease . The DRC is represented impairment when there is loss of 75% of kidney function, and is considered of great importance. Especially in older cats, characterized by its irreversible and progressive, and is the second leading cause of death in the practice of this species. Thus, practical, inexpensive and accurate methods are urgently needed to detect early kidney disease. Symmetric dimethylarginine (SDMA) is an amino acid which can be used as biomarker kidney due to its high correlation between blood concentration and glomerular filtration rate (GFR). This marker has advantages over the marker most frequently used kidney function, creatinine, because the high sensitivity and specificity of the SDMA associated to the fact of not being influenced muscle mass volume and rate at which it detects decrease in GFR, is a excellent method for the diagnosis of an early stage CKD. The main purpose of this study is to describe a test carried out for early diagnosis of kidney damage, for their technical realization and so that clinical applicability of alternative therapies can be instituted as soon as possible in order to slow the progression of the disease.
KEYWORDS: Chronic Kidney Disease. Symmetric dimethylarginine (SDMA). Early diagnosis. cats.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 7
2 METODOLOGIA ................................................................................................. 8
3 REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................... 8
3.1. Ocorrências de doença renal em felinos com o impacto na clínica ............... 9
3.2. Anatomia renal felina ......................................................................................................... 9
3.3. Fisiologia renal felina ...................................................................................................... 11
3.3.1. Filtração glomerular ....................................................................................................... 12
3.4. Doença renal crônica (DRC) ......................................................................................... 13
3.4.1. Conceito ............................................................................................................................ 13
3.4.2. Etiologia............................................................................................................................. 13
3.4.3. Fatores de risco e desencadeante ............................................................................ 14
3.5. Métodos de diagnóstico clínico da doença renal ................................................ 15
3.5.1. Anamnese, exame físico e sinais clínicos. .............................................................. 15
3.6. Principais métodos de diagnóstico laboratorial................................................... 16
3.6.1. Concentração sérica de Cr .......................................................................................... 17
3.6.2. Ureia ................................................................................................................................... 18
3.6.3. Urinálise ............................................................................................................................ 18
3.6.3.1. Densidade urinária ......................................................................................................... 19
3.6.3.2. Proteinúria ........................................................................................................................ 20
3.7. Método de diagnóstico precoce .................................................................................. 21
3.7.1. Dimetilarginina simétrica (SDMA) .............................................................................. 21
3.7.2. SDMA como biomarcador renal ................................................................................. 22
3.7.3. Intervalo de referência .................................................................................................. 23
3.7.4. Diagnóstico e estadiamento com SDMA ................................................................. 23
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................. 26
REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 27
7
1 INTRODUÇÃO
As doenças renais em felinos são bastante comuns, assim podendo causar a
diminuição da expectativa de vida do animal. Desta forma, dependendo da
gravidade da doença, pode levar à óbito (SCHMITT, 2009). Vários estudos mostram
como sendo um problema de grande ocorrência em felinos (PEREIRA, 2015).
A doença renal crônica (DRC) é uma afecção que possui grande
relevância por promover alta taxa de morbidade em cães e gatos, principalmente
em animais idosos, sendo caracterizada por apresentar caráter progressivo e
irreversível. Portanto, o diagnóstico precoce, além de ser o principal objetivo, é
também uma das maiores dificuldades clínicas (ALEXANDRE, 2018).
Na existência de lesão renal, os primeiros indicativos que demonstram que
esse dano são observados através da diminuição da taxa de filtração glomerular
(TGF) e redução na capacidade de concentração de urina. Porém, outro indicativo
que vale ressaltar, inclui aumento na concentração sérica dos compostos
nitrogenados, como ureia e a creatinina, caracterizando azotemia (HALL et al 2015).
A DRC é considerada uma doença grave em animais de companhia, e com
isso, pesquisas empenhadas em diagnósticos precoces têm sido realizadas com o
intuito de determinar o nível de comprometimento renal, para que medidas
terapêuticas possam ser empregadas o quanto antes, visando retardar a evolução
da doença (NABITY et al 2015).
Segundo Hall et al. (2016), para estimar a função renal, classificando o
estadiamento da doença renal em cães e gatos, a mensuração da TGF é o método
considerado de eleição por estar relacionado à massa funcional dos rins. A TGF é
determinada através do teste de depuração renal ou clearance, porém os métodos
atualmente disponíveis podem ser de difícil execução, alto custo, exigir múltiplas
coletas ou armazenamento de urina durante 24 horas (HENDY-WILLSON;
PRESSLER, 2011). Diante deste fato, para estimar essa taxa e detectar uma
diminuição da filtração, a concentração sérica de creatinina (Cr) é apontada como o
método mais facilmente mensurado e menos oneroso.
Entretanto, a concentração sérica de Cr é frequentemente citada como um
biomarcador de baixa sensibilidade para detectar precocemente a diminuição da
função renal, uma vez que permanece sem alteração até que a função renal esteja
75% comprometida. Além de que, vale ressaltar que algumas condições podem
8
afetar as concentrações de creatinina, como o volume de massa muscular. Porém,
devido à creatinina ser originada do metabolismo muscular, animais caquéticos, ou
seja, que dispõem de baixa massa muscular, podem não apresentar um aumento
significativo da Cr sérica, mesmo na presença de insuficiência renal (HALL et al,
2014a). Desta forma a necessidade de se obter um biomarcador melhor para
detectar o comprometimento renal torna-se uma urgência na clínica de pequenos
animais.
A Dimetilarginina simétrica (SDMA) é um aminoácido que tem sua origem da
degradação proteica. Após a proteólise é liberada na circulação sanguínea e
eliminada quase que exclusivamente pelos rins (HALL et al., 2014b). Esse método
de análise foi recentemente introduzido com a proposta de diagnosticar
precocemente a doença renal.
Dessa forma, o presente trabalho visa descrever um teste que tem sido
realizado para diagnóstico precoce de injúria renal, visando sua técnica de
realização e aplicabilidade clínicas de modo que, terapias alternativas possam ser
instituídas o quanto antes com a finalidade de retardar a progressão da doença.
2 METODOLOGIA
A metodologia aplicada neste estudo trata-se de uma pesquisa bibliográfica
do tipo descritiva, na qual foi embasada através de livros presentes na biblioteca do
Centro Universitário Cesmac de Marechal Deodoro, e consultas de artigos e
periódicos, teses, trabalhos de conclusão de curso, dissertações obtidas por meio de
dados online como SciELO (Scientific Eletronic Library Online), PubMed, sendo
utilizados os seguintes descritores: Dimetilarginina simétrica (SDMA), doença renal,
felinos e diagnóstico precoce. Não foram estabelecidos critérios de publicação de
trabalhos.
3 REVISÃO DE LITERATURA
Na busca pela manutenção da homeostase fisiológica do organismo, a
avaliação da função renal é fundamental para clínica de pequenos animais. Muitas
vezes, os sinais clínicos da doença renal crônica (DRC), podem apresentar-se de
maneira silenciosa e o paciente chegar para atendimento no estágio final da doença
9
(DALTON, 2010). O desafio da clínica implica em encontrar maneiras de
diagnosticar precocemente as doenças renais, antes que os sinais clínicos sejam
manifestados, de modo que seja possível ser instituída medidas preventivas e
tratamentos para retardar a progressão da doença (POLETTO, 2016).
3.1. Ocorrências de doença renal em felinos com o impacto na clínica
Por conta da rotina exacerbada e a busca por animais de companhia que
exijam menos dependência dos tutores, são crescentes os números de residências
em que se tenham felinos como animais de estimação. Desta forma, a clínica de
felinos, dos últimos anos, vem se tornando uma especialidade dentro da medicina
veterinária em potencial, e com isso influenciando cada vez mais a busca de mais
informações a respeito das doenças e comportamento dessa espécie por parte do
médico veterinário. Além do que a quantidade de proprietários conscientes sobre as
doenças desses animais vem aumentado consideravelmente (NEVES, 2011).
A doença renal crônica é uma das principais causas de óbito ou eutanásia em
felinos, afetando um a cada três gatos acima de 12 anos de idade. Mesmo que não
exista predisposição racial e de idade, sabe-se que nos pacientes mais velhos a
morbidade é maior, e de acordo com alguns estudos, a ocorrência em raças como
Persa, Somali, Birmaneses, Abissínia e Maine Coon, também são mais frequentes
(PALACIO, 2010).
A crescente prevalência da DRC pode estar associada a uma maior
preocupação dos proprietários com o bem estar e saúde dos seus animais,
especialmente animais geriátricos, com o esforço dos médicos veterinários em
busca de diagnóstico das doenças renais (POLLETO, 2016).
3.2. Anatomia renal felina
Os rins são órgãos pares retroperitoneais, situados na região sublombar,
paralelos à coluna vertebral. Os rins dos felinos são relativamente grandes, e
apresentam uma coloração vermelho vivo ou amarelo escuro avermelhado. São
espessos e têm formato do grão de feijão, com uma superfície dorsal ligeiramente
achatada. Medem 38 a 44mm de comprimento, 27 a 31mm de largura e 20 a 25mm
de espessura (ELLENPORT, 1986).
O rim direito se situa mais cranialmente que o rim esquerdo e sua
extremidade renal fica em contato com o processo caudado do fígado e com o lobo
10
hepático direito. O parênquima renal é recoberto por uma cápsula fibrosa e pode ser
dividido em duas regiões: córtex (zona externa e justamedular) e medula (externa e
interna) (KIERSZENBAUM, 2008).
Cada rim é constituído por um córtex que envolve a medula, e essa envolve o
seio renal, onde estão localizados os vasos e nervos e a pelve renal. A medula
apresenta um conjunto de várias estruturas com formato piramidal (nomeadas
pirâmides medulares), que correlacionadas ao córtex, constituem um lobo renal
(DYCE; SACK; WENSING, 2010).
Após as pirâmides medulares, a zona da medula mais próxima do seio renal é
nomeada de papila renal, a qual por sua vez desemboca na pelve renal. A pelve
recebe a urina oriunda dos ductos renais, e segue até a bexiga pelo ureter. Na face
medial do rim podemos observar o hilo, que é onde se localiza a artéria e veia renal,
ureter, vasos linfáticos e nervos (KOLB, 1980).
As unidades funcionais dos rins são os néfrons, os quais são responsáveis
pela produção urinária. Os felinos têm cerca de 500 mil néfrons, os quais são
compostos de diversos segmentos: cápsula glomerular (cápsula de Bowman) e os
túbulos coletores, os quais formam um sistema de túbulos contorcidos contínuos
dentro do rim e são responsáveis pela condução da urina até a pelve renal (KONIG;
LIEBICH, 2011).
O rim é um órgão extremamente vascularizado e irrigado pela artéria renal,
que é ramo da aorta abdominal, e que se subdivide em artérias interlobares no hilo
renal. Essas percorrem a região entre o córtex e a medula e formam anastomoses
que vão para a periferia dando origem a pequenos ramos laterais chamados vasos
aferentes (Figura 1). Esses vasos formam os glomérulos, dos quais se originam os
vasos eferentes, que se prolongam como uma rede capilar peritubular, os quais têm
grande significado na reabsorção e excreção e terminam nas veias renais (KOLB,
1980).
11
3.3. Fisiologia renal felina
Os rins desempenham diversos papéis na manutenção da homeostase,
sendo sua principal função filtrar o sangue, eliminando substâncias nitrogenadas,
como a ureia e creatinina, e reabsorvendo substâncias necessárias ao organismo
como as proteínas de baixo peso molecular, água e eletrólitos (VERLANDER;
CUNNINGHAM, 2008).
O sistema renal ainda é responsável pela produção de hormônios que implica
na produção dos eritrócitos (eritropoietina), atua no controle da pressão arterial
sistêmica através do sistema renina- angiotensina-aldosterona bem como equilíbrio
ácido-base, sendo local de ação dos hormônios diuréticos e paratormônio
(VERLANDER; CUNNINGHAM, 2004).
Essas diversas funções são desempenhadas pelo néfron, o qual é composto
pelos glomérulos, onde ocorre a filtração sanguínea, e pelo segmentos renais
associados, onde é absorvido as substâncias filtradas e para onde os componentes
plasmáticos são eliminados (VERLANDER; CUNNINGHAM, 2014).
O glomérulo é um emaranhado de capilares que elimina o filtrado glomerular,
que é um fluído equivalente ao plasma em sua composição, e reabsorve substâncias
Figura 1 – Corte transversal do rim felino
Fonte: REIS, 2017.
12
necessárias ao organismo como as proteínas de peso molecular médio e
componentes celulares. Esse processo é denominado filtração glomerular (DUKES;
SWENSEN, 2006).
3.3.1. Filtração glomerular
Os rins apresentam como principal função a filtração sanguínea, que ocorre
no glomérulo, e por isso é nomeada de filtração glomerular. A filtração consiste na
reabsorção dos componentes celulares, água, eletrólitos e proteínas de médio peso
molecular retidos no vaso, e desse processo resulta um fluido semelhante ao plasma
no que diz respeito composição hídrica e eletrolítica (ALEXANDRE, 2018).
A medição da taxa de filtração glomerular (TGF), expressa em mililitros (mL)
de filtrado formado por minuto, por quilograma de peso corporal (Kg), é um dos
parâmetros mais importantes de funcionalidade renal na clínica. As substâncias
filtradas e retidas são determinadas pelas características químicas e estruturais da
barreira de filtração (VERLANDER; CUNNINGHAM, 1999).
Essa é uma barreira bem seletiva e permeável, a qual seleciona as
substâncias através do tamanho das partículas. Uma proteína usada como
referência é a albumina. Todos os elementos celulares e proteínas plasmáticas para
serem retidos e mantidos na corrente sanguínea devem ser do mesmo tamanho ou
maiores que a albumina. Enquanto que a água e outros solutos são filtrados sem
restrição (POLLETO, 2016).
Apesar das alterações sistêmicas a que os rins podem ser submetidos, a TFG
normalmente se mantém na variação fisiológica. Os principais fatores que afetam a
TFG são a pressão arterial, o fluxo sanguíneo renal, a permeabilidade dos capilares
glomerulares e a pressão hidrostática da cápsula de Bowman (VERLANDER;
CUNNINGHAM, 2008).
A DRC é uma doença traiçoeira, progressiva e irreversível (GRAUER, 2009),
da qual a evolução é dependente de alguns fatores como a progressão natural dos
mecanismos próprios, ou como consequência de uma causa inicial. A progressão
da doença também é retardada devido a hipertrofia compensatória dos néfrons
funcionais, que ocorrem devido a destruição lenta dos néfrons pela instalação da
doença renal (POLZIN et al., 2010).
Entretanto, quando a doença renal se instala, significa que os néfrons já não
estão funcionando adequadamente (GRAUER, 2009). Essa condição de perda de
13
funcionalidade por parte dos néfrons associada a consequência na TFG, faz com
que ocorra uma elevação das concentrações plasmáticas de compostos
nitrogenados que são, normalmente, eliminados pelos rins (POLZIN et al., 2010).
3.4. Doença renal crônica (DRC)
3.4.1. Conceito
No decorrer do tempo, tem sido utilizado diversos termos para definir a
diminuição da função renal, assim confundindo veterinários e tutores devido à falta
de consenso (GRAUER, 2007). A nomenclatura doença renal (DR) não é sinônimo
de Insuficiência Renal (IR), pois nem sempre evolui para esse estágio (SILVA,
2009). A DRC é caracterizada por lesões renais irreversíveis e progressivas
resultando na perda das funções metabólicas, endócrina e excretora (NOTOMI et al.,
2006).
A DRC pode ser definida como uma afecção onde há a presença de
alterações funcionais ou estruturais, independente da causa. É caracterizada como
uma agressão que se prolonga pelo menos 3 meses com diminuição de cerca de
50% da TFG durante esses 3 meses, o que apresenta-se irreversível. É utilizado o
período de três meses para caracterização dessa enfermidade visto que a hipertrofia
compensatória dos néfrons funcionais ocorre caso não haja melhora na função, o
que pode ocorrer durante no máximo três meses (POLZIN; OSBORN; ROSS, 2005).
3.4.2. Etiologia
Segundo Schmitt (2009), a causa da DRC pode ser classificada como
congênita ou adquirida. As causas congênitas que podem ser citadas, são a doença
policística, displasia renal e a amiloidose. Dentre as causas adquiridas citam a
consequência da insuficiência renal aguda (IRA) e as glomerulonefropatias que
podem ser imunomediadas, infecciosas, neoplásicas e idiopáticas. Entretanto, as
causas infecciosas e inflamatórias são citadas como as principais.
O desenvolvimento da doença renal também pode ser associado a fatores
como a exposição a fármacos nefrotóxicos (quimioterápicos, sulfonamidas,
aminoglicosídeos e anfotericina), infecções do trato urinário, obstrução do trato
urinário inferior, diabetes, hipercalcemia, dietas inadequadas, hipertensão sistêmica
e doenças virais como a peritonite infecciosa felina, o vírus da imunodeficiência
felina (FIV) e o vírus da leucemia felina (FELV) (BROWN et al., 2016)
14
Mesmo que especule-se que tenha uma causa inicial única da doença renal,
anteriormente desconhecida, como causa infecciosa ou genética, é mais possível
que os fatores responsáveis pelo desenvolvimento da DRC seja um conjunto de
fatores intrínsecos, ambientais e/ou uma combinação de agressões renais agudas
(ALEXANDRE, 2018)
3.4.3. Fatores de risco e desencadeante
Segundo Reis (2017), a DRC poderia ser prevenida com a avaliação de
pacientes com fatores de risco, possibilitando assim um diagnóstico precoce.
Estudos demonstraram que algumas raças de felinos são mais
predisponentes a apresentarem doenças hereditárias ligadas ao sistema urinário e
por consequência desenvolverem a DRC. Sendo frequentemente observado, por
exemplo, em gatos persas, a doença renal policística, enquanto que em siameses e
abissínios podemos encontrar a amiloidose (REIS, 2017).
O número de atendimentos na clínica de felinos de animais idosos vem
crescendo nos últimos anos, pois já se é bem elucidado na literatura que essa
espécie pode desencadear a DRC, assim sendo, caracterizada também como um
fator de risco. Porém, é mais frequentemente observada em idosos (mais de 9
anos), enquanto que em gatos jovens pode estar associada a doenças renais
hereditárias (JERICÓ; KOGIKA; ANDRADE, 2015).
Quando se trata de envelhecimento, os rins são considerados os órgãos mais
sensíveis a sofrer alterações tanto estruturais; como na morfologia, peso, aspecto
histológico; quanto alteração funcional, diminuição da taxa de filtração glomerular,
diminuição no fluxo sanguíneo dos rins, dificuldade para manter a homeostase e
produção endócrina. Porém também há a possibilidade dos rins desencadearem
DRC devido as consequências compensatórias do envelhecimento do organismo do
paciente (FORRESTER et al., 2010).
Sobre os fatores desencadeantes que influenciam no desenvolvimento da
DRC em felinos, observam-se as glomerulopatias, doenças infecciosas como
poliartrites, peritonite infecciosa felina (PIF), leucemia felina, neoplasias, doenças
inflamatórias como a pancreatite, colangite e outros fatores como o uso de drogas
(quimioterápicos e alguns antibióticos como as sulfonamidas, aminoglicosídeos) e
fatores clínicos como a progressão da IRA, infecções do trato urinário, urolitíases,
diabetes e hipercalcemia (NELSON; COUTO, 2015).
15
3.5. Métodos de diagnóstico clínico da doença renal
3.5.1. Anamnese, exame físico e sinais clínicos.
Geralmente não se observa sintomas no início da DRC, tais como mudança
no comportamento devido à letargia, perda de peso, inapetência, diminuição da
capacidade de concentração da urina (SYME, 2016).
Uma anamnese bem feita consiste em coletar o máximo de informações
possíveis a respeito do paciente, como sexo, raça, idade, ambiente em que vive,
presença ou ausência de doenças sistêmicas anteriores, apetite, alteração na
ingestão de água, se apresentou quadros de doença urinária no passado, frequência
de micção e se foi submetido a anestesia ou fármacos nefrotóxicos (DEL PALACIO,
2010).
No exame físico a palpação abdominal é de suma importância para obter uma
noção de sensibilidade e tamanho dos rins, se estão alterados, pequenos,
irregulares ou aumentados (SYME, 2016).
As manifestações clínicas são provenientes do comprometimento de vários
sistemas: gastrointestinal, neuromuscular, ósseo, hematopoiético e cardiovascular
(JERICÓ et al., 2015). De modo geral, observam-se mucosas pálidas, desidratação
e alterações na pelagem. Na cavidade oral podemos observar halitose/hálito
urêmico, presença de gengivite, úlceras orais e estomatite. Além disso, os valores da
pressão sanguínea arterial geralmente estão elevados (NELSON; COUTO, 2015).
Dentre as desordens do sistema digestório, vale ressaltar a anorexia, perda
de peso e vômito, podendo ser achados inespecíficos. A anorexia é um achado
frequente, mas que pode estar associada a diversos fatores, dentre eles, o aumento
da concentração sérica de toxinas urêmicas, como a leptina que promove a
sensação de saciedade (POLZIN et al., 2010).
A hipergastrinemia é resultado do aumento de gastrina que não está sendo
excretada pelos rins. Esse excesso acarreta hiperacidez gástrica, desencadeando
em úlceras e lesões na mucosa estomacal e intestinal, desenvolvendo
consequentemente hematêmese, melena e hematoquesia devido a hemorragia
causada nessas mucosas. Além disso, a presença de bactérias produtoras de
urease, irão contribuir para a degradação de ureia em amônia, desenvolvendo assim
úlceras no estômago e na cavidade oral (ZATZ, 2000).
16
Devido a grande capacidade de concentração de urina dos néfrons dos
felinos, a poliúria é observada somente nos estágios avançados da DRC, quando
três quartos dos néfrons já foram comprometidos (JERICÓ; KOGIKA; ANDRADE,
2015). Com a perda da funcionalidade renal, os rins não eliminam o fósforo do
organismo, resultando numa hiperfosfatemia sistêmica, e consequentemente um
desequilíbrio eletrolítico de cálcio e fósforo. O aumento de fósforo na corrente
sanguínea desencadeia a redução do cálcio extracelular prejudicando a síntese de
Vitamina D pelos rins. A queda dos níveis de vitamina D associada á diminuição
intestinal de absorção de cálcio, proveniente do quadro urêmico, leva a
hipocalcemia. Assim, para manter a homeostase, o organismo estimula a
paratireoide que começa a secretar altas quantidades de paratormônio (PTH),
levando ao quadro de hiperparatireoidismo secundário renal (LAZARETTI, 2006).
Dessa forma, com o excesso de PTH produzido, faz com que haja um intenso
fluxo de cálcio para o interior das células, desencadeando alterações como
desmineralização óssea, distrofia, calcificação dos tecidos moles, inclusive do
parênquima renal prejudicando ainda mais esse órgão, retardo no crescimento, dor,
lesão no músculo cardíaco, alteração na função leucocitária e hepática (REIS,
2017).
No sistema hematopoiético, a alteração mais comumente encontrada,
provocada pela instalação da doença renal crônica, é anemia do tipo normocítica
normocrômica arregenerativa que pode estar relacionada com excesso de PTH e
ação das toxinas urêmicas, e devido a deficiência da produção do hormônio
eritropoietina nos estágios finais da doença (JERICÓ; KOGIKA; ANDRADE, 2015).
No que diz respeito as complicações cardiovasculares, a hipertensão
sistêmica é a alteração mais frequente reconhecida nos cães e gatos portadores de
DRC. O aumento da pressão arterial reflete nos órgãos que estão envolvidos na
regulação do fluxo sanguíneo (coração), uma vez que aumenta a resistência dos
vasos periféricos e renais induzindo a progressão da DRC (ACIERNO; LABATO,
2005).
3.6. Principais métodos de diagnóstico laboratorial
O diagnóstico da DRC é embasado no histórico, anamnese, achados do
exame físico e dos exames laboratoriais (JERICÓ; KOGIKA; ANDRADE, 2015). A
17
mensuração da função renal pode ser realizada através de testes que avaliam
principalmente TGF e a capacidade de concentração de urina, as quais são obtidas
pela quantificação de um marcador que deve ser eliminado via renal (PRATES et al.,
2007).
Alguns exames laboratoriais permitem o diagnóstico das lesões renais antes
mesmo da manifestação dos sinais clínicos. Exames mais sensíveis possibilitam
detectar alterações na função renal, o que constitui uma ferramenta essencial para o
sucesso no tratamento e retardo na progressão da doença (POLZIN et al., 2010).
3.6.1. Concentração sérica de Cr
A creatinina é formada pela condensação e desidratação da creatina,
composto muscular que armazena energia no músculo, ou seja, a síntese de
creatinina está diretamente ligada à produção de massa muscular do indivíduo.
Quando formada, atinge a corrente sanguínea e é filtrada pelo glomérulo. Após, não
é reabsorvida pelos túbulos renais e é excretada quase que exclusivamente via
renal, o que a torna um marcador de filtração glomerular mais sensível que a ureia
(GONZÁLEZ; SILVA, 2008).
Entretanto, a síntese diária de creatinina depende da proporção da massa
muscular, o que é de grande relevância quando se trata de felinos geriátricos e com
hipertireoidismo, onde a perda de massa muscular cai durante a progressão da DRC
(DIBARTOLA; WESTROPP, 2015).
A concentração sérica de Cr não é eficaz para diagnosticar fases iniciais de
perda de função renal, dessa forma, em razão a sua baixa sensibilidade, não
apresenta-se útil para diagnóstico precoce. Contudo, é efetiva no diagnóstico de
pacientes que apresentam diminuição a partir de 75% na TFG, apontando
comprometimento renal de intensidade moderada a grave (PRATES et al., 2007).
Todavia, qualquer dano estrutural que diminua a TFG influencia na elevação
da concentração sérica de Cr, mesmo que as concentrações estejam dentro do
intervalo de referência. Assim sendo, a Sociedade Internacional de Interesse Renal
(IRIS) sugere realizar mensurações seriadas uma vez que um aumento de cerca de
0,3mg/dL, dentro de um prazo de 48 horas, se torna um critério sugestivo para
identificação de doença renal (IRIS, 2015).
O grupo IRIS (2015) propõe ainda um método de classificação do felino
doente renal crônico, baseado nos níveis de creatinina. O método consiste em
18
quatro estágios, no qual acredita-se que contribua para determinar o prognóstico e
identificação de possíveis consequências da DRC. Assim, orientando ao clínico
práticas distintas em cada estágio da doença renal.
Quadro 1 – Estadiamento da DRC em gatos segundo o grupo IRIS:
Fonte: IRIS, 2015
3.6.2. Ureia
A ureia também pode ser usada para avaliação da função renal. Esse
metabólico é produzido a partir da ingestão de proteínas na dieta e é eliminada pelos
rins. Seu aumento pode ser influenciado pela fonte rica proteica da dieta, hemorragia
gastrointestinal, determinados fármacos, obstrução urinária e hipovolemia, assim
como sua diminuição pode ocorrer devido à deficiência proteica, função hepática e
septicemia grave (POLZIN; OSBORN; ROSS, 2005).
Dessa forma, quando mensurada, o clínico deve levar em consideração o
restante das informações clínicas, uma vez que a ureia, também é apontada como
um marcador tardio e de baixa sensibilidade para detectar doença renal
(GONZÁLEZ & SILVA, 2008).
3.6.3. Urinálise
A urina é o produto final da função renal, sendo sua análise de suma
importância não só por fornecer informações acerca do distúrbio renal, mas por
19
proporcionar também um diagnóstico precoce quando comparada aos exames
hematológicos (DONGEN & HEIENE, 2013).
A urinálise é considerada um dos métodos mais utilizados na medicina
veterinária, por ser um exame laboratorial simples, não invasivo, nem oneroso. Esse
exame compreende a avaliação física da urina (cor, aspecto e densidade urinária),
química através da fita colorimétrica urinária onde são avaliados os parâmetros
bioquímicos (sangue, pH, bilirrubina, urobilinogênio, corpos cetônicos, glicose e
proteína) e análise do sedimento urinário por microscopia (SYME, 2016).
3.6.3.1. Densidade urinária
A incapacidade de produzir urina concentrada, é um dos primeiros sinais
demonstrados por um paciente DRC. Essa informação é mais fidedigna através de
uma amostra obtida na primeira hora da manhã, visto que é normalmente a mais
concentrada do dia. A coleta deve ser realizada antes da administração de
fluidoterapia em animais desidratados para que se obtenha uma amostra da real
capacidade de concentração daquele paciente (JERICÓ; KOGIKA; ANDRADE,
2015).
A densidade urinária específica é utilizada para avaliar o funcionamento dos
rins, tendo como objetivo informar o quanto de líquido se perde via excreção urinária
e se o paciente apresenta-se hidratado, contribuindo no controle da homeostase. O
refratômetro é o aparelho usado para a avaliação. Os valores considerados normais
nos felinos apresentam-se dentro de 1.035 à 1.060 (KERR, 2003). A capacidade de
concentrar a urinária normalmente é comprometida quando houver acometimento de
cerca de dois terços dos néfrons, enquanto que a azotemia somente aparece com
perda de três quartos dos néfrons, ou seja, a incapacidade de concentração urinária
do DRC aparece antes mesmo da incapacidade de excreção dos resíduos
metabólicos (WATSON et al., 2015).
Na avaliação da função renal, a densidade urinária apresenta-se na rotina
clínica como um importante método, sendo considerado um dos mais sensíveis e
práticos para um diagnóstico precoce, pois suas alterações podem ocorrer antes
mesmo das alterações dos exames bioquímicos. Entretanto, animais saudáveis com
rins normais podem excretar urina pouco concentrada ou urina diluída devido a um
balanço hídrico alterado. Por isso, é importante interpretar os valores da densidade
urinária associada ao grau de hidratação do paciente (POLETTO, 2016).
20
Figura 2 –Diferença de concentração urinária Fonte: POLLETO, 2016
3.6.3.2. Proteinúria
A proteinúria é um termo usado para descrever a presença de qualquer
proteína na urina, podendo ser albumina, globulinas e proteínas de Bence Jones. A
proteinúria de origem renal é proveniente de dois mecanismos principais, aumento
da quantidade de proteína de plasma no filtrado devido a uma perda por uma
filtração glomerular seletiva, e reabsorção reduzida da proteína filtrada (GRAUER,
2013).
Segundo Less (2005), a perda de albumina principalmente, é uma das
alterações funcionais iniciais decorrentes da glomerulonefrite e hipertensão
glomerular. Dessa maneira indicando a existência da doença renal antes que
houvesse manifestação dos sinais graves da doença e azotemia (GRAUER, 2007).
Existem basicamente dois tipos de proteinúria, a fisiológica e a patológica. A
proteinúria fisiológica normalmente ocorre durante e após exercícios físicos,
convulsão, febre, estresse, exposição ao calor, desta forma apresentando-se de
forma transitória, ou seja, ocorre sua diminuição quando a causa primária for sanada
(GRAUER, 2007). Em contra partida, a proteinúria patológica pode ser proveniente
dos rins ou não, tendo como causas renais geralmente a associação a processos
inflamatórios ou hemorrágicos do trato urinário inferior. Um exame que auxilia no
diagnóstico diferencial da proteinúria é a sedimentoscopia. Dentre as possíveis
causas, observam-se traumas, urólitos, neoplasias ou cistite bacteriana. Depois de
descartadas as causas pré e pós renais, a proteinúria renal poderá ser identificada
(SYME, 2009).
21
3.7. Método de diagnóstico precoce
Para avaliação de função renal, os testes mais comumente utilizados na
Medicina Veterinária são as mensurações das concentrações séricas de creatinina e
ureia. Porém, uma vez que esses compostos apresentam alteração somente quando
há 75% do acometimento da funcionalidade dos rins, são considerados tardios para
o diagnóstico (DIBARTOLA; WESTROPP, 2000).
Atualmente o estadiamento IRIS (Sociedade Internacional de Interesse Renal)
para doença renal crônica, é baseado na concentração sérica de creatinina,
entretanto há comprovações em relação ao aumento da concentração da
Dimetilarginina simétrica (SDMA) no soro ou plasma do sangue considerando-o
como um marcador sensível de comprometimento da função renal, sugerindo este
para um diagnóstico precoce mais significativo (GRAUER, 2017).
3.7.1. Dimetilarginina simétrica (SDMA)
A doença renal crônica (DRC) é considerada uma doença grave em pequenos
animais, e seu diagnóstico precoce tem sido almejado na determinação do grau de
comprometimento renal para que medidas renoprotetoras sejam instituídas com a
finalidade de retardar a progressão da doença (NABITY, 2015). A identificação de
alguns marcadores tem sido considerada como referência para diagnosticar
precocemente a doença renal em felinos (ALEXANDRE, 2018).
As dimetilargininas são moléculas resultantes da metilação do aminoácido
arginina, formadas a partir das proteínas intracelulares encontradas no núcleo de
todas as células (HALL et al, 2014). As enzimas proteína-arginina-metiltransferases
são as responsáveis por essa metilação. Esses aminoácidos metilados, resultantes
desse processo, foram classificados em tipo 1 e tipo 2, sendo o tipo 1 originando a
ADMA e o tipo 2 a SDMA (SCHWEDHELM; BORGER, 2011).
Segundo Schwedhelm e Borger (2011), verificaram que mesmo que essas
duas moléculas apresentem uma elevada semelhança química, os estudos
realizados em humanos a respeito da concentração de SDMA e ADMA no plasma
com a capacidade dos rins de excretá-las, mostram que a correlação dos níveis de
ADMA e TFG é mais fraca que a do SDMA com a TFG. Além disso, foi possível
verificar que os níveis de SDMA se apresentam com valores mais elevados em
22
pacientes portadores de DRC, quando comparados aos níveis do ADMA, tornando o
SDMA um marcador de maior precisão e acurácia da função renal.
3.7.2. SDMA como biomarcador renal
A creatinina apresenta diversas desvantagens como marcador para o
diagnótico precoce da DRC, sendo assim objetivou-se a busca por um novo
marcador que diagnosticasse quando um paciente é ou não portador de DR,
independente da raça, tamanho e idade (RELFORD et al, 2016).
Umas das vantagens e significâncias do SDMA é o fato de ser uma molécula
facilmente filtrada pelos glomérulos devido ao seu peso molecular reduzido, cerca de
202g/mol, e sua carga positiva levando a sua filtração (RELFORD et al, 2016). E
conforme Schwedhelm e Boger (2011), a eliminação renal desse aminoácido é igual
ou superior a 90%.
Além de sua eliminação ser principalmente pela filtração glomerular, a SDMA
apresenta vantagem por não ser influenciado pela massa muscular e por não sofrer
reabsorção nos túbulos (GRAUER, 2017).
Outra das vantagens da SDMA quando comparado a creatinina, é que esse
marcador detecta diminuição de função renal inferior a 30% enquanto a creatinina
detecta a partir de 75%. Isso se dá devido a forte correlação da SDMA com a TFG
permitindo que a diminuição da função renal possa ser precocemente identificada de
modo a acompanhar a progressão da doença (NABITY et al., 2015) (Figura 3).
Figura 3 – Creatinina x SDMA Fonte: IDEXX, 2016
23
3.7.3. Intervalo de referência
De acordo com as guidelines da IRIS, um aumento persistente na
concentração de SDMA maior que 14 µg/dL, indica diminuição da função renal,
permitindo assim identificar e classificar o doente renal.
Os valores de SDMA que permanecem no limite do intervalo de referência
necessitam de acompanhamento, e devem ser repetidos com quinze dias para
confirmação do valor inicial, sendo monitorados então a cada três meses para
observar se houve alteração, e se há ou não a presença de doença renal
(GRAUER 2017). Existe um teste de alto-rendimento, realizado por um
laboratório particular, em que consiste na realização de um exame de
imunoensaio homogéneo de competição que utiliza conjugado de glucose-6-
fosfato desidrogenase e anticorpos monoclonais anti-SDMA, permitindo
quantificar a SDMA no soro e no plasma, assim quantificando a quantidade do
aminoácido circulante na amostra testada (RELFORD et al., 2016).
3.7.4. Diagnóstico e estadiamento com SDMA
O teste SDMA tem se mostrado eficiente para um diagnóstico precoce, uma
vez que apresenta valores elevados acima de 14 µg/dL indicando assim uma
diminuição da função renal em pacientes que não tiveram o valor limite de
concentração de creatinina (1,6mg/dL) atingido. Desta forma SDMA tem sido útil
para diagnosticar animais classificados pela IRIS como DRC em estádio 1 ou início
do estádio 2, estádios onde os sinais clínicos são menos evidentes, assim
prejudicando a classificação (RELFORD et al, 2016).
Um diagnóstico precoce permite a busca da causa inicial da doença, assim
como levar ao monitoramento e implementação de um tratamento mais adequado
afim de retardar a progressão. Algumas causas subjacentes que desencadeiam a
DRC como urolitíases, infecções do trato urinário, podem ser tratadas com
antecedência se diagnosticadas precocemente. Assim como as consequências da
DRC como a hipertensão sistêmica e proteinúria. E ainda que o paciente não
manifeste estes sinais clínicos, o diagnóstico precoce de um animal portador de
DRC permite a instituição de um tratamento adequado, evitando a progressão da
doença e levando ao aumento de sobrevida (RELFORD et al, 2016).
24
A Sociedade Internacional de Interesse Renal (IRIS), sugere SDMA como o
marcador mais sensível e possível componente de estadiamento da doença renal
(IRIS, 2015).
No estadiamento da DRC estabelecido pelo grupo IRIS, um paciente cujo a
creatinina esteja menor que 1,4mg/dL em cães e 1,6mg/dl em gatos, mas que o
teste SDMA esteja acima de 14 µg/dL, sugere que esse animal está apresentando
diminuição da função renal podendo ser classificado como doente renal crônico na
fase 1 (estádio 1) (IRIS, 2017). Ainda, o DRC estádio 2 considera-se SDMA ≥ 25
μg/dL; no estágio 3 da DRC, o SDMA ≥ 45 μg/dL. Porém, de acordo com critérios da
IRIS, estes valores ainda são dados flutuantes e alvos de pesquisas (IRIS, 2017)
(Figura 4).
Segundo Hall et al (2017), estudos apontam que o teste SDMA também
possui influencia em gatos diagnosticados com cálculo renal, de maneira que o
SDMA encontrou-se acima do valor limite de referência (14 µg/dl) em 39 de 43 gatos
com cálculo renal. Enquanto a concentração sérica de creatinina encontrou-se
elevada acima do valor de referência em 18 de 43 gatos desse mesmo estudo. O
tempo aproximado que o SDMA aumentou antes da creatinina e foi em média de
26,9 meses.
Figura 4 – Tabela da classificação e estadiamento da DRC pela IRIS de acordo com as concentrações de creatinina sérica, SDMA e a subclassificação como
proteinúria e hipertensão Fonte: IRIS, 2016
25
A SDMA é mensurada a partir do método de espectrometria de massa-
cromatografia líquida (LC-MS), em tubos contendo heparina lítica ou edta. Se
mantém estável no soro e plasma felino durante 4 dias em temperatura ambiente e
14 dias em refrigeração (4ºC) (NABITY et al., 2015).
De acordo com um laboratório particular, a Idexx (2016), os primeiros 750.000
testes realizados nos Estados Unidos mostraram que cerca de 25% dos felinos
apresentam valores de SDMA elevados acima do normal. Comprovando que a
prevalência da DRC em gatos com até 5 anos é 9%, seguida de 13% em gatos de
até 9 anos, 17% com 10 anos, 23% em gatos com 12 e 13 anos, 33% em gatos com
mais de 14 anos e em gatos com mais de 18 anos, 66%.
26
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
É desafiador diagnosticar a doença renal numa fase precoce do seu curso,
para permitir a instituição de medidas de preventivas, tratamento e monitorização
que possam retardar a progressão da doença e prevenir o desenvolvimento de
complicações. Porém, o teste SDMA vem sendo instituído com o objetivo de resolver
esse problema, uma vez que este teste permite identificar um paciente doente renal
cerca de 48 meses antes do que a creatinina (em gatos) e 27 meses (em cães). A
inserção desse teste na rotina clínica trará benefícios para os médicos veterinários,
proprietários e para os pacientes, melhorando qualidade de vida e aumentando a
sobrevida.
Salienta-se que o diagnóstico não deve ser baseado na avaliação de um
único parâmetro, o que torna fundamental a avaliação combinada entre histórico,
exame físico e métodos laboratoriais e de imagem, tendo em vista que a
interpretação correta dos resultados é o fator determinante para um diagnóstico
precoce.
27
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