Disciplina de Genética e Evolução ANEMIA FALCIFORME Christiano Perin, Eurico Cervo Filho, Fábio Luís Becker, Fábio Maranha Baldisserotto, Gabriel Zatti

Disciplina de Genética e EvoluçãoDisciplina de Genética e Evolução

ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME

Christiano Perin*, Eurico Cervo Filho*, Fábio Luís Becker*, Fábio Maranha Christiano Perin*, Eurico Cervo Filho*, Fábio Luís Becker*, Fábio Maranha Baldisserotto*, Gabriel Zatti Ramos*, Baldisserotto*, Gabriel Zatti Ramos*,

Jerônimo Antonello**Jerônimo Antonello**

Cláudio Osmar Pereira Alexandre***Cláudio Osmar Pereira Alexandre***

Elisabeth Castro***Elisabeth Castro***

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* Acadêmicos da quarta série da FFFCMPA

** Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da FFFCMPA

*** Professores da Disciplina de Genética e Evolução da FFFCMPA

Fábio Luís BeckerFábio Luís Becker

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IntroduçãoIntrodução

• Definição:Definição: Hemoglobinopatia hereditária onde Hemoglobinopatia hereditária onde uma cadeia anormal de hemoglobina é produzida uma cadeia anormal de hemoglobina é produzida (Hb S), devido a substituição de um único (Hb S), devido a substituição de um único aminoácido da cadeia aminoácido da cadeia da hemoglobina. É da hemoglobina. É caracterizada pela hemólise acelerada e pela caracterizada pela hemólise acelerada e pela presença de hemácias em foice, que ocorre em presença de hemácias em foice, que ocorre em condições de baixa tensão de oxigênio.condições de baixa tensão de oxigênio.

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IntroduçãoIntrodução

• Homozigotos afetados (SS) Homozigotos afetados (SS) Anemia Falciforme Anemia Falciforme(anemia grave)(anemia grave)

• Heterozigotos (AS) Heterozigotos (AS) Traço (Caráter) Falciforme Traço (Caráter) Falciforme(normalmente assintomáticos)(normalmente assintomáticos)

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HistóricoHistórico

• 1910 - James Herrick 1910 - James Herrick células em foice; células em foice;

• Emmel Emmel afoiçamento sob temp. ambiente; afoiçamento sob temp. ambiente;

• 1927 - Hahn & Gillespie 1927 - Hahn & Gillespie causa do causa do afoiçamento - afoiçamento - tensão do oxigênio; tensão do oxigênio;

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• 1923 - Taliaferro & Huck 1923 - Taliaferro & Huck característica característica herdável - traço autossômico dominante;herdável - traço autossômico dominante;

• 1949 - Neel & Beet 1949 - Neel & Beet esclareceram base esclareceram base genética da AF;genética da AF;

• 1949 - Pauling & col. 1949 - Pauling & col. eletroforese - base eletroforese - base molecular (Hb);molecular (Hb);


• 1957 - Ingram 1957 - Ingram natureza bioquímica da natureza bioquímica da AF.AF.Substituição de um ác. Glutâmico por Substituição de um ác. Glutâmico por valina.valina.


• Linus Pauling Linus Pauling (1901 - 1994)(1901 - 1994)

• Trabalho base para Trabalho base para estabelecimento do estabelecimento do campo da medicina campo da medicina molecular.molecular.

EpidemiologiaEpidemiologia

• Gene mutante originário da população Gene mutante originário da população negra da África. Ocidental.negra da África. Ocidental.

• Distribuição e impacto do gene Distribuição e impacto do gene S: S:• pressões evolutivas (malária);pressões evolutivas (malária);

• transmissão pelo comércio de escravos.transmissão pelo comércio de escravos.

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• Distribuição:Distribuição:• África, Oriente Médio, Mediterrâneo e Índia;África, Oriente Médio, Mediterrâneo e Índia;

• Caribe, América do Norte, Norte da Europa.Caribe, América do Norte, Norte da Europa.

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• 250.000 crianças nascem anualmente com 250.000 crianças nascem anualmente com AF (100.000 na Nigéria);AF (100.000 na Nigéria);

• 1/650 afro-americanos tem AF.1/650 afro-americanos tem AF.

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• A prevalência de portadores é de 20-40 % A prevalência de portadores é de 20-40 % entre os africanos tropicais e de 8-10% nos entre os africanos tropicais e de 8-10% nos afro-caribenhos e afro-americanos.afro-caribenhos e afro-americanos.

• No Brasil alguns estudos encontraram No Brasil alguns estudos encontraram prevalência de 4-5% de recém-nascidos prevalência de 4-5% de recém-nascidos com traço falciforme (Bragança Paulista).com traço falciforme (Bragança Paulista).

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• Em MG, em 25 meses (98-00), 605.419 Em MG, em 25 meses (98-00), 605.419 criançascrianças

• 3,2% - traço falciforme;3,2% - traço falciforme;

• 0,0008% - AF; (1/1.245)0,0008% - AF; (1/1.245)

• Sergeant GR, Lancet, july 2000.Sergeant GR, Lancet, july 2000.

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Resistência à MaláriaResistência à Malária

• Malária falciparum - Malária falciparum - Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum

• Polimorfismo genético (Allison): A freqüência Polimorfismo genético (Allison): A freqüência estável do gene falciforme em regiões estável do gene falciforme em regiões hiperendêmicas resulta da exclusão gênica hiperendêmicas resulta da exclusão gênica balanceada: balanceada: • morte precoce dos homozigotos;morte precoce dos homozigotos;

• seleção gênica por proteção da heterozigose contra a seleção gênica por proteção da heterozigose contra a morte por malária.morte por malária.

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Resistência à MaláriaResistência à Malária

• Mecanismos de resistência:Mecanismos de resistência:• Célula com saliências Célula com saliências aderência ao endotélio aderência ao endotélio

menor quantidade de oxigênio menor quantidade de oxigênio afoiçamento afoiçamento perfuração das membranas parasita perfuração das membranas parasita depleção do K depleção do K++

celular celular não multiplicação dos parasitas não multiplicação dos parasitas;;

• Destruição prematura dos eritrócitos + nutrição Destruição prematura dos eritrócitos + nutrição deficiente deficiente não sobrevivência dos parasitas. não sobrevivência dos parasitas.

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Eurico Cervo FilhoEurico Cervo Filho

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Estrutura da hemoglobinaEstrutura da hemoglobina

• Hemoglobina humana: tetrâmero de polipeptídeos Hemoglobina humana: tetrâmero de polipeptídeos de globina - um par de globina - um par -símile (-símile ( ou ou ) e um par ) e um par não-não- ( (,,,, ou ou ).).

• Cada cadeia envolve um único heme.Cada cadeia envolve um único heme.

• Cada heme liga-se a uma molécula de OCada heme liga-se a uma molécula de O22

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Tipos de hemoglobinaTipos de hemoglobina

• Hemoglobina A (Hemoglobina A (2222) - 92% em adultos.) - 92% em adultos.

• Hemoglobina AHemoglobina A22 ( (2222) - 2,5% em adultos.) - 2,5% em adultos.

• Hemoglobina F (Hemoglobina F (2222) - 50 a 85% em fetos e ) - 50 a 85% em fetos e

recém-nascidos. Pequena quantidade em adultos.recém-nascidos. Pequena quantidade em adultos.

• Gower I (Gower I (2222), Gower II (), Gower II (2222) e Portland () e Portland (2222) - ) -

Vida embrionária, antes de 7 a 10 semanas de Vida embrionária, antes de 7 a 10 semanas de gestação.gestação.

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Genética da hemoglobinaGenética da hemoglobina

Sua produção é controlada por dois grupos de genes:Sua produção é controlada por dois grupos de genes:

• Genes das globinas Genes das globinas -símile - braço curto -símile - braço curto cromossomo 16, entre bandas 13,2 e telômero. cromossomo 16, entre bandas 13,2 e telômero. Dois genes de globina Dois genes de globina e um e um ..

• Genes das globinas não-Genes das globinas não- - cromossomo 11, - cromossomo 11, banda P15, final do braço curto. Um gene banda P15, final do braço curto. Um gene , genes , genes da globina fetal da globina fetal GGAA e genes e genes e e da da hemoglobina adulta.hemoglobina adulta.

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Genética da anemia falciformeGenética da anemia falciforme

• Gene falciforme resulta de uma mutação missense Gene falciforme resulta de uma mutação missense ou puntual na sexta posição da cadeia da ou puntual na sexta posição da cadeia da globina globina ((66), causando a substituição de ác. Glutâmico ), causando a substituição de ác. Glutâmico para valina (para valina (6Glu6GluValVal).).

• Alteração na segunda base do códon do ác. Alteração na segunda base do códon do ác. Glutâmico: GGlutâmico: GAAG para GG para GTTG.G.

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Padrão de herança na AFPadrão de herança na AF

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Síndromes FalciformesSíndromes Falciformes

• Anemia falciforme: mesma mutação genética, Anemia falciforme: mesma mutação genética, porém, grande diversidade de manifestações porém, grande diversidade de manifestações clínicas.clínicas.

Por que? Fatores modificantes:Por que? Fatores modificantes:

• Níveis de hemoglobina fetal (Hb F);Níveis de hemoglobina fetal (Hb F);

• Coexistência de outras hemoglobinopatias Coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias;hereditárias;

• Diferentes haplótipos para a hemoglobina S.Diferentes haplótipos para a hemoglobina S.

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Níveis de hemoglobina fetalNíveis de hemoglobina fetal

• Correspondem a menos de 1% do total, mas podem Correspondem a menos de 1% do total, mas podem estar elevados devido a fatores hereditários.estar elevados devido a fatores hereditários.

• Quanto maior o nível, menos severo o quadro Quanto maior o nível, menos severo o quadro clínico.clínico.

• Moléculas de Hb F não participam do processo de Moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização.polimerização.

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Hemoglobinopatias hereditáriasHemoglobinopatias hereditárias

1.1. Anemia falciforme (doença SS), onde os indivíduos Anemia falciforme (doença SS), onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S.são homozigotos para o gene da hemoglobina S.

2. Traço Falciforme (doença AS), onde o paciente 2. Traço Falciforme (doença AS), onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas globínicas normais (globínicas normais (AA ) e um gene anormal ( ) e um gene anormal (SS), ), com produção de ambas as hemoglobinas (A e S), com produção de ambas as hemoglobinas (A e S), predominando a Hemoglobina A (Hb A). predominando a Hemoglobina A (Hb A).

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3.3. AF associada a beta talassemia (AF-talassemia AF associada a beta talassemia (AF-talassemia ))

• AF-talassemia AF-talassemia 00 : não há produção de : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia.

• AF-talassemia AF-talassemia ++ : O indivíduo produz cadeias : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades.beta normais porém em pequenas quantidades.

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4. AF associada a hemoglobina C (Hb SC), onde o 4. AF associada a hemoglobina C (Hb SC), onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados paciente possui dois genes de cadeia beta alterados ((SS e e CC ), o que faz com que haja a produção tanto ), o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C.de Hb S quanto de Hb C.

5. AF associada com talassemia 5. AF associada com talassemia : deleção de um ou : deleção de um ou dois genes da globina dois genes da globina . Anemia hemolítica mais . Anemia hemolítica mais discreta, menos complicações se comparada à AF.discreta, menos complicações se comparada à AF.

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6.6. AF associada com talassemia AF associada com talassemia , condição , condição heterozigótica combinada que constitui uma das heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas várias deleções grandes dos genes das globinas e e , , permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto.adulto.

7.7. AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F), resulta de uma de várias deleções grandes dos F), resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas genes das globinas e e que retardam o desvio da que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto.produção de Hb F para a Hb do adulto.

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8.8. AF associada a doença da Hb Lepore, produto de AF associada a doença da Hb Lepore, produto de fusão cruzada dos genes das globinas fusão cruzada dos genes das globinas e e , , similar a Hb S, associada a anemia menos grave.similar a Hb S, associada a anemia menos grave.

9.9. AF associada a doença da Hb D (AF associada a doença da Hb D (2222121Glu121GluGlnGln), ),

similar a Hb S, associada a anemia hemolítica similar a Hb S, associada a anemia hemolítica moderadamente grave.moderadamente grave.

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10. AF associada a doença da Hb O Arab 10. AF associada a doença da Hb O Arab ((2222

121Glu121GluLysLys), similar a Hb SC, associada a anemia ), similar a Hb SC, associada a anemia

hemolítica moderadamente grave.hemolítica moderadamente grave.

11. AF associada a doença da Hb E (11. AF associada a doença da Hb E (222226Glu26GluLysLys), ),

apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. Apesar apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. Apesar de provocar hemólise leve, nenhuma complicação de provocar hemólise leve, nenhuma complicação

ou alteração eritrocitária é encontradaou alteração eritrocitária é encontrada..

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Haplótipos da Hb SHaplótipos da Hb S

• Sítios polimórficos de endonucleases de restrição, localizados Sítios polimórficos de endonucleases de restrição, localizados no interior e ao redor da cadeia beta mutante.no interior e ao redor da cadeia beta mutante.

Tipos:Tipos:

• Senegal, Benin, CAR (Bantu), Asiático (Indu Senegal, Benin, CAR (Bantu), Asiático (Indu Arábico) e Cameroon.Arábico) e Cameroon.

• No Brasil: Bantu (77%), Benin (30%) e Senegal (3%).No Brasil: Bantu (77%), Benin (30%) e Senegal (3%).

• Senegal - clínica mais branda;Senegal - clínica mais branda;

• Benin - gravidade intermediária;Benin - gravidade intermediária;

• CAR - formas mais severas.CAR - formas mais severas.

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Patogênese molecularPatogênese molecular

• Hemoglobina normal - Grandes concentrações na Hemoglobina normal - Grandes concentrações na hemáciahemáciabastante solúvel.bastante solúvel.

• Hemoglobina SHemoglobina Sdesoxigenadadesoxigenadainteração entre interação entre moléculas de Hbmoléculas de Hbagregação de polímeros.agregação de polímeros.

• Evento primário, causa distorção do formato e Evento primário, causa distorção do formato e perda da deformabilidade da hemáciaperda da deformabilidade da hemáciarigidez rigidez responsável pelo fenômeno vaso-oclusivo.responsável pelo fenômeno vaso-oclusivo.

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• Desoxigenação rápidaDesoxigenação rápidapadrão granularpadrão granular não altera não altera formato da hemácia.formato da hemácia.

• Desoxigenação lenta e/ou parcialDesoxigenação lenta e/ou parcialnúcleo núcleo únicoúnicocrescimento e alinhamento de fibrascrescimento e alinhamento de fibrascélula célula em foice.em foice.

Taxa de formação de polímeros depende:Taxa de formação de polímeros depende:

• grau de desoxigenação, [ ] de Hb, e nível de Hb F.grau de desoxigenação, [ ] de Hb, e nível de Hb F.

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• A polimerização causa dano à membrana e leva à A polimerização causa dano à membrana e leva à desidratação.desidratação.

Mecanismos:Mecanismos:

• Co-transporte potássio-cloretoCo-transporte potássio-cloreto

• Perda de potássio cálcio-dependente (via de Perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos).Gardos).

• Estágio final do processo: Célula irreversi-velmente Estágio final do processo: Célula irreversi-velmente falciforme. falciforme.

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Patogênese molecularPatogênese molecular• Eventos vaso-oclusivos: dependem do tempo de trânsito Eventos vaso-oclusivos: dependem do tempo de trânsito

capilar.capilar.

• Além disso, hemácias SS aderem mais facilmente ao Além disso, hemácias SS aderem mais facilmente ao endotélio.endotélio.

Ligantes responsáveis:Ligantes responsáveis:• Complexo de integrinas;Complexo de integrinas;

• fibronectina;fibronectina;

• VCAM-1 da célula endotelial;VCAM-1 da célula endotelial;

• trombospondina;trombospondina;

• fator de von Willebrand de peso molec. notavelmente alto;fator de von Willebrand de peso molec. notavelmente alto;

• imunoglobulina imunoglobulina

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Christiano PerinChristiano Perin

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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

• Iniciam após a 10Iniciam após a 10ª semana de vida, pois o RN é protegido pelos ª semana de vida, pois o RN é protegido pelos elevados níveis de HbF.elevados níveis de HbF.

• Paciente é anêmico, porém assintomático a maior parte do Paciente é anêmico, porém assintomático a maior parte do tempo.tempo.

• Bem-estar é interrompido periodicamente por Bem-estar é interrompido periodicamente por crisescrises..

• Crises podem ser vaso-oclusivas (dolorosas), aplásicas e Crises podem ser vaso-oclusivas (dolorosas), aplásicas e megaloblásticas, de seqüestração, e hemolíticas.megaloblásticas, de seqüestração, e hemolíticas.

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• Crises vaso-oclusivasCrises vaso-oclusivas

- mais comum e característica da AF.mais comum e característica da AF.

- É causada pela É causada pela obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformesfalciformes. . Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada.tecidual e dor localizada.

- É diagnóstico de exclusão.É diagnóstico de exclusão.

- Localização preferencial: ossos, tórax e abdome.Localização preferencial: ossos, tórax e abdome.

- Infartos de repetição no baço levam à sua fibrose e atrofia (auto-Infartos de repetição no baço levam à sua fibrose e atrofia (auto-esplenectomia).esplenectomia).

- Infarto de vasos cerebrais resultando em AVC é a complicação Infarto de vasos cerebrais resultando em AVC é a complicação vaso-oclusiva mais gravevaso-oclusiva mais grave..

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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Crise AplásicaCrise Aplásica

- Consiste Consiste em parada transitória da eritropoese, caracterizada por em parada transitória da eritropoese, caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina, contagem de quedas abruptas dos níveis de hemoglobina, contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula ósseareticulócitos e precursores eritróides da medula óssea ..

- Parvovírus B19 responsável por 68% das crises em crianças. Em Parvovírus B19 responsável por 68% das crises em crianças. Em adultos a percentagem é menor. adultos a percentagem é menor.

- Necrose da medula óssea também provoca crise aplásica. Necrose da medula óssea também provoca crise aplásica.

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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Crise de SeqüestraçãoCrise de Seqüestração

- são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos, são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos, especialmente no baçoespecialmente no baço..

- exacerbação aguda da anemia, reticulocitose persistente, baço exacerbação aguda da anemia, reticulocitose persistente, baço hipersensível e de tamanho aumentado e, por vezes, hipovolemia.hipersensível e de tamanho aumentado e, por vezes, hipovolemia.

- Alto risco em pacientes que não tem baço atrófico.Alto risco em pacientes que não tem baço atrófico.

- Ocorreu em 30% das crianças durante 10 anos de seguimento, Ocorreu em 30% das crianças durante 10 anos de seguimento, sendo 15% delas fatais.sendo 15% delas fatais.

- Recidiva em 50% dos casos, sendo indicada esplenectomia.Recidiva em 50% dos casos, sendo indicada esplenectomia.

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• Crise HemolíticaCrise Hemolítica

- Taxa aumentada de hemólise com queda da hemoglobina e Taxa aumentada de hemólise com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócitoelevação da contagem de reticulócito

- São raras e muitas vezes confundidas com outras causas de São raras e muitas vezes confundidas com outras causas de icterícia como hepatite, litíase biliar,...icterícia como hepatite, litíase biliar,...

- deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase (?)deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase (?)

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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas•Anemia CrônicaAnemia Crônica

- - Os eritrócitos são destruídos randomicamente, com tempo de Os eritrócitos são destruídos randomicamente, com tempo de sobrevida médio de 17 dias.sobrevida médio de 17 dias.

- A intensidade da anemia é mais grave na AF e na Hb S-- A intensidade da anemia é mais grave na AF e na Hb S-talassemia talassemia 00, mais leve na Hb S-talassemia , mais leve na Hb S-talassemia ++ e na doença de Hb e na doença de Hb SC e, entre pacientes com anemia falciforme, menos grave nos SC e, entre pacientes com anemia falciforme, menos grave nos que apresentam talassemia que apresentam talassemia concomitante e níveis elevados de concomitante e níveis elevados de Hb F.Hb F.

- Além da hemólise, os níveis inapropriadamente baixos de - Além da hemólise, os níveis inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia.eritropoetina contribuem para a anemia.

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• Exacerbações da anemiaExacerbações da anemia

- O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser - O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser exacerbado agudamente por várias causas:exacerbado agudamente por várias causas:

- crises aplásicas- crises aplásicas

- seqüestração aguda esplênica- seqüestração aguda esplênica

- crises hemolíticas.- crises hemolíticas.

- As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas - As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de ácido fólico ou de ferro.ácido fólico ou de ferro.

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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas•O Episódio Doloroso Agudo O Episódio Doloroso Agudo (“crise falciforme)(“crise falciforme)

- - Dor aguda: 1Dor aguda: 1oo sintoma da doença, causa mais comum de procura sintoma da doença, causa mais comum de procura de assistência médica. de assistência médica.

- provocado por vaso-oclusão.- provocado por vaso-oclusão.

- A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante, - A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante, sendo a sua duração geralmente de poucos dias.sendo a sua duração geralmente de poucos dias.

- 1/3 pacientes com AF raramente apresenta dor; em 1/3, a dor - 1/3 pacientes com AF raramente apresenta dor; em 1/3, a dor exige internação 2-6 vezes/ano, e 1/3 apresenta mais de 6 exige internação 2-6 vezes/ano, e 1/3 apresenta mais de 6 internações relacionadas com a dor por ano.internações relacionadas com a dor por ano.

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- Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F - Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F estão associados a crises mais freqüentes de dor.estão associados a crises mais freqüentes de dor.

- A dor pode ser precipitada por frio, desidratação, infecção, - A dor pode ser precipitada por frio, desidratação, infecção, estresse, menstruação ou consumo de álcool; todavia, a causa da estresse, menstruação ou consumo de álcool; todavia, a causa da maioria dos episódios não é definida.maioria dos episódios não é definida.

- A dor freqüente pode provocar desespero, depressão e apatia.- A dor freqüente pode provocar desespero, depressão e apatia.

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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Crescimento e DesenvolvimentoCrescimento e Desenvolvimento

- Crianças com AF apresentam retardo do crescimento e da - Crianças com AF apresentam retardo do crescimento e da maturação sexual.maturação sexual.

- A puberdade é atrasada, mas um crescimento considerável - A puberdade é atrasada, mas um crescimento considerável ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta, o indivíduo adquire uma altura normal, porém o peso adulta, o indivíduo adquire uma altura normal, porém o peso permanece anormalmente baixopermanece anormalmente baixo

- O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do - O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais crescentes. crescentes.

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• InfecçõesInfecções

- Principal causa de mortalidade.Principal causa de mortalidade.

- Predisposição devido à Predisposição devido à função esplênica, função esplênica, da capacidade de da capacidade de fagocitação e defeito na ativação da via alternativa do fagocitação e defeito na ativação da via alternativa do complemento.complemento.

- Bacteremia = Bacteremia = S. pneumoniae, H. influenzae b, Gram-negativosS. pneumoniae, H. influenzae b, Gram-negativos 20-50% mortalidade 20-50% mortalidade

- Meningite = S. pneumoniae, H. influenzae bMeningite = S. pneumoniae, H. influenzae b

- Pneumonia = infecção mais comum. Mycoplasma Pneumonia = infecção mais comum. Mycoplasma pneumoniae, vírus respiratórios, S. pneumoniae.pneumoniae, vírus respiratórios, S. pneumoniae.

- Osteomielite = Salmonella, Staphylococcus aureus.Osteomielite = Salmonella, Staphylococcus aureus.

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• Complicações neurológicasComplicações neurológicas- Ocorrem em 25% dos pacientes com AF.Ocorrem em 25% dos pacientes com AF.- Incluem: AIT, AVC, hemorragia cerebral, convulsões, coma.Incluem: AIT, AVC, hemorragia cerebral, convulsões, coma.- AVC - 1-15 anos de idade. Risco de 8% na AF, 2% na HbSC.AVC - 1-15 anos de idade. Risco de 8% na AF, 2% na HbSC. - Fatal em 20%, recorrência de 70%- Fatal em 20%, recorrência de 70% - Trombose de grandes vasos- Trombose de grandes vasos- Hemorragia intracraniana Hemorragia intracraniana - rigidez nuca, fotofobia, cefaléia intensa, vômitos, alteração - rigidez nuca, fotofobia, cefaléia intensa, vômitos, alteração

da consciência.da consciência. - Fatal em 50%. - Fatal em 50%. - Vasos colaterais que são friáveis e vulneráveis à trombose e - Vasos colaterais que são friáveis e vulneráveis à trombose e

hemorragia.hemorragia.

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• Complicações PulmonaresComplicações Pulmonares

- - Síndrome torácica agudaSíndrome torácica aguda

- dispnéia, dor torácica, febre, taquipnéia, leucocitose e infiltrado - dispnéia, dor torácica, febre, taquipnéia, leucocitose e infiltrado pulmonar no RX.pulmonar no RX.

- acomete 30% dos pacientes com AF. - acomete 30% dos pacientes com AF.

- Causas: vaso-oclusão, infecção e embolia gordurosa da MO - Causas: vaso-oclusão, infecção e embolia gordurosa da MO infartada.infartada.

- - Estado pulmonar crônicoEstado pulmonar crônico: doença pulmonar restritiva e/ou : doença pulmonar restritiva e/ou hipoxemia e/ou hipertensão pulmonar.hipoxemia e/ou hipertensão pulmonar.

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• Complicações hepatobiliaresComplicações hepatobiliares

- Acomete 1/3 dos pacientes com AF.Acomete 1/3 dos pacientes com AF.

- Cálculos biliares pigmentados devido à hemólise crônica. Ocorrem Cálculos biliares pigmentados devido à hemólise crônica. Ocorrem em 50-70%. Retira-se nos assintomáticos também.em 50-70%. Retira-se nos assintomáticos também.

- Hepatomegalia crônica e disfunção hepática devido ao Hepatomegalia crônica e disfunção hepática devido ao aprisionamento de eritrócitos falciformes, hepatite adquirida por aprisionamento de eritrócitos falciformes, hepatite adquirida por transfusão e sobrecarga de ferro transfusão e sobrecarga de ferro cirrose, hemossiderose. cirrose, hemossiderose.

- ““Crise hepática” – rara. Hiperbilirrubinemia intensa (>100mg/dl), Crise hepática” – rara. Hiperbilirrubinemia intensa (>100mg/dl), febre, dor, anormalidades das provas hepáticas. febre, dor, anormalidades das provas hepáticas.

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• Complicações RenaisComplicações Renais

- Medular do rim – anóxia, hiperosmolaridade, baixo Ph – facilita Medular do rim – anóxia, hiperosmolaridade, baixo Ph – facilita afoiçamento. afoiçamento.

- Rim - único órgão afetado mesmo no traço falciforme (hematúria)Rim - único órgão afetado mesmo no traço falciforme (hematúria)

- 50% dos pacientes apresentam rins aumentados e algum tipo de 50% dos pacientes apresentam rins aumentados e algum tipo de anormalidade calicinal. anormalidade calicinal.

- Oclusão dos Oclusão dos vasa rectavasa recta fluxo sangüíneo para medula resultando fluxo sangüíneo para medula resultando em em concentração urinária, infarto papilar, hematúria, acidose concentração urinária, infarto papilar, hematúria, acidose tubular renal e tubular renal e depuração K depuração K++ IRC IRC

- IRC – média de início aos 23 anos na AF e aos 50 na Hb SC. IRC – média de início aos 23 anos na AF e aos 50 na Hb SC.

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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• PriapismoPriapismo

- Ereção dolorosa prolongada, não desejada. Ereção dolorosa prolongada, não desejada.

- Afeta quase 2/3 dos indivíduos do sexo masculino com AF.Afeta quase 2/3 dos indivíduos do sexo masculino com AF.

- Picos de incidência: 5-13 e 21-29 anos de idade.Picos de incidência: 5-13 e 21-29 anos de idade.

- Pode resultar em impotência em 45% dos casos. Pode resultar em impotência em 45% dos casos.

- Mais comum no genótipo SS que em outros.Mais comum no genótipo SS que em outros.

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• Complicações OcularesComplicações Oculares

- Incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva, isquemia da câmara Incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva, isquemia da câmara anterior, oclusão das artérias retinianas, retinopatia proliferativa e anterior, oclusão das artérias retinianas, retinopatia proliferativa e descolamento de retina. descolamento de retina.

- Exame oftalmológico deve ser feito de rotina.Exame oftalmológico deve ser feito de rotina.

• Úlceras de pernaÚlceras de perna

- Aparecem espontaneamente ou por traumatismoAparecem espontaneamente ou por traumatismo

- Maléolos medial e/ou lateral. Geralmente bilaterais.Maléolos medial e/ou lateral. Geralmente bilaterais.

- São resistentes à cicatrização e recidivam em 50% dos casos.São resistentes à cicatrização e recidivam em 50% dos casos.

- Podem infectar gerando infecção sistêmcia, osteomielite ou tétano. Podem infectar gerando infecção sistêmcia, osteomielite ou tétano.

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• Complicações ÓsseasComplicações Ósseas

- Síndrome “mão-pé”Síndrome “mão-pé”

- tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés. - tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés.

- acomete metade das crianças com AF. Incidência entre 1-4 anos.- acomete metade das crianças com AF. Incidência entre 1-4 anos.

- causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros.- causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros.

- a dor causada pelo infarto ósseo amiúde é o 1- a dor causada pelo infarto ósseo amiúde é o 1oo sintoma da AF. sintoma da AF.

- Osteonecrose da cabeça do fêmur Osteonecrose da cabeça do fêmur

- - mais idosos.mais idosos.

- pode provocar sérios distúrbios da marcha. - pode provocar sérios distúrbios da marcha.

- Infarto da medula ósseaInfarto da medula óssea

- - pode provocarpode provocar exacerbação da anemia, pancitopenia, embolia gordurosa exacerbação da anemia, pancitopenia, embolia gordurosa pulmonar.pulmonar.

- - a presença de necrose na MO pode favorecer o desenvolvimento de a presença de necrose na MO pode favorecer o desenvolvimento de infecções, especialmente por infecções, especialmente por Salmonella Salmonella ee S. aureus S. aureus

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• Complicações CardíacasComplicações Cardíacas

- Não há uma miocardiopatia específica da AF.Não há uma miocardiopatia específica da AF.

- Aumento das câmaras cardíacas devido à compensação com alto Aumento das câmaras cardíacas devido à compensação com alto débito cardíaco para a anemia - ICCdébito cardíaco para a anemia - ICC

- IAM – quando a demanda de OIAM – quando a demanda de O22 ultrapassa a limitada ultrapassa a limitada

capacidade de suprimento de Ocapacidade de suprimento de O22, apesar das coronárias normais., apesar das coronárias normais.

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GravidezGravidez

• Na mulher com AF há incidência aumentada de pielonefrite, Na mulher com AF há incidência aumentada de pielonefrite, infartos pulmonares, pneumonia, síndrome dolorosa aguda, infartos pulmonares, pneumonia, síndrome dolorosa aguda, hemorragia no ante-parto, prematuridade e morte fetal. hemorragia no ante-parto, prematuridade e morte fetal.

• Complicações fetais devido Complicações fetais devido fluxo placentário: aborto fluxo placentário: aborto espontâneo, atraso do crescimento intra-uterino, baixo peso ao espontâneo, atraso do crescimento intra-uterino, baixo peso ao nascer, pré-eclâmpsia e morte. nascer, pré-eclâmpsia e morte.

• Mortalidade materna de Mortalidade materna de ± 1,6%. ± 1,6%.

• Em alguns lugares ainda encontramos mortalidade materna Em alguns lugares ainda encontramos mortalidade materna >9,2% e peri-natal >19,5%.>9,2% e peri-natal >19,5%.

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Prognóstico e Expectativa de VidaPrognóstico e Expectativa de Vida

• Há diminuição da expectativa de vida no paciente com AF.Há diminuição da expectativa de vida no paciente com AF.

• No passado era de 14,3 anos.No passado era de 14,3 anos.

• Sobrevida atual é 42 anos para os homens e 48 anos para as Sobrevida atual é 42 anos para os homens e 48 anos para as mulheres.mulheres.

• Melhora na sobrevida resulta de melhor assistência médica geral.Melhora na sobrevida resulta de melhor assistência médica geral.

• Em estudo prospectivo onde 307 pacientes com AF foram Em estudo prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos até os 15 anos de idade foram verificados 61(19,9%) seguidos até os 15 anos de idade foram verificados 61(19,9%) óbitos sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda, óbitos sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda, septicemia/meningite e seqüestração esplênica aguda.septicemia/meningite e seqüestração esplênica aguda.

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Prognóstico e Expectativa de VidaPrognóstico e Expectativa de Vida

• Stark et al. – Stark et al. – não há diferença entre indivíduos normais e com não há diferença entre indivíduos normais e com traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade. traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade.

- Portanto não há justificativa para discriminação.- Portanto não há justificativa para discriminação.

• Estudo realizado no Brasil constatou que os pacientes com AF Estudo realizado no Brasil constatou que os pacientes com AF relataram uma qualidade de vida razoável. O maior problema relataram uma qualidade de vida razoável. O maior problema está centrado na falta de oportunidades profissionais. está centrado na falta de oportunidades profissionais.

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Gabriel Zatti RamosGabriel Zatti Ramos

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DiagnósticoDiagnóstico

• Identificar pacientes com AF ou com traço Identificar pacientes com AF ou com traço falciforme que necessitem de terapia ou falciforme que necessitem de terapia ou aconselhamento.aconselhamento.

• Buscar em pacientes de origem africana com Buscar em pacientes de origem africana com achados clínicos sugestivos.achados clínicos sugestivos.

• Com a miscigenação pode ser encontrada em Com a miscigenação pode ser encontrada em pessoas aparentemente caucasóides.pessoas aparentemente caucasóides.

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• AF é grave anemia hemolítica com icterícia:AF é grave anemia hemolítica com icterícia:• policromatocitose;policromatocitose;

• reticulócitos > 15%;reticulócitos > 15%;

• RDW alto;RDW alto;

• eritroblastos;eritroblastos;

• fragmentos eritrocitáriosfragmentos eritrocitários

• trombocitose;trombocitose;

• corpúsculos de Howell-Jolly;corpúsculos de Howell-Jolly;

• leucocitose;leucocitose;

• bilirrubina indireta elevada;bilirrubina indireta elevada;

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• Eritrócitos falciformes (drepanócitos) são Eritrócitos falciformes (drepanócitos) são patognomômicos, mas presença não é constante;patognomômicos, mas presença não é constante;

• São normocrômicos. Presença de microcitose pode São normocrômicos. Presença de microcitose pode indicar ferropenia ou talassemias concomitantes;indicar ferropenia ou talassemias concomitantes;

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• Testes de afoiçamento:Testes de afoiçamento:

• indicam a presença de Hb S;indicam a presença de Hb S;

• não diferenciam Hb SS, SA e heterozigotos não diferenciam Hb SS, SA e heterozigotos compostos como AF-talassemias compostos como AF-talassemias ;;

• não são mais usados para diagnóstico de AF; não são mais usados para diagnóstico de AF;

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• Confirmação diagnóstica, com distinção segura Confirmação diagnóstica, com distinção segura das síndromes falcêmicas, faz-se pela das síndromes falcêmicas, faz-se pela eletroforese eletroforese da hemoglobina;da hemoglobina;

• Identificação segura do fenótipo da Hb pelos Identificação segura do fenótipo da Hb pelos diferentes graus de migração em um campo diferentes graus de migração em um campo magnético;magnético;

• Eletroforese com pH alcalino (suporte acetato de Eletroforese com pH alcalino (suporte acetato de celulose) é o principal método utilizado. celulose) é o principal método utilizado.

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Distribuição da hemoglobina nas síndromes falciformes

Genótipo Diagnóstico Clínico Hb A Hb S Hb A2 Hb F

AA Normal 97-99% 0 1-2% < 1%

AS Traço falciforme 60% 40% 1-2% < 1%

SS Anemia falciforme 0 86-98% 1-3% 5-15%

S0 talassemia AF- talassemia 0 70-80% 3-5% 10-20%

S+ talassemia AF- talassemia 10-20% 60-75% 3-5% 10-20%

AS, talassemia Traço falciforme 70-75% 25-30% 1-2% <1%

Fonte: Current 2000, Medical Diagnosis and Treatment.

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• Eletroforese em pH ácido (ágar citrato) serve Eletroforese em pH ácido (ágar citrato) serve como método confirmatório;como método confirmatório;

• Testes de Solubilidade (Sickledex):Testes de Solubilidade (Sickledex):• fácil realização;fácil realização;

• rápido teste de triagem;rápido teste de triagem;

• grandes variações na sensibilidade e na grandes variações na sensibilidade e na especificidade;especificidade;

• apenas indica presença de Hb S.apenas indica presença de Hb S.

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RastreamentoRastreamento

• Boas técnicas de diagnóstico e capacidade de Boas técnicas de diagnóstico e capacidade de interrupção da gravidez após diagnóstico pré-interrupção da gravidez após diagnóstico pré-natal, têm levado à formação de programas de natal, têm levado à formação de programas de rastreamento na população;rastreamento na população;

• Triagem populacional de heterozigotos Triagem populacional de heterozigotos assintomáticos é procedimento controvertido, mas assintomáticos é procedimento controvertido, mas programas-piloto têm mostrado bom índice de programas-piloto têm mostrado bom índice de aceitação.aceitação.

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Triagem de Recém-NascidosTriagem de Recém-Nascidos

• Essencial para preparação de programas de prevenção Essencial para preparação de programas de prevenção das complicações e para tratamento;das complicações e para tratamento;

• redução na mortalidade;redução na mortalidade;

• Só o RS e MG possuem programa de rastreamento Só o RS e MG possuem programa de rastreamento implementado;implementado;

• No período fetal e neonatal Hb F confunde a No período fetal e neonatal Hb F confunde a caracterização das Hb do adulto presentes;caracterização das Hb do adulto presentes;

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• Devem distinguir Hb F, Hb S, Hb A e Hb C;Devem distinguir Hb F, Hb S, Hb A e Hb C;

• Eletroforese em ágar citrato é o método de escolha Eletroforese em ágar citrato é o método de escolha como procedimento de triagem inicial, pois Hb S, como procedimento de triagem inicial, pois Hb S, Hb A e Hb F separam-se distintamente;Hb A e Hb F separam-se distintamente;

• Testes de eletroforese podem gerar resultados falso-Testes de eletroforese podem gerar resultados falso-positivos pela limitação em identificar pequenas positivos pela limitação em identificar pequenas quantidades de Hb;quantidades de Hb;

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• Cromatografia Líquda de Alta Performace (CLAP):Cromatografia Líquda de Alta Performace (CLAP):• conveniente;conveniente;

• rápida (automatizada);rápida (automatizada);

• identifica precisamente Hb F, Hb A, Hb S, Hb C, D e E;identifica precisamente Hb F, Hb A, Hb S, Hb C, D e E;

• alto nível de sensibilidade e especificidade;alto nível de sensibilidade e especificidade;

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• Padrões das Hb são anotados em ordem decrescente Padrões das Hb são anotados em ordem decrescente de acordo com as quantidades:de acordo com as quantidades:

• AF padrão FS (que tb é encontrado em AF-AF padrão FS (que tb é encontrado em AF-talassemia talassemia 00, AF-PHHF, AF-Hb D ou AF-Hb G;, AF-PHHF, AF-Hb D ou AF-Hb G;

• Traço falciforme padrão FAS;Traço falciforme padrão FAS;

• AF-talassemia AF-talassemia ++ padrão FSA; padrão FSA;

• Na dificuldade de distinção dos padrões é Na dificuldade de distinção dos padrões é necessário efetuar testes baseados em DNA ou necessário efetuar testes baseados em DNA ou repetir eletroforese com 3 ou 4 meses de idade. repetir eletroforese com 3 ou 4 meses de idade.

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Diagnóstico Pré-NatalDiagnóstico Pré-Natal

• Eficácia limitada dos tratamentos disponíveis Eficácia limitada dos tratamentos disponíveis reforça importância do diagnóstico pré-natal;reforça importância do diagnóstico pré-natal;

• Se triagem diagnóstica na gravidez, apenas a Se triagem diagnóstica na gravidez, apenas a mulher é testada, se o resultado for negativo o mulher é testada, se o resultado for negativo o parceiro não é testado;parceiro não é testado;

• Se ambos são heterozigotos são oferecidos Se ambos são heterozigotos são oferecidos aconselhamento genético e triagem neonatal.aconselhamento genético e triagem neonatal.

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• Uso de métodos baseados no DNA e Uso de métodos baseados no DNA e também, mais recentemente, o método da também, mais recentemente, o método da reação em cadeia da polimerase (PCR):reação em cadeia da polimerase (PCR):

• PCR usa diminutas quantidades de DNA e estimulou PCR usa diminutas quantidades de DNA e estimulou novo métodos para identificar o gene da Hb S;novo métodos para identificar o gene da Hb S;

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• Diagnóstico pré-natal para anormalidades Diagnóstico pré-natal para anormalidades de Hb é freqüentemente realizado com:de Hb é freqüentemente realizado com:• Biópsia de Vilosidades CoriônicasBiópsia de Vilosidades Coriônicas (8-10 (8-10

semanas de gestação):semanas de gestação):– mais precoce, mais riscos para o feto e mais complicada mais precoce, mais riscos para o feto e mais complicada

de ser realizada.de ser realizada.

• Amniocentese Amniocentese (14-16 semanas de gestação):(14-16 semanas de gestação):– mais tardia e eleva os riscos de problemas emocionais mais tardia e eleva os riscos de problemas emocionais

(decisão de abortar) pois a gestação está mais avançada.(decisão de abortar) pois a gestação está mais avançada.

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• Ambas técnicas identificam o genótipo fetal Ambas técnicas identificam o genótipo fetal em cerca de 48 horas, mas são inábeis em em cerca de 48 horas, mas são inábeis em predizer o cruso clínico que a criança terá predizer o cruso clínico que a criança terá no futuro, dificultando a decisão dos pais no futuro, dificultando a decisão dos pais em interromper a gestação;em interromper a gestação;

• Nos EUA cerca de 70% das famílias Nos EUA cerca de 70% das famílias continuam uma gestação afetada com AF;continuam uma gestação afetada com AF;

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• Mutações Hb S podem ser diagnosticadas Mutações Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando enzimas de restrição diretamente utilizando enzimas de restrição que cortam o DNA especificamente onde se que cortam o DNA especificamente onde se encontra um padrão de banda característica encontra um padrão de banda característica no no Southern blot;Southern blot;

• EnzimaEnzima MstII MstII reconhece o sítio da mutação reconhece o sítio da mutação falcêmica e distingue homozigotos, falcêmica e distingue homozigotos, heterozigotos e pessoas normais. heterozigotos e pessoas normais.

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• Como alternativa para obtenção de células Como alternativa para obtenção de células fetais:fetais:

• Enriquecimento de células fetais do sangue materno Enriquecimento de células fetais do sangue materno por seleção magnética das mesmas, seguida de por seleção magnética das mesmas, seguida de isolamento das células fetais puras por microdissecção;isolamento das células fetais puras por microdissecção;

• Cheung et alCheung et al, relatou em seus estudos que conseguiu , relatou em seus estudos que conseguiu identificar com sucesso os genótipos fetais em duas identificar com sucesso os genótipos fetais em duas gestações pesquisadas.gestações pesquisadas.

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Diagnóstico Pré-ImplantaçãoDiagnóstico Pré-Implantação

• Uso de PCR para identificação Uso de PCR para identificação in vitroin vitro do do gene mutante de Hb S vem sendo estudado;gene mutante de Hb S vem sendo estudado;

• Xu et alXu et al (1999) realizou diagnóstico (1999) realizou diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) com genético pré-implantação (DGPI) com sucesso em sete embriões analisados. sucesso em sete embriões analisados. Permitiu com sucesso que uma gravidez de Permitiu com sucesso que uma gravidez de um feto normal pudesse ser gerada por um um feto normal pudesse ser gerada por um casal de heterozigotos para o gene de Hb S.casal de heterozigotos para o gene de Hb S.

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Fábio Maranha BaldisserottoFábio Maranha Baldisserotto

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Tratamento da Anemia FalciformeTratamento da Anemia Falciforme

• Assistência médica de manutenção Assistência médica de manutenção

• Tratamento das complicações Tratamento das complicações

• QuimioterapiaQuimioterapia

• Terapia transfusionalTerapia transfusional

• TMOTMO

• Futuro – Terapia gênicaFuturo – Terapia gênica

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Assistência médica de manutençãoAssistência médica de manutenção

• Visitas clínicas de rotinaVisitas clínicas de rotina

• Aconselhamento genético, psicossocial e relativo a Aconselhamento genético, psicossocial e relativo a doençadoença

• Ác. Fólico 1 mg VO ao diaÁc. Fólico 1 mg VO ao dia

• Avaliação retiniana de rotinaAvaliação retiniana de rotina

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Tratamento das complicaçõesTratamento das complicações

• DorDor

• Infecções Infecções

• NeuropatiasNeuropatias

• Síndrome torácica aguda Síndrome torácica aguda

• Litíase biliarLitíase biliar

• Úlceras de pernaÚlceras de perna

• PriapismoPriapismo

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DorDor

• O tratamento deve ser feito em ambiente familiar, O tratamento deve ser feito em ambiente familiar, internação apenas em casos de dor intensainternação apenas em casos de dor intensa

• Hidratação e opióides endovenosos Hidratação e opióides endovenosos • Morfina ou Meperidina?Morfina ou Meperidina?• Transfusões de concentrados de hemácias e Transfusões de concentrados de hemácias e

inalação de Oinalação de O22 estão contraindicados na dor agudaestão contraindicados na dor aguda

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DorDor

• Pacientes com anemia falciforme metabolizam Pacientes com anemia falciforme metabolizam mais rapidamente os opióidesmais rapidamente os opióides

• Abordagens biopsicossociais da dor:Abordagens biopsicossociais da dor:• apoio psicossocial apoio psicossocial • anestésicos locais anestésicos locais • Combinações de AINEs, opióides e antidepressivosCombinações de AINEs, opióides e antidepressivos

• Dor crônica: morfina de ação prolongada e Dor crônica: morfina de ação prolongada e emplastros de fentanilemplastros de fentanil

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InfecçõesInfecções

• Crianças com febre >38,5Crianças com febre >38,5ooC:C:• InternaçãoInternação• HemoculturaHemocultura• Cultura de LCRCultura de LCR• Antibióticos via parenteralAntibióticos via parenteral

• Tem-se demonstrado a eficácia da Ceftriaxona para Tem-se demonstrado a eficácia da Ceftriaxona para o tratamento ambulatorial destes pacientes, exceto:o tratamento ambulatorial destes pacientes, exceto:• ToxêmicosToxêmicos• Febre >40Febre >40ooCC• Penicilina profiláticaPenicilina profilática

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InfecçõesInfecções

• A bacteremia em crianças teve sua incidência A bacteremia em crianças teve sua incidência reduzida devido a:reduzida devido a:

• Vacinação contra Vacinação contra H. InfluenzaeH. Influenzae do tipo B do tipo B

• Penicilina profilática (padronizada)Penicilina profilática (padronizada)

• CeftriaxonaCeftriaxona

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NeuropatiasNeuropatias

• Avaliação imediata por TC ou RMN para Avaliação imediata por TC ou RMN para diferenciar AIT, trombose cerebral ou hemorragiadiferenciar AIT, trombose cerebral ou hemorragia

• Atualmente a terapia transfusional por Atualmente a terapia transfusional por exsangüíneo transfusão parcial é o melhor método exsangüíneo transfusão parcial é o melhor método preventivo das recidivaspreventivo das recidivas

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QuimioterapiaQuimioterapia

• ClotrimazolClotrimazol

• HidroxiuréiaHidroxiuréia

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ClotrimazolClotrimazol

• Induz hiponatremia, que leva a um edema Induz hiponatremia, que leva a um edema eritrocitário e diminuição da concentração de eritrocitário e diminuição da concentração de hemoglibina intracelularhemoglibina intracelular

• Requer monitorização laboratorial meticulosaRequer monitorização laboratorial meticulosa

• Oferece altos riscos ao pacienteOferece altos riscos ao paciente

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HidroxiuréiaHidroxiuréia

• Única droga com uso difundido para a estimulação Única droga com uso difundido para a estimulação da síntese de hemoglobina fetalda síntese de hemoglobina fetal

• Fácil administraçãoFácil administração

• Poucos efeitos tóxicosPoucos efeitos tóxicos

• Efeito mielossupressor que pode ser facilmente Efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertidorevertido

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HidroxiuréiaHidroxiuréia

• Reduz a freqüência e a intensidade das crises Reduz a freqüência e a intensidade das crises dolorosasdolorosas

• Diminui a incidência da síndrome torácica agudaDiminui a incidência da síndrome torácica aguda• Reduz a necessidade de transfusões de sangueReduz a necessidade de transfusões de sangue• Reduziu o número de internações hospitalaresReduziu o número de internações hospitalares

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Transplante de medula ósseaTransplante de medula óssea

• Estudos iniciais demonstraram um índice de cura Estudos iniciais demonstraram um índice de cura em torno de 20% para pacientes com menos de 16 em torno de 20% para pacientes com menos de 16 anos, e uma taxa aceitável de mortalidade e anos, e uma taxa aceitável de mortalidade e morbidade pós-transplantemorbidade pós-transplante

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Terapia TransfusionalTerapia Transfusional

• Indicações de transfusão:Indicações de transfusão:

• Capacidade diminuída de transporte de OCapacidade diminuída de transporte de O22

• Reposição de volume sangüíneoReposição de volume sangüíneo

• Indicações próprias da doença:Indicações próprias da doença:

• Proteção contra perigo iminenteProteção contra perigo iminente

• Melhora das propriedades reológicas do sangue Melhora das propriedades reológicas do sangue

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• Complicações:Complicações:

• AloimunizaçãoAloimunização

• Sobrecarga de ferroSobrecarga de ferro

• Transmissão de doenças viraisTransmissão de doenças virais

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• Transfusão simples:Transfusão simples:

• Restaurar a capacidade de transporte de ORestaurar a capacidade de transporte de O22

• Restaurar o volume sangüíneoRestaurar o volume sangüíneo

• Exsangüíneo transfusões parciais:Exsangüíneo transfusões parciais:

• Melhorar a viscosidade do sangueMelhorar a viscosidade do sangue

• Menor sobrecarga de ferroMenor sobrecarga de ferro

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Terapia GênicaTerapia Gênica

• Utilização de um oligonucleotídeo Utilização de um oligonucleotídeo quimérico(SC1) composto de DNA-RNA vem quimérico(SC1) composto de DNA-RNA vem sendo estudado para correção direta da mutação sendo estudado para correção direta da mutação no alelo da hemoglobina no alelo da hemoglobina -S-S

• SC1 é introduzido no interior das células B SC1 é introduzido no interior das células B homozigotas para mutação homozigotas para mutação -S-S

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Terapia GênicaTerapia Gênica

• Após 6 horas há um nível detectável de conversão Após 6 horas há um nível detectável de conversão gênica do alelo mutante em seqüência normalgênica do alelo mutante em seqüência normal

• Para mensurar a eficiência da correção, foi Para mensurar a eficiência da correção, foi utilizado um PCR baseado na análise da restrição utilizado um PCR baseado na análise da restrição de comprimento dos fragmentos polimórficos de de comprimento dos fragmentos polimórficos de DNA (RFLPs).DNA (RFLPs).

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Disciplina de Genética e Evolução ANEMIA FALCIFORME Christiano Perin*, Eurico Cervo Filho*, Fábio Luís Becker*, Fábio Maranha Baldisserotto*, Gabriel Zatti

Disciplina de Genética e Evolução ANEMIA FALCIFORME Christiano Perin, Eurico Cervo Filho, Fábio Luís Becker, Fábio Maranha Baldisserotto, Gabriel Zatti