DISMORFOLOGIA: CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE CONCEITOS E TERMOS Genética Humana Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

DISMORFOLOGIA:CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE

CONCEITOS E TERMOS

Genética HumanaProfa. Dra. Ana Elizabete Silva

MULTIFATORIAISMULTIFATORIAIS>100(6% pediátrico; >100(6% pediátrico;

60% adultos)60% adultos)

MULTIFATORIAISMULTIFATORIAIS>100(6% pediátrico; >100(6% pediátrico;

60% adultos)60% adultos)

CROMOSSÔMICASCROMOSSÔMICAS>400 (7:1000nativivos)>400 (7:1000nativivos)

CROMOSSÔMICASCROMOSSÔMICAS>400 (7:1000nativivos)>400 (7:1000nativivos)

Numéricas:Numéricas:Ex. TrissomiasEx. TrissomiasMonossomiasMonossomias

Numéricas:Numéricas:Ex. TrissomiasEx. TrissomiasMonossomiasMonossomias

Estruturais:Estruturais:Ex. DeleçõesEx. Deleções

InversõesInversõesTranslocaçõesTranslocações

Estruturais:Estruturais:Ex. DeleçõesEx. Deleções

InversõesInversõesTranslocaçõesTranslocações

GÊNICASGÊNICAS(Mendelianas)(Mendelianas)

(2% população)(2% população)

GÊNICASGÊNICAS(Mendelianas)(Mendelianas)

(2% população)(2% população)

HERANÇAHERANÇAAUTOSSÔMICA:AUTOSSÔMICA:

(20.374)(20.374)DOMINANTEDOMINANTERECESSIVARECESSIVA

HERANÇAHERANÇALIGADA AO XLIGADA AO X

(1188)(1188)LIGADA AO YLIGADA AO Y

(59)(59)

HERANÇAHERANÇAAUTOSSÔMICA:AUTOSSÔMICA:

(20.374)(20.374)DOMINANTEDOMINANTERECESSIVARECESSIVA

HERANÇAHERANÇALIGADA AO XLIGADA AO X

(1188)(1188)LIGADA AO YLIGADA AO Y

(59)(59)

ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICASETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICASETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICASETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS

NãoNãoClássicosClássicos

NãoNãoClássicosClássicos

Herança MitocondrialHerança Mitocondrial(65)(65)

““Imprinting Genômico”Imprinting Genômico”Dissomia UniparentalDissomia Uniparental

Herança MitocondrialHerança Mitocondrial(65)(65)

““Imprinting Genômico”Imprinting Genômico”Dissomia UniparentalDissomia Uniparental

Teratogênicas

IMPORTÂNCIA DA GENÉTICA NA MEDICINAIMPORTÂNCIA DA GENÉTICA NA MEDICINA

-Redução das doenças nutricionais e infecciosas nos países desenvolvidos elevação da frequência de Doenças Genéticas

-Malformações congênitas (etiologia genética ou não): acometem ~3 a 4% dos nascidos vivos.

- 5/1000 crianças morrem no primeiro ano de vida por doenças de causa genética, Brasil: TMI= 40/1000 nativivos (12% Doenças Genéticas)Nordeste: TMI= >100/1000 nativivosJapão: TMI= 4,5/1000 nativivosEUA: TMI= 8,9/1000 nativivos

- As Doenças Genéticas causam metade de todas as mortes na infância e correspondem a 1/3 de todas as admissões pediátricas.- 3% das gestações resultam no nascimento de uma criança com Doença Genética e 3% a 7% da população é afetada por uma doença genética.

Histórico das Malformações CongênitasHistórico das Malformações Congênitas

-Primeiros casos de malformações congênitas: + 2500 anos em Esparta → neonatos com malformações congênitas eram avaliados pelos mais velhos → decidiam se a criança deveria viver ou morrer

-Mais antiga escultura mostrando um defeito de nascimento: deusa com duas cabeças (sudeste da Turquia, 6500 a.C)

-Egito: múmias com acondroplasia, pé torto, fenda palatina, estatuetas antigas de figuras com proporções e características faciais acondroplásicas

-México e América-Central: estatuetas com duas cabeças humanas (500 a.C à 800 d.C).

Entalhe de Bes, deus anão do antigo Egito

CONCEITOSCONCEITOS

TERATOLOGIA

TERATÓGENOS

DISMORFOLOGIA

Smith, 1960

Estudo das causas ambientais das anomalias congênitas ( teras = monstro, origem grega),

embora seu significado literal não se refira à etiologia (teratogênese)

Agente externo ao genoma do feto que induz malformações estruturais, deficiência de crescimento e/ou alterações funcionais durante o desenvolvimento pré-natal

Estudo do desenvolvimento físico anormal (morfogênese alterada →malformações congênitas) → anomalias anatômicas ou funcionais que se originam antes do nascimento

DIFERENCIAÇÃO CELULAR

DESENVOLVIMENTO NORMAL:

CONTROLE DA ATIVAÇÃO/REPRESSÃO

GÊNICA

CONTROLE TEMPORAL E ESPACIAL

CASCATA SEQÜENCIAL COORDENADA PARA O

CONTROLE DO DESENVOLVIMENTO

EMBRIONÁRIO

CAMPO DE DESENVOLVIMENTOCAMPO DE DESENVOLVIMENTO

É uma região ou parte do embrião (pluripotente) que responde como uma unidade coordenada a estímulos extrínsecos e intrínsecos → apresenta diferenciação progressiva, dirigida e irreversível da morfogênese segmentar específica do embrião.

Após um estágio inicial de pluripotencialidade dos blastômeros (campo primário) a diferenciação progressiva leva à determinação irreversível da direção do desenvolvimento nas sub-regiões específicas do embrião (campos secundários)

Os processos que ocorrem em cada campo têm três atributos importantes:•Apresentam ordenação espacial•Sincronizado no tempo•Hierarquizado → seguindo histologia e complexidade do momento de diferenciação → interferências, traduz-se em disrupção, malformação e ou deformidade

LINHA MÉDIALINHA MÉDIA

Tipo especial de campo → parece uma parte mal costurada do corpo, do ponto de vista do desenvolvimento → representa o plano de clivagem dos gêmeos monozigóticos e o plano de simetria que determina a posição das vísceras

http://curlygirl.no.sapo.pt/desan.htm

ANOMALIAS DE LINHA MÉDIA

Ciclope

Lábio leporino e palato fendido

Externo fendido

Exencefalocefe

Espinha bífida

Onfalocele

Hipoplasia e ânus imperfurado

Sirenomelia

Ciclopia: (holoprosencefalia) desenvolvimento anormal da linha média cerebral, RM grave e morte precoce → mutação no gene SHH (sonic Hedgehog)

Sirenomelia:rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino posterior, associado à agenesia renal e anomalias vertebrais.

FASES DO DESENVOLVIMENTO E ANOMALIAS CONGÊNITAS

ERROS DE MORFOGÊNESE – ANOMALIAS CONGENITAS

Malformação: Defeito morfológico primário de um órgão ou

parte do corpo resultante de um processo de

desenvolvimento intrinsecamente anormal→ Erro

Inato da Morfogênese (palato e fenda labial,

polissindactlilia →mutação no gene de fator de

transcrição GLI3 )

Disrupção: Um defeito morfológico de um órgão, parte de um órgão, ou de uma região maior do corpo resultante de perturbação extrínseca, ou interferência, em um processo de desenvolvimento originalmente normal. (radiação, doenças infecciosas, auto-imunes, teratológicas, gemelar, defeitos secundários dos membros, resultado de um evento vascular)

Gemelaridade conjugada (xifópagos)

Brida amniótica associada a acrania

http://www.ultrasonografia.cl/us82/pons.html

Brida amniótica associada a encefalocele

BRIDAS AMNIÓTICASBRIDAS AMNIÓTICAS

Disrupção

Disrupção devida fatores mecânicos: ação das bridas amnióticas sobre os tecidos normais em desenvolvimento

http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/182.pdf

http://sap.org.ar/staticfiles/archivos/2002/arch02_3/242.pdf

Pseudossindactilia e amputação falanges distais

Disrupção

Deformação: alteração na forma, ou posição, de

uma parte do corpo normalmente formada por forças

mecânicas extrínseca ou intrínseca principalmente no

segundo trimestre. (ausência de líquido amniótico,

miomas).

miomas

Ex: deformação intrínseca: hidrocefalia – estenose do aqueduto de Sylvius

http://bitacoramedica.com/weblog/?p=388

Deformação: Exemplos

http://www.medicina.ufba.br/educacao_medica/atualizacao/sessao_pediatria/ano_2005/0209/sessao.pdf

Displasia: Defeito primário envolvendo a

organização anormal de células ao formarem

tecidos → afeta a histogênese (hemangioma,

mancha café com leite, nevos, fibroma, papiloma e

lipoma).

hemangioma

Hipo / Hiperplasia: Sub ou super desenvolvimento de um organismo, órgão ou

tecido, por diminuição ou aumento do número de suas células.

Hipo / Hipertrofia: Diminuição ou aumento do tamanho das células, dos

órgãos ou tecidos

Lipodistrofia de Berardinelli

Malformação vascular com hipertrofia

Agenesia: ausência de uma parte do corpo devida a um primórdio ausente (agenesia radial, agenesia renal)

Agenesia tíbialAgenesia radial

Aplasia: ausência devida ao primódio não ter se desenvolvido (aplasia de medula)

http://www.emedicine.com/DERM/topic32.htm

Aplasia de couro cabeludo

http://www.teknon.es/consultorio/cabrera/malcong.htm

Aplasia de tíbia

Atrofia: uma massa normalmente desenvolvida de tecido ou órgão que decresce devido a uma redução do tamanho ou número de células ou ambos

Atrofia do bulbo direito Atrofia muscular

Seqüência

Síndrome:

Associação/Complexo:

PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOSPADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS

Anomalias múltiplas: relacionadas causamente

ou patogeneticamente

ou ocorrem juntas ao acaso

Seqüência: Padrão de anomalias múltiplas derivadas de um único fator estrutural ou mecânico.

Defeito primário com suas mudanças estruturais secundárias.


Ex.: Seqüência de Pierre Robin → defeito primário mandibular → mandíbula pequena, glossoptose e palato fendido

Síndrome: Um padrão de malformações primárias múltiplas

decorrentes de uma única etiologia (Síndrome da trissomia do 18).


Associação/Complexo: Ocorrência não-causal em dois ou

mais indivíduos, de anomalias múltiplas não reconhecidas como

síndrome, seqüência ou defeito de campo → não relacionadas

causamente → tem relação estatística

Ex.: Associação VACTERL


AssociaçãoVertebral

Anorretal

Cardíaca

Traqueo-Esofágica

Renal/Radial

Limb

Coloboma íris

Heart

Atresia Coanas

Retardo

Genital

Ear

AssociaçãoAssociação

MúltiplaMúltipla

Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)

IsoladaIsoladaMúltiplasMúltiplas

Fluxograma deInvestigação

IsoladaIsolada


Menor ?Menor ?Maior ?Maior ? Menor ?Menor ?


gravidade de expressão gravidade de expressão → → limite (riscos) na qualidade limite (riscos) na qualidade de vida de vida → indicação → indicação cirúrgicacirúrgica

Condição clínica tolerada → Condição clínica tolerada → sem necessidade de sem necessidade de intervenção médico-cirúrgica intervenção médico-cirúrgica (indicador de morfogênese (indicador de morfogênese anormal) → deformidadeanormal) → deformidade

Exemplos – Dismorfia Menor FACE ALONGADA SINOFRE PREGA OCULAR EPICÂNTICA (uni ou

bilateral) HIPOPLASIA DA ASA NASAL MICROGNATIA ORELHA BAIXO-IMPLANTADA AUSÊNCIA LOBO ORELHA EM ABANO HÉLIX SOBREDOBRADO APÊNDICE PRÉ-AURICULAR FOSSETA PRÉ-

AURICULAR ENCURTAMENTO DO 4°E 5°

METACARPIANOS CALCANHAR PROEMINENTE AUMENTO DO ESPAÇO ENTRE 1° E 2°

ARTELHOS PREGA ENTRE 1° E 2° ARTELHOS SINDACTILIA DO TERÇO PROXIMAL DO 2° E

3° ARTELHOS DISPLASIA DAS UNHAS

FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA CIMA

FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA BAIXO

MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINORMEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR

MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINORMEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR

ANOMALIAS MINORANOMALIAS MINOR

ANOMALIAS MINORANOMALIAS MINOR

IsoladaIsolada MenorMenor

VarianteVarianteFamiliarFamiliar DeformidadeDeformidade

TranqüilizaçãoTranqüilização


IsoladaIsolada MaiorMaior


Exemplos – Dismorfia Maior

FISSURAS LÁBIO-PALATAIS ONFALOCELES CARDIOPATIAS CONGÊNITAS DEFEITOS DE FECHAMENTO

DE TUBO NEURAL SINDACTILIA TOTAL ECTRODACTILIA

ANOMALIAS MAIORANOMALIAS MAIOR

ONFALOCELE

ECTRODACTILIA

ANOMALIAS MAIORANOMALIAS MAIOR

AG para futurasAG para futurasgestaçõesgestações

TerapêuticaTerapêutica

MultifatorialMultifatorial



MonogênicaMonogênica



TeratogênicaTeratogênica

IsoladaIsolada


MaiorMaior(Definir origem)(Definir origem)

TeratogênicaTeratogênica



MonogênicaMonogênica



MúltiplaMúltipla


IsoladaIsoladaMúltiplaMúltipla IsoladaIsolada


MúltiplasMúltiplas


Separar Primárias x SecundáriasSeparar Primárias x Secundárias

Pesquisar LiteraturaPesquisar Literatura





SeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação SíndromeSíndromeSeqüênciaSeqüência SíndromeSíndrome



Tratamento:Tratamento:cirurgia,cirurgia,

reabilitação,reabilitação,fármacosfármacos

AssociaçãoAssociação

AG para futurasAG para futurasgerações:gerações:

esporádicas,esporádicas,risco desprezível!risco desprezível!




SeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação SíndromeSíndromeAssociaçãoAssociação SíndromeSíndrome



SeqüênciaSeqüênciaTratamento:Tratamento:

cirurgia,cirurgia,reabilitação,reabilitação,

fármacosfármacos

MultifatorialMultifatorial MonogênicaMonogênica(raro)(raro)

CromossômicaCromossômica(raro)(raro)

EtiologiaEtiologia

VascularVascular(esporádica)(esporádica)

AG: riscoAG: riscodesprezíveldesprezível

AG: geralAG: geraltete

risco baixorisco baixoAG: definir risco de AG: definir risco de

recorrênciarecorrência

Diagnóstico pré-natal ou pré-implantaçãoDiagnóstico pré-natal ou pré-implantação

Seqüência: Acardia

Circulação invertida em um gemelar

Fístula Placentária entre gemelares

Ausência do

coração

Malformações no

segmento superior

Seqüência: DFTN

Artrogripose

Hidrocefalia

Bexiga Neurogênic

a

Meningomielocele

Seqüência: Potter

Oligodrâmnio

Rins Policísticos

Face achatad

a

Hipoplasia Pulmonar

Seqüência: Potter

http://www.medicina.ufba.br/educacao_medica/atualizacao/sessao_pediatria/ano_2005/0209/sessao.pdf




SeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação SíndromeSíndromeSeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação



SíndromeSíndrome

ConhecidaConhecida DesconhecidaDesconhecida

Síndrome “conhecida”Síndrome “conhecida”

CromossômicaCromossômica TeratogênicaTeratogênica

EtiologiaEtiologia

Não ClássicaNão ClássicaMonogênicaMonogênica

Com AG: risco baixoCom AG: risco baixo

Desco-Desco-nhecidanhecida


NuméricaNumérica EstruturalEstrutural


AlteradoAlteradoNormalNormal

CTPCTPpaispais


CariótipoCariótipo

AlteradoAlterado

NormalNormalRisco baixoRisco baixo

RiscoRiscoaltoalto EsporádicaEsporádica

ConfirmarConfirmar(DNA?)(DNA?)

Se novaSe novagestação:gestação:DPN / DPIDPN / DPI


Risco altoRisco alto

Síndrome desconhecidaSíndrome desconhecida

CariótipoCariótipo

AlteradoAlteradoNormalNormal

EstruturalEstrutural

TerapêuticaTerapêutica TerapêuticaTerapêutica

Se novaSe novagestação:gestação:DPN / DPIDPN / DPI

Risco baixoRisco baixo

NormalNormal AlteradoAlterado

CTP paisCTP pais

Risco altoRisco alto

NuméricaNumérica

Pesquisar Pesquisar bancosbancos

de dadosde dados

Com AG:Com AG:risco baixorisco baixo



ConfirmarConfirmar(DNA?)(DNA?)

RiscoRiscoaltoalto

EsporádicaEsporádica

Monogênica/Monogênica/Não-clássicaNão-clássica

TeratogênicaTeratogênicaEtiologia

nãoconhecida

AG:

Causas genéticas e ambientais de malformações:

Segundo Nussbaum, 2008:

• Causas cromossômicas: 25%

• Causas monogênicas: ~20 %

• Agentes ambientais (teratógenos): ~5%

• Causa desconhecida: ~50%

Disrupção

2- Conforme a figura abaixo conceitue e exemplifique os erros de morfogênese: malformação; disrupção; deformação e displasia

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