DISSERTAÇÃO DE MESTRADO TARCIZIO 2008 versão corrigida

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ CENTRO DE CINCIAS DA SADE - CCS NCLEO DE PESQUISAS DE PRODUTOS NATURAIS NPPN

Tarcizio Jos dos Santos Filho

Estudo de uma Nova Metodologia de Proteo Mltipla Direta e Seletiva de Poliis Via Organoestanhos

Dissertao de Mestrado

Rio de Janeiro DEZEMBRO / 2 0 0 8

Tarcizio Jos dos Santos Filho

Estudo de uma Nova Metodologia de Proteo Mltipla Direta e Seletiva de Poliis Via Organoestanhos

Dissertao apresentada ao Programa de Ps-Graduao em Qumica de Produtos Naturais da Universidade Federal do Rio de Janeiro como requisito parcial para obteno do grau de Mestre em Cincias

Orientador: Prof. Dr. Alessandro Bolis Costa Simas

Rio de Janeiro DEZEMBRO / 2 0 0 8

II

Dos Santos Filho, Tarcizio Jos. Estudo de uma Nova Metodologia de Proteo Mltipla Direta e Seletiva de Poliis Via Organoestanhos/ Tarcizio Jos dos Santos Filho 2008.

Dissertao (Mestrado em Qumica de Produtos Naturais) Universidade Federal do Rio de Janeiro, Ncleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Rio de JaneIro, 2006.

Orientador: Prof. Dr. Alessandro Bolis Costa Simas

1. Estanilenos. 2. Proteo seletiva em poliis. 3. myo-inositol. 4. Catlise. 5. Estanho. Teses. I. Simas, Alessandro Bolis Costa (orient.). II. Universidade Federal do Rio de Janeiro. Ncleo de Pesquisas de Produtos Naturais. III. Ttulo.

III

"When you stop being you, you let people stick a finger in your face and tell you youre no good, and when things got hard, you started looking for something to blame. Like a big shadow

The world aint all sunshine and rainbows. Its a very mean and nasty place and it dont care how tough you are, it will beat you to your knees and keep you there permanently if you let it You, me or nobody is gonna hit as hard as life

But it aint about how hard you hit, its about HOW HARD YOU CAN GET HIT AND KEEP MOVING FORWARD, how much you can take and keeping moving forward. Thats how winning is done.

If you know what youre worth, get what youre worth but you gotta be willing to take the hits and not pointing fingers, saying you aint where you wanna be because him or her or anybody! Cowards do that, and that aint you! Youre better than that!"

(Rocky Balboa, 2006)

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AGRADECIMENTOS

Primeiramente, agradeo a Deus, que me deu a vida, a inteligncia e tudo o que sou. Agradeo aos meus pais, Tarcizio e Terezinha, e irms, Aline e Carolina (Aline, que praticamente me criou, segundo ela prpria) por me ajudar a chegar at aqui. A meu orientador, Professor Alessandro B. C. Simas, pela pacincia e por ter me acolhido no grupo. E principalmente, por ter me ensinado a ter mais foco nos meus projetos. Muito obrigado. Aos meus companheiros de laboratrio Samir F. A. Cavalcante e Daniel Lins de Sales, mais que companheiros, verdadeiros irmos. Sem vocs, a vida no laboratrio teria sido impraticvel. Ao recente companheiro Angelo T. A. da Silva, com quem compartilho a dureza do trabalho com inositis e organoestanhos, pela grande ajuda com as reaes. minha querida amiga Karla C. Pais, amiga desde os tempos que ela filava o ar-condicionado do laboratrio que eu trabalhava, mais que amiga, pela importncia de ter iniciado junto com o Angelo este trabalho com inositis. Ao nosso querido Lucio A. M. de Barros, cuja presena tanto nos faz falta. A uma pessoa especial, que me deu muito apoio pra fazer o mestrado, Silvana Daflon Castricini, e meu amigo capixaba de Rondnia, Andr Bittencourt, pela amizade e por estar sempre atento s necessidades dos amigos. Vocs so dois anjos. minha namorada, Fernanda S. Cavalcante, que outro anjo. Pela compreenso, carinho, e por ser sempre companheira de discusses qumicas, mesmo sendo Microbiologista. Depois da defesa, comearemos a viver. Aos amigos do LASESB: meu querido amigo, que me acompanha e me chama de Cabea desde meu primeiro estgio, Daniel P. P. Vieira; o grande sbio do RMN, Cleber B. Barreto; e Leandro L. de Carvalho. Obrigado pelos esclarecimentos qumicos e pela amizade. Ao meu amigo Raphael Salles, meu primeiro mestre. Obrigado pelos conselhos e pela amizade. Aos professores David Baker e Barry Potter, pela simpatia e gentileza de ter me enviado algumas referncias. Ao meu amigo Eliezer Menezes Pereira, pela amizade e preocupao. Prof Dr Luzineide Wanderley Tinoco, pela assistncia espectroscpica. Por ltimo, agradeo banca por ter aceitado meu convite. Obrigado, Prof Dr Rosangela Sabbatini Capella Lopes, ao Prof. Dr. Marcus Vincius Nora de Souza e Prof Dr Luzineide Wanderley Tinoco. professora Dr Lcia Cruz de Sequeira Aguiar, agradeo o aceite e desejo uma pronta recuperao. Ao Prof. Dr. Lcio Cabral, agradeo tambm por fazer parte da minha banca.

V

RESUMO

Dos Santos Filho, Tarcizio Jos. Estudo de uma Nova Metodologia de Proteo Mltipla Direta e Seletiva de Poliis Via Organoestanhos. Rio de Janeiro, 2008. Dissertao (Mestrado em Qumica de Produtos Naturais) Ncleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2008.

Diversos produtos naturais, e outras substncias biologicamente relevantes, so poliis. Alm disto, estes so importantes materiais de partida quirais. Neste trabalho, investigamos uma nova metodologia de proteo e O-alquilao mltipla, direta e seletiva de poliis, via os derivados acetais estanilenos correspondentes. Provamos que, em misturas reacionais concentradas, e na presena de DIPEA (base), o grupo Bu2Sn dos derivados monoestanilenos dos substratos pode ativar mais de uma poro dilica em cada molcula. Assim, o derivado de D-manitol (76) e o O-metil-D-manosdeo (75) reagiram seletivamente com BnBr em tolueno (condies de Veyrires-David modificadas), provendo os derivados di-O-benzilados correspondentes 78 (46%) e 79 (88%), em apenas uma etapa. A reao do acetondeo derivado do myo-inositol 77 resultou nos triteres 80 e 81 (78%). Alm disto, mostramos que o myo-inositol livre, 2, pode produzir o triter 82 (57%) ou os tetrateres 99 e 100 (48%) como produtos principais. A partir desses resultados, sugerimos um ciclo cataltico que explicasse a dinmica das espcies organoestanho envolvidas nas ativaes das pores 1,2- e 1,3-diol. Estes bons resultados ensejam o desenvolvimento de um processo cataltico, mediado por quantidades subestequiomtricas de Bu2SnO. Finalmente, aplicamos a nova metodologia na sntese de um precursor avanado para o 5-desxi-5,5-difluor-myo-inositol.

Palavras-chave: estanilenos, poliis, grupos de proteo

VI

ABSTRACT

Dos Santos Filho, Tarcizio Jos. The Study of a New Methodology for Direct Selective Multiple Protection of Polyols via Organotin Species. Rio de Janeiro, 2008. Dissertao (Mestrado em Qumica de Produtos Naturais) Ncleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2008.

Several natural products and relevant bioactive substances are polyols. Besides, polyols are important chiral starting materials. In this work, we investigated a novel methodology for direct selective multiple O-alkylation of polyols through their corresponding stannylene acetals. We have demonstrated that, in concentrated reaction mixtures and in the presence of DIPEA (base), the Bu2Sn group in the substrates monostannylene derivatives may activate more than diol moiety per molecule. Thus, D-manitol derivative (76) and O-methyl-D-manoside (75) reacted selectively with BnBr in toluene (modified Veyrires-David conditions) to produce di-Obenzyl derivatives 78 (46%) and 79 (88%) in a single step. The reaction of myoinositol- derived acetonide 77 resulted in triethers 80 and 81 (78%). Furthermore, we have shown that free myo-inositol, 2, could produce either triether 82 (57%) or tetraethers 99 and 100 (48%) as major products. Based upon these results, we have proposed a catalytic cycle to explain the dynamics of organotin species involved in 1,2- and 1,3-diol moieties. Such good results inspire the development of a catalytic process mediated by substoichiometric Bu2SnO. Finally, we applied the new methodology to the synthesis of an advanced precursor of 5-deoxy-5,5-difluor-myo-inositol.

Key-words: stannylenes, polyols, protecting groups

VII

LISTA DE SMBOLOS E ABREVIATURAS

Ac All Bn BnBr Bz CCF d dd DIPEA DMSO Et i- Pr Ins IV J m Ph ppm PTSA q R RMN-13C RMN- H s t t.a. TBAB TMS Ts UV 1

Grupo acila Grupo alila Grupo benzila Brometo de Benzila Grupo benzola Cromatografia em Camada Fina Dupleto Duplo dupleto N,N-Diisopropiletilamina Dimetilsulfxido Etila Grupo isopropila D-myo-inositol Infravermelho Constante de acoplamento Multipleto Fenila Parte por milho cido p-tolueno sulfnico Quadrupleto Grupo alquila Ressonncia magntica nuclear de carbono 13 Ressonncia magntica nuclear de hidrognio Simpleto Tripleto Temperatura Ambiente Brometo de tetrabutilamnio Tetrametilsilano Grupo tosila Ultravioleta Deslocamento qumico

VIII

SUMRIO

AGRADECIMENTOS ...................................................................................................V RESUMO .....................................................................................................................VI ABSTRACT ................................................................................................................VII LISTA DE SMBOLOS E ABREVIATURAS ..............................................................VIII 1. INTRODUO ......................................................................................................... 1 1.1. Problemas de proteo regiosseletiva em poliis ........................................... 1 1.1.1. myo-inositol ................................................................................................... 1 1.1.2. Nomenclatura ................................................................................................ 3 1.1.3. A Importncia do myo-inositol ........................................................................ 3 1.1.4. Principais Metodologias de Sntese para Fosfatos de Inositol ........................ 8 1.2. Uso de estanilenos na funcionalizao seletiva em poliis ........................... 12 1.2.1. Estanilenos .................................................................................................. 12 1.2.2. Nomenclatura ............................................................................................... 13 1.2.3. Preparao dos Intermedirios contendo Estanho ........................................ 13 1.2.4. Estrutura dos Estanilenos ............................................................................ 14 1.2.5. Reatividade e Regiosseletividade ................................................................ 18 1.2.6. A dinmica dos estanilenos nas reaes de acilao ................................... 25 2. OBJETIVO.............................................................................................................. 33 3. JUSTIFICATIVA DO TRABALHO .......................................................................... 34 4. ESTRATGIA E METODOLOGIA.......................................................................... 35 4.1. Reaes do D-manosdeo 75 e do derivado do D-manitol 76 ......................... 36 4.2. Polibenzilao do acetondeo do myo-inositol ................................................ 36 4.3. Polibenzilao do myo-inositol livre ................................................................ 37

IX

4.4. Sntese do 5-desxi-5,5-difluoro-myo-inositol 74 (5,5-dFIns) ......................... 37 5. RESULTADOS E DISCUSSO .............................................................................. 38 5.1. Sntese do manosdeo 75 ................................................................................. 38 5.2. Sntese do diter derivado do D-manitol 87 .................................................... 38 5.3. Sntese do acetondeo 77 derivado do myo-inositol, 2 .................................. 39 5.4. Estudo das O-benzilaes mltiplas seletivas mediadas por intermedirios estanilenos ................................................................................................................ 40 5.4.1. A reao do O-metil-D-manosdeo 75 ........................................................... 40 5.4.2. A reao do manitol tetrabenzilado 79 .......................................................... 42 5.4.3. A reao de tri-O-benzilao direta do acetondeo 77 ................................... 43 5.4.4. Poliativao do myo-Inositol livre ................................................................. 46 5.4.5. Sntese do 5-desxi-5,5-difluor-myo-inositol, 74 ........................................... 52 6. CONCLUSO ......................................................................................................... 56 7. PARTE EXPERIMENTAL ....................................................................................... 57 7.1. Materiais e Mtodos ........................................................................................... 57 7.2. Procedimentos experimentais .......................................................................... 58 7.2.1. Sntese do D-manosdeo 75 .......................................................................... 58 7.2.2. Sntese do diter 87 ...................................................................................... 58 7.2.3. Sntese do tetrol 76 ....................................................................................... 59 7.2.4. Sntese do acetal 77 ..................................................................................... 59 7.2.5. Sntese do diter 78 ...................................................................................... 60 7.2.6. Sntese do tetrater 79 .................................................................................. 60 7.2.7. Procedimento representativo de ativao mltipla de poliis via regenerao de acetais estanilenos: sntese dos triteres 80 e 81 .............................................. 61 7.2.8. Proteo mltipla do myo-inositol (Reao original) ...................................... 62 7.2.9. Sntese do diter 98 (Metodologia tradicional) .............................................. 64 7.2.10. Sntese dos triteres 80 e 81 (Metodologia tradicional) ............................... 64 7.2.11. Sntese da cetona 114 ................................................................................ 65 7.2.12. Sntese do difluoreto 84 .............................................................................. 65

X

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ........................................................................... 67 ANEXOS .................................................................................................................... 73 ANEXO 1: SUBSTNCIAS SINTETIZADAS.............................................................. 74 ANEXO 2: ESPECTROS ............................................................................................ 75 Espectro 1 RMN-H (200 MHz, DMSO-D6) do produto 75 ................................... 76 Espectro 2 RMN-C (50.29 MHz, DMSO-D6) do produto 75 ............................... 77 Espectro 3 RMN-H (200 MHz, CDCl3) do produto 87 ......................................... 78 Espectro 4 RMN-H (200 MHz, CDCl3) do produto 76 ......................................... 79 Espectro 5 RMN-H (400 MHz, D2O) do produto 77 ............................................ 80 Espectro 6 - RMN-H (400 MHz, CDCl3) do produto 78.......................................... 81 Espectro 7 - RMN-C (100.61 MHz, CDCl3) do produto 78 ................................... 82 Espectro 8 IV (KBr) do produto 78...................................................................... 83 Espectro 9 RMN-H (200 MHz, CDCl3) do produto 79......................................... 84 Espectro 11 IV (KBr) do produto 79.................................................................... 86 Espectro 12 RMN H (200 MHz, CDCl3) do produto 80 ....................................... 87 Espectro 13 RMN H (400 MHz, CDCl3) do produto 81 ....................................... 88 Espectro 14 RMN C (100 MHz, CDCl3) do produto 81 ...................................... 89 Espectro 15 IV (KBr) do produto 81.................................................................... 90 Espectro 16 RMN-H (300 MHz, CDCl3) do produto 82....................................... 91 Espectro 17 RMN-C (75.00 MHz, CDCl3) do produto 82................................... 92 Espectro 18 RMN 1H (200 MHz, CDCl3) do produto 101 ..................................... 93 Espectro 19 RMN H (200 MHz, CDCl3) do produto 99 ....................................... 94 Espectro 20 RMN C (50 MHz, CDCl3) do produto 99 ........................................ 95 Espectro 21 IV (KBr) do produto 99.................................................................... 96 Espectro 22 RMN-H (200 MHz, CDCl3 / D2O) do produto 100 ........................... 97 Espectro 23 RMN-H (400 MHz, CDCl3) do produto 98 ....................................... 98 Espectro 24 RMN-C (50.30 MHz, CDCl3) do produto 98................................... 99 Espectro 25 IV (KBr) do produto 98.................................................................. 100 Espectro 26 RMN H (200 MHz, CDCl3) do produto 114 ................................... 101 Espectro 27 IV (KBr) do produto 114 ................................................................ 102 Espectro 28 RMN H (200 MHz, CDCl3) do produto 84 ..................................... 103 Espectro 29 IV (KBr) do produto 84.................................................................. 104

XI

Tarcizio J.S. Filho Dissertao de Mestrado NPPN-UFRJ - 2008

1. INTRODUO A introduo desta dissertao foi dividida em duas partes. A primeira parte discutir sobre os problemas relativos s reaes de proteo regiosseletiva em poliis, tendo como foco principal o myo-inositol. J a segunda parte tratar dos estanilenos, seus aspectos estruturais e aplicaes sintticas qumica dos poliis. 1.1. Problemas de proteo regiosseletiva em poliis Existem na natureza vrias substncias de grande importncia biolgica que possuem duas hidroxilas ou mais em suas estruturas. Essas substncias atuam como fontes de energia (como os carboidratos), desempenham funes na regulao da sinalizao celular (tais como o myo-inositol na forma do myo-inositol-1,4,5-trifosfato 1) (Figura 1.1), dentre outras. Assim, a obteno de derivados de molculas com essa caracterstica bastante justificada, visto que podem ser utilizadas como sondas para estudos de interferncia em sinalizao celular, e outras promissoras atividades biolgicas. E, para tanto, a manipulao seletiva dos grupos hidroxila torna-se indispensvel para a obteno de molculas modificadas em stios especficos. De modo a ilustrar as questes inerentes manipulao seletiva de hidroxilas em substncias poliidroxiladas, ou poliis, abordaremos aspectos relativos proteo na qumica do myo-inositol.OH O OH 2 HO 3 O HO P O 1 4 O HO P OH OH

6

OH 5 O P OH O

1

Figura 1.1 - D-myo-inositol-1,4,5-trifosfato (IP3)

1.1.1. myo-inositol Inositis so ciclitis, ou cicloexanoexis e, portanto, molculas com esqueleto cicloexnico, onde cada carbono encontra-se ligado a um grupo hidroxila. A orientao espacial das hidroxilas gera alguns ismeros, sendo nove os ismeros conhecidos. Os ismeros myo, neo, D-chiro, L-chiro, e scyllo-inositol so de ocorrncia natural, enquanto cis, epi, allo e muco inositol so ismeros sintticos no-naturais (BOUVEAULT,1894). O myo-inositol 2 (Figura 1.2) encontrado na natureza abundantemente, nas formas livre e

1


combinada (principalmente como inositis fosfato). Embora possua configurao meso, seus derivados normalmente apresentam atividade ptica.

HO HO OH

OH OH OH HO HO

OH

OH OH OH

OH HO HO OH OH OH HO

OH HO OH OH HO HO

HO OH OH OH

OH

D-chir o

L -ch ir o

myo 2 is mer os naturais

n eo

scyl lo

OH OH OH HO OH OH HO HO OH HO OH OH OH OH OH OH

OH HO HO

OH

OH OH

OH

OH

cis

epi

muco

a ll o

is mer os sint ticos

Figura 1.2 - Inositol: ismeros naturais e sintticos

O myo-inositol possui somente uma hidroxila na posio axial em C2 e um plano de simetria passando por C2 e C5. A incorporao de um substituinte em C2 ou C5 resulta em um composto opticamente inativo (reteno do plano de simetria), enquanto que substituies em C1 (enantiotpico para C3) e/ou C4 (enantiotpico para C6) levam a um par de enantimeros (perda do plano de simetria). Assim, os inositis 2-fosfato 3, 5-fosfato 4, e 1,3-bifosfato 5 so aquirais, enquanto que os inositis 1-fosfato 6, 4-fosfato 7 e 1,4-bifosfato 8 existem como pares de enantimeros (Figura 1.3).

H2O 3PO 2 HO 3

OH OH 1 4 OH 6 5 OH OH 2 HO 3

OH 1 4

OH 6 OH OPO3H 2 5 2 HO 3

OH O PO3H 2 1 6 4 5 OH OH 2 HO 3

OH 1

OH

OH

OH OH 4 5 OPO3H2

6

myo -inositol-2 -fosfato 3

my o-inositol-5-fosfato 4

myo -inositol-1 -fosfato 6OH 2

myo -inositol-4 -fosfato 7

OH OPO3H2 2 H2O3PO 3 4 OH 1 6 OH OH 5 HO

OPO3H2 1 6 OH 5 OH 4 3 OPO3 H2

my o-inositol-1,3 -bisfo sfato 5 Der ivad os Meso

myo -inositol-1 ,4-bi sfosfato 8 Derivados Quirais

Figura 1.3 - Derivados quirais e meso do myo-inositol

2


1.1.2. Nomenclatura A numerao dos carbonos do anel no myo-inositol dada contando-se, a partir da posio vizinha ao tomo de carbono ligado ao grupo hidroxila axial (Figura 1.3). Caso a numerao se d no sentido anti-horrio, o enantimero obtido o D-myo-inositol, sendo Lmyo-inositol aquele obtido pela numerao no sentido horrio. O smbolo Ins utilizado para o myo-inositol com configurao D (ALMEIDA et al, 2003). Caso seja de configurao L, esta deve ser previamente mencionada, como em 9 (Figura 1.4). A terminao Px em itlico indica o nmero de fosforilaes presentes no inositol.

OH OPO 3H2 2 HO 3 1 4 OH 6 OH OH 5

OH 2 HO

OH OH OH OH 5 HO HO 5

H2O3 PO 6 1 4 HO 3

OH 2 OH

5 der ivad o D D-my o-inosito l-1-fosfato ou Ins1(P )

2 myo-inositol

9 derivado L L-myo -inositol- 1-fosfa to

Figura 1.4 - myo-inositol e derivados de configurao D e L.

1.1.3. A Importncia do myo-inositol 1.1.3.1 Participao nos Processos de Sinalizao Transmembrana As clulas nos organismos multicelulares, a fim de trabalharem harmonicamente, precisam estabelecer uma comunicao eficaz. Para tanto, estabeleceram como forma de comunicao uma srie de sinais qumicos, baseados em hormnios e neurotransmissores. Hormnios lipoflicos, como esterides, por exemplo, podem passar atravs da camada lipdica das membranas celulares e se ligar aos seus receptores alvo dentro da clula. Porm, muitos mensageiros qumicos so hidroflicos demais para atravessar membranas. A fim de transferir seus sinais, eles se ligam a receptores especficos localizados na face externa da membrana celular e ativam mecanismos que transmitam o sinal para dentro da clula, o que caracteriza um processo conhecido como sinalizao transmembrana ou transduo de sinal. Muitas classes diferentes de receptores esto envolvidas na transduo de sinal. Se o receptor est ligado a um canal inico, a abertura desse canal pode desencadear o influxo ou o efluxo de ons para dentro ou para fora da clula. Uma mudana

3


na concentrao de ons no citossol ir ento ativar enzimas celulares e, por conseguinte, produzir uma resposta final ao estmulo efetuado pelo ligante na superfcie celular. Outra classe de receptores a do receptor de tirosina quinase, que intrinsecamente uma enzima. Ele est incrustado na membrana celular e possui stios de ligao capazes de reconhecer agonistas na face exterior, e um stio ativo na superfcie interna da membrana. A ligao de agonistas ativa a enzima e leva fosforilao dos resduos de tirosina nas protenas-alvo dentro da clula. Esse mecanismo de transduo de sinal usado por muitos fatores de crescimento e hormnios, inclusive a insulina (TAKEMOTO & CUNNICK, 1990). Muitos hormnios hidrossolveis tambm fazem uso do sistema de transduo de sinal, porm o receptor acoplado produo de uma molcula sinalizadora interna, ou seja, a um segundo mensageiro, via um efetor intracelular. Depois que o hormnio se liga ao seu receptor (protena) na superfcie da clula, uma protena apta a se ligar a GTP que est ligada membrana (protena G) (NEER & CLAPHAM, 1988; GILMAN, 1987; STRYER & BOURNE, 1986) e associada ao receptor ativada. As protenas G so compostas de trs subunidades, chamadas , e (alfa, beta e gama) em ordem decrescente de massa. Na ativao, a guanosina difosfato (GDP), que se encontra ligada subunidade , substituda pela guanosina trifosfato (GTP), causando a dissociao de das subunidades e . A subunidade ento ativada por GTP (complexo -GTP). As subunidades livres podem ento estimular ou inibir outras enzimas ligadas membrana, agindo como amplificadores [ex. canais de K+, canais de Ca2+, adenilato ciclase (AC), guanilato ciclase (GC), fosfolipase-C especfica para PtdIns (4,5)P2)], que por sua vez vo gerar os assim chamados segundos mensageiros no lado citosslico da membrana celular. To logo a produo do segundo mensageiro alcanada, a atividade intrnseca de GTPase da subunidade ento hidrolisa o GTP a GDP. A subunidade -GDP logo se recombina com as subunidades e , e a protena G retorna ao seu estado basal, aguardando novo estmulo externo (Figura 1.5).

4


Figura 1.5 - Ciclo do Fosfatidilinositol (VOET, 2006)

1.1.3.2. O Papel do Ca2+ na Transduo do Sinal A primeira indicao de que os ons clcio desempenham um papel na regulao dos eventos celulares foi uma observao feita por RINGER (1883). Ao examinar o tecido muscular, ele descobriu que a contrao no acontecia quando se substitua a gua da torneira do meio por gua destilada. O componente que faltava para a realizao do processo foi, ento, identificado como sendo o on Ca2+. Atualmente, sabe-se que vrios e diferentes processos celulares so controlados atravs da fosforilao de protenas, induzida por mudanas nas concentraes intracelulares de clcio. A mobilizao do clcio foi identificada como sendo funo primria de muitos agonistas. A concentrao citosslica de clcio pode ser regulada, ou por uma mudana na diferena de potencial da membrana, que leva abertura dos canais de clcio sensveis voltagem, ou por mobilizao intracelular via segundos mensageiros.

5


1.1.3.3. Inositis Fosfatos como Segundos Mensageiros Em 1975, MICHELL levantou a hiptese de que a hidrlise de fosfolipdios de inositol controlada pelo receptor poderia estar diretamente ligada a mudanas na concentrao de clcio intracelular. Hoje, se sabe que essa hidrlise do fosfolipdio fosfatidilinositol 4,5bifosfato (PIP2), estimulada por receptor, ocorre atravs da ao de uma enzima, a fosfolipase C (PLC), que controlada por uma protena G. Sua ao libera dois segundos mensageiros: o diacilglicerol (DAG) e o D-myo-inositol 1,4,5-trifosfato [1,4,5-IP3 ou Ins(1,4,5)P3] (Osbourne et al, 1988; ALTMAN, 1988; MARX, 1987; TAYLOR, 1987, DRUMMOND, 1987). O diacilglicerol atua como segundo mensageiro por ligar-se protena quinase C e ativ-la, alm de tambm servir como precursor dos metablitos da cascata do cido araquidnico.Em clulas animais R1 = cido esterico R2 = cido araquidnico

R 1O R 2O

R 1O OH P OH OH

O P OH O OH O P OH HO O

OH OH OH OH O O P O OH P OH

O O OH O OH OH HO

R2O

+HO O P OH OH

O

O

P

PtdIns(4,5)P 2HO

OH O OH O O P OH OH O

OH O O

sn-1,2-diacilglicerol (DAG) Inositol 3-quinase

Ins(1,3,4,5)P 4O P OH O OH OH

Fosfolipase C

HO

P O

R 1O R 2O

HO

P O

Ins(1,4,5)P3 5-fosfatase

5-fosfatase

[Ca ]O P OH OH OH O

2+

OH O P OH HO O O P O OH OH OH

O O P OH

OH O HO O HO P O OH OH R2

PtdIns P Quinase

HO O HO P O

OH OH

1-fosfatase/ 4-fosfataseO P OH O OH O P OH O OH OH OH OH OH

Ins(1,3,4)P3

OH

OH OH OH O P OH HO O O P O OH OH OH

PtdIns(4)P PtdIns Quinase

Ins(1,4)P 2 1-fosfataseO H OH HO R 2O O OH OH

+

R 1O

Ins(1,3)P2 Ins(4)POH O O P OH O OH OH

Ins(3,4)P2 mono fosfataseOH O H OH

PtdIns SintaseO O P OH OH OH OH OH OH HO OH OH OH

mono fosfatase

HO

P

OH O HO

mono fosfatase

HO OH

OH OH

+

O

P OH

O OH

OH OH

Esquema 1.1 -PtdIns do Fosfatidilinositol (adaptado de ALMEIDA et al, 2003). Ciclo myo-inositol

Ins(1)P

Ins(3)P

O D-myo-inositol 1,4,5-trifosfato se liga a receptores especficos no retculo endoplasmtico e estimula a liberao do clcio armazenado intracelularmente. O complexo ciclo metablico que converte Ins(1,4,5)P3 em inositol livre, que usado para a ressntese de fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), uma rea de grande interesse bioqumico, e tem sido bastante estudada desde os anos de 1960. Atualmente, sabe-se que existem duas vias para o metabolismo do Ins(1,4,5)P3. A primeira via se inicia com uma desfosforilao especfica,

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resultando em inositol 1,4-bifosfato. Este bifosfato subseqente e seqencialmente desfosforilado, principalmente via inositol 4-fosfato at inositol livre. Essa via provavelmente serve somente para finalizar o sinal do Ins(1,4,5)P3. A segunda via comea com uma fosforilao especfica do D-myo-inositol 1,4,5-trifosfato, gerando o inositol 1,3,4,5tetraquisfosfato. Algumas pesquisas sugerem que esse inositol 1,3,4,5-tetraquisfosfato pode ter uma funo prpria como segundo mensageiro, afetando o influxo de clcio na clula do meio extracelular. O tetraquisfosfato, ento, metabolizado a um segundo trifosfato, o inositol 1,3,4-trifosfato, e dois posteriores bifosfatos, os inositis 1,3- e 3,4-bifosfatos, que so degradados a inositis monofosfatos. Esses monofosfatos, ento, so convertidos em inositol livre, como no incio do ciclo (Esquema 1.1) (POTTER & LAMPE, 1995; ALMEIDA et al, 2003).

1.1.3.4. Consideraes Sobre a Cascata de Fosfoinositdeos Apesar de numerosos estudos j realizados sobre os papis do Ins(1,3,4)P3 e do sn1,2-diacilglicerol como segundos mensageiros no processo de sinalizao transmembrana, observados na cascata dos fosfoinositdeos, nenhum mecanismo de ao ou uma relao estrutura-atividade pode ser proposto sem ambigidade. Sabe-se que o Ins(1,4,5)P3 um mediador na liberao de Ca2+ intracelular, do retculo endoplasmtico (RE) para o citoplasma. Ele ativa um receptor situado na membrana externa do RE e ligado a um canal de clcio. Esta ativao provoca a abertura deste ltimo e, assim, a liberao de Ca2+ no citoplasma. Sabemos tambm que a capacidade dos inositis fosfatos de provocar a liberao do clcio depende do nmero e da posio destes grupos fosfatos na molcula. A presena de grupo fosfato na posio C1 indispensvel para fazer a ligao com o receptor. Estudos feitos sobre a relao estrutura-atividade indicam que a presena de grupos fosfatos vicinais nas posies C4 e C5 do myo-inositol se mostra essencial para a liberao de Ca2+ (IRVINE, 1984). Tem-se igualmente evidenciado que a posio C2 no myo-inositol (hidroxila axial) tem um papel particular, pois esta posio importante para o reconhecimento dos inositis fosfatos por diferentes enzimas (BAKER et al, 1989). No se sabe qual a importncia fisiolgica da transformao do Ins(1,4,5)P3 em diversos compostos fosforilados. Especula-se que eles tanto podem ser apenas metablitos intermedirios, quanto tambm possuir atividade biolgica prpria (ALMEIDA et al, 2003)

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1.1.4. Principais Metodologias de Sntese para Fosfatos de Inositol A participao em processos celulares por parte de derivados do myo-inositol, efetivamente como segundos mensageiros, despertou grande interesse no sentido de se obter sinteticamente essas molculas e estudar a fundo formas de obteno das mesmas. Desse modo, na dcada de 1980 comeam a surgir os primeiros relatos de sntese de fosfatos de inositol (OZAKI et al, 1986). A sntese de fosfatos de inositol envolve trs questes principais: 1. A sntese de um derivado de inositol adequada e seletivamente protegido para a(s) etapa(s) de fosforilao(es), no estgio final da sntese; 2. Fosforilao de modo eficiente com um reagente fosforilante com o grupo fosfato protegido, de modo a evitar formao de fosfato cclico, especialmente vlido para diis vicinais, onde esse fenmeno ocorre freqentemente; 3. Desproteo sem migrao de substituintes fosfatos s hidroxilas livres adjacentes. Alm disto, necessrio se obter o controle da configurao absoluta no caso de fosfatos quirais, o que pode implicar na utilizao de snteses enantiosseletivas, no muito exploradas em geral, ou de processos de resoluo ptica (BILLINGTON, 1989). A etapa de proteo seletiva do substrato inositol etapa comum sntese de diversos derivados deste ciclitol. Abordaremos, ento, algumas metodologias utilizadas na proteo seletiva dos grupos hidroxila do myo-inositol. 1.1.4.1. Sntese de Inositis Protegidos Devido pronta disponibilidade do myo-inositol 2 puro, a maioria das snteses se inicia a partir deste ciclitol original. A reao do myo-inositol com a cicloexanona, ou mais eficientemente com uma forma ativada desta substncia, como o 1-etoxicicloexeno 10, (GIGG & WARREN, 1969; KIELY et al, 1974) sob catlise cida resulta numa mistura de trs diacetais 11, 12 e 13, os quais podem ser separados por cristalizao e/ou cromatografia (Esquema 1.2). Cada um desses diacetais fornece o monoacetal 14 por hidrlise branda do acetal trans menos estvel (GIGG & WARREN, 1969; KIELY et al, 1974). Devido barreira conformacional imposta pelos grupos diacetais ao anel inositol, cada uma das hidroxilas livres em 11, 12 e 13 pode ser manipulada seletivamente sob as condies corretas, (GAREGG et al, 1984) proporcionando o acesso a uma srie de derivados de inositis contendo cinco grupos hidroxila protegidos diferencialmente. A hidrlise seletiva do acetal trans, aliada possibilidade de reaes seletivas em grupos

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hidroxilas em 11, 12 e 13 (GAREGG et al, 1984) antes da hidrlise do acetal menos estvel levou difuso do uso de 11, 12 e 13 nas snteses.

Esquema 1.2 - Sntese de derivados cicloexilidnicos do myo-inositol

Tambm so utilizados como precursores de fosfatos de myo-inositol outros monoacetais, alm de 14, tais como os monoderivados isopropilideno e ciclopentilideno (GIGG et al, 1985). Em 1985, o monoortoformiato do myo-inositol 15 (Esquema 1.3) foi isolado e caracterizado (LEE & KISHI, 1985). Nas condies mostradas, uma conformao menos estvel de 2 congelada (Esquema 1.3). A justaposio espacial das hidroxilas axiais em 15 permite alta seletividade nas alquilaes a serem efetuadas nessas posies (Esquema 1.4) (BILLINGTON & BAKER, 1987).

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Esquema 1.3 - Proteo do myo-inositol via ortoformiato

Esquema 1.4 - Alquilao seletiva de 15

BRUZIK e colaboradores (1989) sintetizaram acetais de cnfora diastereoisomricos 17, 18, 19 e 20 (Esquema 1.5), e os separaram na forma de seus teres tetrabenzlicos. Inicialmente, myo-inositol foi tratado com dois equivalentes de D-cnfora em presena de cido sulfrico, e a mistura de produtos, ento obtida, foi hidrolisada seletivamente para a obteno da mistura dos monoacetais diastereoismeros, os quais foram benzilados e separados na forma de teres tetrabenzlicos (Esquema 1.5). Posteriormente, o mesmo grupo modificou o procedimento, utilizando o acetal dimetlico da D-cnfora, ao invs da Dcnfora, em presena de TMS triflato. Foram ento separados os quatro tetris com rendimentos melhores (BRUZIK & TSAI, 1992).

Esquema 1.5 - Proteo do myo-inositol via reao com D-cnfora

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SALAMONCZYK e PIETRUSIEWICZ (1991) prepararam o diastereoismero 17 (Esquema 1.5) por hidrlise cida de uma mistura de acetais obtidas a partir da reao do myo-inositol 2 com a D-cnfora. Este procedimento levou formao de um nico produto, 17 (65-70%), devido ao equilbrio direcionado precipitao. Utilizando estratgia e reagentes distintos, LEY e colaboradores (1995) descreveram um modo de produo altamente regiosseletivo do acetal 22 ao se tratar myo-inositol 2 com bis-diidropirano 24 (Esquema 1.6). De modo semelhante, alcanou-se tambm o derivado 21 (Esquema 1.6), com introduo altamente regiosseletiva do grupo

tetraisopropildisiloxano-1,3-diila (TIPDS). Derivados do myo-inositol protegidos por TIPDS foram usados na sntese de fosfatos de inositol. Vale ressaltar que os reagentes bisdiidropirano, disiloxano e butanodiona no geram derivados 1,2 (ou 2,3)-cis, diferentemente das formaes de acetais, onde os acetais cisso os produtos preferidos.

Conseqentemente, estes trs reagentes fornecem derivados de myo-inositol, nos quais a hidroxila em C2 encontra-se livre. Assim, o uso de TIPDSCl2 23 representa uma alternativa estratgica proteo padro de inositol via acetal, a qual nos possibilita obter inositis protegidos e com a hidroxila axial livre.

Esquema 1.6 - Proteo do myo-inositol via reao com reagentes disiloxano e bis-diisopirano

Os primeiros estudos sobre o uso de TPDSCl2 23 (Esquema 1.6) na proteo de diis (MARKIEWICZ et al, 1980) revelaram que este reagente, inicialmente, se liga ao grupo hidroxila mais acessvel do diol, e ento ocorre a ciclizao para formar o anel de sete ou

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oito membros. Sabe-se que as hidroxilas equatoriais vicinais hidroxila axial, do myo- e do chiro-inositol, so as mais reativas frente a alquilaes e acilaes. Analisando a situao, pode-se sugerir que impedimento estrico imposto hidroxila axial em C2 na formao dos derivados dioxnicos ou disiloxnicos pode contribuir para a no-formao de derivados cis. Embora reaes de inositis, cujas pores dilicas trans estejam protegidas, sejam seletivas, elas geralmente resultam em produtos com rendimentos de baixos a moderados. Assim, sendo volumoso o grupo de proteo, ele pode oferecer um alto impedimento estrico, possibilitando futuras derivatizaes dos grupos hidroxila restantes. Metodologias bastante funcionais so baseadas na reao de diis ou poliis com reagentes contendo estanho. Os reagentes e os processos relativos s snteses utilizando estas espcies sero abordados no prximo captulo, sobre estanilenos.

1.2. Uso de estanilenos na funcionalizao seletiva em poliis

1.2.1. Estanilenos Os dialcxidos de dialquilestanho, dialquilestanilenos, ou simplesmente estanilenos, como os derivados 25 e 26 (Figura 1.6), so substncias que, desde sua descoberta em 1974 (WAGNER et al, 1974; DAVID, 1974), tm sido largamente utilizadas como intermedirios na sntese de derivados de carboidratos. Sua extensa utilizao se d, principalmente, por proporcionar mtodos confiveis, com altos rendimentos e

regiosseletividade, para a obteno de derivados monossubstitudos de diis ou poliis. Alm disso, as reaes se do em condies consideravelmente mais brandas (meio essencialmente neutro), com velocidades adequadas, em relao s reaes diretamente com os alcois de origem.

Figura 1.6 - Acetais estanilenos

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1.2.2. Nomenclatura Um dialcxido de dialquilestanho chamado dialquilestanileno acetal quando suas pores dialcxidos esto ligadas de modo a formar um anel. De acordo com o nmero de membros do anel, ele pode ser chamado 2,2-dialquil-1,3,2-dioxaestanolano (se o anel possui cinco membros) (Ex.: 27, Figura 1.7), 2,2-dialquil-1,3,2-dioxaestanano (se o anel possui seis membros) (Ex.: 28, Figura 1.7) e 2,2,-dialquil-1,3,2-dioxaestanepano (se o anel de sete membros) (Ex.: 29, Figura 1.7). Os alcxidos de trialquilestanho so comumente chamados teres de trialquilestanho ou trialquilestanilteres.

Bu Bu Sn O R O Bu R' O Bu Sn O R R' Bu O Sn

Bu O

2 ,2-dia lquil-1,3,2 -dioxaestano lano 27 R R'

2,2,-dia lquil-1,3,2 -dioxaestane pano

29

2,2-dialq uil-1,3,2-d ioxa estanano 28

Figura 1.7 - Diferentes dialquilestanilenos

1.2.3. Preparao dos Intermedirios contendo Estanho Os intermedirios, contendo estanho, mais amplamente utilizados so os tributilestanilteres e os acetais dibutilestanilenos, sendo estes ltimos as espcies cujos aspectos sintticos sero abordados no presente trabalho. Os acetais dibutilestanilenos geralmente so preparados por reao dos diis com xido de dibutilestanho (Bu2SnO) em metanol com aquecimento, ou em benzeno ou tolueno com remoo azeotrpica da gua, usando um aparelho de Dean-Stark (Esquema 1.7). A reao costuma se prolongar por 1-2 h em refluxo, embora possa usualmente ser deixada por 4-24 h para total converso. H relatos do uso de extrator de Soxhlet contendo peneiras moleculares no fim da reao com o objetivo de garantir a completa remoo da gua. A reao em metanol, onde o dibutildimetxiestanho atua como um intermedirio na reao, mais rpida, e geralmente conclusa em 1 h. Apesar disso, foi observado (KJOLBERG & NEUMANN, 1993) que os rendimentos foram menores, e que o material de partida permanecia aps o isolamento, quando o acetal dibutilestanileno foi formado por este mtodo. Foram conduzidas reaes de formao de acetais estanileno em outros solventes, como tolueno (KOVAC & EDGAR,

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1992), com rendimentos bem maiores que os obtidos em metanol. A despeito disso, a maioria dos mtodos de produo de acetais dibutilestanileno em metanol fornece bons rendimentos. Acredita-se que os rendimentos diferenciados estejam diretamente

relacionados ao grau de pureza do metanol, devendo este ser adequadamente seco, e a sua remoo ser total ao fim da reao, a fim de garantir a completa converso ao acetal dibutilestanileno.

Esquema 1.7 - Formao de um acetal dibutilestanileno.

SIMAS e colaboradores (2003) concluram que para a formao dos intermedirios estanilenos no era necessria a remoo de gua, dispensando, assim, o uso do aparelho de Dean-Stark. Ao invs disso, demonstraram que o simples refluxo dos reagentes em metanol/tolueno, seguido de uma cuidadosa evaporao dos volteis bastaria para o bom xito da formao dos acetais estanilenos e sua reao, tanto para os substratos cclicos (em diis cis ou trans) quanto dos acclicos. Este aspecto se mostra de grande importncia, uma vez que com o uso desnecessrio do aparelho de Dean-Stark, as temperaturas de banho caem sensivelmente, a nveis bem abaixo das requeridas para o refluxo (140-150 C, com tolueno como solvente).

1.2.4. Estrutura dos Estanilenos Dibutilestanhos acclicos, ou dialcxidos de dibutilestanho como 31 (Figura 1.8), so dmeros em soluo, a no ser que os grupos alcxi sejam demasiado volumosos, como o caso do grupo t-butxi em 32 (Figura 1.8), onde os reagentes se apresentam como monmeros (SMITH et al, 1972; KENNEDY, 1977). Estanilenos contendo grupos de tamanho intermedirio, como o caso do diisopropxido de dibutilestanho puro 33 (Figura 1.8), por exemplo, se apresentam como monmeros e dmeros. Estes ltimos, quando submetidos a diluio ou aquecimento, so desmembrados em monmeros (SMITH et al, 1972; KENNEDY, 1977).

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Figura 1.8 - Estruturas de dialcxidos de dialquilestanhos acclicos

O 2,2-dibutil-1,3,2-dioxaestanolano 34 (Figura 1.9), (DAVIES et al, 1986)

o seu

derivado (4R,5R)-4,5-dimetlico (GRINDLEY et al, 1992a) e o 2,2-dibutil-1,3,2-dioxaestanano 35 (Figura 1.9) (GRINDLEY et al, 1992b) existem como polmeros quando em estado slido, com os tomos de estanho em hexacoordenao octadrica distorcida (Figura 1.10). Compostos com substituintes mais volumosos esto menos agregados quando slidos. Como exemplos, temos o 2,2,-diisopropil-1,3,2-dioxaestanolano 36 (Figura 1.9) (BATES et al, 1989) e o derivado metil-4,6-O-benzilideno-2,3-O-dibutilestanileno--D-glucopiranosdeo 37 (Figura 1.9) (GRINDLEY et al, 1992a) que so dmeros (36a, Figura 1.11 e 37a Figura 1.12, respectivamente). J o metil-4,6-O-benzilideno-2,3-O-dibutilestanileno--D-

manopiranosideo 38 (Figura 1.9) (HOLZAPFEL et al, 1982) um pentmero.

Figura 1.9 - Alguns dialcxidos de dibutilestanho

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Figura 1.10 - Um segmento da estrutura polimrica do 2,2-dibutil-1,3,2-dioxaestanano 35 (adaptado de GRINDLEY, 1998).

Algumas particularidades destas estruturas podem ser usadas para explicar a qumica dos acetais estanilenos. Em polmeros ou oligmeros extensos, com tomos de estanho octadricos, todos os anis de quatro membros de Sn2O2 esto no mesmo plano (Figura 1.10). Os anis dos acetais estanilenos, formados por dois oxignios ligados ao mesmo tomo de estanho, encontram-se mais ou menos no mesmo plano. Estes anis assumem uma conformao a fim de minimizar possveis contatos com os grupos butila ligados ao estanho. Assim, se direcionam para fora e alternadamente em direes opostas. Substituintes volumosos, coexistindo no mesmo plano dos anis de acetais estanilenos, impedem a formao de oligmeros maiores que um dmero. Quando os tomos de oxignio envolvidos na formao do acetal estanileno esto ambos em orientaes equatoriais, como em piranoses, os anis formam um substituinte volumoso, que impede a formao de oligmeros maiores. Porm, quando os dois tomos de oxignio que compem o acetal estanileno esto na orientao equatorial e axial, como em um acetal estanileno obtido de um diol cis, o anel da piranose e seus substituintes ficam projetados ortogonalmente ao plano definido por O2Sn2 (HOLZAPFEL et al, 1982).

Figura 1.11 - Estrutura dimrica do 2,2,-diisopropil-1,3,2-dioxaestanolano

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Outro importante fator para a regiosseletividade que, em pores monomricas no terminais, os grupos butila ligados ao estanho se situam aproximadamente perpendiculares ao plano definido pelo anel O2Sn2. Na estrutura 37 (Figura 1.12), os grupos butila no estanho so bastante mveis, mesmo como cristais a 70 C (GRINDLEY et al, 1992c). A formao do dmero requer que um oxignio se torne tricoordenado, enquanto os outros permaneam dicoordenados. Os oxignios tricoordenados esto ligados a dois tomos de estanho, com estes portando grupos butila altamente mveis. Estes ltimos obstruem a aproximao de eletrfilos, com reduo da nucleofilicidade destes tomos de oxignio, em especial. A ramificao dos grupos alquila, ligados ao estanho, reduz a reatividade, de modo geral (KONG & GRINDLEY, 1994) .

Figura 1.12 Estrutura do metil-4,6-O-benzilideno-2,3-O-dibutilestanileno--D-glucopiranosdeo

Um importante aspecto dessas estruturas em relao s geometrias dos dmeros ou unidades terminais dos oligmeros dos acetais estanileno (BATES et al, 1989; DAVID et al, 1979; CAMERON et al, 1992). Os tomos de estanho adotam uma geometria trigonal bipiramidal distorcida, com os grupos alquila nas orientaes equatoriais. Os oxignios tricoordenados esto equatoriais a um estanho, porm apicais a outro. Os oxignios dicordenados esto apicais (Figura 1.13), e isso pode contribuir para a sua reatividade (DAVID & HANESSIAN, 1985).

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Figura 1.13 - Dmero de 3-O-benzil-5,6-O-dibutilestanileno-1,2-O-isopropilieno--D-glucofuranose (adaptado de KONG & GRINDLEY, 1994)

Em soluo, naturalmente o meio onde as reaes de acetais estanilenos ocorrem, as espcies dominantes parecem ser dmeros destas espcies. Ento, nas transformaes efetivamente envolvendo dmeros, os aspectos estruturais discutidos at aqui aplicveis a estas espcies quando em soluo, podem ser relevantes na racionalizao das seletividades qumicas observadas.

1.2.5. Reatividade e Regiosseletividade Acetais dibutilestanilenos reagem com uma grande variedade de eletrfilos, como haletos de acila, alquila e outros (Figura 1.14). As vias normais de reao incluem a formao de uma ligao simples oxignio-eletrfilo por unidade de organoestanho. Diferentes solventes so usados, variando de solventes polares, como metanol, N,Ndimetrilformamida (DMF) e acetonitrila, at solventes apolares, como benzeno, tolueno e brometo de benzila (em alquilaes com excesso de BnBr).

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X O2N

X O

X X

CH 3X

O O S O Cl O S O Cl Cl O Cl

X = I, Br ou Cl

Figura 1.14 - Eletrfilos comumente utilizados nas reaes com derivados organoestanhos.

A utilizao de aditivos nucleoflicos em solues de acetais estanilenos em solventes no-polares aumenta significativamente os rendimentos em reaes com eletrfilos (DAVID et al, 1981). O iodeto de tetrabutilamnio (TBAI), Bu4NI, foi o primeiro aditivo nucleoflico usado, e outros foram utilizados posteriormente, tais como outros haletos de tetrabutilamnio, N-metilimidazol e fluoreto de csio (NAGASHIMA & OHNO, 1987). provvel que certos solventes, de nucleofilicidade semelhante, como a N,N-

dimetilformamida (DMF) e teres possam agir como aditivos nucleoflicos. Em alguns casos, o papel dos aditivos nucleoflicos no se mostra apenas no mbito do aumento do rendimento da reao, mas tambm podem atuar revertendo a regiosseletividade, como observado em alguns solventes apolares (HOLZAPFEL et al, 1984). Em solventes apolares, sem aditivos nucleoflicos, os acetais dibutilestanilenos de diis cis em anis de piranose reagem muito mais rapidamente que os diis trans, e geram misturas de produtos, os quais so preferencialmente dominados pela substituio no oxignio equatorial (HOLZAPFEL et al, 1984; NASHED & ANDERSON, 1976). Em presena de aditivos nucleoflicos, a preferncia pela substituio equatorial substancialmente aumentada. Acetais dibutilestanilenos de diis trans diequatoriais, ladeados por um substituinte axial, reagem no tomo de oxignio adjacente ao substituinte axial (Esquema 1.8), porm fornecem misturas, se os substituintes adjacentes so ambos equatoriais ou axiais (Esquema 1.9) (GRINDLEY & THANGARASA, 1990).

Ph

O O HO O OH

i. Bu2 SnO, benzeno, refluxo; ii. BzCl O

Ph O

O O HO 100% OBz O

Esquema 1.8 - Benzoilao de um glucopiranosdeo (estanileno de diol-trans ladeado por substituinte axial).

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Ph

O O 49% HO

O O OBz

Ph

O O HO

O O OH

i. Bu2SnO, benzeno, refluxo; ii. BzCl Ph 39% O O BzO +

O OH

Esquema 1.9 - Benzoilao de um glucopiranosdeo (estanileno de diol-trans ladeado por substituinte equatorial).

Se h a presena de centros desxi-, as reaes adjacentes a estes centros so favorecidas (MARTIN et al, 1983). Acetais dibutilestanilenos em diis terminais normalmente reagem preferencialmente no tomo de oxignio primrio (Esquema 1.10).

Esquema 1.10 - Benzoilao de Xilopiranosdeo

Em contrapartida, reaes de oxidao usando bromo ou N-bromo-succimida usualmente geram o produto da reao no oxignio evidentemente menos reativo (Esquema 1.11). Assim, para estas reaes, acetais dibutilestanilenos de diis cis em anis de piranose reagem no tomo de oxignio axial (DAVID & THIFFRY, 1979; DEN DRIJVER et al, 1986), e os situados em diis 1,2-terminais reagem no oxignio secundrio.

Bu2Sn

O

OBn O OBn O

O Br 2 HO

OBn O OBn O

O

75%

O SnBu 2 Ph O

Br 2 Ph

OH O 76%

Esquema 1.11 - Oxidao regiosseletiva com Br2

As razes para a regiosseletividade dessas reaes so difceis de explicar, visto que os grupos acila e silila podem sofrer rearranjos sob estas condies.

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A fim de simplificar esta abordagem, sero analisadas as reaes de tosilao (que no utilizam nuclefilos aditivos), pois os produtos desse tipo de reao no sofrem rearranjo (KONG & GRINDLEY, 1994). As reaes de tosilao de acetais dialquilestanileno de diis 1,2-terminais tm como produtos principais os resultantes de reao no oxignio primrio, quando o estanho tem como grupos alquila duas butilas. Porm, a regiosseletividade inversa se estes grupos alquila so substitudos por um grupo hexametileno cclico (KONG & GRINDLEY, 1994). O uso de grupos alquila mais volumosos ou impedidos que o grupo butila torna a reao mais lenta, alm de aumentar os rendimentos de produtos da reao no oxignio secundrio. A regiosseletividade, nessas condies, est relacionada com a estrutura e reatividade das espcies dimricas dos acetais dialquilestanileno, que so as predominantes na soluo. Dentre os dmeros existentes, somente 39 (Figura 1.15, referente reao modelo de 1,2propanodiol) se encontra em quantidades detectveis no meio, o qual possui ambos os oxignios primrios tricoordenados, pois este dmero mantm os substituintes do tomo de carbono secundrio afastados dos grupos alquila do estanho. Os oxignios tricoordenados so menos reativos que os oxignios dicoordenados, e menos impedidos, visto que os dicoordenados esto nas posies apicais mais reativas da bipirmide trigonal do estanho, e mais impedidos pelos grupos butila ligados ao estanho. Apesar disso, o produto principal da reao de tosilao neste substrato se d no oxignio dito supostamente menos reativo (o tricoordenado). Ao aumentarmos o volume do substituinte no estanho, ou quando ele se torna menos capaz de evitar interaes estricas com o substituinte secundrio, so reduzidas as propores dos dmeros menos populosos, j que a interao entre os grupos alquila mais volumosos do estanho com o substituinte do carbono secundrio seria um adicional de instabilidade para estas espcies. A existncia de um nico dmero, cuja reao gerasse tanto o produto principal quanto o produto secundrio, em propores equilibradas, levaria ao aumento das quantidades dos produtos secundrios (Esquema 1.12).

Figura 1.15 - Dmeros do acetal dialquilestanileno do 1,2-propanodiol.

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Esquema 1.12 - Efeito do aumento do volume dos grupos alquila na regiosseletividade

Esquema 1.13 - Reatividade dos dmeros do acetal dialquilestanileno do 1,2-propanodiol

A presena de monmeros como intermedirios pouco conhecida nestas reaes, em parte porque esto menos presentes que os dmeros, e porque no se espera que os tomos de oxignio nestas espcies sejam mais reativos que nos dmeros. Qualquer ganho em reatividade ocasionado pela diminuio do impedimento espacial para a aproximao do eletrfilo seria acompanhado do aumento da densidade eletrnica no estanho, que pode ser um efeito imediatamente anterior formao do dmero.

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Resultados obtidos para diis trans de anis de piranose no convergem com esta concluso. Se somente um dmero simtrico est presente em soluo, como determinado por espectroscopia de RMN-119Sn, reaes de acilao regiosseletiva so obtidas onde o ataque ocorre no oxignio dicoordenado do dmero. Quando h a presena de dmeros, observam-se misturas de produtos (GRINDLEY & THANGARASA, 1990). Os resultados dessas reatividades podem ser explicados por um esquema cintico (Esquema 1.14) (GRINDLEY, 1998; KONG & GRINDLEY, 1994; BREDENKAMP & SPIES, 2000). Esse esquema se aplica quando um dos dmeros simtricos de simetria C2 39 consideravelmente mais populoso do que o outro dmero simtrico C2 41, com o dmero assimtrico 40 sendo de concentrao intermediria.

Esquema 1.14 Reaes dos dmeros de dibutilestanileno nos quais todas as reaes ocorrem atravs de tomos de oxignio dicoordenado e nos quais os produtos iniciais, 45a, 45b, 46a, e 46b, no rearranjam (adaptado de GRINDLEY, 1998).

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A partir desse esquema, duas situaes podem surgir: 1. A equilibrao dos dmeros ser muito mais rpida que a reao (provavelmente tosilao ou alquilao). Logo, a regiosseletividade depender da competio entre as velocidades de reao dos dois tipos de oxignio, modificada pela razo das populaes dos dois dmeros 39 e 40 (Esquema 14); ou 2. A reao ser muito mais rpida do que a equilibrao dos dmeros (provavelmente oxidao por bromo). Assim, haver dependncia da concentrao do eletrfilo (RX)(Esquema 1.14). Em reaes de acilao, podem ocorrer rearranjos nos produtos iniciais 48 e 49 (ROELENS, 1996) (Esquema 1.15). Estudos de RMN-1H mostraram que a equilibrao destas espcies ocorre rapidamente e que a posio de equilbrio altamente dependente da temperatura, favorecendo a espcie 48 em baixas temperaturas (-44C). Porm, gradualmente se aproxima da mistura 1:1 s temperaturas mais altas, como 57C, que foi a mais alta dentre as estudadas.

Esquema 1.15 Formao e equilibrao de intermedirios estanilados O-acilados (adaptado de GRINDLEY, 1998).

Sugeriu-se que os monmeros, coordenados com o ction do aditivo nucleoflico, poderiam se dissociar e formar um oxinion estabilizado por este ction (geralmente brometo ou iodeto de tetrabutilamnio, CsF ou KF) (ALAIS & VEYRIRES, 1987;

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NAGASHIMA & OHNO, 1991). Esta sugesto ilustrada no esquema 1.16, atravs do exemplo da mistura de produtos obtidos do metil-(2S, 3R)-2,3-diidrxibutanoato. Nesse composto, a reao (via outro processo no estanileno) no tomo de oxignio da hidroxila ligeiramente menos cida favorecida. O fluoreto ataca o tomo de estanho de 52 para formar um intermedirio pentacoordenado 53, o qual entra em equilbrio com os nions alcxidos altamente reativos (54 e 55). Assim, o nion mais reativo (mais distante do grupo carboxila no exemplo mostrado) reagir em maior extenso.

Esquema 1.16 Mecanismo proposto para o efeito do fluoreto de csio nas reaes dos acetais de dibutilestanho (adaptado de GRINDLEY, 1998).

No caso dos haletos de tetrabutilamnio, talvez tanto os monmeros coordenados quanto os intermedirios aninicos sejam extremamente instveis e reativos. Assim, haveria a possibilidade da reatividade no estar diretamente relacionada aos dois nions, podendo a etapa final de benzilao ser antecipada, ocorrendo no prprio monmero coordenado e de maneira muito mais reativa (GRINDLEY, 1998).

1.2.6. A dinmica dos estanilenos nas reaes de acilao 1.2.6.1 Migrao intermolecular dos estanilenos Nas reaes de substituio eletroflica regiosseletiva os estanilenos atuam principalmente como dmeros, podendo tambm se apresentar como oligmeros. Nos dmeros, um oxignio do diol encontra-se na posio apical, e o outro na posio equatorial do poliedro de coordenao de um dos tomos de estanho. O oxignio apical mostra-se

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como o mais reativo, e o outro tomo de oxignio tem sua densidade eletrnica diminuda, em virtude da tricoordenao com o outro tomo de estanho, da outra metade do dmero. A regiosseletividade tambm se manifesta em reaes com derivados

dibutilestanhos de triis, tetris e outros poliis. Em muitos casos, como visto em mono- e dissacardeos parcialmente protegidos (DAVID et al, 1981; ALAIS et al, 1983), somente uma hidroxila substituda em detrimento das demais. Assim, a diferenciao no se d somente entre os dois grupos hidroxila de um diol, mas tambm pode ocorrer a seleo de um par de hidroxilas dentre as vrias combinaes possveis num poliol. Porm, o stio reativo nem sempre aquele que se espera.

Figura 1.16 Glicosdeos protegidos

Para ajudar a dirimir as dvidas existentes sobre a regioespecificidade nas substituies via estanilenos, DAVID e MALLERON (2000) elaboraram 4 experimentos competitivos, com pares de derivados de diis protegidos dos glicosdeos 58, 59, 60 e 61 (Figura 1.16). Quando so tratados os derivados estanilenos de 58, 59, e 61 com cloreto de benzola t.a., so obtidos os benzoatos 58a, 59a, e 61a (Figura 1.16) numa reao de menos de 5 minutos. A benzoilao do estanileno de 60 uma reao muito lenta, necessitando de 24 h t.a., nas mesmas condies anteriores. O produto 60a obtido regioespecificamente com rendimento de 74%. Experimentos competitivos foram

conduzidos primeiramente entre os pares de derivados (58 e 59), (58 e 60), (58 e 61) e (59 e 60). Em cada experimento, a mistura de 1 mmol de cada um dos componentes foi tratada com 1 mmol de xido de dibutilestanho e aquecido ao refluxo do benzeno. O cloreto de benzola (1 mmol) foi adicionado soluo aps esta ser resfriada t.a. Nos 3 primeiros experimentos, a reao foi rpida como se esperava, e forneceu o benzoato 58a do dioltrans praticamente como produto nico (Esquema 1.17 ).

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Esquema 1.17 Reaes competitivas com diferentes glicosdeos

Por outro lado, a benzoilao no experimento 59 versus 60 foi lenta e necessitou de 24 h para se completar, tendo como produto principal o benzoato primrio 59a. Curiosamente, o estanileno de 59, por ser altamente reativo, praticamente no esteve presente no meio sem estar envolvido no ataque da benzoilao, visto que esta reao ocorre em menos de 5 minutos nessas condies. Portanto, durante 24 h t.a., o grupo dibutilestanho migrou de 60 para 59. O equilbrio entre os estanilenos de 59 e 60, o qual se mostrou em favor de 60, foi deslocado pela remoo do estanileno de 59 em virtude da benzoilao rpida. De modo geral, esta observao semelhante feita por Leigh e colaboradores (LEIGH et al, 1994), que concluram que uma reao lenta num stio favorece a substituio em outro. Porm, segundo o experimento descrito, a migrao do grupo dibutilestanho acontece indubitavelmente atravs de uma reao intermolecular. A realidade dessa migrao poderia ser demonstrada diretamente: um equivalente do estanileno gerado em 59 foi refluxado por 1 h em benzeno com 1 equivalente do galactosdeo 58, e a composio da mistura foi determinada como no protocolo de benzoilao descrito acima. Pelas intensidades dos sinais dos hidrognios geminais dos grupos benzoato no espectro de

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RMN-1H da mistura dos benzoatos, pde-se calcular que ela continha 87% do benzoato de 58 (Esquema 1.18).

Esquema 1.18 Experimento competitivo de benzoilao de galactosdeos

Contudo, descobriu-se que a migrao dos grupos dibutilestanho se d rapidamente t.a. sob as condies de benzoilao: para uma soluo do estanileno de 59 em benzeno t.a., foi adicionado primeiro 1 equivalente do diol-trans 58 em soluo de oxolano, e, aps 10 minutos, 2 equivalentes de cloreto de benzola. A anlise da mistura reacional por cromatografia em camada fina indicou a presena do produto 58a aps 10 minutos, e completa benzoilao aps 15 minutos, sem traos visveis de 59a. Esses experimentos indicam a existncia de um equilbrio intermolecular entre derivados estanilenos, nas condies para a formao e utilizao destes. Dessa forma, pode-se crer numa generalidade para esta reao intermolecular, ou seja, a migrao do estanileno de um par de tomos de oxignio para outro em um poliol puro intermolecular. Assim, a reao intermolecular permite a migrao do tomo de estanho para qualquer posio, ainda que distante, por exemplo, da glicose para o resduo de galactose no lactosdeo. Essas migraes intermoleculares favorecem o sitio onde a substituio mais rpida por deslocamento do equilbrio, e parece ser a causa principal da regiosseletividade em substituies via estanilenos. 1.2.6.2. Tripla ativao De maneira surpreendente, DAVID (2001) descreve um fenmeno que revela um comportamento at ento no observado para reaes envolvendo organoestanhos. Ao refluxar uma mistura de pentaeritritol 62 com dois equivalentes de xido de dibutilestanho em metanol, seguido de cuidadosa evaporao, gerou o acetal bis(dibutilestanileno) do pentaeritritol 63 (Esquema 1.19). Como esperado, ao ser tratado com brometo de benzila em presena de TBAB em refluxo com tolueno, a reao produziu 70% do ter dibenzlico, tal como j se havia obtido por outra rota. Acredita-se que o modo de preparao acima

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descrito seja o modo de acesso mais conveniente a este ter, visto que outros processos, passando pelo derivado benzilidnico, se do em 3 etapas (WEBER, 1982) . Por analogia, acreditava-se que a benzoilao do mesmo acetal bis(dibutilestanileno) 63 t.a. produziria um dibenzoato de maneira tambm eficiente. Com efeito, a reao de 1.7 mmol de cloreto de benzola com 1 mmol do estanileno deu uma mistura de 3:1 do tribenzoato 64 (como produto principal), com o dibenzoato 65 como produto secundrio (Esquema 1.19). Praticamente todo o cloreto de benzola foi consumido, enquanto 43% do material de partida no reagiu. Este fato sugere que a terceira benzoilao de 65 para produzir 64 se d de maneira mais rpida que as duas primeiras benzoilaes do intermedirio 63. O mesmo experimento com 3.4 mmol ou 6.9 mmol de cloreto de benzila resultou somente no tribenzoato, o qual rendeu 70% sem nenhum di- ou tetrabenzoato (ORTHNER & FREYSS, 1930).

Esquema 1.19 Benzoilao do pentaeritritol.

1.2.6.3. Verses catalticas O carter dinmico dos acetais estanilenos e a possibilidade de reuso destas espcies nas reaes de poliis evocaram mais recentemente o desenvolvimento de verses catalticas, mais especificamente em reaes mais rpidas: tosilaes, acilaes, etc.. Essas possibilidades foram investigadas em diversos trabalhos, os quais confirmaram e descreveram resultados bastante promissores do ponto de vista sinttico. Os efeitos catalticos do xido dibutilestanho foram exemplificados na reao de tosilao, onde um estudo comparativo foi realizado (MARTINELLI et al, 1999). Em experimentos separados, 1-fenil-1,2-etanodiol 66 foi tratado com TsCl (1,05 equivalente) e Et3N (1 equivalente) em CD2Cl2, em presena e ausncia de Bu2SnO cataltico (Esquema 1.20). A converso ao derivado monotosilato 67 do diol foi seguida por RMN-1H em funo do tempo (Figura 1.17). A partir deste estudo, fica evidente que a reao catalisada pelo Bu2SnO visivelmente mais rpida que a verso no-catalisada.

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Figura 1.17 Demonstrao da eficincia cataltica do emprego do reagente organoestanho na reao de tosilao do 1-fenil-1,2-etanodiol 66 (adaptado de MARTINELLI et al, 1999)

Esquema 1.20 Tosilao de 66 catalisada por Bu2SnO

Outro exemplo, utilizando quantidades catalticas do reagente organoestanho, foi mostrado para a reao de obteno de derivados monobenzoilados de 1,2-diis (IWASAKI et al, 2000). A reao se deu entre o 1,2-diol e menos de 0,01 equivalente molar do xido de dibutilestanho em condies brandas. Recentemente, o mesmo grupo (DEMIZU et al, 2008) demonstrou pela primeira vez um processo cataltico (5%) de proteo de hidroxilas em acares totalmente desprotegidos. Foi utilizado dicloreto de dimetilestanho (Me2SnCl2), ao invs do xido, promovendo a funcionalizao regiosseletiva dos substratos. A maioria das reaes de acilao e alquilao com xido de dibutilestanho, descrita pela literatura, emprega os reagentes em quantidades mais que estequiomtricas. Porm, quando a reao se d em microondas, quantidades catalticas de Bu2SnO so utilizadas (MORCUENDE et al, 1994; HERRADON et al, 1995, MORCUENDE et al, 1996). Isto indica claramente que uma quantidade estequiomtrica do reagente no necessria. Corroborando com esta suspeita, foi conduzido um estudo (MACINDOE et al, 1996) onde quantidades catalticas de uma resina, suportando o reagente estanileno, foram usadas na

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funcionalizao seletiva de carboidratos. Tambm foi descrito o uso de dicloreto de dimetilestanho (Me2SnCl2) como um catalisador eficiente de monofuncionalizao de um substrato dilico (MAKI et al, 1998, IWASAKI et al, 1999; IWASAKI et al, 2000). A possibilidade de se realizar experimentos com quantidades no-estequiomtricas dos reagentes algo desejvel, particularmente quando lidamos com compostos altamente txicos e de difcil remoo do meio reacional, como reagentes alquilestanhos lipoflicos (BUCHER & CURRAN, 2000).

1.2.6.4. Estabelecimento das Reaes de Alquilao por Ativao Mltipla Direta H alguns anos atrs (DA SILVA, 2002), nosso grupo identificou um processo de diproteo direta de poliis via seus derivados monoestanilenos, no qual as espcies organoestanho envolvidas eram reutilizadas no meio. Durante estes experimentos preliminares, observamos que o derivado monoestanileno do glicerol 69 (Esquema 1.21) reagiu com BnBr a 120C, atravs de um protocolo otimizado da metodologia de VEYRIRES-DAVID (1976; SIMAS et al, 2003), gerando o derivado 1,3-di-O-protegido 70 eficientemente em uma nica etapa.

Esquema 1.21 - Di-O-benzilao de glicerol usando Bu2SnO equimolar

Estes resultados indicam que haloestanilteres, como 71 (Esquema 1.22) formados durante o processo, apresentam uma nucleofilicidade significativa sob condies adequadas. O organoestanho 72, efetivamente responsvel pelo segundo estgio de alquilao, formado depois de rearranjo rpido na espcie 71.

Esquema 1.22 O-alquilao adicional via bromoestanilter

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A formao do produto 70 foi concorrente do produto monoalquilado, mesmo quando a reao se deu a 80C e sob a mesma concentrao (~0,3M). Ento, a fim de determinar se esse processo de ativao repetida dos grupos hidroxila poderia se estender a substratos mais complexos, procedeu-se a reao do derivado monoestanileno do myo-inositol 72 (possivelmente acompanhado de um ou dois organoestanhos regioisomricos) (Esquema 1.22). Com efeito, o diter 73 foi formado seletivamente, com rendimento moderado (56%), juntamente com uma mistura de produtos mono-O-alquilados (em C3 ou C6) inseparveis. O mesmo produto havia sido obtido anteriormente, atravs de reao utilizando 2,0 equivalentes de estanho (Gigg et al, 1994; Simas et al, 2003), apesar de espcies qumicas diferentes estarem envolvidas no segundo estgio de O-proteo.

Esquema 1.22 - Di-O-Benzilao seletiva do tetrol 71 usando Bu2SnO equimolar.

Esse modo de reatividade somente seria eficiente, e, portanto observvel, em transformaes conduzidas em meios concentrados (~0,3 M), como foi estabelecido por um estudo paralelo presente dissertao (DA SILVA, 2008). Mais recentemente, AL-MUGHAID & GRINDLEY (2004) mostraram dois casos de ativao mltipla de monoestanilenos derivados de substratos mais simples, onde o problema da regiosseletividade no est presente (triis primrios). Tambm observaram que, na presena de DIPEA, uma amina terciria, era possvel forar a reao a consumir todo o material na converso aos produtos de poliproteo. Justificou-se o efeito da base como uma conseqncia da regenerao de acetais estanilenos a partir de

bromoestanilteres formados aps cada etapa de mono-O-alquilao.

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2. OBJETIVO Estudar uma nova metodologia para reaes de proteo mltipla e seletiva em poliis via ativao repetitiva de grupos hidroxila, atravs de processos de regenerao de intermedirios do tipo acetal estanileno (Esquema 2.1), segundo dados preliminares obtidos pelo grupo. Espervamos obter produtos com alto grau de quimio- e regiosseletividade. Desse modo, focamos nosso interesse em estabelecer a exeqibilidade de di-, tri- e tetra-Oprotees seletivas em poliis, mostrando diferentes padres estruturais.

Bu Bu Sn O O X R R' R OH B nBr OH BnO X R' segun da ati vao R OH HO S nBu2Br O Base BnO X R' segun da ati vao OH O S nBu2 O

Esquema 2.1 Dupla ativao de poliis via reagente organoestanho.

Os resultados desta investigao permitiriam o encurtamento e otimizao da rota sinttica para obteno do produto 5-desxi-5,5-difluor-myo-inositol 74 (Figura 2.1), com promissor potencial biolgico, como observado para outros ciclitis fluoretados (SCHEDLER & BAKER, 2004).

Figura 2.1 - 5-desoxi-5,5-difluor-myo-inositol

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3. JUSTIFICATIVA DO TRABALHO O estabelecimento de novas formas de emprego eficiente de poliis como materiais de partida na construo de molculas de interesse (p. ex. oligossacardeos, derivados do myo-inositol) permanece como um objetivo relevante para a rea de Sntese Orgnica. Um dos problemas destes processos a necessidade de diferenciao dos vrios grupos hidroxila que estas estruturas carregam, o que tende a exigir vrias etapas de sntese. Reagentes organoestanho, principalmente os acetais estanileno, so amplamente empregados com este intuito, mas apresentam a desvantagem de exigirem quantidade estequiomtrica do reagente precursor (Bu2SnO) por poro diol a reagir. A metodologia sob estudo neste trabalho relevante, principalmente por preconizar a utilizao de Bu2SnO em propores menores (~1.0 eq. mol.) dos que as observadas na literatura. Tal ferramenta sinttica d mais um passo na expanso da Qumica Verde por diminuir a produo de rejeitos, e tambm por minimizar o nmero de etapas de proteo. A aplicao da metodologia proposta obteno do derivado difluoretado do myoinositol (5-desxi-5,5-difluoro-myo-inositol) interessante porque pe prova as possibilidades desta metodologia, e permite demonstrar os reflexos desta sobre a economia sinttica.

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4. ESTRATGIA E METODOLOGIA A escolha dos materiais de partida mostrou-se fundamental para o estudo sobre a seletividade nos poliis, a fim de garantir que a metodologia pudesse ser ensaiada nas reaes envolvendo molculas de padres estruturais variados (Figura 4.1).

Figura 4.1 Materiais de partida utilizados.

Na preparao dos derivados monoestanilenos destes substratos, seguiu-se o protocolo otimizado (sntese simplificada e condies efetivamente necessrias para reaes destas espcies organometlicas com BnBr) desenvolvido anteriormente pelo grupo (SIMAS et al, 2003). Conforme mencionado anteriormente, investigaes prvias em nosso laboratrio (DA SILVA, 2002) haviam determinado que, na reao de determinados substratos sob essas condies, a reutilizao da espcie organoestanho durante o processo, viabilizando a ativao mltipla de grupos hidroxila ocorre naturalmente. Contudo, os rendimentos alcanados foram moderados para substratos mais resistentes, e o desenvolvimento de um protocolo de ampla aplicabilidade mostrou-se necessrio. Assim, foi planejado o uso de base (DIPEA), que poderia mediar a reforma no meio reacional de acetais estanilenos a partir dos haloestanilteres formados aps a primeira etapa de ativao (vide introduo) (AL-MUGHAID & GRINDLEY, 2004).

Bu HO R OH Bu2SnO R' - H2O Dean-Stark dispensado O R Sn

Bu O 1) BnBr aditivo 2) isolamento HO R OBn

R'

R'

Esquema 4.1 Obteno de derivado poliol monobenzilado

Como o grupo estabeleceu recentemente (DA SILVA, 2008) que a ativao mltipla via organoestanhos (com ou sem base) somente ocorre produtivamente em misturas reacionais concentradas (~0,3M), tal varivel foi considerada neste estudo.

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4.1. Reaes do D-manosdeo 75 e do derivado do D-manitol 76 O uso do manosdeo 75 como arcabouo poliol nos possibilitaria observar as particularidades da metodologia em um carboidrato cclico mais sensvel a reaes em condies menos brandas. Neste caso, os grupos 1,2- e 1,3-diol so contguos, enquanto no derivado do D-manitol 76 h pores 1,2-dilicas separadas. Nossa expectativa ento era da formao regiosseletiva dos produtos di-O-protegidos 78 e 79 (Esquemas 4.2 e 4.3) por intermdio de uma segunda ativao das hidroxilas via espcies organoestanho.

Esquema 4.2 Sntese do manosdeo 78

Esquema 4.3 Sntese do derivado manitol 79

4.2. Polibenzilao do acetondeo do myo-inositol A fim de obtermos respostas sobre a capacidade do mtodo de ativar um terceiro grupo hidroxila de um poliol, resolvemos avaliar a reao de triproteo direta do acetondeo derivado do myo-inositol 77 (Esquema 4.4) nas condies planejadas. A obteno dos derivados tri-benzilados 80 e 81 (mistura de regioismeros referentes a mono-O-benzilao da posio 1,2-diol em C4,C5) j havia sido relatada (GIGG et al, 1994; SIMAS et al, 2003), e acreditou-se ser possvel alcanar esses resultados, porm com economia sinttica, uma vez que, nas condies adequadas, as espcies haloestanilteres reformadas poderiam participar de ativaes posteriores, levando aos produtos esperados.

Esquema 4.4 Reao do acetondeo 77

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Como j mencionado, a di-O-benzilao seletiva direta de 77 (grupos hidroxila em C3 e C6) j havia sido estabelecida. Assim, era necessrio modular as condies experimentais de modo a forar a converso de 77 aos triteres 80 e 81. 4.3. Polibenzilao do myo-inositol livre Em tese, seria possvel efetuar a tri-O-benzilao direta do prprio myo-inositol, 2, um poliol completamente desprotegido (Esquema 4.5). A expectativa era de que a metodologia asseguraria a ativao seletiva inicial dos grupos hidroxila em C1 e C3, livres neste caso, devido formao de acetal estanileno de cinco membros cis, reconhecidamente mais reativo. A idia era obter um dos dois triteres, 82 ou 83, em uma nica etapa, a partir de 2, com elevado grau de seletividade.

Esquema 4.5 Polibenzilao direta do myo-inositol, 2.

4.4. Sntese do 5-desxi-5,5-difluoro-myo-inositol 74 (5,5-dFIns) O 5,5-dFIns teria como precursor a substncia completamente protegida 84. A funo difluoreto geminal de 74 seria originada a partir do lcool 80 (Esquema 4.6). Este intermedirio poderia ser obtido, em uma nica etapa, atravs da metodologia de ativao (e O-alquilao) mltipla direta e seletiva de poliis aplicada ao acetondeo 77. Isto garantiria o bloqueio seletivo dos grupos hidroxila nas posies C3, C4 e C6. A substncia 77 seria obtida por monoacetalizao seletiva (C1, C2) do myo-inositol livre, 2.

Esquema 4.6 Anlise retrossinttica da obteno de 74.

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5. RESULTADOS E DISCUSSO 5.1. Sntese do manosdeo 75 A D-manose 85 foi submetida a uma acetalizao por reao com MeOH, catalisada pela resina AMBERLITE IR 120 H, produzindo o manosdeo 75 (Esquema 5.1). O uso de uma resina cida como catalisador possui certas vantagens para o isolamento, uma vez que o catalisador pode ser removido por filtrao simples (BORNAGHI & POULSEN, 2005). Dessa forma, no h a necessidade de neutralizao, com conseqente formao de um sal ao fim da reao. A reao foi alcanada com bom rendimento.

Esquema 5.1 Sntese do manosdeo 75

A confirmao da reao foi feita pela tcnica de RMN-1H (Espectro 1), que mostrou um simpleto em 3.23 ppm, caracterizando os hidrognios metlicos, que se mostra como sinal caracterstico do xito da reao, alm de um dupleto em 4.69 ppm (J = 4.13 Hz) referente ao hidrognio ligado ao carbono anomrico. O espectro de RMN-13C (Espectro 2) mostrou tambm sinais em 53.99 ppm (carbono metlico), 61.32 ppm (carbono metilnico), 101.01 ppm (carbono anomrico), contribuindo significativamente para a caracterizao da estrutura. Com a formao do glicosdeo 75, a funo hemiacetlica foi protegida, deixando os demais grupos hidroxila livres para os ensaios da metodologia a ser estudada. 5.2. Sntese do diter derivado do D-manitol 87 Inicialmente, o diacetondeo do D-manitol 86 (Esquema 5.2) (CHITTENDEN, 1980) foi protegido por benzilao dos grupos hidroxila em C3,C4 via o dialcxido, que resultou no produto dibenzilado 87 (Esquema 5.2), com rendimento satisfatrio.

Esquema 5.2 Sntese do diter 87

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O espectro de RMN-1H (Espectro 3) apresentou um simpleto em 7.33 ppm, relativo presena dos grupos fenila e outro em 4.70 ppm (grupos metileno benzlicos), evidenciando a incorporao dos grupos benzila. Tambm exibiu sinais em 1.34 e 1.42 ppm (metilas do acetal) e trs grupos de sinais entre 3.78 e 4.26 ppm, (relativos aos CH do poliol no modificados). O espectro apresenta uma simplicidade visvel, devido simetria C2 (Eixo) do produto obtido. Posteriormente, o produto 87 sofreu hidrlise cida dos acetais levando ao produto 76 (Esquema 5.3). Para esta etapa, foi empregado um procedimento de hidrlise mais simplificado desenvolvido pelo grupo, envolvendo quantidade controlada de H2O. Esta modificao simples visa facilitar o isolamento de derivados de carboidratos mais polares, por evitar isolamento aquoso. A reao foi confirmada pelo espectro de RMN-1H do produto (Espectro 4), onde observam-se dois sinais largos em 1.70 e 2.27 ppm, caractersticos das hidroxilas, ora liberadas pela hidrlise. H ainda a presena de sinais em 7.34 ppm (CH fenlicos), 4.62 ppm (CH2 benzlicos) e, novamente, trs grupos de sinais entre 3.53 e 3.96 ppm, confirmando o xito da hidrlise com manuteno da estrutura original. Por comparao com o espectro do material de partida (Espectro 3), fica evidente o desaparecimento dos sinais outrora exibidos em 1.34 e 1.42 ppm, confirmando a perda dos grupos metila do acetal.

Esquema 5.3 Sntese do derivado tetrol 76

5.3. Sntese do acetondeo 77 derivado do myo-inositol, 2 O myo-inositol 2 foi tratado com 2,2-dimetxi-propano na presena de cido, produzindo o acetondeo 77 (Esquema 5.4) (GIGG et al, 1985; DESAI et al.; 1994).

Esquema 5.4 Sntese do acetondeo 77

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A obteno do acetondeo 77 foi confirmada por seu espectro de RMN-1H (Espectro 5), com os simpletos em 1.45 e 1.59 ppm, condizentes com a presena dos grupos metila do acetal. Foram tambm observados os sinais referentes aos hidrognios do arcabouo carbocclico, com picos em 3.31 ppm (tripleto, J = 9.98 Hz, duplo acoplamento axial-axial do hidrognio em C5), 4.54 ppm (tripleto, J = 4.70 Hz, duplo acoplamento axial-equatorial em C2), 3.66 ppm (quinteto, CH em C4 e C6) e os dois duplos dupletos, em 3.88-3.92 ppm (CH em C3) e 4.10-4.14 ppm (CH em C1). 5.4. Estudo das O-benzilaes mltiplas seletivas mediadas por intermedirios estanilenos 5.4.1. A reao do O-metil-D-manosdeo 75 O manosdeo 75 reagiu com xido de dibutilestanho (SIMAS et al, 2003), resultando no intermedirio monoestanileno, possivelmente mais de uma espcie. Esta espcie reagiu com BnBr, levando a uma mistura, em bom rendimento global, do monoter 88 (principal) e do produto 78, resultante da di-O-alquilao seletiva dos grupos hidroxila em C3 e C6

(Esquema 5.5; tabela 5.1, entrada 1) (QUIN & GRINDLEY, 1994).

Esquema 5.5 Reao do O-metil-D-manosdeo 75

Entrada 1 2

Temperatura (tempo) (etapa ii)1 100oC (6h) 100 C (11h)1

Produto 78 (%) Produto 88 (%) 27 46 47 36

120oC (1h) 120 C (1h)o

o

Substrato reagiu a uma concentrao de ~0,3M.

Tabela 5.1 Diferentes condies da reao visando a diproteo direta do manosdeo 75

A alterao no tempo de aquecimento a 100C na etapa de O-alquilao de 6h (Entrada 1) para 11h (Entrada 2) provocou um aumento substancial no rendimento parcial do produto di-O-benzilado 78, em detrimento do mono-O-benzilado 88 (Esquema 5.5). A regiosseletividade observada na reao de formao do diter 78 j era esperada dado o padro conhecido em reaes de monoproteo via acetais estanilenos (vide seo 1.2.5.), nas quais h distino de grupos hidroxila de pores 1,2- e 1,3-dilicas favorecendo

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grupos equatoriais (1,2-diol cis em sistemas de 6 membros) e primrios (QUIN & GRINDLEY, 1994; HAQUE et al.; 1985).

Esquema 5.6 Evoluo plausvel da reao de proteo dupla do manosdeo 75

O manosdeo 75, ao reagir com Bu2SnO formou uma espcie acetal estanileno 89, a qual em etapa posterior de O-alquilao produziu um derivado monobenzilado 88 em C3 (Esquema 5.5). Acredita-se ento que o acetal estanileno pode ser regenerado, nas condies empregadas, formando o novo acetal estanileno 91. Este reagiu com o eletrfilo presente no meio ativando a hidroxila primria, visto ser esta a mais reativa (DAVID & DE SENNYEY,1979). O detalhamento dos processos que permitem o deslocamento do grupo Bu2Sn entre as posies a serem ativadas ser realizado mais adiante em uma discusso conjunta. A transformao qumica sofrida pelo material de partida ficou ntida ao se observar o espectro de RMN-1H (Espectro 6), onde se pde notar um multipleto em 7.28-7.40 ppm, caracterizando os hidrognios fenlicos (10H) e outro multipleto em 4.59-4.74 ppm, relativo aos metilenos da benzila (4H). O Espectro de RMN-13C (Espectro 7) tambm colaborou com a caracterizao do produto, ao exibir sinais em 127.73-128.66 ppm (fenilas), 100.54ppm (carbono anomrico), 79.54 ppm (CH), 73.66 (metileno benzlico), 71.95 ppm (CH), 70.41 ppm (metileno

benzlico), 70.31ppm (CH), 67.79 ppm (CH) e 55.00 ppm (metila). Os dados aqui citados so consistentes com os da literatura (QUIN & GRINDLEY, 1994) para a mesma substncia. A presena dos dois grupos benzila no produto foi tambm atestada pelas absores com freqncias de 683 a 804 cm-1 (deformao angular fora do plano CH), alm das freqncias de combinao (harmnicas) do anel aromtico, entre 1800-2000 cm-1 (Espectro 8). A literatura (QIN & GRINDLEY, 1994), assim como investigaes do grupo (DA SILVA, 2008), mostrou que o manosdeo 75 um substrato delicado frente a esta classe de reaes. Assim, a obteno de um rendimento moderado do produto de diproteo direta seletiva de 75 mostra que o uso de DIPEA realmente aumenta a eficincia destas reaes, como ficar evidenciado nos resultados a seguir. Isto sugere que a base medeia a reforma

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de intermedirios acetais estanilenos (Esquema 5.7; vide discusso mecanstica detalhada mais adiante), os quais so mais reativos que haloestanilteres formados in situ aps a primeira etapa de O-proteo. O mesmo produto dibenzilado 78 foi obtido utilizando outra estratgia sinttica (NOUMI et al, 1984), a partir do manosdeo monobenzilado 92, necessitando, claramente, de mais de uma etapa para chegar ao mesmo produto (Esquema 5.7).

Esquema 5.7 Sntese alternativa do manosdeo 78

Os resultados obtidos na sntese do manosdeo diprotegido 78 (rendimento moderado de 78, e bom rendimento global da mistura de produtos foram obtidos) sugerem que ser possvel, atravs de otimizao, aumentar o rendimento qumico desta substncia. 5.4.2. A reao do manitol tetrabenzilado 79 O derivado diter do D-manitol 76 foi convertido ao acetal monoestanileno correspondente (SIMAS et al, 2003) e, ento, reagido com BnBr para formar o produto tetrabenzilado 79 (Esquema 5.8), como projetado.

Substrato reagiu a uma concentrao de ~0,3M. Esquema 5.8 Sntese do manitol tetrabenzilado 79

Esquema 5.9 Evoluo das espcies contendo estanho na sntese de 79

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O derivado do D-manitol 76, ao reagir com Bu2SnO formou uma espcie acetal estanileno 76a, a qual em etapa posterior de O-alquilao produziu um derivado tribenzilado 76b (Esquema 5.9). Acredita-se ento que o acetal estanileno pode ser regenerado, nas condies empregadas, formando o novo acetal estanileno 76c. Este reagiu com o eletrfilo presente no meio, ocasionando 79. A obteno do manitol tetrabenzilado 79 foi confirmada por seu espectro de RMN-1H (Espectro 9), onde os sinais em 7.07-7.41 ppm (20H, hidrognios fenlicos) e 4.37-4.68 ppm (8H, metilenos benzlicos) confirmam a presena dos 4 grupos benzila. O espectro de RMN-13C (Espectro 10) colaborou na confirmao da estrutura, ao tornar evidente a simetria da molcula. Sinais em 138.07 ppm e 137.93 ppm (carbonos quaternrios fenlicos), 128.46-127.77 ppm (carbonos tercirios das fenilas), 73.88 ppm (par de metilenos benzlicos) e 73.43 ppm (par de metilenos benzlicos) comprovam a presena dos grupos benzila, adicionados atravs da reao. Os sinais em 78.22 ppm (carbonos 3 e 4 do esqueleto manitol), 71.26 ppm (carbonos 1 e 6), 69.92 ppm (carbonos 2 e 5) confirmam a simetria do produto. O espectro de IV (Espectro 11) tambm atestou a insero dos grupos benzila no material de partida, pois exibe a banda de absoro entre 904 e 698 cm-1 e as harmnicas entre 1586 e 2000 cm-1, caractersticas da presena dos grupos benzila. Os dados fsicos reunidos para o produto 79 so consistentes com aqueles da literatura (NESS et al., 1970) para a mesma substncia. 5.4.3. A reao de tri-O-benzilao direta do acetondeo 77 O derivado acetondeo do myo-inositol 77 foi tratado com Bu2SnO (SIMAS et al., 2003), gerando o intermedirio monoestanileno, que reagindo com BnBr resultou nos produtos regioismeros tribenzilados 80 e 81 com bons rendimentos (Esquema 5.10). A reao se d com seletividade elevada para as duas primeiras O-alquilaes (nos grupos hidroxila em C3 e C6).

Substrato reagiu a uma concentrao de ~0,3M. Esquema 5.10 Sntese dos produtos tri-O-benzilados 80 e 81

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Tarcizio J.S. Filho Disse

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DISSERTAÇÃO DE MESTRADO TARCIZIO 2008 versão corrigida