Disserta..o de Mestrado - Mayra - UNICAMPbiq.iqm.unicamp.br/arquivos/teses/vtls000433623.pdf · desde os meus primeiros anos na universidade até a conclusão de meu mestrado. Com

Universidade Estadual de Campinas Instituto de Química

Departamento de Química Orgânica

Estudos Visando a Elucidação Estrutural

de uma diidro-2H-piranona Natural

Dissertação de Mestrado

Mayra Beloti Salvador

Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli

Campinas, 2007

ii

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE

QUÍMICA DA UNICAMP

Salvador, Mayra Beloti.

Sa38e Estudos visando a elucidação estrutural de uma diidro-2H-piranona natural / Mayra Beloti Salvador. -- Campinas, SP: [s.n], 2007.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli.

Dissertação – Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.

Alilação. 2. RCM. 3. Lactona. I. Pilli, Ronaldo Aloise. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.

Título em inglês: Studies toward the structural elucidation of a natural diidro-2H-

piranone.

Palavras-chave em inglês: Allylation, RCM (Ring closing metathesis), Lactone.

Área de concentração: Química Orgânica.

Titulação: Mestre em Química na área de Química Orgânica.

Banca Examinadora: Ronaldo Aloise Pilli (orientador), Carlos Roque Duarte Correia

(IQ-UNICAMP), Alcindo Aparecido dos Santos (DQ-UFSCAR).

Data da defesa: 28/09/2007

v

“Para ser grande, sê inteiro: nadaTeu exagera ou exclui.

Sê todo em cada coisa. Põe quanto ésNo mínimo que fazes.

Assim como em cada lago a lua todaBrilha, porque alta vive.”

Fernando Pessoa

DEDICO ESTA TESE

À MINHA QUERIDA FAMÍLIA:

PAI, MÃE, DI E LARA

EUVALDO, ÂNGELA E NINA

VALDINHO

E À DEUS

vii

Agradecimentos

Gostaria de agradecer ao Prof. Pilli por contribuir tanto para minha formação

desde os meus primeiros anos na universidade até a conclusão de meu mestrado. Com

suas aulas cheias de entusiasmo a química passou a me fascinar. Nunca conheci uma

pessoa tão dedicada e competente. Um modelo para qualquer tipo de profissional que

deseje uma carreira de sucesso. Meus agradecimentos aos professores Roque, Coelho

e Anita e seus respectivos grupos de pesquisa. Gostaria de agradecer ao Prof. Eberlin e

ao Leonardo Santos pela colaboração nos estudos mecanísticos de alilação realizados

através da espectrometria de massas. Agradeço também ao Lindolfo, D. Gilda, Elaine e

Rinaldo e também a Sônia, Soninha e Paula.

Gostaria de fazer um agradecimento geral ao grupo do professor Pilli,

extremamente atualizado e dedicado, tornando o ambiente de laboratório propício ao

aprendizado contínuo.

Ao Fernandinho, Adão, Ramon, Lápis, Patrícia, Giovanni, Clécio, Diogo, Manoel,

César, Roberta, Cilene, Leila, Luiz, Beto, Lili, Ivan, Léo Steil, Ilton, Nilton, Gustavito,

Cilene, Dedéia e Ângelo.

Gostaria muito de agradecer a minha família pelo grande apoio. Obrigado Ângela

e Euvaldo, por torcerem e acreditarem no meu potencial. Meus queridos irmãos Lara,

Diego e Nina, pelo carinho, admiração e pela nossa união. Obrigada Marina e André por

todo apoio. Obrigado pai e mãe, por estarem sempre olhando por mim, pelo meu futuro,

pela minha formação, educação, saúde e felicidade. Eu sei que provavelmente jamais

terei como retribuir tudo aquilo que vocês me deram e vêm me dando durante todos

esses anos, mas saibam que vocês tem com todo o meu amor a minha mais sincera e

profunda gratidão.

Euvaldinho: Obrigada pela confiança, por acreditar em mim, por me admirar, e

por estar sempre ao meu lado. Obrigada por me guiar durante os momentos difíceis do

meu mestrado, por dialogar comigo e me apontar o caminho do que é correto. Obrigada

por me ensinar o caminho do sucesso, me ajudando a traçar metas pessoais,

estimulando de maneira saudável a minha capacidade de competitir, ganhar e perder. A

vida sem você não seria a mesma. Te amo.

Agradeço acima de tudo a Deus!

ix

Súmula Curricular

Mayra Beloti Salvador

Experiência Profissional

Abril/2007-presente- Supervisora de Ciência e Tecnologia da Glasshield Security

Products, empresa do grupo espanhol Rioglass que atua no ramo de vidros laminados.

Julho/2006-Dezembro/2007: Trainee em pesquisa e desenvolvimento na indústria

farmacêutica Altana Pharma AG (atual Nycomed).

Julho/2005-Setembro/2005: Trainee em pesquisa e desenvolvimento na indústria

farmacêutica Altana Pharma AG (atual Nycomed).

Formação Acadêmica

Março/2004 – presente: Desenvolvimento do projeto de mestrado “Estudos Visando a

Elucidação Estrutural de uma dihidro-2H-piranona Natural” no Instituto de Química da

Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Departamento de Química Orgânica

sob a orientação do Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli e com apoio financeiro da Fundação

de Amparo à Pesquisa do estado de São Paulo (FAPESP).

Março/2002 – Dezembro/2003: Desenvolvimento do projeto de Iniciação Científica

“Alilação Catalítica e Enantiosseletiva de Aldeídos. Aplicação na Síntese de Lactonas

Insaturadas” no Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp),

Departamento de Química Orgânica sob a orientação do Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli e

com apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do estado de São Paulo

(FAPESP).

Janeiro/2000 – Dezembro/2003: Bacharelado em Química na Universidade Estadual

de Campinas (Unicamp).

x

Cursos

17 a 18 de fevereiro de 2005: “QSAR e Modelagem Molecular” ministrado pelo Prof.

Dr. Marcelo Zaldini da Universidade Federal de Pernambuco (UFPe) na Universidade

Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro-RJ. Carga horária: 8h.

14 a 16 de fevereiro de 2005: “Antitumor drugs” ministrado pelo Prof. Dr. Hugo

Cerecetto (Universidad de La Republica – Uruguai) na Universidade Federal do Rio de

Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro-RJ. Carga horária: 12h.

14 a 18 de fevereiro de 2005 – “Highlights in Medicinal Chemistry”ministrado por Dr.

Jörg Senn-Bilfinger (Altana Pharma AG, Alemanha), Dr. John R. Proudfoot (Boehinger

Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., EUA), Dr. Mukund S. Chorghade (Chorghade

Enterprises, EUA), Prof. Dr. Robin Ganellin (University of London, Inglaterra), Prof. Dr.

Paul W. Erhardt (University of Toledo, EUA), Dr. Janos Fisher (Gideon-Ritcher, Hungria)

e Prof. Dr. Eli Breuer (Hebrew University of Jerusalem, Israel) na Universidade Federal

do Rio de Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro-RJ. Carga horária: 20h.

19 a 23 de julho de 2004: “Nuclear Magnetic Ressonance (NMR) Concepts” ministrado

pelo Professor Dr. Daniel Traficante (University of Rhode Island –EUA) no Instituto de

Química (IQ) da UNICAMP, Campinas-SP. Carga horária: 40h.

xi

Resumo

Esta dissertação de mestrado trata da síntese da Criptomoscatona D2, uma

lactona isolada pelo grupo de pesquisa dos Profs. Cavalheiro e Yoshida a partir da

Cryptocarya moschata, planta encontrada em território brasileiro, cujas configurações

relativa e absoluta ainda não foram determinadas. Além de auxiliar em sua elucidação

estrutural a síntese desta molécula nos permitiria realizar estudos sobre sua atividade

citotóxica, dando prosseguimento a estudos anteriores desenvolvidos em nosso

laboratório com essa classe de compostos. Partindo-se do benziloxiacetaldeído obteve-

se o álcool homoalílico quiral correspondente através de uma reação de alilação

assimétrica com alilestanana e (S)-binaftol. Clivagem oxidativa da dupla ligação e

reação de alilação mediada por InCl3 e estanho metálico na presença de brometo de

alila forneceu uma mistura de álcoois homoalílicos sin/anti 1:1 cuja separação

cromatográfica permitiu o prosseguimento da síntese racêmica com cada um dos

diasteroisômeros. A reação de proteção das hidroxilas com o grupo TBS, seguida de

clivagem oxidativa da dupla ligação e reação de alilação com BF3.Et2O e alilestanana

forneceu o terceiro álcool homoalílico com mistura diastereoisomérica de cerca de 2:1

em ambas as rotas. Por fim, uma reação de esterificação do álcool remanescente na

forma de acrilato seguida de reação de metátese de olefinas para formação do anel

lactônico nos possibilitou o mapeamento de grande parte da rota sintética da

Criptomoscatona D2 em sua forma racêmica.

BnO

O

H(S)-Binaftol/TiCl4

SnBu3

BnO

OH

BnO

OTBS OTBS

1) OsO4/NaIO4

2) InCl3, Sn(0),Br

3) TBSOTf

BnO

OTBS OTBS OH2) BF3.Et2O,

SnBu3

1) OsO4/NaIO4

O

Cl

1)

2) Cat. Grubbs

BnO

OTBS OTBS O

O

xiii

Abstract

This work describes the preliminary studies on the racemic and the asymmetric

synthesis of Cryptomoscatone D2 based on sequential allylation reactions for the

construction of its three stereogenic centers and ring-closing methatesis reaction to

construct the lactone scaffold. Besides allowing the structure elucidation of the molecule

isolated from a typical brazilian plant by the research groups of Profs. Cavalheiro and

Yoshida, the synthesis of such a lactone would allow us to carry new cytotoxic studies

which are being lately developed with this class of compound.

The synthesis started with the allylation reaction of benzyloxyacetaldehyde under

the conditions described by Keck and coworkers to furnish corresponding homoallylic

alcohol. After an oxidative cleavage of the double bond, an InCl3 promoted allylation

reaction allowed the preparation a 1:1 mixture of syn/anti homoallylic alcohols which

were as the TBS ethers and submitted separately to double bond oxidative cleavages.

These aldehydes were used as substrates for another allylation reaction with BF3.Et2O

and allyltri-n-butyltin and the homolallylic alcohols (2:1 diatereoisomeric mixtures) were

converted to the corresponding acrylates in order to carry out the planned RCM reaction.

Several allylation reactions were tested and the homoallylic alcohols were

prepared in 1:1 diasteroisomeric excesses. Efforts will be carried out in order to enhance

the distereoselectivity of the allylation reactions for an efficient approach to

Cryptomoscatone D2 (12) backbone.

BnO

O

H(S)-Binaftol/TiCl4

SnBu3

BnO

OH

BnO

OTBS OTBS

1) OsO4/NaIO4

2) InCl3, Sn(0),Br

3) TBSOTf

BnO

OTBS OTBS OH2) BF3.Et2O,

SnBu3

1) OsO4/NaIO4

O

Cl

1)

2) Cat. Grubbs

BnO

OTBS OTBS O

O

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Índice

Lista de Tabelas....................................................................................................

Lista de Figuras.....................................................................................................

Lista de Esquemas................................................................................................

Lista de Símbolos e Abreviaturas..........................................................................

1. Introdução..................................................................................................

2. Objetivos....................................................................................................

3. Resultados e Discussões ...........................................................................

3.1. Preparação do benzilóxiacetaldeído (19) ............................................

3.2. Preparação do (+)-1-benziloxipent-4-en-2-ol (17).................................

3.2.1. Versão Racêmica ......................................................................

3.2.2. Versão Assimétrica ...................................................................

3.3. Preparação do 2-fenil-2-trifluorometil-2-metóxi etanoato de (1-

benzilóxi)-pentenila (25).......................................................................................

3.4. Preparação do 1-O-benzil-2-O-metóxietóximetil-1,2-dihidroxipente-4-

eno (26) .................................................................................................................

3.5. Preparação do 4-O-benzil-3-O-metóxietóximet- 3,4-dihidroxibutan-4-

al (27).....................................................................................................................

3.6. Preparação do 1-O-benzil-2-O-metóxietóximetil-1,2-dihidroxihep-6-en-

4-ol (28)...................................................................................... ………................

3.6.1. Metodologia de Keck .................................................................

3.6.2. Metodologia de Maruoka............................................................

3.6.3. Metodologia de Kurosu ..............................................................

3.7. Preparação do 1-benzilóxi-hept-6-eno-2,4-diol (+)-16 ……………........

3.7.1. Uso de BF3.Et2O …………………………………………………….

3.7.2. Índio metálico ……………………………………………………….

3.7.3. Estanho metálico e InCl3…………………………………………...

3.8. Preparação do 1-O-benzil-2,4-O,O-isopropilideno-1,2,4-tributóxihept-

6-eno (31)………………………………………………………………….......................

3.9. Preparação do 4-allil-6-[(benzilóxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (+)-(42)….

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3.10. Preparação do {6-[(benzilóxi)metil]-2-oxo-1,3-dioxan-4-il}

acetaldeído (+)-(35)………………………………………………………………..........

3.11. Preparação do anti-1-benzilóxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililóxi)

hept-6-eno anti-(37)...............................................................................................

3.12. Preparação do isômero anti-benzilóxi-3,5-bis-

(tercbutildimetilsililoxi) hexanal anti-(38)…………………………………………….

3.13. Preparação do anti-1-benzilóxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililóxi)

non-8-en-6-ol 2,4-anti-(15) ……………………………………………………….......

3.14. Preparação do [1-benzilóxi-2,4-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-8-

en-6-il] acrilato 2,4-anti-(+)-(39) ……………………………………………...............

3.15. Estudos sintéticos com a série sin…………………………………....

3.16. Preparação do 2’,4’-sin-6- [5-(benzilóxi)-2,4-bis(terc-

butildimetilsililóxi) pentil] -5,6-dihidropira-2-ona 2’,4’-sin-(+)-14……....................

4. Conclusões……………………………………………………………………....

5. Parte Experimental ………………………………………………………….....

5.1. Instrumental…………………………………………………….................

5.2. Procedimentos Experimentais …………………………………………..

5.2.1.Preparação de 1-benzilóxiprop-2-eno (18)……………………...

5.2.2. Preparação de 2-benzilóxiacetaldeído (19) ……………………

5.2.3. Preparação de 1-benzilóxi-pent-4-en-2-ol (17)………………...

5.2.3.1. Versão Racêmica: Preparação de (+)-(17)…………...

5.2.3.2. Versão Assimétrica: Preparação de (S)-17................

5.2.4. Preparação de (2S*,2’R)- 2- fenil-2-trifluorometil-2-

metoxietanoato de (1-benzilóxi)-pent-enila-2 (2S*,2’R)-(25).................

5.2.5. Preparação 1-O-benzil-2-O-metóxietóximetil-1,2-dihidroxi-

pent-4-eno (26)......................................................................................

5.2.6. Preparação d o 4-O-benzil-3-O-metóxietóximetil-3,4-

dihidroxi-butanal (27) ............................................................................

5.2.7. Preparação de (+)-1-benzilóxi-hep-6-en-2,4-diol (+)-(16)....

5.2.7.1. BF3.Et2O e alil-tri-n-butilestanho ...........................

5.2.7.2. Índio Metálico.........................................................

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5.2.7.3. Estanho Metálico e InCl3 .........................................

5.2.8. Preparação do sin e do anti-1-O-benzil-2,4-O,O-

isopropilideno-1,2,4-trihidroxi-hept-6-eno sin-(31) e anti-(31)..............

5.2.9. Preparação do 4-alil-6-[(benzilóxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona

(+)-32..................................................................................................

5.2.10. Preparação de anti-1-benzilóxi-2,4-bis-(terc-

butildimetilsililóxi) hept-6-eno anti-(37)...................................................

5.2.11. Preparação sin-1-benzilóxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililóxi)-

hept-6-eno sin-(37) ................................................................................

5.2.12. Preparação anti-1-benzilóxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililóxi)-

hexanal anti-(38) ...................................................................................

5.2.13. Preparação anti-1-benzilóxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililóxi)-

hexanal sin-(38) ....................................................................................

5.2.14. Preparação do 2,4 -anti-(+)-1-benzilóxi- 2,4-bis- (terc-

butildimetilsililóxi)-oct-8-en-6-ol 2,4-anti-(+)-(15) …………………………

5.2.14.1. Aliltri-n-butilestanho (22) e BF3.Et2O .......................

5.2.14.2. Brometo de alilmagnésio em Et2O ..........................

5.2.14.3. Brometo de Índio metálico e brometo de alila .........

5.2.15. Preparação do 2,4-sin-(+)-8-benzilóxi-6,8-bis-(terc-

butildimetilsililóxi)-oct-1-em-4-ol, 2,4-sin-(+)-15.......................................

5.2.16. Preparação [9-benzilóxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililóxi)-non-

1-em-4-il] acrilato 2,4-anti-(39) ...............................................................

5.2.17. Preparação [9-benzilóxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililóxi)-non-

1-em-4-il] acrilato 2,4-sin-(39) ...............................................................

5.2.18. Preparação da 2’,4’-sin-5-[6-(benzilóxi)-2,4-bis(terc-

butildimetilsililóxi) pentil]-5,6-dihidropira-2-ona 2’,4’-sin-(+)-14 ..............

6. Espectros.....................................................................................................

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Lista de Tabelas

Tabela 1: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do alceno 18 .........................

Tabela 2: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do álcool homoalílico (+)-17...

Tabela 3: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do álcool homoalílico (+)-26...

Tabela 4: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do diol 16a.............................

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Lista de Figuras

Figura 1: Reagentes utilizados por Brown, Cossy e por Leighton............................

Figura 2: Passiflorcina A (5), Estrictiofoliona (6), Obolactona (7) e

(+)-Goniotalamina (8)...................................................................................

Figura 3: (+)-Pinatoxina A (9), o (-)-Microcarpalídeo (10), (+)-Cyantiwigina U (11)

e a Antascomicina B (12)..........................................................................

Figura 4: Criptomoscatona D2 (13)...........................................................................

Figura 5: 2-benziloxiprop-2-eno (18).........................................................................

Figura 6: 2-benziloxiacetaldeído (19)........................................................................

Figura 7: Efeito de Hiperconjugação.........................................................................

Figura 8: Diagrama de energia dos orbitais moleculares da ligação C-Si. ∆E1 é a

diferença de energia entre σ C-Si e p C+ e, ∆E2 é a diferença de energia

entre σ C-C e p C+.........................................................................................

Figura 9: (+)-2-benziloxipent-4-em-2-ol (+)-17...........................................................

Figura 10: Proposta de estrutura do complexo de Ti (IV)/(S)-BINOL 24..................

Figura 11: Coordenação do aldeído 19 ao complexo 24..........................................

Figura 12: Ésteres de Mosher. A configuração do centro estereogênico do

resíduo do álcool secundário foi atribuída assumindo-se que os

grupos –OOC, R1 e R2 possuem respectivamente prioridades 1,2 e 3

segundo as regras de Cahn-Ingold-Prelog ........................................... .

Figura 13: Espectros de 19F-RMN (470 MHz, C6D6) dos compostos a (2S,2’R)- 25

e (2S*,2’R)-25, respectivamente ............................................................

Figura 14: Composto (+)-26 ......................................................................................

Figura 15: Catalisador de Maruoka 29 .....................................................................

Figura 16: 1-benziloxi-hep-6-en-2,4-diol (16)…………………………………………..

Figura 17: Determinação da estereoquímica de 1,3 – acetonídeos pelo método de

Rychnovsky ............................................................................................

Figura 18: Acetais 39a ou 39b..................................................................................

Figura 19: Estruturas de ressonância, momentos de dipolo (µ) e densidades

eletrônicas (δ) do composto (+)-32..........................................................

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Figura 20: Interações orbitalares que fortalecem as ligações C=O de ésteres e

carbonatos..............................................................................................

Figura 21: 4-allil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (+)-(32).................................

Figura 22: Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) do composto 18.......................

Figura 23: Espectro de 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) do composto 18........................

Figura 24: Espectro de IV do composto 18...............................................................

Figura 25: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto 19...........................

Figura 26: Espetro de 13C-RMN (75 Mz, CDCl3) do composto 19............................

Figura 27: Espetro de IV do composto 19................................................................

Figura 28: Espectro de 1H-RMN (75Mz, CDCl3)do composto (S)-17........................

Figura 29: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto (S)-17.....................

Figura 30: Espectro de IV do composto (S)-17.........................................................

Figura 31: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto (2S,2’R)-25............

Figura 32: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto (2S, 2R)-25.............

Figura 33: Espectro de IV do composto (2S, 2R)-25................................................


Figura 35: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto 26...........................

Figura 36: Espectro de IV do composto 26...............................................................


Figura 38: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto 27...........................

Figura 39: Espectro de IV do composto 27..............................................................

Figura 40: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto anti-16...................

Figura 41: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto anti-16....................

Figura 42: Espectro de IV do composto anti-16.......................................................

Figura 43: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto sin-16....................

Figura 44: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto sin-16.....................

Figura 45: Espectro de IV do composto sin-16........................................................

Figura 46: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto (+)-32.....................

Figura 47: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto (+)-32......................

Figura 48: Espectro de IV do composto (+)-32..........................................................

Figura 49: Espectro de 13C-RMN (75 Mz, CDCl3) do composto anti-31...................


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Figura 53: Espectro de 13C-RMN (75 Mz, CDCl3) do composto sin-31....................









Figura 62: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CdCl3) do composto anti-38....................





Figura 67: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-15........

Figura 68: Espectro de 13C-RMN (300Mz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-15.......

Figura 69: Espectro de IV do composto 2,4-anti-(+)-15............................................

Figura 70: Espectro de IV do composto 2,4-sin-(+)-15.............................................

Figura 71: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto 2,4-sin-(+)-15..........


Figura 73: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-39........

Figura 74: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-39.........

Figura 75: Espectro de IV do composto 2,4-anti-(+)-39............................................

Figura 76: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto 2,4-sin-(+)-39.........

Figura 77: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto 2,4-sin-(+)-39..........


Figura 79: Espectro de 1H-RMN (300Mz, CDCl3) do composto 2’,4’-sin-(+)-14.......

Figura 80: Espectro de 13C-RMN (75Mz, CDCl3) do composto 2’,4’-sin-(+)-14........

Figura 81: Espectro de IV do composto 2’,4’-sin-(14)..............................................

88

89

89

90

90

91

91

92

92

93

93

94

94

95

95

96

97

97

98

98

99

99

100

100

101

101

102

102

103

103

xxv

Lista de Esquemas

Esquema 1: Diasterosseletividade de reações de alilação e crotilação de β-

hidroxialdeídos.....................................................................................

Esquema 2: Mecanismo de metátese de olefinas proposto por Chauvin.................

Esquema 3: Métateses de olefinas do tipo RCM (Ring-Closing Metathesis),

ADMET (Acyclic Diene Metathesis Polymerization), ROMP (Ring-

Opening Metathesis Polymerization), ROM (Ring - Opening

Metathesis) e CM (Cross-Metathesis)…………………………………...

Esquema 4: Retrossíntese proprosta para Criptomoscatona D2 (13)......................

Esquema 5: Reação para obtenção de 19................................................................

Esquema 6: Mecanismo de reação para obtenção de 21........................................

Esquema 7: Obtenção de (+)-17...........................................................

Esquema 8: Mecanismo de reação para obtenção de (+)-17....................................

Esquema 9: Hidrólise da ligação Ti-O.......................................................................

Esquema 10: Reação para obtenção de (S)-17 através da metodologia de Keck...

Esquema 11: Reação para obtenção do éster de Mosher 25...................................

Esquema 12: Mecanismo de Reação para obtenção de (S)-25...............................

Esquema 13: Preparação de (+)-26..........................................................................

Esquema 14: Reação para preparação de (+)-27 utilizando-se o método de

Lemieux-Johnson ..............................................................................

Esquema 15: Reação para obtenção de (+)-28 através da metodologia de Keck....

Esquema 16: Reação para obtenção de (+)-33 através da metodologia de

Maruoka.............................................................................................

Esquema 17: Preparação de (+)-28 a partir do método de

Kurosu................................................................................................

Esquema 18: Reação de retroaldol para β-hidroxi aldeídos.....................................

Esquema 19: Preparação de (+)-30 utilizando-se de OsO4 (2 mol %) e NaIO4 (4

equiv.)........................................................................................................................

Esquema 20: Preparação dos álcoois (+)-16 utilizando-se OsO4/ NaIO4 na etapa a

e BF3.Et2O como ácido de Lewis na etapa b.............................................................

2

4

4

8

8

9

11

11

13

14

16

17

20

21

22

24

24

25

25

27

xxvi

Esquema 21: Obtenção dos dióis (+)-16 utilizando-se OsO4/ NaIO4 na

etapa a e brometo de alila (21) na etapa b...........................................................

Esquema 22: Mecanismo de reação do tipo Barbier que leva à oxidacao do In

Metálico .............................................................................................

Esquema 23: Mecanismo de adicao do grupamento alil à carbonila de (+)-36.........

Esquema 24: Reação para obtenção dos dióis (+)-16 utilizando-se os método de

Jin (etapa 1) e de Loh (etapa 2).................................................................................

Esquema 25: Mecanismo da reação para obtenção do diol (+)-16 utilizando-se o

método de Loh...................................................................................

Esquema 26: Obtenção dos cetais 31a e 31b..........................................................

Esquema 27: Obtenção do carbonato (+)-32 ...........................................................

Esquema 28: Mecanismo de reação para obtenção do carbonato (+)-32 a partir

do trisfosgênio (33)....................................................................................................

Esquema 29: Obtenção do aldeído (+)-35 sob as condições de Jin.........................

Esquema 30: Mecanismo para obtenção do aldeído α,β-insaturado 36...................

Esquema 31: Obtenção do composto anti-37 a partir da reação do diol anti-16

com TBSOTf..............................................................................................................

Esquema 32: Preparação do aldeído anti-38...........................................................

Esquema 33: Preparação do álcool 2,4-anti-(+)-15..................................................

Esquema 34: Preparação do éster 2,4-anti-(+)-39....................................................

Esquema 35: Etapas para síntese do acrilato 2,4-sin-54 a partir do diol sin-16.....

Esquema 36 Reação para preparação da lactona 2’,4’-sin-(+)-14...........................

Esquema 37: Ciclo catalítico de RCM (Ring Closing Metathesis)............................

29

29

29

34

34

36

38

38

41

42

44

45

45

47

48

48

49

xxvii

Lista de abreviações e símbolos

ADMET: Acyclic Diene Metathesis Polymerization

Ac: acetato

BINOL: binaftol

Bn: benzila

CCD: Cromatografia em camada delgada

CG: Cromatografia gasosa

CM: Cross-Metathesis

CSA: ácido canforsufônico

Cy: cicloexila

d: dubleto

dd: duplo dubleto

ddd: duplo duplo dubleto

ddt: duplo duplo tripleto

dt: duplo tripleto

dq: duplo quarteto

δ: deslocamento químico

DCC: dicicloexilcarbodiimida

DCM: diclorometano

DIPEA:diisopropiletilamina

DMAP: dimetilaminopiridina

DMF: dimetilformamida

E: energia

e.e.: excesso enantiomérico

EMAR: Espectrometria de massas de alta resolução

Et: etila

Ipc: isopinocanfeil iPr: isopropila

IV: infravermelho

J: constante de acoplamento

HPLC: cromatografia líquida de alta performance

xxviii

L: ligante

m: multipleto

M: metal

Me: metila

MEM: metoxietoximetil

MEMCl: cloreto de metoxietoximetila

MOMCl: cloreto de metoximetila

MOM: metoximetil

MTPA: ácido methoxi(trifluorometil)phenil acético

Ph: fenila

ppm: partes por milhão

Pr: propila

q: quarteto

qt: quinteto

RCM: metátese para fechamento de anel

r.d.: razão diastereoisomérica

RMN: ressonância magnética nuclear

ROM: Ring-Opening Metathesis

ROMP: Ring-Opening Metathesis Polymerization

s: singleto

sl: singleto largo

t: tripleto

TBS: terc-butildimetilsilil

TBSCl: cloreto de terc-butildimetilsilil

THF: tetraidrofurano

Tf: triflato

1

1. Introdução

A alilação assimétrica de aldeídos é uma das reações mais importantes de

adição à carbonilas para a síntese de álcoois homoalílicos secundários opticamente

ativos. O mais clássico dos métodos foi desenvolvido por Brown1 na década de 80 e

emprega a adição de quantidade equimolar de H2CCHCH2B(-)Ipc (1) a aldeídos. Esta

metodologia ainda encontra extensa aplicação em sínteses totais2. Outros métodos

estequiométricos de alilação podem ser citados dentre eles aquele desenvolvido por

Duthaler e Hafner 3 , amplamente utilizado por Cossy 4 na França e que utiliza o

composto de aliltitânio (2) ao invés de boro ou aqueles desenvolvidos por Leighton5 (3)

e (4) que estende ainda mais a aplicação para compostos de silício.

B

2

TiCp

OO

Ph

PhO

O

Ph

Ph

**

SiO

N Cl

Me

Ph

Me NSi

N

Cl

Bn

Bn

(R,R)-2

3 4

1

Figura 1: Reagentes para alilação enantiosseletiva de aldeídos.

Reações do tipo Barbier mediadas por metais como estanho e índio também

estão no escopo de metodologias desenvolvidas por Loh6, Paquette7 e recentemente

por Singaram8.

1 a) Brown, H.C.; Bhat, K.S.; Randad, R.S. J.Org.Chem. 1987, 2, 319. b) Brown, H.C.; Bhat, K.S J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5919. 2 Brittain, D.E.A.; Jones, C.M.G-.; Linder, M.R.; Smith, M.D.; McCusker, C.; Barlow, J.S.; Akiyama, R.; Yasuda, K.; Ley, S.V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2732. 3 a) Riediker, M.; Duthaler, R.O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 494. b) Duthaler, R.O.; Hafner, A.; Riediker, M. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 631. 4a) Cossy, J.; BouzBouz, S. Org. Lett. 2000, 2, 501. b) Cossy, J.; BouzBouz, S.; Pradaux, F.; Willis, C.; Bellosta,V. Synlett 2002, 10, 1595. 5 Kinnaird, J.W.A.; Ng, P.Y.; Kubota, K.; Wang, X.; Leighton, J.L. J.Am.Chem.Soc. 2002, 124, 7920. 6 Li, X.-R.; Loh, T.-P. Tetrahedron Assym. 1996, 7, 1535. 7 Paquette, L.A.; Mitzel, T.M. J.Am.Chem.Soc.1996, 118, 1931. 8 Hirayama, L.C.; Gamsey, S.; Knueppel, D.; Steiner, D.; DeLaTorre, K.; Singaram, B.Tetrahedron Lett., 2005, 46, 2315.

2

Dentre os métodos de alilação catalítica e assimétrica, pode-se destacar

aqueles desenvolvidos independentemente por Keck 9 , Tagliavini-Umani-Ronchi 10 e

Maruoka11 que empregam adição de reagentes de alilestanho a aldeídos na presença

de complexos de Ti(IV)-binaftol ou o método desenvolvido por Yamamoto12 que utiliza

complexos de prata (I) em suas alilações. Mais recentemente, Loh 13 também

desenvolveu métodos de alilação catalítica via complexo de índio (III) quiral,

abrangendo ainda mais seus estudos com esse tipo de metal.

Reações de alilação e crotilacão de α- e β-hidroxialdeídos fornecem produtos

intermediários úteis na síntese de açucares e outros compostos altamente oxigenados

com potenciais atividades farmacológicas14. O controle quiral dessas reações possibita

a construção de sistemas 1,3-dióis com alta diasterosseletividade4a,15,16.

O

H

OH

R

R

OHOH

OHOH

*

* *

**

Esquema 1: Diastereosseletividade de reações de alilação e crotilação de ββββ-

hidróxi-aldeídos.

Outros laboratórios de pesquisa vêm empregando com sucesso a reação de

alilação assimétrica de aldeídos na síntese de produtos naturais com atividades

biológicas variadas. Exemplos de literatura recente são as sínteses da Passifloricina A17

9 Keck, G.E.; Tarbet, K.H.; Geraci, L.S. J.Am.Chem.Soc. 1993,115, 8467.; b) Keck, G.E.; Geraci, L.S. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7827. 10 Costa, A.L.; Piazza, M.G.; Tagliavini, E.; Trombini, C.; Umani-Ronchi,A. J.Am.Chem.Soc. 1993,115, 7001. 11 Hanawa, H.; Hashimoto, T.; Maruoka, K. J.Am.Chem.Soc. 2003, 125, 1708. 12 Yanagisawa, A.; Nakashima, H.; Ishiba, A.; Yamamoto, H. J.Am.Chem.Soc. 1996, 118, 4723. 13 a) Teo, C.Y-, Tan, T.K-, Loh, P.T- Chem. Comm. 2005, 1318; b) Lu, J.; Ji, S.-J.; Teo, Y.-C.; Loh, T.-P. Org.Lett. 2005, 7, 159. 14 Prasad, K.R.; Shivajirao, G.L J. Org. Chem. 2007, asap. 15 Panek, J.S.; Jain, N.F.; J.Org.Chem. 2001, 66, 2747. 16 Bode, S.E.; Wolberg, M.; Müller, M. Synthesis 2006, 4, 557. 17 a) Murga, J.; Fortanet.-, J.G.; Carda, M.; Marco, J.A. J.Org.Chem.2004, 69, 7277;b) Hunter, T.J.; O’Doherty, G.A. Org. Lett. 2001, 3, 2777.

3

(5), a (+)-Estrictiofoliona18 (6) e da Obolactona (7)19 , polióis contendo um resíduo

lactônico α,β-insaturado cujos centros estereogênicos no anel são em sua maioria de

configuração absoluta R.

Em virtude da extensa aplicação de metodologias de alilação na síntese de

compostos com algum potencial biológico nosso grupo de pesquisa tem desenvolvido

alguns projetos voltados para este tipo de química 20 . Recentemente em nosso

laboratório realizou-se a síntese total da (R) e da (S)- Goniotalamina21 (8) e de outros

análogos a fim de avaliar suas atividades biológicas frente a diversas linhagens de

células cancerígenas.

O

O

8

O

O

OH OH

OH12

O

O

OH OH

5 6

O

O

O

O

H

7

Figura 2: Passifloricina A17 (5), Estrictiofoliona18 (6), Obolactona19 (7) e (+)-

Goniotalamina21 (8)

Uma vez estabelecidos os centros estereogênicos dos sistemas 1,3-dióis é

possível construir os anéis lactônicos4,21 através de reações de metátese de olefinas

utilizando-se o catalisador de Grubbs.

As reações de metátese de olefinas já vêm tendo extensa aplicação em

processos industriais petroquímicos desde a década de 50 tendo atraído o interesse

dos químicos orgânicos a partir do fim dos anos 70. Seu mecanismo foi desvendado por

18 Bouz-Bouz, S.; Cossy, J. Org. Lett. 2003, 5, 1995. 19 Zhang, J.; Li, Y.; Wang, W.; She, X.; Pan, X. J. Org. Lett. 2006, 7, 2918. 20 Marco, J.A.; Carda, M.; Murga, J.; Falomir, E Tetrahedron, 2007, 63, 2929. 21 a) De Fátima, A.; Pilli, R.A.Arkivoc 2003, 10, 118. b) De Fátima, A.; Pilli, R.A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8721. c) De Fátima, A; Kohn, L.K.; Antônio, M.A.; Carvalho, J.E.; Pilli, R.A. Bioorg.Med.Chem. 2004,12, 5437.

4

Chauvin22, que a partir de então possibilitou o desenvolvimento de novos catalisadores

metálicos alquilidênicos em fase homogênia por Schrock 23 e Grubbs 24 , dois

pesquisadores de enorme expressão nessa área. Segundo Chauvin22, uma cicloadição

do tipo [2+2] possibilita cicloconversões e polimerizações de variados tipos.

[M]R

R1 R2

+[M]

R

R2R1

[M]

R1

R

R2

+

Esquema 2: Mecanismo de metátese de olefinas proposto por Chauvin22.

O controle regioquímico de reações de metátese de olefinas em sistemas

altamente insaturados ainda é um desafio para os pesquisadores da área que procuram

tornar o método uma ferramenta ainda mais versátil e eficiente em sínteses totais.

X

RCM

XX

n

ADMET

ROMP

X+ R

ROMX

R

R1 R2CM R1 R2

-C2H4 -C2H4

-C2H4

Esquema 3: Métateses de olefinas do tipo RCM (Ring-Closing Metathesis), ADMET

(Acyclic Diene Metathesis Polymerization), ROMP (Ring-Opening Metathesis

Polymerization), ROM (Ring-Opening Metathesis) e CM (Cross-Metathesis).

22 Hérisson, J.-L.; Chauvin, Y. Makromol. Chem. 1971, 141, 161. 23 Wallace, K.C.; Liu, A.H.; Dewan, J.C.; Scrock, R.R. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4964. 24 Grubbs, R.H.; Tumas, W. Science 1989, 243, 907.

5

A metátase de olefinas é uma reação tão importante nos dias atuais que

contemplou seus inventores Grubbs e Schrock, bem como Chauvin, com o renomado

Prêmio Nobel em Química de 2005.

Em função de sua extrema eficiência, tornou-se muito comum a utilização dessa

metodologia na síntese de compostos de alta complexidade como a (+)-Pinatoxina A25

(9), o (-)-Microcarpalídeo26(10), (+)-Cyantiwigina U27 (11) e a Antascomicina B2 (12).

N

MeMe

O

OO

O OCOO-

H

Me OH

+

OH

Me

H

9

OHO

O

OHOH

10

OHH

HO

11

NO

O

O

OO

O

O

HO

HO

HO

HO

12

Figura 3: (+)-Pinatoxina A28 (9), o (-)-Microcarpalídeo29(10), (+)-Cyantiwigina

U30 (11) e a Antascomicina B2 (12)

Apesar do enorme desenvolvimento dos métodos espectroscópicos e

cromatográficos ao longo das últimas décadas, a determinação das estruturas de

25 Sakamoto,S.; Sakazaki, H.; Hagiwara, K.; Kamada, K.; Ishii, K.; Noda, T.; Inoue, M.; Hirama, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6505. 26 Davoli, P.; Fava, R.; Morandi, S.; Sapaggiari, A.; Prati, F. Tetrahedron 2005, 61, 4427. 27 Pfeiffer, M.W.B.; Phillips, A.J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5334. 28 Sakamoto,S.; Sakazaki, H.; Hagiwara, K.; Kamada, K.; Ishii, K.; Noda, T.; Inoue, M.; Hirama, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6505. 29 Davoli, P.; Fava, R.; Morandi, S.; Sapaggiari, A.; Prati, F. Tetrahedron 2005, 61, 4427. 30 Pfeiffer, M.W.B.; Phillips, A.J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5334.

6

produtos naturais através da síntese total ainda encontra aplicação. Vários são os

exemplos onde uma estrutura incorreta foi atribuída com base na análise

espectroscópica sendo posteriormente revisada através da síntese total. A

Passifloricina A17 (5), por exemplo, teve sua estrutura inicial completamente revista

quando Cossy4, ao final de sua síntese, detectou incoerências nos espectros de RMN

do composto sintetizado e do composto isolado por Echeverri e colaboradores 31 .

Exatamente por isso tem se estudado atualmente maneiras de alcançar-se a síntese de

diversos diastereoisomeros por meio de uma técnica conhecida como tagging.

Curran32 e colaboradores reproduziram recentemente a síntese da Passifloricina

A (5) proposta por Marco17 preparando seus 8 possíveis diasteroisômeros através de

uma “etiquetagem” dos álcoois homoalílicos intermediários com grupos protetores de

silício contendo variadas quantidades de átomos de flúor.

Através deste protocolo é possível trabalhar com uma mistura complexa de

diastereoisômeros “etiquetados” que, ao afinal, podem ser separados em uma coluna

de HPLC preparativa do tipo PF-C8 e utilizados na determinação da configuração

absoluta do produto natural. Entretanto muitos estudos ainda devem ser conduzidos até

que este se torne um método aplicável, afinal colunas do tipo PF-C8 e grupos

protetores contendo flúor ainda são de difícil acesso aos químicos orgânicos sintéticos.

Em razão do interesse de nosso laboratório na síntese de diidropiranonas para

avaliação biológica e como ferramenta para a determinação das configurações relativa

e absoluta de produtos naturais, decidimos estudar a síntese da Criptomoscatona D2

(13) mediante aplicação de metodologias de alilação de aldeídos para a construção de

seus 3 centros estereogênicos e da metátese de olefinas para construção do anel da

lactona.

OH OH O

O

6R

13

Figura 4: Criptomoscatona D2 (13).

31 Echeverri, F.; Arango, V.; Quiñones, W.; Torres, F.; Escobar, G.; Rosero, Y.; Archbold, R.; Phytochemistry 2001, 56, 881. 32 Curran, D.P.; Moura-Letts, G.; Pohlman, M. Ang.Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2423.

7

A Criptomoscatona D2 (13) é uma molécula isolada pelos Prof. Yoshida e

Cavalheiro33 da UNESP de Araraquara a partir de uma planta encontrada em território

brasileiro conhecida como Cryptocarya moschata e que não teve sua estereoquímica

atribuída pelos autores do isolamento. Com base na presença de um efeito Cotton

positivo nas curvas de dicroísmo circular na região de 254-272 nm, Cavalheiro e

Yoshida33 propõem a configuração absoluta R para o centro estereogênico do anel

lactônico das piranonas isoladas da C. moschata.

2. Objetivos

Este trabalho tem como objetivo desenvolver uma rota de síntese eficiente para

um dos possíveis isômeros da Criptomoscatona D2 (13).

Admitindo-se a configuração R do centro esterogênico no carbono 6 da

Criptomoscatona D2 poderíamos focar o trabalho na síntese de apenas quatro

diastereoisômeros diminuindo o número de alvos sintéticos possíveis4,21,17. Conhece-se

atualmente a configuração relativa anti das hidroxilas 13 através de estudos por

cristalografia de raios-x 34 mas ao longo do desenvolvimento desta síntese não

possuíamos tal informação.

Optamos propor inicialmente a síntese do isômero anti,sin-13 cujos centros

estereogênicos seriam construídos a partir de três reações de alilação assimétrica de

aldeídos e a dupla ligação do anel lactônico poderia ser construída através de uma

reação de metátese de olefinas utilizando-se o catalisador de Grubbs. A dupla ligação

do resíduo estirênico poderia ser construída através de uma reação de Julia-Kocienski35

segundo procedimento já otimizado em nosso laboratório de pesquisa.

33 Cavalheiro, A.J.; Yoshida, M. Phytochemistry 2000, 53, 811 34 Murphy, B.T.; Brodie, P.; Miller, J.S.; Razafitsalama, R.A.; Rasamison, V.E.; Kingston, D.G.I. Abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Pharmacognosy, Portland, Maine, EUA, 2007 35 Blakemore, P.R.; Cole, W.J.; Kocienski, P.J.; Morley, A. Synlett 1997, 26.

8

OH OH O

O

OP OP O

O

OBn

PO OP OH

OBn

OH OH

OBn

OHBnO BnO

13 14

15 16

17 18

P =TBS

P =TBS

Esquema 4: Retrossíntese proprosta para Criptomoscatona D2 (13).

3. Resultados e Discussões

3.1. Preparação do benziloxiacetaldeído, (19)

O alceno 18, preparado através da reação entre o álcool benzílico (20) e o

brometo de alila (21) na presença de NaH e em DMF (92% de rendimento) foi

submetido a uma reação de clivagem oxidativa na presença de OsO4 (2 mol %) e NaIO4

(4 eq.) em mistura de éter etílico e água segundo a metodologia de Lemieux-Johnson36

em 67 % de rendiemento.

OH

20

O

18

OH

19

Oa b

a) NaH, DMF, 2h então CH2CHCH2Br (21) , 92%; b)OsO4 (2 mol%)NaIO4 (4 equiv.), Et2O / H2O 1:1,67%

Esquema 5: Reação para obtenção de 19.

Na reação de clivagem oxidativa, o tetróxido de ósmio reage com alcenos via

uma adição 1,3-dipolar de modo a formar um éster monomérico de ósmio (VI) que, nas

condições empregadas, sofre hidrólise e clivagem oxidativa pelo periodato de sódio.

36 Pappo, R.; Jr. Allen, D.S. Lemieux, R.U.; Johnson, W.S. J. Org. Chem. 1956, 21, 478

9

BnO

BnOH

O

OOs OOO

+BnO

OO

Os OO

BnOO

OOs O

O

+ 2H2OBnO

OHOH

+

OHOsO OOH

I)

II)

III) BnOOH

OHOI OO

ONa+

BnO OO I OO OH

OH

=

+ NaIO3 + CH2O + H2O

+8 +618

19

Na

Esquema 6: Mecanismo de reação para obtenção de 19.

Além de oxidar o glicol formado a partir de 18, o NaIO4, que está em excesso no

meio reacional, pode reoxidar o Os (VI) a Os (VIII), permitindo o uso de quantidades

catalíticas de OsO4.

O espectro de infravermelho de 18 não apresentava mais a banda característica

de estiramento da ligação O-H na região entre 3500 – 3000 cm-1 presente no espectro

do álcool benzílico (20) mas pode-se observar uma banda referente ao estiramento da

dupla ligação C=C em 1647 cm-1.

O

a b c

d

e

fe '

H

Hg

h

Figura 5: 1-benziloxiprop-2-eno (18).

No espectro de 1H-RMN são observados os 3 hidrogênios vínilicos entre 5,00 e

6,00 ppm. O hidrogênio Hd apareceu como um multipleto entre 5,88 – 6,01 ppm

integrando para um hidrogênio. Os hidrogênios He e He’ (5,30 ppm e 5,21 ppm

respectivamente) apareceram ambos como um duplo quarteto. Além de acoplarem com

Hd (3J 17,2 e 15,6 Hz respectivamente), eles acoplam entre si e também com os prótons

alílicos Hc com uma mesma constante de acoplamento (1J e 4J 1,5 Hz). Prova disso

está na analise do sinal referente à Hc que aparece como um duplo tripleto mal

resolvido em 4,02 ppm integrando para dois hidrogênios e com constante de

10

acoplamento de 3J 5,5 Hz e 4J 1,5 Hz. O acoplamento alílico, muito embora ocorra a 4

ligações, é bastante comum e é observado nos espectros de outros compostos por nós

sintetizados. Pudemos encontrar também um singleto integrando para dois hidrogênios

referentes aos hidrogênios benzílicos Hb em 4,52 ppm e um multileto entre 7,34 e 7,22

ppm integrando para cindo hidrogênios referente aos aromáticos.

Tabela 1: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do alceno 18.

Hidrogênios δδδδ (ppm) Multiplicidade IntegraçãoHa, Hg, Hh 7,34-7,22 m 5H

Hb 4.52 s 2H Hc 4.02 dt 2H Hd 5,88 – 6,01 m 1H He 5,30 dq 1H He’ 5,21 dq 1H

No espectro de 13C-RMN do éter 18 pudemos observar 8 sinais, 6 deles acima

de 100 ppm referentes aos carbono de hibridização sp2. Os carbinólicos Cb e Cc foram

encontrados em uma região um pouco mais protegida (72,1 e 71,1 ppm).

No espectro de IV do aldeído 19 foram observadas duas bandas muito

características de aldeídos: em 1736 cm-1, referente ao estiramento da ligação C=O, e

em 2711 cm-1 referente ao estiramento da ligação C-H do grupo funcional CHO. A

banda de estiramento C=C em 1647 cm-1 não foi observada, indício de que a clivagem

oxidativa foi bem sucedida.

OO

Ha b cde

g

f h

Figura 6: 2-benziloxiacetaldeído (19).

No espectro de 1H-RMN do aldeído foi possível observar um sinal característico

em 9,72 ppm integrando para um hidrogênio referente ao hidrogênio Hd. No espectro de 13C-RMN foram observados 5 sinais acima de 100 ppm referentes aos Csp

2 aromáticos

e carbonílico e dois sinais na região típica dos carbonos Cc e Cb.

11

3.2. Preparação do (+)-1-benziloxipent-4-en-2-ol (17)

3.2.1. Versão Racêmica

Inicialmente, decidimos trabalhar em uma versão racêmica da síntese com o

intuito de mapear a rota sintética bem como adquirir padrões para determinação de

excessos enantioméricos no momento da implementação da rota assimétrica.

A reação de alilação do aldeído 19 foi conduzida em CH2Cl2, a -78°C com

aliltrimetilsilano (22) na presença de TiCl4 (1 equiv.) como ácido de Lewis. Após

purificação do material bruto de reação por cromatografia em coluna de sílica gel, (+)-17

foi isolado em 77 % de rendimento.

Si(CH3)3 BnOH

O+

a BnOOH

22 19 (+)-17

a) TiCl4, CH2Cl2, -78ºC, 40 min., 77%

Esquema 7: Obtenção de (+)-17.

A formação do produto pode ser explicada pela ativação do aldeído 19 através

de sua complexação ao titânio seguida de ataque nucleofílico do aliltrimetilsilano 22.

Si(CH3)3

BnOO

H+ TiCl4

BnOO

H

TiClCl ClCl

δδδδ++++

BnOO

H

TiClCl ClCl

δδδδ++++

+ BnOOTiCl3

Si(CH3)3Cl

BnOOTiCl3

Si(CH3)3

Cl

BnOOTiCl3

I)

II)

III) ClSi(CH3)3+

Esquema 8: Mecanismo de reação para obtenção de (+)-17.

A reação é facilitada pela formação de um carbocátion estabilizado pelo átomo

de sílicio através de hiperconjugação. Segundo a Teoria do Orbital Molecular (TOM),

quando o orbital σC-Si está perfeitamente alinhado com o orbital p do carbocátion, há

uma propagação da nuvem eletrônica (σC-Si→pC+) capaz de promover uma estabilização

de carga. Trata-se de uma espécie de delocalização eletrônica característica do

12

fenômeno de ressonânica previsto pela Teoria de Ligação de Valência (TLV) com a

particularidade de não promover quebras e formações efetivas de ligações químicas.

H

MeMeMe σσσσC-Si

SiMe

MeMe

p

Figura 7: Efeito de Hiperconjugação.

Esta interação orbitalar também é favorecida em termos energéticos. Através da

combinação linear dos orbitais atômicos do carbono e do silício (que têm maior energia

devido a menor eletronegatividade do silício) gera-se dois orbitais moleculares σC-Si e

σ*C-Si. Como os orbitais p C+ (deficiente de elétrons) e σ C-Si (rico em elétrons) estão

mais próximos em energia (∆E1< ∆E2), a sobreposição será mais efetiva do que no caso

das interações orbitalares σ C-C → p C+

. Esse efeito é conhecido como hiperconjugação

e é através dele que o carbono β propaga sua carga positiva para o silício.

Figura 8: Diagrama de energia dos orbitais moleculares da ligação C-Si. ∆∆∆∆E1 é a

diferença de energia entre σσσσ C-Si e p C+ e, ∆∆∆∆E2 é a diferença de energia entre σσσσ C-C e

p C+.

Após tratamento aquoso da reação ocorre a hidrólise da ligação Ti-O, a liberação

de Ti(OH)4 e HCl e a formação do produto (+)-17.

ECCCC SSSSiiii CCCC CCCC

σ *C-Si

σ C-Si

σ*C-C

σ C-C

ppppCCCC

∆E1 ∆E2

13

BnOOTiCl3

+ 4 H2O BnOOH

(+)-17

+ Ti(OH)4 + 3HCl

Esquema 9: Hidrólise da ligação Ti-O.

Em uma primeira análise, feita através do espectro de infravermelho, pudemos

verificar a formação de (+)-17 pela observação de bandas características de álcool e

alceno, em 3444 e 1643 cm-1 respectivamente, e pelo desaparecimento da banda típica

do aldeído 19 em 1736 cm-1. Não obstante, os espectros de 1H-RMN e 13C-RMN é que

nos forneceram resultados mais concretos a respeito da formação de (+)-17.

a b cd

e g

fO

OHh

ij

k

Figura 9: (+)-2-benziloxipent-4-em-2-ol (+)-17.

Além dos hidrogênios aromáticos e benzílicos, pudemos observar o

aparecimento de sinais característicos de hidrogênios vinílicos Hg e Hf entre 5,00 e 6,00

ppm. Os hidrogênios alílicos He apareceram com um deslocamento químico δ 2,26

como um tripleto integrando para dois hidrogênios e com um 3J 6,6 Hz. Os hidrogênios

carbinólicos Hc e Hd apareceram em uma região de campo mais baixo. Ambos

forneceram multipletos em repectivamente 3,54 – 3,35 ppm e 3,91 – 3,85 ppm. O

hidrogênio hidroxílico Hh também foi encontrado como um dubleto em 2,34 ppm em

função do acoplamento com Hd (3J 3,3 Hz).

Tabela 2: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do álcool homoalílico (+)-17

Hidrogênios δδδδ (ppm) Multiplicidade IntegraçãoHa, Hj, Hk 7,39 – 7,24 m 5H

Hb 4,54 s 2H Hc 3,54 – 3,35 m 2H Hd 3,91 – 3,85 m 1H He 2,26 t 2H Hf 5,80 – 5,74 m 1H Hg 5,14 – 5,05 m 2H Hh 2,34 d 1H

14

No espectro de 13C-RMN, como era esperado, foram observados 10 sinais.

Acima de 100 ppm apareceram 6 sinais referentes aos carbonos a, f, g, i, j e k. Os

carbinólicos b, c e d foram observados na região esperada (entre 60 e 80 ppm) e o

carbono alílico Ce em um região mais protegida (37,9 ppm).

Tendo em mãos o padrão racêmico (+)-17, decidimos iniciar os estudos para

obtenção do composto enantiomericamente enriquecido (S)-17.

3.2.2. Versão Assimétrica

O álcool (S)-17 foi obtido através da adição de alil-tri-n-butilestanho 23 ao

aldeído 19 em CH2Cl2 a –20 °C e na presença do catalisador de (S)-BINOL/Ti(OiPr)4 24

(10 mol %), segundo metodologia descrita por Keck9 e colaboradores. Após purificação

do bruto de reação por cromatografia em coluna de sílica gel, (S)-17 foi isolado em 75

% de rendimento e com um excesso enantiomérico >95 %. A determinação do excesso

enantiomérico desta reação bem como a determinação do isômero majoritário formado,

serão explicitadas mais adiante. O valor de rotação óptica [α]D medido para este

composto foi de –2.18 (c 2.59, CHCl3)37.

BnOOH

BnOO

H S

19 (S)-17

a) CH2Cl2, (S)-BINOL,Ti(OiPr)4,peneira molecular 4A, refluxo, 1h, ta, então 19, -78 ºC então CH2CHCH2SnBu3 (23), -20 ºC , 7 dias, 75 %, >95 % e.e.

a

Esquema 10: Reação para obtenção de (S)-17 através da metodologia de Keck9.

O mecanismo desta reação é análogo aqueles descritos nos esquemas 8 e 9.

Neste caso também há a formação de um carbocátion estabilizado por

hiperconjugação. O estanho também é mais eletropositivo que o carbono e favorece a

delocalização eletrônica do tipo σ C-Sn→ pC+. O complexo de titânio 24 também ativa o

aldeído através de coordenação, tornando-o mais eletrofílico e portanto mais suscetível

ao ataque do nucleófilo alil-tri-n-butilestanho 23.

37 [α]D Reportado para (S)-17: -2.20 (c 2.64, CHCl3): Ghosh, A.K.; Lei, H. J.Org.Chem. 2000, 65, 4779.

15

Os dados espectroscópios do composto racêmico (+)-17 foram idênticos aos do

composto enentiomericamente enriquecido (S)-17.

O tetraisopropóxido de titânio (IV), na presença de (S)-binaftol tende a formar um

complexo tetraédrico pois devido ao caráter oxofílico do metal é possível ocorrer a troca

de ligantes oxigenados facilitada pela natureza bidentada do BINOL.

OO

TiOiPrOiPr

24

Figura 10: Proposta de estrutura do complexo de Ti (IV)/(S)-BINOL 24.

O catalisador 24, de simetria C2, não possui centro estereogênico mas sua

quiralidade resulta da ausência de um plano de simetria. O eixo C2 torna as valências

ocupadas pelos dois grupos OiPr equivalentes. Acreditamos que na presença do

aldeído 19 ocorra a troca de ligantes com eliminação de um grupo isopropóxido e

coordenação do aldeído 19 pelo par de elétrons anti ao seu grupamento R de modo que

o hidrogênio da carbonila se localize mais próximo dos anéis aromáticos deixando a

face Si mais desimpedida, independentemente das duas possibilidades de

coordenação. Desta forma, o aliltributilestanho 23 ataca o carbono da carbonila de 19

pela face Si, fornecendo neste caso o isômero de configuração S do álcool 17.

Figura 11: Coordenação do aldeído 19 ao complexo 24.

H

OOBn

19

Par de elétrons anti ao grupo -OBn

16

3.3. Preparação do 2-fenil-2-trifluorometil-2-metoxi etanoato de (1-benziloxi)-pent-

enila-2 (25).

A determinação do excesso enantiomérico do produto da reação de alilação

assimétrica descrita no esquema 10 foi possível através da análise dos espectros de 19F-RMN dos ésteres de Mosher derivados dos álcoois homoalílicos (+)-17 e (S)-17.

Os ésteres de Mosher (2S*,2’R)-25 e (2S,2’R)-25 foram preparados a partir da

reação entre os respectivos álcoois (+)-17 e (S)-17 e (R)-MTPA na presença de DCC e

DMAP, em CH2Cl2, em 55 % de rendimento.

F3CO

OHOMePh

R

BnOOH

O

OBnO

F3C

MeO Ph

R(+)-17

a

a) DCC, DMAP, CH2Cl2, 18h, 55%; b)DCC, DMAP, CH2Cl2, 18h, 55%

(2S,2'R)-25

BnOOH

(S)-17b

O

OBnO

F3C

MeO Ph

R

(2R,2'R)-25

+

O

OBnO

F3C

MeO Ph

R

(2S,2'R)-25

(1:1)

Esquema 11: Reação para obtenção dos ésteres de Mosher 25.

Dentre os compostos carbonilados, os ácidos carboxílicos são os menos

eletrofílicos e têm portanto dificuldade em sofrer reações de adição de nucleófilos. Um

ácido é mais facilmente esterificado com um álcool na presença de um agente

desidratante como o DCC sendo este convertido a um derivado da uréia ao final do

processo38. O DMAP além de agir como base promove a formação do sal de piridínio

intermediário que sofre ataque nucleofílico pelo álcool secundário 17.

38 March, J. Advanced Organic Chemistry, JohnWiley & Sons, New York, 1985, p. 349.

17

F3CO

OHOMePh

+ CyN=C=NCyDMAP (cat.)

F3CO

OOMePh

R R + CyN=C=NCyH

F3CO

OOMePh

RH O

O

CF3

Ph

MeO

C NCyCyNH

R

OO

CF3

Ph

MeO

C NCyCyNH

R N

N

+F3C

O

N

NMeO Ph

+

O

NCyCyNH

BnOOH BnO

OH

+

S

S

OS

OBnO

F3C

MeO Ph

R

R

I)

II)

III)

IV)

V) - DMAP

Derivado da Uréia

+

31

+

CyN

O

NCyH H

(2S,2'R)-25

(S)-17

CyN=C=NCy+

Esquema 12: Mecanismo de Reação para obtenção de (2S, 2’R)-25.

Os ésteres (2S*,2’R)-25 e (2S,2’R)-25 foram caracterizados por espectroscopia

de RMN e infravermelho.

Em ambos os espectros de infravermelho foram encontradas bandas

características de estiramento da ligação C=O de ésteres (1748 cm-1). Os espectros de 1H-RMN e 13C-RMN dos compostos (2S*,2’R)-25 e (2S,2’R)-25 apresentaram grande

semelhança. Pudemos observar que, na região de prótons aromáticos do espectro de 1H-RMN, a integração era de 10H em função da presença do anel benzílico e da fenila

proveniente do ácido de Mosher. O sinal referente a metoxila apareceu sobreposto ao

dos hidrogênios carbinólicos (BnOCH2R) entre 3,55 –3,53 ppm. Para estes compostos

(25) continuamos observando os sinais referentes aos prótons vinílicos entre 5,00 e

6,00 ppm.

18

A determinação da configuração absoluta de álcoois secundários

enantiomericamente puros foi estudada em profundidade por Mosher39 que, em 1969,

publicou pela primeira vez um método de preparação de ésteres derivados desses

álcoois a partir do ácido (R) ou (S)-α-(feniltrifluorometilmetoxi) acético (MTPA). Esses

ésteres, em sua maioria, apresentam diferentes deslocamentos químicos (δ) nos

espectros de RMN e, através dos resultados obtidos, Mosher propôs um modelo para

correlacionar as configurações absolutas dos respectivos álcoois. Segundo Mosher a

conformação mais estável para os ésteres é aquela em que Ha, a carbonila e o grupo

CF3 (figura 12) encontram-se coplanares, assim a determinação da configuração

absoluta poderia ser realizada através da derivatização de um único enantiômero do

álcool com ambas as formas do MTPA ou pela derivatização de uma mistura racêmica

de álcoois com MTPA enantiomericamente puro. A fenila, quando justaposta com um

dos grupos R, é capaz de exercer um efeito anisotrópico de blindagem deslocando os

prótons deste grupo para um campo mais alto.40

F3CO

OOMePh

R

F3CO

OPhMeO

a

c

F3CO

OOMePh

R

F3CO

OPhMeO

R

S S

b

d

Ha

R2

R1S

Ha

R1R2

S

Ha

Ha

R1

R1R2

R2R

Figura 12: Ésteres de Mosher. A configuração do centro estereogênico do resíduo

do álcool secundário foi atribuída assumindo-se que os grupos –OCO-, R1 e R2

possuem respectivamente prioridades 1,2 e 3 segundo as regras de Cahn-Ingold-

Prelog.

No caso em questão, estávamos interessados apenas em determinar o excesso

enantiomérico do produto obtido na reação de alilação assimétrica descrita no esquema

39 Dale, J.A.; Dull, D.L.; Mosher, H.S. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543. 40 D’Oca, M.G.M. O Uso de Auxiliares Quirais Cicloexílicos na Adição de Nucleófilos a Íons N-Acilimínios Cíclicos. A Reação de Aliltrimetilsilano com Íons N-Acilimínios em Fase Gasosa, Tese de Doutorado, Universidade Estadual de Campinas, Brasil,2000.

19

10 pois já encontrava-se relatado na literatura os dados espectroscópicos de (S)-17

bem como seu valor de rotação óptica específica [α]D37. Leighton5 e colaboradores

prepararam os ésteres de Mosher39 derivados de (+)-17 e (S)-17 concluindo que,

através dos espectros de 19F-RMN, era possível adquirir uma boa separação dos sinais

relativos a cada um dos enantiômeros. Logo, já tínhamos em mãos um método válido

para determinação do excesso enantiomérico do nosso produto de reação de alilação

descrita no esquema 10 além de uma confirmação da estereoquímica do composto (S)-

17 formado.

Na figura 14 encontram-se os espectros de 19F-RMN dos ésteres de Mosher

(2S,2’R)-25 e (2S*,2’R)-25 derivados, respectivamente, dos álcoois homoalílicos (S)-17

e (+)-17. Pode-se verificar através da integração dos sinais, um excesso enantiomérico

> 95 % e.e.

Figura 13: Espectros de 19F-RMN (470 MHz, C6D6)41 dos compostos a (2S,2’R)-25 e

(2S*,2’R)-25, respectivamente.

41 O padrão interno utilizado foi TFA = Ácido trifluoracético

20

3.4. Preparação do 1-O-benzil-2-O-metoxietoximetil-1,2-dihidroxipent-4-eno (26)

Com base nos estudos de alilação desenvolvidos por Kurosu 42 , que utiliza

compostos de zircônio como ácidos de Lewis, decidimos proteger a hidroxila do

composto (+)-17 com o grupo MEM.

O composto 26 foi preparado a partir da reação entre o álcool (+)-17 e o MEMCl

em CH2Cl2 e DIPEA a 0 °C. A reação foi relativamente longa (18 h) e forneceu o

produto (+)-(26) em 58% rendimento.

(+)-17 (+)-26

BnOOH

BnOOMEM

a

a) MEMCl, DIPEA, CH2Cl2, 18h, 58%

Esquema 13: Preparação de (+)-26.

O composto (+)-26 foi caracterizado por análises de IV, 1H-RMN e 13C-RMN. A

informação mais interessante que nos foi fornecida pelo espectro de infravermelho foi

com relação ao desaparecimento da banda de OH em torno de 3550 cm-1. Pouca

evidência de formação de (+)-26 é atestada a partir das demais bandas. Os espectros

de 1H-RMN e 13C-RMN forneceram as informações conclusivas.

OO O

O

a b cd

e

f

g

h

i

jk

H Hh'

HHb'

Figura 14: Composto (+)-26.

Entre 3,00 e 5,00 ppm pudemos encontrar os sinais referentes aos prótons

carbinólicos provenientes do MEM. Os prótons Hh e Hh’ forneceram dubletos distintos e

superpostos em 4,82 e 4,79 ppm (não respectivamente nesta ordem), isto em razão de

serem diastereotópicos e acoplarem entre si, com uma constante de acoplamento bem

alta (1J 15,7 Hz). Com os prótons benzílicos Hb aconteceu algo semelhante. Foi

possível observar um conjunto de quatro sinais com um padrão típico de quarteto entre

42 Kurosu, M.; Lorca, M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1765.

21

4,57 e 4,49 ppm. Na verdade cada próton benzílico Hb fornece um dubleto típico de

sistemas AB onde ∆ν/J ≈ 1,5. Os demais sinais referentes aos prótons vinílicos, alílicos,

aromáticos etc., também foram observados com integrações, multiplicidades e

deslocamentos químicos (δ) que pouco diferiam do espectro do álcool (+)-17. O

espectro de 13C-RMN só veio a confirmar a formação de (+)-26. Observamos exatos

quatorze sinais: seis acima de 100 ppm referentes aos carbonos de hibridização sp2 (os

2 carbonos vinílicos e os quatro aromáticos orto, meta, para e C0), sete sinais entre 50 e

100 ppm referentes aos carbonos carbinólicos e um sinal em campo mais alto (35,51

ppm) referente ao carbono alílico, o único da cadeia alifática que não encontra-se

diretamente ligado a um heteroátomo.

Tabela 3: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do álcool homoalílico (+)-26

Hidrogênios δδδδ (ppm) Multiplicidade Integração Ha 7,36 – 7,23 m 5H Hb 4,57 ou 4,49 m 1H Hb’ 4,49 ou 4,57 m 1H Hc 3,60 m 2H Hd 3,90 – 3,83 m 1H He 2,41 – 2,30 m 2H Hf 5,80 ddt 1H Hg 5,11 – 5,02 m 2H Hh 4,82 ou 4,79 d 1H Hh’ 4,82 ou 4,79 d 1H

Hi e Hj 3,52 – 3,40 m 4H Hk 3,37 s 3H

3.5. Preparação do 4-O-benzil-3-O-metoxietoximetil-3,4-dihidroxibutan-4-al (27)

De posse de (+)-26 pudemos prosseguir nossos estudos e realizar a segunda

clivagem oxidativa da rota sintética que visa a preparação do aldeído 27 necessário à

segunda alilação utilizada na construção de mais um centro estereogênico de um do

isômero 13 da Criptomoscatona D2.

O aldeído (+)-27 foi preparado através da reação entre o alceno (+)-26, NaIO4 (4

equiv.) e quantidade catalítica de OsO4 (2 mol %), em éter etílico e água numa

proporção de 1:1 em 74 % de rendimento.

22

(+)-26

BnOOMEM

BnOH

MEMO O

(+)-27

a

a) OsO4, NaIO4, Et2O / H2O 1:1, 5h, 74%

Esquema 14: Reação para preparação de (+)-27 utilizando-se o método de

Lemieux-Johnson36.

O composto (+)-27 foi caracterizado por Espectrometria de Massas de Alta

Resolução (EMAR), IV, 1H-RMN e 13C-RMN.

No espectro de infravermelho do composto (+)-27 encontramos o aparecimento

de uma banda em 1723 cm-1 bastante característica de estiramento da ligação C=O de

aldeídos. O espectro de massas de alta resolução de (+)-27, de fórmula molecular

C15H22O5, mostrou o sinal do íon molecular em m/z 282.14673 sendo que a massa

calculada para este composto também foi m/z 282.14673.

No espectro de 1H-RMN pudemos observar o aparecimento de um tripleto típico

de hidrogênio CHO em 9,78 ppm integrando para 1H (3J 1,8 Hz), em função de seu

acoplamento com os dois hidrogênios α à carbonila. Os demais sinais apareceram com

deslocamentos químicos, multiplicidade e integrações semelhantes àqueles

encontrados no espectro do alceno (+)-26. No espectro de 13C-RMN encontramos o

sinal referente ao carbono da carbonila acima de 200 ppm.

Tendo em mãos o aldeído (+)-27 iniciamos os testes da segunda reação de

alilação.

3.6. Preparação do 1-O-benzil-2-O-metoxietoximetil-1,2-dihidroxihep-6-en-4-ol (28)

3.6.1. Metodologia de Keck9

Em uma primeira tentativa, a reação entre o aldeído (+)-27 e o alil-tri-n-

butilestanho 23 nas condições de Keck9 não forneceu o produto de alilação (+)-28 sendo

o aldeído (+)-27 completamente recuperado após purificação do material bruto de

reação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se hexano/EtOAc 1:1 como

eluente.

23

BnOH

MEMO O

(+)-27

BnOMEMO OH

(+)-28

a

a) (S)-BINOL, Ti(OiPr)4 CH2Cl2, peneira molecular 4A, refluxo, 1h ii) ta, então (+)-27, iii) - 78ºC, então 23, iv) -20 °C, 60 h

Esquema 15: Reação para obtenção de (+)-28 através da metodologia de Keck9.

Em uma segunda tentativa, modificamos o procedimento experimental elevando

o tempo reacional para sete dias ao invés de 60 h. Mais uma vez o aldeído (+)-27 não

havia sido consumido.

3.6.2. Metodologia de Maruoka11

O primeiro método alternativo de alilação catalítica e assimétrica a ser testado foi

o de Maruoka.11

Em primeiro lugar preparamos o catalisador de Maruoka11 29 através da reação

entre quantidades catalíticas de TiCl4, Ti(OiPr)4, Ag2O e (S)-BINOL em CH2Cl2. O

catalisador 29 deveria ser preparado imediatamente antes da reação de alilação não

podendo ser armazenado por muito tempo. Segundo experiência do grupo, após 5 h

sob intensa agitação em um balão protegido da luz, o catalisador deve adquirir uma

coloração rosa para que possa ser utilizado, caso contrário, ele deve ser descartado. A

estrutura proposta para o catalisador formado segundo Maruoka11 encontra-se ilustrada

na figura 15.

OO

TiOiPrO

TiO

PrOi O

29

Figura 15: Catalisador de Maruoka (29).

O catalisador de Maruoka11 tem um princípio de funcionamento semelhante ao

de Keck9 24. A única diferença está na estrutura do complexo metálico que no caso do

catalisador de Maruoka11 29 trata-se de um dímero.

24

Após resfriamento do balão contendo o catalisador a – 10 °C adicionou-se o

aldeído (+)-27 e o alil-tri-n-butilestanho 23.

BnOH

MEMO O

(+)-27

BnOMEMO OH

(+)-28

a

a) i) TiCl4, Ti(OiPr)4, CH2Cl2, 1h, ii) Ag2O, 5h, iii) (S)-BINOL iv) - 10 °C , então (+)-27 e 23, -20 ºC, 7 dias

Esquema 16: Reação para obtenção de (+)-33 através da metodologia de

Maruoka.11

Após sete dias de reação a –20 °C, não houve consumo do material de partida

(+)-27 e a reação foi interrompida.

3.6.3. Metodologia de Kurosu42

A metodologia de Kurosu42 foi testada assim que tivemos acesso ao Zr(OtBu)4.

Alguns parâmetros reacionais tiveram que ser adaptados em função da

indisponibilidade de parte dos reagentes necessários à reação de alilação do aldeído

(+)-27 através deste método. Em primeiro lugar, utilizamos acetonitrila ao invés de

pivalonitrila como co-solvente da reação e, em segundo lugar, o grupo protetor da

hidroxila do álcool (+)-17 era o MEM e não MOM pois não possuímos o reagente

MOMCl em nosso laboratório de pesquisa.

O (S)-BINOL e o Zr(OtBu)4 foram submetidos à reação por 1 h em presença de

peneira molecular 4Ǻ em tolueno seco e acetonitrila de forma que o catalisador de

zircônio fosse preparado. A mistura foi então levada a –78 °C para que o alil-tri-n-

butilestanho 23 e o aldeído (+)-27 fossem adicionados. A reação foi mantida por cinco

dias a -20°C e então submetida a tratamento aquoso. Desta vez houve decomposição

do material de partida (+)-27.

BnOMEMO

H

O

BnOMEMO OH

(+)-27 (+)-28

a) i) Zr(OtBu)4 , (S)-BINOL, Peneira molecular 4A, acetonitrila, tolueno ii) - 78 ºC, então 23 e (+)-27, -20 ºC, 5 dias

a

Esquema 17: Preparação de (+)-28 a partir do método de Kurosu42.

25

Por ora, não se pode afirmar que a metodologia de Kurosu42 seja ineficiente para

nosso sistema uma vez que o procedimento original foi modificado. Em primeiro lugar, a

hidroxila em C3 encontra-se protegida com MEM e não com o MOM que, como relatado

anteriormente, tratava-se do grupo protetor mais adequado para reações de alilação de

β-alcoxialdeídos segundo estudos metodológicos realizados pelo próprio Kurosu42 Em

segundo lugar, utilizamos acetonitrila ao invés de pivalonitrila como co-solvente da

reação. Embora ambos tenham a função de aumentar a polaridade do meio reacional,

cada qual tem sua particularidade.

Frente a tantas dificuldades optamos por modificar a nossa rota de síntese. Em

primeiro lugar decidimos eliminar a etapa de proteção com MEM ou qualquer outro

grupo protetor porque acreditamos que a coordenação do aldeído (+)-27 aos

catalisadores metálicos estava sendo prejudicada em função do fator estéreo. Os

catalisadores de Keck9 24, de Maruoka11 29 e de Kurosu42 são espécies volumosas por

natureza e talvez, diminuindo-se o tamanho do aldeído (+)-27 pudéssemos contornar o

problema do impedimento estéreo.

Um das alternativas seria executar a reação de clivagem oxidativa diretamente

no substrato (+)-17 sem que houvesse proteção de sua hidroxila. A princípio não

queríamos seguir por esse caminho pois, segundo experiência do grupo, a síntese de β-

hidroxialdeídos é dificultada pela espontaneidade da reação inversa de retro-aldol.

H

OOH

Retro-aldol

O

H+

O

H

Esquema 18: Reação de retroaldol para ββββ-hidroxi aldeídos.

Com base em alguns trabalhos de Cossy 4que tratam justamente de reações de

alilação a β-hidroxialdeídos, decidimos realizar alguns testes de clivagem oxidativa do

alceno (+)-17.

26

Na tentativa de prepararmos o aldeído (+)-30, utilizamos uma quantidade

catalítica de OsO4 (2 mol %) e NaIO4 (4 equiv.) na reação de clivagem oxidativa do

alceno (+)-17 em éter etílico e água 1:1.

H

OOHOHBnO BnO

(+)-17 (+)-30

a) OsO4 (2mol %), NaIO4(4 equiv.), 5h.

a

Esquema 19: Preparação de (+)–30 utilizando-se de OsO4 (2 mol %) e NaIO4 (4

equiv.).

O material bruto de reação foi isolado e prontamente utilizado na reação de

alilação seguinte devido a sua extrema instabilidade.

3.7. Preparação do 1-benziloxi-hept-6-eno-2,4-diol (+)-16

Diversos métodos de alilação catalítica e assimétrica foram testados na tentativa

de obter o diol (+)-16 dentre eles os de Keck9, de Maruoka11 e de Kurosu42 que

encontram-se descritos anteriormente. A metodologia de Augè, que utiliza um sistema

catalítico de In(0) na presença de brometo de alila (21) e Mn(0)/TMSCl como sistema

redutor, também não forneceu o produto desejado. Daí a decisão de abandonarmos

neste ponto do trabalho os métodos catalíticos de alilação para averiguarmos os

métodos equimolares disponíveis.

A construção do segundo centro estereogênico do isômero 13 da

Criptomoscatona D2 poderia ser diasterosseletivamente controlado pelo centro

remanescente em (+)-17, por isso que a princípio não nos preocupamos muito em

utilizar um método que envolvesse um ácido de Lewis quiral ou um alilmetal quiral nesta

etapa. Os ácidos de Lewis aquirais mais comumente usados em reações de alilação

são o TiCl4 e o BF3.Et2O sendo este último mais brando e portanto mais adequado no

momento devido à instabilidade do aldeído (+)-30.

27

3.7.1. Uso de BF3.Et2O

Uma vez preparado o aldeído (+)-30 bruto a partir da clivagem oxidativa do

alceno (+)-17, este foi utilizado na reação de alilação com o alil-tri-n-butilestanho (23)

em CH2Cl2 na presença de BF3. Et2O a –42 °C.

OHBnO

(+)-17

OHOHBnO

(+)-16a

a) OsO4(15mol %), NaIO4 (4 equiv.), b) i) CH2Cl2, - 42 ºC ii) alil-tri-n-butilestanho (23)iii)BF3.Et2O, 50 min, 31% para duas etapas.

a, b

OHOHBnO

(+)-16b+

Esquema 20: Preparação dos álcoois (+)-16 utilizando-se as OsO4/NaIO4 na etapa a

e BF3.Et2O como ácido de Lewis na etapa b.

Pela primeira vez obtivemos resultados interessantes. Após purificação do

material bruto de reação conseguimos isolar um composto em 56 % rendimento. Seu

espectro de IV forneceu sinais extremamente intensos na região de estiramentos C-H

que de certa forma camuflaram as bandas de estiramento C=C e O-H do composto (+)-

16 fazendo-as aparecer juntamente aos ruídos. Já no espectro de 1H-RMN pudemos

observar nitidamente os sinais característicos dos hidrogênios vinílicos na região entre

5,00 e 6,00 ppm e dois singletos de diferentes integrações quase sobrepostos em 4,56

e 4,55 ppm referentes aos hidrogênios benzílicos (pertencentes provavelmente a cada

um dos dois possíveis diasteroisômeros de 16 formados). Não obstante, entre 0 e 2,00

ppm foram encontrados sinais extremamente intensos que nos fizeram suspeitar da

presença de impurezas de estanho provenientes do resíduo de SnBu3, que justificariam

inclusive as intensidades das bandas de estiramento C-H no espectro de IV. A análise

de um espectro de 119Sn deste composto veio a confirmar nossa suspeita. Neste

espectro foi possível identificar um intenso sinal de estanho em 156,02 ppm. O resíduo

de estanho encontrava-se aparentemente ligado a uma hidroxila e coordenado a outra

no composto (+)-16 porque análises de CCD indicavam a presença de um único

composto na amostra analisada.

Mesmo sabendo que com a incorporação de resíduos de estanho o rendimento

da reação era inferior aos 56 % anteriormente relatados decidimos repetir a reação e

28

modificar o seu tratamento de modo que os resíduos –SnBu3 fossem removidos neste

processo.

Em um primeiro momento, havíamos tratado a reação descrita no esquema 20

com uma solução saturada de NaHCO3. Com base em um artigo de Renaud43 a

respeito de tratamentos que visam a remoção de resíduos de estanho passamos a

utilizar NaOH 1molL-1no tratamento reacional. Após uma hora sob agitação em meio

aquoso básico (NaOH 1molL-1) o resíduo de estanho foi hidrolisado e convertido a

Bu3Sn-OH o qual pôde ser removido através de uma purificação do composto bruto (+)-

16 por cromatografia em coluna de sílica gel. O diol (+)-16 foi isolado em 31 % de

rendimento para duas etapas.

No espectro de 1H-RMN foi possível observar os sinais dos hidrogênios

aromáticos, vinílicos e benzílicos. Todos com integrações e multiplicidades coerentes.

Contudo, abaixo de 5,00 ppm começamos a observar sobreposição de sinais que nos

impossibilitaram de fazer uma atribuição precisa dos mesmos. Isso já era esperado,

afinal tínhamos em mãos uma mistura diasteroisomérica de (+)-16.No espectro de 1H-

RMN ainda era possível observar pequenos sinais provenientes de resíduos de estanho

entre 0 e 2,00 ppm, além de um pequeno singleto em 9,8 ppm, típico de aldeído. O

espectro de 13C-RMN não nos trouxe muitas informações adicionais neste momento.

Até então estávamos muito satisfeitos com os resultados alcançados. Embora o

rendimento da reação não tenha sido significativo (31 % para duas etapas) tivemos,

pela primeira vez, a garantia da formação do aldeído (+)-30, o qual havia sido utilizado

em sua forma bruta na reação de alilação seguinte e, em nenhum momento, pôde ser

caracterizado em função de sua grande instabilidade.

3.7.2. Índio metálico

A segunda metodologia equimolar de alilação a ser testada foi a de Paquette7

que trata da adição de alilíndio a aldeídos substituídos com um heteroátomo nas

posições α ou β.

O aldeído (+)-30, preparado a partir da clivagem oxidativa da dupla ligação de (+)-

17, foi utilizado em sua forma bruta na reação de alilação com BrCH2CHCH2 (21) e 43

Renaud, P.; Lacôte, E.; Quaranta, L. Tetrahedron Lett.1998, 39, 2123.

29

índio metálico em THF/H2O 1:1. O diol (+)-16 foi obtido com um rendimento de 93 %

para duas etapas.

OHBnO

(+)-17

OHOHBnO

(+)-16a

a, b

a) OsO4(15mol %), NaIO4 (4 equiv.), Et2O / H2O 1:1, 5h, b) In, CH2CHCH2Br (21), THF:H2O, 18h, 93 %, para duas etapas

OHOHBnO

(+)-16b+

Esquema 21: Obtenção dos dióis (+)-16 utilizando-se OsO4/NaIO4 na etapa a e In

metálico e bromteo de alila (21) na etapa b.

O mecanismo desta reação, segundo Paquette7, ainda não está elucidado.

Acredita-se, com base em estudos mecanísticos de reações análogas, haver

primeiramente a formação de um ânion radical alílico na superfície do metal que leva a

oxidação do In(0) a In3+.

Br + In (0)In3+

3 3 + 3 Br -

Esquema 22: Mecanismo de reação do tipo Barbier que leva à oxidacao do In

metálico.

A espécie InL3 formada (onde L = -CH2CHCH2), após concomitante coordenação

do índio aos oxigênios hidroxílico e carbonílico de (+)-30, promove a adição do ânion

alílico a carbonila de aldeídos.

H

HO OIn

L L

(+)-30

BnO

L =

HO OIn

L L

BnO

Esquema 23: Mecanismo de adicão do grupamento alil à carbonila de (+)-36.

Após purificação do material bruto de reação por cromatografia em coluna de

sílica gel utilizando-se CH2Cl2 / MeOH 9:1 como eluente, isolou-se a mistura

diastereoisomérica de (+)-16 a qual foi caracterizada por técnicas de Ressonânica

Magnética Nuclear (RMN), Infravermelho (IV) e Espectrometria de Massas de Alta

Resolução (EMAR).

30

No espectro de IV pudemos observar uma banda intensa e larga em 3399 cm-1

características das duas hidroxilas de (+)-16.

No espectro de 1H-RMN pudemos observar com clareza sinais característicos de

hidrogênios vinílicos entre 5,00 e 6,00 ppm, benzílicos em 4,55 ppm (dubleto) e

aromáticos em 7,38 – 7,25 ppm (multipleto). Mais uma vez, observamos uma enorme

sobreposição de sinais na região entre 1,00 e 4,50 ppm o que não nos possibilitou uma

atribuição precisa dos mesmos. A maior evidência de formação de (+)-16 extraída do

espectro de 1H-RMN foi com relação as integrações que se encaixavam perfeitamente

para número de hidrogênios de nossa estrutura (+)-16.

No espectro de 13C-RMN observamos a duplicidade da maioria dos sinais em

uma proporção de 1:1, indício de que a reação não havia sido seletiva. Mais adiante,

relataremos com clareza como foi estimado o excesso diastereoisomérico desta reação.

Entre 140 e 100 ppm, região típica de carbonos com hibridização sp2, encontramos

exatamente dez sinais sendo que, na mistura dos compostos sin e anti-16 poderíamos

ter observado até doze carbonos quimicamente distintos, indicando que havia dois

pares com o mesmo deslocamento químicos de outros 2 carbonos. Na região dos

carbonos carbinólicos encontramos exatamente oito sinais de acordo nossa expectativa

e, outros três sinais, referentes aos carbonos que não encontram-se diretamente

ligados a um heteroátomo, foram encontrados em campo mais alto.

No espectro do DEPT 135 ° foi muito interessante observar que, na região dos

carbonos carbinólicos foram encontrados quatro sinais de metileno CH2 em um campo

mais baixo referentes aos carbonos benzílicos e -BnOCH2 de sin-16 e anti-16, além de

quatro sinais acima da linha base (provenientes de metinos CH) numa região um pouco

mais protegida (referentes aos carbonos diretamente ligados as hidroxilas).

A análise do espectro de EMAR nos deu uma forte evidência da formação do diol

(+)-16. A massa calculada para este composto C14H20O3 é de m/z 236,14125 sendo que

sua massa medida foi de m/z 236,13783. A medida está dentro do erro tolerado que

pode ser calculado através da seguinte expressão:

|Valor calculado – Valor Medido| x 10 6 ≤ 50 ppm

Valor calculado

31

Com todos esses resultados em mãos, nosso próximo passo foi o de encontrar

um sistema de solventes adequado para promover a separação dos isômeros sin e anti

em uma coluna cromatográfica. Após diversas análises por CCD, concluímos que o

melhor eluente seria Hexano /EtOAC / Et3N 7,5 :7,5: 1 quando a diferença de Rf entre

as duas manchas foi de apenas ∆Rf 0,05.

Após purificação de (+)-16 por cromatografia em coluna de sílica flash, separou-

se grande parte dos isômeros sin-16 e anti-16 os quais foram caracterizados por

técnicas de IV, RMN e EMAR. Inevitavelmente, obteve-se frações contendo mistura de

isômeros o que não nos possibilitou determinar o excesso diasteroisomérico da reação

em função das massas de sin-16 e anti-16 isoladas.

OHOHO

a

b

c

d

e

f

g

h

i

j kl

nm

**

H Hc'

Figura 16: 1-benzilóxi-hep-6-en-2,4-diol, (16a).

No espectro de 1H-RMN do composto 16a com Rf 0,29 foram observados os

sinais característicos dos hidrogênios aromáticos como um multipleto entre 7,38 – 7,25

ppm integrando para cinco hidrogênios. Os hidrogênios vinílicos Hh e Hi forneceram

dois multipletos em respectivamente 5,88 – 5,74 ppm e 5,14 – 5,12 ppm e com

integrações de um e dois hidrogênios respectivamente. Observamos também um

singleto em 4,55 ppm integrando para dois hidrogênios referentes aos benzílicos Hb.

Entre 3,00 e 4,00 ppm encontramos dois multipletos integrando para um hidrogênio

cada um. Não sabemos distinguir qual deles é Hd e qual é Hf. Cada um dos hidrogênios

Hc forneceu um sinal distinto porque são diastereotópicos. Em 3,45 ppm apareceu um

duplo dubleto com constantes de acoplamento 2J 9,5 Hz e 3J 4,0 Hz. Em 3,38 vimos

outro duplo dubleto com 2J 9,5 Hz e 3J 7,0 Hz. Através destes resultados podemos

concluir que o hidrogênios Hc acoplam entre si com 2J 9,5 Hz e também acoplam com

os hidrogênios Hd (3J 7,0 Hz e 3J 4,0 Hz) que encontram-se a 3 ligações de distância.

Em 3,29 e 3,21 ppm pudemos observar a presença de dois singletos largos muito

próximos (∆δ 0,08 ppm) integrando para 1H, possivelmente relativos aos prótons

hidroxílicos Hj e Hk (não necessariamente nesta ordem). O hidrogênio He forneceu um

32

tripleto em 2,24 ppm (3J 6,9 Hz) em função do acoplamento com Hd e Hf. Os

hidrogênios alílicos Hg forneceram um multipleto integrando para dois hidrogênios em

uma região mais protegida do espectro (entre 1,62 – 1,50 ppm).

Tabela 4: Relação de sinais no espectro de 1H-RMN do diol 16a.

Hidrogênios δ δ δ δ (ppm) Multiplicidade IntegraçãoHa, Hm, Hn 7,38 – 7,25 m 5H

Hb 4,55 s 2H Hc 3,45 ou 3,38 dd 1H Hc’ 3,38 ou 3,45 dd 1H He 2,24 t 2H Hg 1,62 – 1,50 m 2H Hh 5,88 – 5,74 m 1H

Hj ou Hk 3,29 sl 1H Hj ou Hk 3,21 sl 1H

No espectro de 1H-RMN do composto 16b com Rf 0,24 foram observados

basicamente os mesmos sinais encontrados no espectro de 16a, com alguma variação

nos valores de deslocamento químico. Os sinais mais característicos foram aqueles

referentes às hidroxilas Hj e Hk que deslocaram-se para um campo mais alto (2,87 e

2,57 ppm) e afastaram-se um do outro (∆δ 0,30 ppm).

Os íons moleculares dos espectros de EMAR dos compostos 16a e 16b de

fórmula molecular C14H20O3 forneceram picos em respectivamente m/z 236,14073 e m/z

236,14801 sendo a massas calculadas para esses compostos de m/z 236,14125.

Os espectros de IV não nos forneceram informações tão enriquecedoras. Em

ambos os espectros, pudemos observar basicamente o aparecimento de uma intensa

banda de estiramento O-H.

Nos espectros de 13C-RMN das espécies 16a e 16b foram observados doze

sinais: seis acima de 100 ppm referentes aos carbonos aromáticos e vinílicos, quatro

entre 65 e 75 ppm referentes aos carbonos b,c,d e f e dois abaixo de 45 ppm referentes

ao carbonos e e g. Os dois espectros eram muito parecidos e havia apenas dois sinais

muito particulares para cada um dos isômeros sin-16 e anti-16. Os sinais em 71,05 e

71,16 ppm observados no espectro de 16a apareciam em uma região mais protegida no

espectro de 16b (67,81 e 67,88 ppm). Como já havíamos determinado através da

análise do DEPT 135° da mistura diastereoisomerica de (+)-16, esses sinais pertenciam

33

aos carbonos carbinólicos Cd e Cf. Naquele momento não tínhamos como estimar com

precisão o excesso diastereoisomérico da reação através do espectro de 13C-RMN de

(+)-16 já que desconhecimos a proveniência dos sinais, mas agora, conhecendo-se a

atribuição dos mesmos podemos garantir, através da comparação de suas intensidades

(71,05 versus 67,81 e 71,16 versus 67,88) que na não houve favoreciemento na

formação dos diasteroisômeros sin e anti. Esta estimativa pode ser feita com base na

análise do espectro de 13C-RMN por estarmos comparando carbonos análogos de dois

diastereoisômeros, para os quais não é esperado diferença apreciável nos tempos de

relaxação e no incremento de sinal devido à tranferência de polarização pelo hidrogênio

diretamente ligado a este carbono.

A reação não foi tão seletiva quanto desejávamos mas ainda assim julgamos

adequado prosseguir com a síntese a partir de um dos diastereoisômero muito embora

ainda não conhecêssemos sua configuração relativa. Desta maneira poderíamos

mapear a síntese e determinar a princípio a configuração relativa de um dos possíveis

isômeros da Criptomoscatona D2 (13) ficando a determinação da configuração absoluta

a posteriori.

3.7.3. Estanho metálico e InCl313

Outra metodologia de alilação que forneceu bons resultados foi aquela

desenvolvida por Loh13 para a alilação de aldeídos derivados de açúcares.

O aldeído (+)-30, preparado a partir da reação de clivagem oxidativa da dupla

ligação do alceno (+)-17 utilizando-se OsO4 (1 mol %), NaIO4 (4 equiv.) e 2,6-lutidina em

dioxana / H2O 3:1, foi utilizado em sua forma bruta na reação de alilação com brometo

de alila (20) na presença de estanho metálico (2 equiv.) e InCl3 (1 equiv.) em H2O. O

produto (+)-16 foi isolado em 86 % de rendimento porém mais uma vez como uma

mistura equimolar de isômeros.

34

OHBnO

(+)-17

OHOHBnO

(+)-16a

a, b

a) OsO4(1mol %), NaIO4(4 equiv.), 1,4-dioxana / H2O, 2,6-lutidina, b)i) Sn (2 equiv.), InCl3 (1 equiv.), H2O e 21, 4h, ii) então (+)-30, 1h 86 %, 2 etapas

OHOHBnO

(+)-16b

+

Esquema 24: Obtenção dos dióis (+)-16 utilizando-se os métodos de Jin44 e de

Loh13.

Segundo Loh13 a reação de alilação de aldeídos α-oxigenados é promovida pela

espécie InCl3 e mediada por estanho metálico. É possível que esta proposta também se

aplique ao nosso sistema β-oxigenado.

InCl2+

OH O

HBnO

HO O

HBnO

InCl Cl

Br

InCl

ClCl InCl

ClSnBrCl +

HO O

HBnO

InCl Cl

H2O OH OHBnO

(+)-16

I)

II)

III)

IV)+ InCl2OH

Sn (0) +BrSn

BrSn

(+)-30

(+)-30

Esquema 25: Mecanismo da reação para obtenção do diol (+)-16 utilizando-se o

método de Loh13.

44 Yu, W.; Mei, Y.; Kang, Y.; Hua, Z.; Jin, Z. Org. Lett .2004, 6, 3217

35

3.8. Preparação do 1-O-benzil-2,4-O,O-isopropilideno-1,2,4-tributoxihept-6-eno (31)

A determinação da configuração relativa dos compostos 16a e 16b foi feita com

base no método de Rychnovsky45,46que, através de análise de RMN de 13C, possibilita

uma determinação segura da configuração sin ou anti em 1,3-dióis.

H

OOMe

Me HR2

H (Me)

Me(H)R1δδδδ 30,0

δδδδ 98,1

δδδδ 19,3

sin (cadeira)

OO

MeMe

Me(H)H(Me)

H

H

R1

R2

δδδδ 100,6

δδδδ 24,6

anti (barco torcido)

Figura 17: Determinação da estereoquímica de 1,3-acetonídeos pelo método de

Rychnovsky45,46.

O método de Rychnovsky é baseado na variação dos deslocamentos químicos

(δ) no espectro de 13C-RMN, para o carbono do cetal e seus substituintes metila,

associada as diferenças conformacionais existentes para os 1,3 – acetonídeos sin

(cadeira) e anti (barco torcido). Conforme a generalização observada, os isômeros sin

apresentam deslocamentos de carbono em 19 e 30 ppm para as metilas do acetonídeo,

enquanto que para os isômeros anti a faixa singular de ressonância é de 24 – 25 ppm.

À primeira vista, parece desfavorável a presença de um confôrmero de tão alta

energia em solução como o barco torcido. Em nossa opinião é mais provável que o

isômero anti esteja em um equilíbrio dinâmico tão rápido entre suas diversas

conformações que o que enxergamos no espectro é a média de sinais metílicos

coincidindo em um único valor de δ.

Os acetais 31a e 31b foram preparados a partir da reação de cada uma das

espécies 16a e 16b com 2,2-dimetoxipropano (2,2-DMP) em acetona anidra e na

presença (+)-CSA (ácido canforsulfônico). Os rendimentos das reações foram ambos de

90 %.

45 a) Rychnovsky, S.D.; Skalitzky, D.J. Tetrathedron Lett. 1990, 31, 945. b) Evan, D.A.; Rieger, D.L.; Gage, J.R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7099. c) Rychnovsky, S.D.; Rogers, B.; Yang, G. J.Org.Chem.1993, 58, 3511. 46 d) Corrêa Júnior, I.R. Síntese Total e Elucidação Estrutural da Delactomicina,Tese de Doutorado, 2003, Instituto de Química Unicamp.

36

BnOOH OH

BnOO O

16a 31a

a

a) 2,2-DMP, acetona, (+)-CSA, 2h , 90 %

BnOOH OH

BnOO O

a

16b 31b

ou

Esquema 26: Obtenção dos cetais 31a e 31b.

Os compostos 31a e 31b foram caracterizados por análises espectroscópicas e

espectrométricas (RMN, IV e EMAR).

OO O

a b cd

e fg

h

i

j k

l

mn

o

H Hb'

* *

Figura 18: Acetais 39a ou 39b.

No espectro de IV dos compostos 31a e 31b observamos o desaparecimento das

bandas largas em torno de 3400 cm-1 referentes aos estiramentos das ligações O-H.

Os sinais observados no espectro de 1H-RMN de 31a e 31b foram basicamente

os mesmos com alguma ou outra variação de deslocamentos químicos (δ). Entre 5,00 e

6,00 ppm foram observados os hidrogênios vinílicos (Hh e Hi) e entre 1,30 e 1,60 ppm

dois singletos integrando para três hidrogênios cada um referentes aos hidrogênios

metílicos Hj e Hk. Em ambos os espectros, os hidrogênios benzílicos Hb e Hb’

forneceram dubletos distintos que, de tão próximos um do outro, aparentavam um

quarteto com sinais de intensidades relativas iguais a 1 :3: 3: 1 (típico do triângulo de

Pascal). Na verdade os sinais tinham tal aparência pois tratavam-se de um sistema AB

onde ∆ν/J ≈ 1,5.

As regiões típicas de carbonos sp2 e carbonos carbinólicos dos espectros de 13C-

RMN de 31a e 31b foram muito semelhantes. Acima de 100 ppm encontramos os seis

37

sinais referentes aos carbonos aromáticos e vinílicos e na região de carbinólicos (entre

60 e 100 ppm) pudemos encontrar os cinco sinais esperados. Na região entre 10 e 50

ppm é que os espectros apresentaram alguma diferença. No espectro de 31b foram

observados apenas três sinais nesta região ao passo que, no espectro de 31a, foram

observados quatro. Decidimos então realizar análises de DEPT 90° e de DEPT 135°

para que pudéssemos fazer uma atribuição precisa desses sinais.

Nos espectros de DEPT 90° de 31a e 31b foram observados seis sinais: quatro

na região de carbonos Csp2 referentes aos metinos a, n ,o e h e dois na região de

carbinólicos referentes ao carbonos Cd e Cf. Nos espectros de DEPT 135° pudemos

observar cinco sinais abaixo da linha base: um sinal na região de Csp2 (referente ao

metileno Ch), dois sinais na região de carbinólicos referentes aos Cb e Cc e outros dois

sinais em uma região mais protegida no espectro referentes aos Ce e Cg. Por fim

tivemos a garantia de que, os dois últimos sinais do espectro de 31a de DEPT 135°

localizados acima da linha base em uma região de campo mais alto, pertenciam aos

seus dois únicos carbonos do tipo CH3 (Cj eCk). Já no espectro de 31b apenas um sinal

de CH3 foi observado em 25,00 ppm.

Com base no método de Richnowsky45 e nos espectros de 13C-RMN dos

compostos 31a e 31b podemos afirmar com garantia que tais compostos

correspondem, respectivamente, aos isômeros sin e anti os quais foram sintetizados a

partir dos dióis 16a de Rf 0,29 e 16b de Rf 0,24 (Hexano /EtOAC / Et3N 7,5 :7,5: 1).

Com a finalidade de contarmos com um grupo de proteção do sistema 1,3-diol

em 16a e 16b compatível com condições ácidas previstas para serem empregadas em

etapas porsteriores do trabalho, decidimos preparar os carbonatos correspondentes a

16a e 16b cuja desproteção requer condições básicas47.

Demos continuidade à síntese do isômero 13 da Criptomoscatona D2 em sua

versão racêmica para que pudéssemos mapear a rota sintética.

47 Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991.

38

3.9. Preparação do 4-alil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (+)-(32)

O carbonato (+)-32 foi preparado a partir do tratamento da mistura

diastereoisomérica do diol (+)-16 com trisfosgênio (33) em CH2Cl2 e piridina seca a -70

°C, segundo metodologia de Burk48, em 69 % de rendimento.

BnOOH OH

BnOO O

(+)-16a + (+)-16ab (+)-32a + (+)-32bO

Cl3CO

O

OCCl3 +

33

a) piridina, CH2Cl2, - 70 °C, 20 min, 69 %

a

Esquema 27: Obtenção do carbonato (+)-32.

O mecanismo desta reação encontra-se descrito no esquema 28.

Cl3CO

O

OCCl3+ ROH Cl3CO OCCl3

OHRO

Cl3CO

O

ORH

OCCl3+

Cl3CO

O

ORH

Cl O

Cl ClCOCl2 (g) + Cl

+ Cl HCl + Cl3CO

O

OR

Cl3CO

O

OR+ ROH COCl2 + HCl +

RO

O

OR

I)

II)

III)

IV)

RO

O

ORCl3CO

O

OCCl3+ 2 ROH 2 HCl + 2 COCl2 (g)

33

33

+

H

34

34

34

Esquema 28: Mecanismo de reação para obtenção do carbonato (+)-32 a partir do

trisfosgênio (33).

O álcool se adiciona à carbonila do trisfosgênio (33), promovendo a liberação do

gás fosgênio (34) em solução (etapa II) deslocando a reação de equílibrio da etapa I

para a direita. Mesmo o gás fosgênio (34) formado é reativo em solução. Na verdade

um equivalente de trisfosgênio (33) é suficiente para reagir com três hidroxilas.

48 Burk, R.M.; Roof, M.B. Tetrahedon Lett, 1993, 34, 395.

39

Os carbonatos (+)-32a e (+)-32b foram caracterizados por técnicas de

Infravermelho (IV) e Ressonância Magnética Nuclear (RMN).

OO O

O

µµµµ µµµµ

µµµµ

BnOO O

O

BnOO O

O

Estruturas Canônicas

Momentos de Dipolo

BnOO O

O

δδδδ−−−− Densidade de Carga (δδδδ -) sob o Carbono (Blindagem)

Figura 19: Estruturas de ressonância, momentos de dipolo (µµµµ) e densidades

eletrônicas (δδδδ) do composto (+)-32.

No espectro de IV de (+)-32 pudemos observar uma intensa banda de

estiramento da ligação C=O em 1743 cm-1 e o desaparecimento da banda característica

O-H por volta de 3400 cm-1. É interessante observar que a freqüência de estiramento da

ligação C=O da carbonila do carbonato (+)-32 aparece em um número de onda maior do

que os de aldeído (1725 cm-1) e cetona (1712 cm-1). Segundo a Teoria da Ligação de

Valência (TLV), isso não era esperado, pois a ressonância de carga presente no grupo

carbonato (+)-32 (figura 19) deveria enfraquecer a ligação C=O que necessitaria de uma

menor energia de vibração. Como energia é diretamente proporcional ao número de

onda (E = h.c /λ = hcū), esperaríamos para o carbonato (+)-32 um valor de número de

onda menor do que aqueles observados para aldeídos e cetonas, que não apresentam

uma ressonância de carga tão pronunciada. A Teoria do Orbital Molecular (TOM) pode

explicar essa discrepância com base em fatores orbitalares.

40

O

O

Orbital não liganten do oxigênio

Orbital σσσσ*C-O

O

O

Orbital ππππ*C=O

Orbital não ligante n do oxigênio

Figura 20: Interações orbitalares das ligações C=O de ésteres e carbonatos.

De forma análoga ao que se observa em ésteres (número de onda da ligação

C=O em torno de 1735 cm-1), as interações orbitalares n→σC-O e n→πC=O presentes em

carbonatos dão à ligação C=O um caráter de tripla. Essas interações orbitalares devem

ser inclusive mais pronunciadas em carbonatos do que em ésteres, em função da

presença de uma ligação simples C-O a mais nestes compostos. Isso poderia explicar a

presença de banda de estiramento C=O do carbonato (+)-32 em 1743 cm-1.

OO O

O

a b cd

ef

g

h

i

j

kl

m

OO O

O

a b cd

ef

g

h

i

j

kl

m

Figura 21: 4-allil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona (+)-32a e (+)-32b.

No espectro de 1H-RMN de (+)-32a e (+)-32b pudemos observar o

desaparecimento dos hidrogênios hidroxílicos dos dióis (+)-16a e (+)-16b entre 2.00 e

3.50 ppm e uma sobreposição dos hidrogênios carbinólicos d e f que, neste espectro

apareceram em uma região mais desprotegida quando comparados aos mesmos sinais

do espectro dos dióis (+)-16a e (+)-16b. Isso porque o grupo carbonato exerce um efeito

retirador de elétrons que aparentemente se propaga ao longo das ligações σ e π

afetando os hidrogênios Hd e Hf próximos ao grupo protetor -OCOO. Os demais sinais

(alílico, vinílicos, aromáticos etc.) apareceram com valore de δ multiplicidades e

integrações coerentes. Contudo a sobreposição de sinais foi muito grande devido a

presença de dois diasteroisômeros na amostra analisada.

No espectro de 13C-RMN observamos duplicação de sinais (contabilizados em

26). Na região típica de Csp2 (entre 100 e 150 ppm) encontramos quatorze sinais, cada

41

sete provenientes de um isômero, incluindo os carbonos dos carbonatos . Carbonos de

hibridização sp2 ligados a um heteroátomo como o oxigênio (como é o caso de

carbonilas de aldeídos e cetonas) tendem a sofrer mais os efeitos de anisotropia

magnética e os efeitos indutivos retiradores de elétrons perdendo sua blindagem natural

por parte desses e aparecendo em regiões de campo mais baixo (>150 ppm).

Entretanto, o efeito de ressonância do grupo carbonato é tão acentuado que diminui

densidade de carga negativa (δ +) sobre o carbono carbonílico favorecendo uma maior

blindagem deste carbono que acaba por sentir um pouco menos o efeito do campo

magnético externo. Essa é uma possível explicação para o aparecimento dos sinais

referentes aos carbonos dos carbonatos em uma região atípica para maioria das

carbonilas. Entre 70 e 80 ppm pudemos observar oito sinais, típicos de carbonos de

hibridização sp3 ligados a um heteroátomo (Cb, Cc, Cd e Cf). Os sinais dos carbonos Ce

e Cg apareceram abaixo de 40 ppm.

3.10. Preparação do {6-[(benziloxi)metil]-2-oxo-1,3-dioxan-4-il} acetaldeído (+)-(35)

Em uma primeira tentativa de obter-se o aldeído (+)-35, realizamos a reação

entre o alceno (+)-32 com OsO4 (1 mol %) e NaIO4 (4 equiv.) na presença de 2,6-lutidina

em 1,4-dioxana / H2O 3:1.

BnOO O

O

BnOO O

O

O

H

(+)-32a (+)-35a

a

a) OsO4 (1 mol %), NaIO4 (4 equiv.), 2,6-lutidina, 1,4-dioxana / H2O 3:1

BnOO O

O(+)-32b

BnO

O O

O

O

H

+ +

(+)-35b

Esquema 29: Obtenção do aldeído (+)-35 sob as condições de Jin44.

Segundo Jin44, o uso de 2,6-lutidina promove uma melhoria do método de

Lemieux-Johnson36 devido a neutralização do meio reacional que contém pequenas

quantidades de ácido iódico

Após purificação do material bruto da reação por cromatografia em coluna de

sílica gel, isolou-se um composto cuja caracterização por RMN forneceu resultados

42

inesperados. No espectro de 1H-RMN deste composto (+)-35 encontraram-se sinais

característicos de hidrogênios benzílicos e aromáticos além de muitos sinais de

impurezas. Pudemos observar também um dubleto na região típica de hidrogênios –

CHO. Esta multiplicidade nos intrigou muito pois esperávamos observar um tripleto (em

função do acoplamento entre os hidrogênios CHO e CH2CHO) ou até mesmo um

singleto largo caso a constante de acoplamento com grupo metilênico fosse de

pequena magnitude. Além disso observamos dois multipletos entre 6,00 e 7,00 ppm

com integrações imprecisas. Os sinais típicos de hidrogênios vinílicos na região entre

5,00 e 6,00 ppm haviam desaparecido. O espectro de IV do composto isolado

apresentava uma intensa banda em 1335 cm –1 (típica de estiramento O-H) e outra em

1687 cm-1, ou seja, com uma freqüência de estiramento de C=O menor do que

esperávamos para aldeídos (~ 1725 cm-1). A banda característica do grupo carbonato

(1743 cm-1) também havia desaparecido. Após uma análise detalhada dos espectros

concluímos ter obtido o aldeído α,β-insaturado 6-benziloxi-5-hidroxi-hex-2-enal 36.

A medida que são formados, os aldeído (+)-35a e (+)-35b vão sendo consumidos

em uma reação paralela segundo mecanismo descrito no esquema abaixo.

BnOO O

O

BnOO O

O

OO

H H

BnOO O

O

O

H

OHHαααα Hαααα

BnOO O

H

+ H2O

(+)-35

(+)-36

+ CO2 (g)

I)

II)

BnOO O

H+ H2OIII)

BnOOH O

H+ HO

Esquema 30: Mecanismo para obtenção do aldeído α,βα,βα,βα,β-insaturado (+)-36.

Os hidrogênios α a carbonila, que são de natureza ácida, podem ser abstraídos

por uma espécie básica presente no meio reacional para promover a eliminação de CO2

numa reação favorecida termodinamicamente.

43

Isso explica a ausência da banda de estiramento da ligação C=O do carbonato

em 1743 cm-1 e o aparecimento da banda em 1687 cm-1 no espectro de IV do composto

(+)-36 pois esta banda é típica de estiramento C=O de aldeídos α,β-insaturados. A

ligação C=O nesses aldeídos é mais fraca que o normal em função do fenômeno de

ressonância que de certa forma enfraquece a ligação C=O (figura 22). A banda

referente ao estiramento O-H encontrada no espectro também pode ser justificada com

base na estrutura molecular do composto (+)-36.

3.11. Preparação do anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi) hept-6-eno,

anti-(37).

Decidimos prosseguir a síntese utilizando-se o isômero anti-16 pois possuíamos

uma maior quantidade pura deste composto em detrimento de sin-16, lembrando que

os dois centros estereogênicos em questão (C7 e C9 figura 4) são desconhecidos na

molécula alvo Criptomoscatona D2, tornando a priori indiferente a natureza do

diastereoisômero com o qual trabalhamos.

O novo grupo protetor escolhido para o diol anti-16 foi o TBS. Apesar de ser

extremamente volumoso e poder dificultar a etapa de alilação o TBS é aparentemente o

grupo mais resistente às nossas futuras condições de reações. Não podemos deixar de

enfatizar que as hidroxilas do diol (+)-16 devem estar protegidas até o último momento,

sendo sua desproteção o desfecho da síntese. O problema de impedimento estéreo da

próxima reação de alilação talvez não fosse um empecílho tão grande neste momento

uma vez que utilizaríamos métodos equimolares de alilação. Anteriormente utilizávamos

condições catalíticas de alilação, onde o fator estéreo era muito significativo devido à

presenca de catalisadores metálicos complexados ao binaftol, volumoso por natureza.

Embora inicialmente avessos à utilização de TBS como grupo de proteção na versão

catalítica, não poderíamos deixar de realizar uma reação teste para averiguar o seu

potencial como grupo protetor neste caso.

O composto anti-37 foi preparado a partir da reação entre diol anti-16 e TBSOTf

(2,5 equiv.) na presença de 2,6–lutidina em CH2Cl2 a O°C. Após purificação do material

44

bruto de reação por cromatografia em coluna de sílica flash o produto anti-37 foi isolado

em 88 % de rendimento.

BnOOH OH

BnOTBSO OTBS

anti-16 anti-37

a

a) TBSOTf (2,5 equiv.), 2,6-lutidina, CH2Cl2, 0 ºC, 12 h, 88%

* ** *

Esquema 31: Obtenção do composto anti-37 a partir da reação do diol anti-16 com

TBSOTf.

O composto anti-37 foi caracterizado por técnicas espectroscópicas de

Ressonância Magnética Nuclear e Infravermelho.

No espectro de IV de anti-37 observou-se um aumento na intensidade das

bandas referentes aos estiramentos de ligações C-H, em função da presença das

tercbutilas e das metilas provenientes dos grupos TBS. Houve também o

desaparecimento da banda típica de hidroxilas em torno de 1500 cm -1.

No espectro de 1H-RMN pudemos observar os sinais típicos de hidrogênios

aromáticos, vinílicos e benzílicos com integrações, multiplicidades e valores de

δ coerentes. Os sinais dos hidrogênios metílicos característicos do grupo TBS

apareceram em uma região de campo alto como esperado (entre 0 e 1,00 ppm).

No espectro de 13C-RMN observou-se os sinais acima de 100 ppm típicos de

carbonos de hibridização sp2 e entre 60 e 80 ppm foram observados os sinais

referentes aos carbonos carbinólicos. Em -4, 18 e 26 ppm foram observados os

carbonos típicos de TBS.

3.12. Preparação do isômero anti--benzilóxi-3,5-bis-(terc-butildimetilsililoxi)

hexanal, anti-(38).

Após a reação de proteção das hidroxilas do diol anti-16, promovemos a terceira

reação de clivagem oxidativa prevista na rora sintética.

45

BnOOP OP

anti-37

BnOOP OP

Hanti-38

Oa

a) OsO4, NaIO4, Dioxana / H2O 3:1, 2,6-Lutidina, 5h, 97 %

P=TBS P=TBS

* * * *

Esquema 32: Preparação do aldeído anti-38.

O alceno anti-37 sofreu a reação de clivagem oxidativa pelo tratamento com

tetróxido de ósmio e periodato de sódio em dioxana/H2O 3:1 na presença de 2,6-lutidina

como base, segundo metodologia de Jin44. O aldeído anti-38, após purificação por

cromatografia em coluna, foi isolado em 97 % de rendimento.

A caracterização do aldeído anti-38 foi feita mediante análise de espectros de

infravermelho, 1H-RMN e 13C-RMN. No espectro de IV pudemos observar uma intensa

banda em 1732 cm-1 referente a freqüência de estiramento de ligação C=O de aldeídos.

No espectro de 1H-RMN encontrou-se sinais típicos do hidrogênio do grupo CHO em

9,79 ppm integrando para 1H. Embora a resolução deste sinal não esteja muito boa,

observa-se uma espécie de duplo dubleto para este hidrogênio em função de seu

acoplamento com os dois hidrogênios vizinhos α a carbonila. Não foram observados

sinais de hidrogênios vinílicos entre 5,00 e 6,00 ppm. No espectro de 13C-RMN deste

composto observou-se um sinal de baixa intensidade em 202,02 ppm referente ao

carbono no aldeído de hibrização sp2.

3.13. Preparação do anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi) non-8-en-6-ol,

2,4-anti-(15).

BnOPO OP

2,4-anti-(+)-15

BnOPO OP

H

anti-38

O OHa

a) BF3.Et2O, -42ºC, CH2Cl2, 23, 30 min., 94% 2.1:1 d.e.

** * *

P=TBS P=TBS

Esquema 33: Preparação do álcool 2,4-anti-(+)-15.

O aldeído anti-38, após ativação por parte do ácido de Lewis BF3.Et2O em

diclorometano a -42 ºC, sofre uma reação de alilação na presença de aliltri-n-

46

butilestanho (23) fornecendo o álcool 2,4-anti-(+)-15 em 94% de rendimento,

apresentando uma mistura diastereoisomérica de 2,1:1.

No espectro de IV de 2,4-anti-(+)-15 observou-se a banda larga da hidroxila em

3490 cm-1. No espectro de 1H-RMN observamos dois multipletos integrando

respectivamente para 1 e 2 hidrogênios entre 5,00 e 6,00 ppm, típicos de hidrogênios

vinílicos. No espectro de 13C-RMN encontramos sinais de carbonos sp2 acima de 100

ppm e sinais de carbonos carbinólicos entre 60 e 70 ppm que em sua maioria

apresentaram-se duplicados em razão da presença de dois diastereoisômeros na

amostra analisada. Através das intensidades dos sinais duplicados no espectro de 13C-

RMN pode-se estimar a razão diastereoisomérica da reação (2,1:1). Neste momento

não foi possível separar os isômeros formados por métodos cromatográficos pois

trabalhávamos com quantidade muito pequenas de material.

Outras metodologias de alilação foram testadas nesta etapa, dentre elas, a de

Grignard que forneceu o produto desejado em 25% de rendimento e a de Paquette7 que

utiliza índio metálico e brometo de alila em THF/H2O 1:1 e que havia fornecido bons

rendimentos na ocasião em que testávamos a segunda alilação prevista na síntese de

um dos isômeros da Criptomoscatona D2. Através do método de Paquette7 obteve-se o

álcool 2,4-anti-(+)-15 em 63 % de rendimento mas a razão distereoisómerica alcançada

foi de 1:1.

Dado aos inúmeros testes realizados com a série de compostos anti, não

possuíamos material suficiente para condução do estudo de metátese seguinte neste

ponto do trabalho, ficando a otimização desta etapa para o momento em que

trabalhássemos com a série sin.

3.14. Preparação do [1-benziloxi-2,4-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-8-en-6-il]

acrilato, 2,4-anti-(+)-(39)

A mistura de álcoois diastereoisoméricos 2,4-anti-(+)-15 sofreu uma reação de

esterificação na presença de cloreto de acriloíla em CH2Cl2 e Et3N a 0ºC fornecendo a

mistura de acrilatos 2,4-anti-(+)-39 em rendimento quantitavo após 1h de reação.

47

BnOPO OP

2,4-anti-(+)-15

OH

BnOPO OP

2',4'-anti-(+)-39

O

O

a

a) Et3N, 0ºC, CH2Cl2, cloreto de acriloíla, 1h, 75%.P=TBS P=TBS

* * * *

Esquema 34: Preparação do éster 2,4-anti-(+)-39.

No espectro de IV do composto 2,4-anti-(+)-39 observamos uma absorção em

1726 cm-1 típica de estiramento C=O de ésteres α,β-insaturados bem como o

desaparecimento da banda larga típica de hidroxila acima de 3500 cm-1. No espectro de 1H-RMN foram observados cinco multipletos entre 5,00 e 7,00 ppm referentes aos seis

hidrogênios olefínicos da molécula 2,4-anti-(+)-39. No espectro de 13C-RMN pudemos

verificar novamente a duplicação de sinais devido a presença de dois diasteroisômeros

na amostra analisada, contudo os sinais encontram-se em regiões características para

os grupos funcionais –COOR. Muitos sinais encontravam-se sobrepostos devido à

mistura de diasteroisômeros presente na amostra analisada.

Até este momento prosseguimos a síntese com materiais contendo misturas

diasteroisoméricas para que pudéssemos apenas mapear a rota sintética.

3.15. Estudos sintéticos com a série sin

Todos os estudos sintéticos foram executados com os compostos da série sin a

partir do diol sin-16. As condições reacionais utilizadas para a série sin foram as

mesmas da série anti.

48

BnOOH OH

BnOOP OP

P=TBS

BnOOP OP

H

O

P=TBS

BnOOP OP OH

* * * * * *

* *

P=TBS

BnOOP OP O

* *

OP=TBS

a b

c d

a) TBSOTf (2,5 equiv.), 2,6-lutidina, CH2Cl2, 0 ºC, 18 h, 86%, b) OsO4, NaIO4, dioxana/H2O 3:1, 2,6-lutidina, 5h, 95 %,c) BF3.Et2O, -42ºC, CH2Cl2, 23, 1,5 h, 81% 2:1 r.d. d) Et3N, 0ºC, CH2Cl2, cloreto de acriloíla, 1h, 73%.

sin-16 sin-37 sin-38

2,4-sin-(+)-15 2',4'-sin-(+)-39

Esquema 35: Etapas para síntese do acrilato 2,4-sin-54 a partir do diol sin-16.

Um vez preparado o acrilato 2,4-sin-(+)-39 prosseguiu-se os estudos de

metátese de olefinas para o fechamento do anel da lactona.

3.16. Preparação do 2’,4’-sin-6- [5-(benziloxi)-2,4-bis(terc-butildimetilsililoxi) pentil]

-5,6-dihidropira-2-ona, 2’,4’-sin-(+)-14.

BnOPO OP

2,4-sin-(+)-39

O

O

BnOPO OP

2',4'-sin-(+)-14

O

O

a

a) Catalisador de Grubbs, CH2Cl2, 2,5h, 83%

P=TBS P=TBS

* * * *

Esquema 36 Reação para preparação da lactona 2’,4’-sin-(+)-14.

O composto 2,4-sin-(+)-39 foi submetido a uma reação de metátese de olefinas

intramolecular na presença do catalisador de Grubbs de 1ª geração em CH2Cl2 sob

refluxo. O produto 2’,4’-sin-(+)-14 foi obtido em 83% de rendimento após purificação do

material bruto de reação por cromatografia em coluna.

O ciclo catalítico da reação encontra-se descrito no esquema 37:

49

Ru

( )n

( )n

( )n

RuCl

ClP

PH

Ph

RuCl

ClP

CH2

+

Ru

P

P= PCy3

ClCl

( )n

H

H

( )n

Cl

P

Cl

Ru

PCl

Cl

H

Ph

Ru

( )n

Cl

P

Cl

H

( )n

-P

CH2=CH2

Esquema 37: Ciclo catalítico de RCM (Ring Closing Metathesis)49.

No primeiro ciclo, o catalisador de Grubbs de primeira geração libera o resíduo

de estireno do catalisador ao invés de etileno. Somente a partir do segundo ciclo é que

o H2C=CH2 começa a ser liberado. É por isso que o catalisador não pode ser

recuperado ao final da reação. Uma vez formado o ciclo de quatro membros, pode

ocorrer um rearranjo eletrônico que promove “migração de duplas ligações”. A fim de se

evitar metátese cruzada (CM_Cross Metathesis) utiliza-se condições reacionais

diluídas.

No espectro de 1H-RMN do composto obtido observamos dois multipletos

integrando para um hidrogênio entre 6,00 e 7,00 ppm referentes aos hidrogênios

olefícos da lactona α,β−insaturada 2’,4’-sin-(+)-14. Vale observar que os sinais de

hidrogênios de duplas ligações pobres em elétrons aparecem em uma região mais

desprotegida do espectro do que as duplas ligações dos álcoois homoalílicos com os

quais trabalhamos até então, que aparecem em uma região de campo mais alto, entre

49 Frederico, D.; Brocksom, U. e Brocksom, T.J. Química Nova, 2005, 28, 692.

50

5,00 e 6,00 ppm. Essa deficiência eletrônica da dupla ligação se dá devido à sua

conjugação com a carbonila da lactona, que reduz a sua densidade eletrônica pelo

efeito de ressonância. No espectro de 13C-RMN, observamos novamente duplicação de

sinais dada à mistura diasteroisomérica de nossa amostra. No espectro de IV

observamos a banda de estiramento C=O da lactona α,β-insaturada em 1727 cm-1.

Ao avaliarmos o eluente utilizado para purificação da lactona 2’,4’-sin-(+)-14,

verificamos que a mistura hexano/EtOAc 9:1 também proporciona uma boa separação

dos seus diasteroisômeros, segundo análises por CCD. A separação dos mesmos

poderia ser alcaçada caso possuíssemos uma maior quantidade de material.

4. Conclusão

Realizamos 10 das 14 etapas da síntese racêmica da Criptomoscatona D2 (13).

A primeira reação de alilação foi feita através da metodologia catalítica e assimétrica

desenvolvida por Keck9 e colaboradores em 75 % de rendimento e com um excesso

enantiomérico maior que 95%. O excesso enantiomérico foi determinado através da

análise dos espectros de 19F-RMN dos ésteres de Mosher derivados dos álcoois

homoalílicos (S)-17 e (+)-17. A segunda reação de alilação foi alcançada através da

utilização das metodologias de Paquette7 e Loh6 em respectivamente 97 e 92 % de

rendimento para duas etapas. Em ambos os casos observou-se a formação dos dois

possíveis isômeros sin-16 e anti-16 em uma proporção de 1:1 segundo análises de 13C-RMN dos dois compostos. A terceira reação de alilação foi feita em 94% de

rendimento e 2,1:1 r.d. para série anti e 81 % de rendimento e 2:1 r.d. para série sin,

utilizando-se BF3.Et2O e aliltri-n-butilestanho (23) em CH2Cl2 a -42°C.

A reação de metátese de olefinas realizada com o acrilato 2,4-sin-(+)-39 foi

efetuada em excelente rendimento. Embora não tenha sido possível separar os

isômeros 2,4-sin-(+)-39 formados após a terceira reação de alilação devido a pequena

quantidade de material disponível neste ponto da síntese sabe-se, através de análises

cromatográficas por CCD, de que é possível separar os isômeros utilizando-se uma

mistura de Hexano/EtOAc 9:1.

Através deste trabalho pôde-se mapear grande parte da síntese racêmica

proposta para a Criptomoscatona D2 (13).

51

5. Parte Experimental

5.1. Instrumentação

Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis a umidade foram realizadas

sob atmosfera de argônio em um sistema previamente flambado. Todos os solventes

utilizados foram previamente secos.

As sílicas utilizadas nas colunas cromatográficas eram da ACROS (0.035–0.070

mm e 0.060–0200 mm). A alumina básica utilizada para o tratamento de alguns

solventes eram da ACROS (50 – 200 microns).

Os espectros de 1H-RMN e 13C-RMN foram obtidos em aparelhos Varian Gemini

300 e Inova 500. O padrão interno utilizado foi tetrametilsilano. Os solventes utilizados

foram clorofórmio ou benzeno deuterado. Os deslocamentos químicos (δ) foram

expressos em ppm e as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). As abreviações

utilizadas têm os seguintes significados: s (singleto), d (dubleto), t(tripleto), q (quarteto),

qt (quinteto) dd(duplo dubleto), dt (duplo tripleto), dq (duplo quarteto), ddd (duplo duplo

dubleto), ddt (duplo duplo tripleto), m(multipleto), sl (singleto largo). Os sobrescritos nas

constantes de acoplamento (1J, 2J, 3J, 4J) tratam-se das constantes a respectivamente

uma, duas, três e quatro ligações.

Os espectros de Infravermelho foram obtidos em aparelhos Nicolet Impact 410

(FTIR), utilizando-se cela de NaCl para filme.

As análises cromatográficas gasosas foram realizadas em um cromatógrafo

Hewlett Packard 5890 usando uma coluna semi-capilar HP-5 (5 % PhMe silicone, 30 m

x 0,53 mm x 1,3 µL). As condições de forno para análises cromatográficas em fase

gasosa foram de 100°C (1 min), 10°C min-1, 250 °C (20 min) e os volumes de amostra

injetados eram de aproximadamente 0,5 µL.

Os valores de rotação óptica foram obtidos em um polarímetro Polamat A (Carl

Zeiss/Jena).

52

5.2. Procedimentos Experimentais

5.2.1 Preparação de 1-benziloxiprop-2-eno, (18).

O

a b c

d

e

e'

H

H

À uma solução de NaH (510 mg; 21,3 mmol) em 17 ml de DMF a 0°C, adicionou-

se, gota a gota, o álcool benzílico (20) (1,00 mL; 9,70 mmoL). Após verificação do total

desprendimento de H2 através do borbulhardor adicionou-se à solução KI (423 mg; 2.50

mmol) e brometo de alila (21) (1.00mL; 11,5 mmol) previamente destilado. A reação foi

mantida sob agitação por cerca de 18 h e então diluída em CH2Cl2 (25 mL) e lavada

com água destilada (25mL). A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 25 mL) e a fase

orgânica com água até remoção de boa parte do DMF. Os extratos orgânicos foram

secos sob MgSO4 e concentrados à vácuo. O produto bruto de reação foi purificado por

cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se hexano/CH2Cl2 1:1 como eluente.

Produto final 18: 1,32 g; 8,90 mmol

Rendimento: 92 %

IV (filme): 3066, 3032, 2854, 1647, 1454, 1358, 1092, 922, 743 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 – 7,22 (m, 5H, Ha); 5,88 – 6,01 (m, 1H, Hd); 5,30 (dq, 2J 1,5Hz, 3J 17,2Hz, 1H, He); 5,21 (dq, 2J 1,5Hz, 3J 15,6Hz, 1H, He’); 4,52 (s, 2H, Hb);

4,02 ( dt, 4J1,5Hz, 3J 5,5Hz, 2H, Hc). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 138,1; 134,6; 128,2; 127,6; 127,4; 117,0; 72,1; 71,1.

Rf: 0,51 (hexano/CH2Cl2 1:1)

CG/Tr (min): 2,750 (100°C por 1 min, 10°C min-1, 250 °C por 20 min)

53

5.2.2. Preparação de 2-benziloxiacetaldeído, (19).

OH

O

a b cd

A uma solução de 1-benziloxiporp-2-eno (18) (1,02 g; 6,87 mmol) em 12 mL de

água e 12 mL de éter etílico foi adicionado 0.5 mL de uma solução de tetróxido 67

mg.mL-1 de ósmio em água destilada (330 mg; 0,13 mmol). Adicionou-se em seguida e

lentamente NaIO4 (3,18 g; 14,9 mmol) previamente macerado com o auxílio de um

almofariz e de um pistilo. A mistura reacional foi mantida sob agitação por cerca de 4 h

e então diluída em CH2Cl2 (30mL) e água destilada (20 mL). A fase aquosa foi extraída

com CH2Cl2 (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram reunidos, secos sob MgSO4 e

concentrados à vácuo. O produto bruto de reação foi purificado por cromatografia em

coluna de sílica gel utilizando-se CH2Cl2 como eluente.

Produto final 19: 678 mg; 4,51 mmol

Rendimento: 67 %

IV (filme): 3032; 2920; 2862; 2711; 1736; 1462; 1377; 1120; 759 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,69 (s,1H, Hd); 7,32 (m, 5H, Ha); 4,61 (s, 2H, Hb); 4,08 (s,

2H, Hc). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 200,0; 136,6; 128,4; 128,0; 127,8; 75,2; 73,5.

Rf: 0,31 (CH2Cl2)


5.2.3. Preparação de 1-benziloxi-pent-4-en-2-ol, (17).

5.2.3.1. Versão Racêmica: Preparação de (+)-(17)

OOH

a b cd

e

f

g

h

h'

H

H

Preparou-se uma solução de 2-benziloxietanal (19) (256 mg; 1,70 mmol) em 20

mL de CH2Cl2 anidro a –78 °C. adicionou-se a essa solução TiCl4 (0,19 mL; 1,73 mmol)

e, após 10 min, aliltrimetilsilano (22) (0,32 mL; 2,05 mmol). A reação foi mantida sob

54

agitação por 40 min e após este período adicionou-se à mistura 17 mL de H2O

destilada,17 mL de CH2Cl2 e 10 mL de uma solução saturada de NaHCO3. A fase

aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram reunidos,


cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se a hexano/EtOAc 8:2 como eluente.

Produto Final (+)-(17): 254 mg; 1,32 mmol

Rendimento: 77 %

5.2.3.2. Versão assimétrica: Preparação de (S)-(17)

OOH

a b cd

e

f

g

h

h'

H

H

A um balão previamente flambado e sob atmosfera de argônio adicionou-se (S)-

BINOL (54 mg ; 0,2 mmol) e 1,9 mL de CH2Cl2 seco. Após a dissolução do catalisador

adicionou-se à solução 760 mg de peneira molecular 4 Å ativada em forno a 250 °C por

24 h e armazenada em estufa. Adicionou-se à mistura reacional Ti (OiPr)4 (56 µL; 0,2

mmol) e mais 0,2 mL de CH2Cl2. após 1 h sob refluxo a reação foi levada a ta e neste

ponto adicionou-se o 2-benziloxiacetaldeído (19) (294 mg; 1,96 mmol) com o auxílio de

uma seringa, a qual foi posteriormente lavada com CH2Cl2 ( 2 x 0.3 mL). Cinco minutos

após a adição do aldeído, a reação foi resfriada a cerca –78 °C. Adicionou-se então o

aliltri-n-butilestanho (23) (0,74 mL; 2,35 mmol) e reação foi transferida para um freezer

aonde ficou, a -20°C por 1 semana. Após este período a reação foi finalizada

adicionando-se a ela uma solução saturada de NaHCO3 e mais 5 mL de CH2Cl2. Duas

horas depois a mistura foi filtrada à vácuo sob celite em um funil de placa sinterizada. A

fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos foram reunidos,


cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se a princípio hexano como solvente a

fim de que fosse removido todo o resíduo de estanho da reação e em seguida

hexano/EtOAc 4:1.

Produto Final (S)-17: 283 mg; 1,47 mmol

Rendimento: 75 %, > 95 % e.e.

55

IV (filme): 3444; 3072; 3038; 2908; 2862; 1643; 1450; 1365; 1207; 1107; 914; 741; 698

cm-1

[αααα]D : - 2,18 (c 2.59, CHCl3) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,39 – 7,24 (m, 5H, Ha); 5,80 – 5,74 (m, 1H, Hg); 5,14 –

5,05 (m, 2H, Hh); 4,54 (s, 2H, Hb); 3,90 – 3,83 (m, 1H, Hd); 3,52 – 3,33 (m, 2H, Hc); 2,55

(s, 1H, He); 2,26 (tt, 4J 1.1Hz, 3J 1.1Hz, Hf). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 137.7; 134.0; 128.2; 127.5; 117.4; 73.8; 73.3; 69.6; 37.9.

Rf: 0,33 (hexano/EtOAc 4:1)


5.2.4. Preparação de (2S*,2’R)- 2- fenil-2-trifluorometil-2-metoxi etanoato de (1-

benziloxi)-pent-enila-2, (2S*,2’R)-(25).

OO

OCF3

OMePh

a b cd f

g

h

eH

a

Hg

A um balão previamente flambado e sob atmosfera de argônio adicionou-se o

álcool (S)-(17) (20 mg; 0.1 mmol), 0.3 mL de CH2Cl2 seco, DCC (20 mg; 0.092 mmol),

DMAP (ponta de espátula) e o (R)-MTPA (30 mg; 0.1 mmol). A reção foi mantida sob

agitação por cerca de 18h, diluída em CH2Cl2 (2 mL) e tratada com 1mL de uma

solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 3 mL). Os

extratos orgânicos foram reunidos, secos sob MgSO4 e concentrados à vácuo. O

produto bruto de reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel

utilizando-se a princípio hexano como solvente a fim de que fosse removido todo o

resíduo de estanho da reação e em seguida hexano/EtOAc 19:1.

Produto Final (2S,2’R)-(25): 20 mg; 0.049 mmol

Rendimento: 55 %

IV (filme): 2984; 2934; 2861; 1742; 1450; 1374; 1243; 1048; 919; 837; 735 cm-1

56

1H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,56 – 7,22 (m, 10H, Ha); 5,81 – 5,73 (m, 1H, Hf); 5,43 –

5,38 (m, 1H, Hg); 5,16 – 5,11 (m,1H,Hg’); 4,46 (d, 2J 11,9 Hz,1H, Hb); 4,41 (d, 2J 11,9

Hz, 1H, Hb’); 3,55 – 3,53 (m, 5H, Hc e Hh); 2,51 – 2,42 (m,2H,He). 19F (470 Hz, C6D6):::: δ -72,1; -72,3.

Rf: 0,21 (hexano/EtOAc 9.5:0.5)

CG/Tr (min): 15.1 (100°C por 1 min, 10°C min-1, 250 °C por 20 min)

5.2.5. Preparação 1-O-benzil-2-O-metoxietoximetil-1,2-dihidroxi-pent-4-eno, (26).

OO O

O

a b cd

e

f

g

h

i

jk

H Hh'

A um balão contendo o álcool (+)-(17) (49 mg; 0.3 mmol) em 0.4 mL de CH2Cl2

seco e DIPEA (50 µL; 0.3 mmol) a 0°C adicionou-se MEMCl (30 �L; 0.3 mmol). Após

cerca de 18 h a mistura foi diluída em CH2Cl2 (2 mL) e tratada com uma solução de

NaHCO3 10% (2 mL). A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 mL). Os extratos

orgânicos foram reunidos, secos sob MgSO4 e concentrados à vácuo. O produto bruto

de reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se a

hexano/EtOAc 8:2 como eluente.

Produto Final (+)-26: 42 mg; 0.15 mmol

Rendimento: 58 %

IV (filme): 2922; 2879; 1453; 1365; 1201; 1177; 1111; 1039; 916; 850; 737; 698 cm_1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 – 7,23 (m, 5H, Ha); 5,80 (ddt,3J 7,0 Hz, 10,0 Hz, 24,2

Hz, 1H, Hf); 5,11 – 5,02 (m, 2H, Hg); 4,82 (d, 2J 15,7 Hz, 1H, Hh); 4,79 (d, 2J 15,7 Hz,

1H, Hh); 4,57 – 4,49 (m, 2H, Hb); 3,90 – 3,83 (m, 1H, Hd); 3,73 – 3,60 (m, 2H, Hc); 3,52

– 3,40 (m, 4H, Hi e Hj); 3,37 (s, 3H, Hk); 2,41 – 2,30 (m,2H,He). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 138.1; 134.3; 128.2; 127.4; 127.4; 117.2; 94.7; 75.5; 73.2;

72.1; 71.7; 66.9; 59.0; 36.5.


CG/Tr (min): 11.8 (100°C por 1 min, 10°C min-1, 250 °C por 20 min)

57

5.2.6. Preparação d o 4-O-benzil-3-O-metoxietoximetil-3,4-dihidroxi-butanal, (27).

O CHOO O

O

ab

cd f

gh

i j

eb'

g'

H H

H H

A um balão contendo o alceno 26 (70 mg; 0.3 mmol), 0.5 mL de Et2O e 0.5 mL de

água destilada adicionou-se 20 mL de uma solução de OsO4 67 mg mL-1 (1.7 mg; 0.01

mmol) em água. Em cerca de 3 min a reação passou de incolor a preta. Adicionou-se

NaIO4 (118 mg; 0.55 mmol) macerado com o auxílio de um almofariz e de um pistilo.

Lentamente a reação foi clareando até adquirir uma tonalidade branca. Após 5h sob

intensa agitação a mistura foi diluída em CH2Cl2 (3 mL) e água destilada (1 mL). A fase

aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 3 mL). Os extratos orgânicos foram reunidos,


cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se a hexano/EtOAc 1:1 como eluente.

Produto Final (+)-27: 52,0 mg; 0.18 mmol

Rendimento: 74 %

IV (filme): 3089; 3060; 3027; 2929; 2885; 2815; 2733; 1723; 1454; 1366; 1244; 1200;

1098; 1036; 849; 740; 700 cm_1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,78 (t, 3J 1,8 Hz, 1H, Hf); 7,37 – 7,28 (m, 5H, Ha); 4,82

(d, 2J 14,6 Hz, 1H, Hg ou Hg’); 4,80 (d, 2J 14,6 Hz, 1H, Hg ou Hg’); 4,55 (d, 2J 14,3 Hz,

1H, Hb ou Hb’); 4,51 (d, 2J 14,3 Hz, 1H, Hb ou Hb’); 4,32 (qt, 3J 5,8 Hz,1H, Hd); 3,73 –

3,66 (m, 2H, Hc); 3,62 – 3,37 (m, 4H, Hh e Hi); 3,37 (s, 3H, Hj); 2,73 – 2,70 (m, 2H, He). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 200,4; 137,7; 128,3; 127,6; 127,5; 95,1; 73,4; 71,8; 71,7;

67,2; 59,0; 46,6.


58

5.2.7. Preparação de (+)-1-benziloxi-hep-6-en-2,4-diol, (+)-(16).

5.2.7.1. BF3.Et2O e alil-tri-n-butilestanho

OOH OH

a bc

dc'

ef

g

h

iHH

j k

A um balão contendo a olefina (+)-17 (99 mg; 0.5 mmol), 5.5 mL de Et2O e 5.5

mL H2O, 3 mL de uma solução de OsO4 67mg mL-1 em água destilada (17.3 mg; 0.07

mmol). Após 5 min a mistura reacional adquiriu uma coloração marron e, neste ponto

adicionou-se pouco a pouco NaIO4 (385 mg; 1.80 mmol) macerado com o auxílio de

uma almofariz e de um pistilo. Após 5 h a solução foi diluída em 10 mL de CHCl3 e 5 mL

de água destilada. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (5 x 10 mL). Os extratos

orgânicos foram reunidos, secos sob MaSO4 e concentrados rapidamente a vácuo. O

aldeído bruto 30 da reação foi imediatamente utilizado na reação de alilação seguinte.

A um balão contendo uma solução de 30 (~ 0.45 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) a –42

°C adiconou-se BF3.Et2O (60 µL; 0.50 mmol) e, após 5 min, alil-tri-n-butilestanho (23)

(0.3 mL, 0.90 mmol). Após 3h, adicionou-se uma solução de NaOH 1M (10 mL) à

reação a qual foi mantida sob agitação rigorosa por 1h. A fase aquosa foi extraída com

EtOAc (4 x 8 mL) e os extratos orgânicos foram reunidos, secos sob MaSO4 e

concentrados a vácuo. O produto bruto de reação foi purificado por cromatografia em

coluna de sílica flash utilizando-se CH2Cl2/MeOH 9:1 como eluente.


Rendimento: 31 %

5.2.7.2. Índio Metálico

A um balão contedo o alceno (+)-1-benziloxi-pent-4-en-2-ol (+)-(17) (266 mG; 1,38

mmol) adicionou-se 16 mL de Et2O e 16 mL de água. A essa mistura adicionou-se 0,81

mL de uma solução de OsO4 62 mg mL-1 em água (50 mg; 0,2 mmol). Após 15 min, a

solução inicialmente incolor adquiriu uma cor escura. Neste ponto adicionou-se pouco a

pouco NaIO4 (1,112 g; 5,200 mmol) previamente macerado com o auxílio de um

almofariz e um pistilo. Cerca de 5h depois a mistura reacional havia adquirido uma

59

coloração amarelo-esbranquiçada e o consumo total do alceno (+)-(17) havia sido

averiguado através de análise por CCD. A mistura reacional foi então diluída em CH2Cl2

(5 mL) e a fase aquosa rapidamente extraída com CH2Cl2 (5 x 25 mL). Os extratos

orgânicos foram reunidos, secos sob MaSO4 e concentrados rapidamente a vácuo.

A um balão contendo raspas de índio metálico (233 mg; 2,03 mmol) adicionou-se

7,5 mL de água destilada, 7,5 mL de THF (previamente passado por uma coluna de

Al2O3 básica de modo a remover óxidos) e brometo de alila (21) (0,2 mL; 2,3 mmol).

Após 10 min adicionou-se 312 mg do aldeído bruto (+)-30 (aproximadamente 266 mg;

1,38 mmol do aldeído 30 assumindo-se um rendimento máximo de 100 % na reação

anterior). A reação foi mantida por cerca de 18h. Observou-se o total consumo de In (0)

e através de análise por CCD verificou-se o total consumo do material de partida. A

reação foi diluída em EtOAc (60 mL) e matida sob intensa agitação por cerca de 1h. A

fase aquosa foi então extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram

reunidos, secos sob MaSO4 e concentrados à vácuo. O produto bruto de reação foi

purificado por cromatografia em coluna de sílica flash utilizando-se a

hexano/EtOAc/Et3N 1,5:1,5:02 como eluente. Ao final foi possível isolar separadamente

os isômeros sin e anti-16 em uma proporção sin/anti 1:1 a qual havia sido inicialmente

determinada por análise do espectro de 13C-RMN de uma amostra contendo a mistura

dos dois diasteroisômeros.

Produto Final (+)-16: 302 mg ; 1,28 mmol (massa total)

Rendimento: 93 % para duas etapas, sin-16/anti-16 1:1

5.2.7.3. Estanho Metálico e InCl3

A um balão contendo a olefina (+)-17 (55 mg; 0,3 mmol), 0.7 mL de 1,4–dioxana,

2,0 mL H2O e 60 µL de 2.,6 lutidina adicionou-se

21 µL de uma solução de OsO4 62mg mL-1 em água destilada (1.4 mg; 0.005 mmol).

Após 5 min a mistura reacional adquiriu uma coloração rosada e, neste ponto

adicionou-se pouco a pouco NaIO4 (222 mg; 1.04 mmol) macerado com o auxílio de

uma almofariz e de um pistilo. Após 45 min a solução foi diluída em 5 mL de CHCl3 e 5

mL de água destilada. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (5 x 7 mL). Os extratos

60

orgânicos foram reunidos, secos sob MaSO4 e concentrados rapidamente a vácuo. O

aldeído bruto 30 da reação foi imediatamente utilizado na reação de alilação seguinte.

A um balão contendo uma solução de Sn (62 mg; 0,5 mmol), InCl3 (58 mg; 0,26

mmol) em H2O (2,6 mL), adicionou-se o brometo de alila (21) (45 µL; 0,52 mmol). Após

4h sob intensa agitação adicionou-se, com o auxílio de uma pipeta, essa mistura

reacional turva e viscosa ao balão contendo o aldeído bruto 30 a reação foi mantida por

2h e tratada com uma solução saturada de NaHCO3 (5mL). Após neutralização do meio

ácido a mistura foi diluída em EtOAc (8 mL) e mantida sob agitação por 30 min. A fase

aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 8 mL) e os extratos orgânicos foram reunidos,

secos sob MaSO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto de reação foi purificado por

cromatografia em coluna de sílica flash utilizando-se hexano/EtOAc/Et3N 7,5:7,5:1

como eluente. Ao final foi possível isolar separadamente os isômeros syn e anti em uma

proporção sin:anti 1:1 a qual foi determinada por análise do espectro de 13C-RMN de

uma amostra contendo a mistura dos dois diasteroisômeros.


Rendimento: 86 %

Sin-16:

IV (filme): 3406; 3068; 3030; 2910; 2862; 1641; 1496; 1452; 1365; 1315; 1217; 1099;

1028; 997; 916; 771; 739; 698 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,38 – 7,25 (m, 5H, Ha); 5,88 – 5,74 (m, 1H, Hh); 5,14 –

5,08 (m, 2H, Hi); 4,55 (s, 2H, Hb); 4,05 (sl, 2H, Hd ou Hf); 3,95 – 3,88 (m, 1H, Hd ou Hf);

3,45 (dd,2J 9,5Hz, 3J 4,0 Hz, 1H, Hc ou Hc’); 3,38 (dd, 2J 9,5Hz, 3J 7,0 Hz, 1H, Hc ou

Hc’); 3,29 (sl, 1H, Hj ou Hk); 3,21 (sl, 1H, Hj ou Hk); 2,24 (t, 3J 6,9 Hz, 2H, He); 1,62 –

1,50 (m, 2H, Hg). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 137,7; 134,4; 128,3; 127,7; 127,6; 117,8; 74,3; 73,4; 71,2;

71,1; 42,3; 38,7.

Rf: 0,29 (hexano/EtOAc/Et3N 7,5:7,5:1)


EMAR (IE, 70 eV): m/z 236,14081 (valor calculado para C14H20O3 m/z 236, 14125)

61

Anti-16 :

IV (filme): 3406; 3066; 3030; 2976; 2912; 2860; 1641; 1496; 1454; 1435; 1363; 1311;

12.05; 1093; 1076; 1028; 997; 914; 833; 739; 698 cm-1


5,09 (m, 2H, Hi); 4,55 (s, 2H Hb); 4,51 (sl, 2H, Hd ou Hf); 4,14 (sl, 1H, Hd ou Hf); 3,50

(dd,2J 9,5Hz, 3J 3,7 Hz, 1H, Hc ou Hc’); 3,40 (dd, 2J 9,5Hz, 3J 7,7 Hz, 1H, Hc ou Hc’);

2,87 (sl, 1H, Hj ou Hk); 2,57 (sl, 1H, Hj ou Hk); 2,28 – 2,18 (m, 2H, He); 1,70 – 1,50 (m,

2H, Hg). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 137,7; 134,5; 128,3; 127,7; 127,6; 117,9; 74,4; 73,3; 67,9;

67,8; 42,2; 38,7.

Rf: 0,24 (hexano/EtOAc/Et3N 1,5:1,5:02)

CG/Tr (min): 11,05 (100°C por 1 min, 10°C min-1, 250 °C por 20 min).

EMAR (IE, 70 eV): m/z 236,14073 (valor calculado para C14H20O3 m/z 236, 14125)

5.2.8. Preparação do sin e do anti-1-O-benzil-2,4-O,O-isopropilideno-1,2,4-

trihidroxi-hept-6-eno, sin-(31) e anti-(31).

OO O

a cd f

e g

h

i

j k

HHb b'

A um balão contendo o diol sin-17 ou anti-17 (21 mg; 0.09 mmol) em 0.6 mL de

acetona seca adicionou-se 0.6 mL de 2,2-dimetoxipropano e uma ponta de espátula

de CSA. Após 2h de reação a mistura foi diluída em CHCl3 (2 mL) e tratada com uma

solução saturada de NaHCO3 (1mL). . A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (3 x 3 mL)

e os extratos orgânicos foram reunidos, secos sob MaSO4 e concentrados a vácuo. O

produto bruto de reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica flash

dopada com Et3N utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.

Produto Final sin-31 ou anti-31: 22 mg; 0.080 mmol

Rendimento: 90 %

62

Sin-31

IV (filme): 3072; 2981; 2920; 2866; 1722; 1639; 1603; 1456; 1379; 1263; 1200; 1111;

1024; 912; 742 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 – 7,24 (m, 5H, Ha); 5,79 (ddt, 3J 6,9 Hz, 9,9 Hz e

17,2 Hz; 1H, Hh); 5,11 – 5,03 (m, 2H, Hi); 4,60 (d, 2J 12.,1Hz, 1H, Hb ou Hb’); 4.53 (d, 2J

12,1Hz, 1H, Hb ou Hb’); 4,12 – 4,03 (m, 1H, Hd ou Hf); 3,94 – 3,85 (m, 1H, Hd ou Hf);

3,50 (dd, 2J 9.9 Hz, 3J 5,9 Hz, 1H, Hc ou Hc’); 3,37 (dd, 2J 9,9 Hz, 3J 4,8 Hz, 1H, Hc ou

Hc’); 2,36 – 2,27 (m, 1H, Hg ou Hg’); 2,20 – 2,10 (m, 1H, Hg ou Hg’); 1,55 (dt, 3J 2,6 Hz, 2J

12,8 Hz 2H, He); 1,46 (s, 3H, Hi ou Hk); 1,42 (s, 3H, Hl ou Hk). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 138,1; 134,0; 128,2; 127,6; 127,5 ; 117,1; 98,6; 73,7;

73,4; 68,5; 68,3 ;40,9; 33,4; 30,2; 19,9.



EMAR (IE, 70 eV): m/z 276,17022 (valor calculado para C17H24O3 m/z 276,17255)

Anti-31

IV (filme): 3070; 3030; 2989; 2937; 2910; 2864; 1714; 1666; 1641; 1452; 1379; 1263;

1200; 1111; 1026; 995; 912; 751; 698 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 – 7,24 (m, 5H, Ha); 5,79 (ddt, 3J 7,0 Hz, 10,3 Hz e

17,3 Hz; 1H, Hh); 5,12 – 5,03 (m, 2H, Hi); 4,62 (d, 2J 12,1Hz, 1H, Hb ou Hb’); 4,54 (d, 2J

12,1Hz, 1H, Hb ou Hb’); 4,10 – 4,01 (m, 1H, Hd ou Hf); 3,91 – 3,82 (m, 1H, Hd ou Hf);

3,53 – 3,38 (m, 1H, Hc); 2,36 – 2,14 (m, 2H, Hg); 1,70 – 1,46 (m, 2H, He); 1,39 (s, 3H, Hi

ou Hk); 1,37 (s, 3H, Hl ou Hk). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 138,2; 134,2; 128,2; 127,6; 127,5 ; 116,8; 100,3; 73,3;

72,7; 66,3; 66,2 ;40,2; 34,2; 25,0.



EMAR (IE, 70 eV): m/z 276,17072 (valor calculado para C17H24O3 m/z 276,17255)

63

5.2.9. Preparação do 4-alil-6-[(benziloxi)metil]-1,3-dioxan-2-ona, (+)-32.

OO O

O

a b c d fe g

h

i

A uma solução do diol (+)-17 (49 mg; 0.21 mmol) em 0.7 mL CH2Cl2 seco e

piridina seca (0.12 mL;1.47 mmol), resfriada a –70 °C canulou-se uma solução de

trisfogênio (33) (37 mg; 0.12 mmol) em 0.5 mL de CH2Cl2 seco. Rapidamente, trocou-se

o septo do balão por uma tampa de vidro e levou-se a temperatura da reação a ta. A

reação incolor tornou-se amarelada em 20 min e após este período observou-se o

consumo do material de partida através de análise por CCD. A reação diluída em

CH2Cl2 (2 mL) e tratada com 2 mL de uma solução saturada de NH4Cl. A fase aquosa

foi extraída com CH2Cl2 (3 x 4 mL) e os extratos orgânicos foram reunidos, secos sob

MgSO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto de reação foi purificado por

cromatografia em coluna de sílica flash uilizando-se CH2Cl2/MeOH 19:1 como eluente.


Rendimento: 69 %

IV (filme): 3080; 3030; 2925; 2864; 1743; 1643; 1496; 1450; 1385; 1412; 1255; 1219;

1192; 1117; 1026; 920; 802; 741; 700 cm-1


5,14 (m, 2H, Hi); 4,68 – 4,57 (m, 1H, Hd ou Hf); 4,56 (s,2H, Hb); 4,55 – 4,32 (m, 1H, Hd

ou Hf ); 3,67 (dd, 2J 4,4 Hz, 3J 2,0 Hz, 1H, Hc ou Hc’); 3,62 (dd, 2J 4,4 Hz, 3J 3,3 Hz, 1H,

Hc ou Hc’); 2,59 – 2,32 (m, 1H, He); 2,18 – 1,70 (m, 2H, Hg). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3): δ 148,9; 148,8; 137,4; 137,2; 131,5; 131,2; 128,5; 128,4;

128,0; 127,9; 127,7; 127,7; 119,5; 77,7; 77,4; 75,6; 74,9; 73,7; 73,6; 70,8; 70,6; 39,3;

38,9; 29,1; 27,4.

Rf: 0,65 (CH2Cl2/MeOH 9.5:0.5)


64

5.2.10. Preparação de anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi) hept-6-eno,

anti-(37).

OPO OP

a b cd

gf

h

ie

* *

P=TBS

O diol anti-17 (104 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em 4 mL de CH2Cl2 seco. Foi

adicionado à solução 0,34 mL de 2,6-lutidina (311 mg, 2,90 mmol) e a mesma foi

resfriada a 0°C com o auxílio de um banho de gelo. O reagente TBSOTf (0,2 mL, 0,88

mmol) foi então lentamente adicionado à solução a qual foi mantida sob agitação a ta

por 12 h. A mistura reacional foi então diluída em CH2Cl2 e H2O. A fase aquosa foi

extraída com diclorometano (3 x 8 mL). Os extratos orgânicos foram reunidos, secos

sob Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto de reação foi purificado

por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se hexano/EtOAc 18:1 como

eluente.

Produto Final anti-37: 190 mg, 0,41 mmol

Rendimento: 88 %.

IV (filme): 2954, 2929, 1893, 2856, 1472, 1361, 1253, 1099, 1004, 913, 834, 774, 734,

697 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CdCl3): δ 7,35 – 7,29 (m, 5H, Ha); 5,86 – 5,74 (m, 1H, Hh); 5,07 –

5,02 (m, 2H, Hi); 4,52 (s, 2H, Hb); 4,00 – 3,86 (m, 2H, Hd e Hf); 3,44 – 3,35 (m, 2H, Hc);

2,27 – 2,23 (m, 2H, Hg); 1,65 – 1,61 (m, 2H, Hc); 0,89 – 0,88 (m, Ht-Bu); 0,08- 0,06 (m,

HSiCH). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 138,45; 134,96; 128,24; 127,53; 127,40; 116,92; 75,41;

73,12; 69,49; 44,40; 42,72; 42,65; 25,94; 25,91; 25,70; 18,09; -2,96; -3,95; -4,00; -4,30;

-4,58.

Rf: 0,38 (Hexano/EtOAc 18:1)

CG / Tr (min): 15,8 (100°C por 1 min, 10°C/min; 250°C por 20 min)

65

5.2.11. Preparação sin-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-hept-6-eno, sin-

(37).

OPO OP

a b cd

gf

h

ie

* *

P=TBS

A uma balão sob atmosfera inerte adicionou-se o sin-17 (56 mg, 0.24 mmol), 2

mL de CH2Cl2 seco e 0.2 mL de 2,6-lutidina (180 mg, 1.68 mmol). Essa mistura foi

resfriada a 0°C com o auxílio de um banho de gelo e água e então adcionou-se 0.12 mL

de TBSOTf (180 mg, 1.68 mmol). A mistura foi mantida sob agitação a ta por 18h e

então diluída em CH2Cl2 (4 mL) e H2O (2 mL). A fase aquosa foi extraída com

diclorometano (3 x 4 mL). Os extratos orgânicos foram reunidos, secos sob Na2SO4,

filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto de reação foi purificado por

cromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se hexano/EtOAc 18:1 como eluente.

Produto Final sin-37: 102 mg, 0.22 mmol

Rendimento: 86 %

IV (filme): 2954, 2929, 1893, 2856, 1472, 1361, 1253, 1099, 1004, 913, 834, 774, 734,

697 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CdCl3): δ 7,35 – 7,29 (m, 5H, Ha); 5,86 – 5,74 (m, 1H, Hh); 5,07 –

5,02 (m, 2H, Hi); 4,52 (s, 2H, Hb);4,00 – 3,86 (m, 2H, Hd e Hf);3,44 – 3,35 (m, 2H,

Hc);2,27 – 2,23 (m, 2H, Hg);1,65 – 1,61 (m, 2H, Hc);0,89 – 0,88 (m, Ht-Bu);0,08- 0,06 (m,

HSiCH). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 138,45; 134,96; 128,24; 127,53; 127,40; 116,92; 75,41;

73,12; 69,49; 44,40; 42,72; 42,65; 25,94; 25,91; 25,70; 18,09; -2,96; -3,95; -4,00; -4,30;

-4,58.


CG / Tr (min): 15,8 (100°C por 1 min, 10°C/min; 250°C por 20 min)

66

5.2.12. Preparação anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-hexanal, anti-

(38).

OPO OP

Ha b cd

gf h

e

O* *

P=TBS

O alceno anti-37 (189 mg, 0.41 mmol) foi dissolvido em 3 mL de 1,4-dioxana e 1

mL de H2O destilada. Adicionou-se à solução 2,6-lutidina (0.1 mL, 0.8 mmol) e 30 µL de

uma solução de OsO4 67 mg/mL em H2O ( 2 mg, 0.01 mmol). Após 5 min, adicionou-se

rapidamente NaIO4 (348 mg, 1.63 mmol) previamente macerado. Após 5h de reação a

mistura foi diluída em CH2Cl2 (7 mL) e H2O (4 mL). A fase aquosa foi extraída com

CH2Cl2 (3 x 8 mL), os extratos orgânicos foram reunidos, secos sob MaSO4 e

concentrados a vácuo. O material bruto de reação foi purificado por cromatografia em

coluna de sílica flash utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.

Produto Final anti-(38): 150 mg, 0.32 mmol

Rendimento: 97%

IV (filme): 3023, 2954, 2925, 2891, 2852, 2713, 1732, 1468, 1363, 1254, 1103, 1007,

835, 808, 775, 737, 679 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,83 – 9,79 (m, 1H, Hh); 7,58 – 7,29 (m, 5H, Ha); 4,52 (s,

2H, Hb); 4,40 – 4,32 (m, 1H, Hd ou Hf); 3,98 – 3,91 (m, 1H, Hd ou Hf); 3,46 – 3,36 (m, 2H,

Hc); 2,62 (ddd, 2J 15,7, 3J 5,1 e 2,2, 1H, He ou He’); 2,53 (ddd, 2J 15,7, 3J 6,3 e 2,9, 1H,

He e He’); 1,93 – 1,65 (m, 2H, Hg); 0,89 (s, HtBu), 0,88 (s, HtBu); 0,10 – 0,07 (m, Hi). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 202,02; 138,19; 128,31; 127,58; 75,01; 73,26; 69,25;

66,06; 51,70; 43,70; 29,69; 25,89; 25,76; 18,14; 17,95; -4,09; -4,02; -4,42; -4,59.


CG/ Tr (min): 13,6 (100ºC por 1 min, 10°C/min, 250°C por 20 min

67

5.2.13. Preparação anti-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-hexanal sin-

(38).

OPO OP

Ha b cd

gf h

e

O* *

P=TBS

O alceno sin-37 (910 mg, 1.96 mmol) foi dissolvido em 15 mL de 1,4-dioxana e 5

mL de H2O destilada. Adicionou-se à solução 2,6-lutidina (0.5 mL, 3.9 mmol) e 0.2 mL

de uma solução de OsO4 62.5 mg/mL em H2O ( 10 mg, 0.04 mmol). Após 5 min,

adicionou-se rapidamente NaIO4 (1.675 g, 7.832 mmol) previamente macerado. Após

5h de reação a mistura foi diluída em CH2Cl2 (25 mL) e H2O (8 mL). A fase aquosa foi

extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL), os extratos orgânicos foram reunidos, secos sob

MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto de reação foi purificado por

cromatografia em coluna de sílica flash utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.

Produto Final sin-38: 870 mg, 1.86 mmol

Rendimento: 95 %

IV (filme): 2954, 2929, 2887, 2856, 2713, 1726, 1471, 1454, 1361, 1254, 1101, 1057,

1030, 1005, 835, 808, 775, 735, 696 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,80 (dd, 3J 2,9 e 1,8 Hz, 1H, Hh); 7,38 – 7,29 (m, 5H, Ha);

4,53 (s, 2H, Hb); 3,94 – 3,86 (m, 1H, Hd ou Hf); 3,90 (qt, 1H, Hd ou Hf); 3,45 – 3,36 (m,

2H, Hc); 2,60 (ddd, 2J 15,6, 3J 4,4 e 2,2, 1H, Hg ou Hg’); 2,52 (ddd, 2J 15,6, 3J 7,0 e 2,9,

1H, Hg e Hg’); 1,77 (m, 2H, He); 0,90 – 0,88 (m, 18H, HtBu); 0,07 – 0,06 (m, 12H, SiMe).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 201,94; 138,11; 128,24; 127,55; 127,50; 74,67; 73,36;

68,75; 65,55; 50,58; 42,88; 25,95; 25,84; 18,20; -4,06; -4,22; -4,59; -4,64.


CG/ Tr (min): 4,5 (200ºC por 1 min, 10°C/min, 250°C por 20 min)

68

5.2.14. Preparação 2,4-anti-(+)-1-benziloxi-2,4-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-oct-8-en-

6-ol, 2,4-anti-(+)-(15).

5.2.14.1. Aliltri-n-butilestanho (22) e BF3.Et2O

OPO OP

a b cd

gf h

e

OH

i j k

l

* *

P=TBS

O aldeído anti-38 (137 mg, 0.29 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 seco (3 mL) e a

solução foi resfriada a -42°C com o auxílio de um banho de acetonitrila e gelo seco.

Adicionou-se BF3.Et2O (40 µL, 0.29 mmol) à solução e então aliltri-n-butilestanho (23).

Após 30 min a reação foi diluída em CH2Cl2 (3mL) e lavada com H2O (3mL). A fase

aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 6 ml) e os extratos orgânicos foram reunidos,

secos sob MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto de reação foi purificado por


Produto Final 2,4-anti-(+)-(15): 140 mg, 0.28 mmol

Rendimento: 94 % e 2.1:1 r.d.

IV (filme): 3480, 2953, 2928, 2856, 1640, 1466, 1363, 1254, 1102, 1004, 913, 835, 776,

737, 698 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,38 – 7,29 (m, 5H, Ha); 5,91 – 5,76 (m, 1H, Hj); 5,14 –

5,09 (m, 2H, Hk); 4,53 (s, 1H, Hb); 4,49 – 3,77 (m, 4H, Hd, Hf, Hh, Hl); 3,41 – 3,38 (m, 2H,

Hc); 1,94 – 1,51 (m, 2H, Hc e Hg); 1,28 (t, 3J 7 Hz, 2H, Hi); 0,99 – 0,89 (m, HtBu); 0,69 –

0,03 (H, HSiCH).

13131313CCCC----RMN (75 MHz, CDClRMN (75 MHz, CDClRMN (75 MHz, CDClRMN (75 MHz, CDCl3333):):):): δ 138,2; 135,0; 134,9; 128,3; 127,6; 127,5; 117,5; 117,3;

75,0; 74,9; 73,3; 70,6; 69,8; 69,5; 69,6; 67,8; 44,3; 43,9; 42,3; 42,2; 42,1; 41,9; 29,7;

25,9; 25,8; 18,1; 17,9; -3,9; -4,1; -4,2; -4,5; -4,6; -4.6.


CG / Tr (min): 8,7 (200ºC por 1 min, 10°C/min, 250°C por 20 min)

69

5.2.14.2. Brometo de alilmagnésio em Et2O

A uma balão previamente flambando e sob atmosfera inerte adicionou-se o

aldeído anti-38 (15 mg, 0.03 mg), 2 mL de Et2O previamente seco e 0.04 mL solução

de brometo de alilmagnésio 1 M em Et2O (0.38 mmol). A mistura reacional foi mantida

sob intensa agitação por 1h. Após este período adicionou-se à solução 4 mL de CH2Cl2

e 2 mL de salmoura. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 4mL) e os extratos

orgânicos foram reuinidos, secos sob MgSO4, filtrados e concentrados vácuo. O

material bruto de reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel

utilizando-se hexano/EtOAc 9:1 como eluente.


Rendimento: 25 %

5.2.14.3. Brometo de Índio metálico e brometo de alila

A um balão contendo In0 (6 mg, 0.048 mmol) e THF/H2O 50% (0.4 mL)

adicionou-se brometo de alila (4 µL, 0.048 mmol). Após 5 minutos transferiu-se essa

mistura reacional a um balão contendo o aldeído anti-38 (16 mg, 0.03 mmol). Após 30

minutos de reação, a mistura foi diluída em EtOAc (2 mL) e H2O (1 mL) mantida sob

agitação por 1h. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 2 mL) e os extratos

orgânicos foram reunidos, secos sob MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto

de reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica flash utilizando-se

hexano/EtOAc 9:1 como eluente.


Rendimento: 63 %, 1:1 r.d.

70

5.2.15. Preparação do 2,4-sin-(+)-8-benziloxi-6,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-oct-1-

em-4-ol, 2,4-sin-(+)-15.

OPO OP OH

a b cd

gf h

e i j k

l

* *

P=TBS

O aldeído sin-38 (870 mg, 1.86 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 seco (20 mL) e a

solução foi resfriada a -42°C com o auxílio de um banho de acetonitrila e gelo seco.

Adicionou-se BF3.Et2O (0.25 mL, 1.86 mmol) à solução e então aliltri-n-butilestanho.

Após 1,5 h a reação foi diluída em CH2Cl2 (5mL) e lavada com H2O (10mL). A fase

aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 ml) e os extratos orgânicos foram reunidos,

secos sob MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto de reação foi purificado por


Produto Final 2,4-sin-(+)-15: 769 mg, 1.51 mmol

Rendimento: 81 %, 2:1 r.d.

IV (filme): 3491, 3066, 3030, 2956, 2929, 2897, 2856, 1728, 1641, 1471, 1464, 1410,

1387, 1361, 1101, 1028, 1005, 937, 914, 837, 808, 775, 735, 698, 667 cm-1


5,08 (m, 2H, Hk); 5,52 (s, 2H, Hb); 4,27 – 4,21 (m, 1H, Hh); 4,19 – 4,02 (m, 1H, Hd); 3,88

– 3,76 (m, 1H, Hf); 3,54 – 3,31 (m, 2H, Hc); 2,33 – 2,13 (m, 1H, Hi); 1,96 – 1,64 (m, 1H,

Hi’); 1,49 – 1,32 (m, 2H, Hg); 1,27 – 1,02 (m, 2H, He); 0,94 – 0,89 (m, 18H, HSitBu); 0,13

– 0,05 (m, 12H, SiMe). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ138,2; 138,1; 138,0; 134,9; 128,3; 128,2; 127,6; 127,6;

127,5; 117,4; 117,3; 75,1; 75,0; 73,3; 73,3; 70,7; 70,5; 69,0; 68,9; 68,8; 67,6; 73,7; 72,

3; 42,2; 41,9; 70,8; 40,0; 25,8; 25,8; -4,0; -4,1; -4,2; -4,6; -4,7; -4,8; -4,9.



71

5.2.16. Preparação [9-benziloxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-1-em-4-il]

acrilato, 2,4-anti-(39).

OPO OP

a b cd

gf h

e

O

i j k

l

O

m

P=TBS

* *

Uma solução do álcool 2,4-anti-(+)-15 (110 mg, 0.22 mmol) em CH2Cl2 seco (0.5

mL) foi resfriada a 0°C com o auxílio de um banho de gelo e água. Adicionou-se à

solução o cloreto de acriloíla (32 µL, 0.389 mmol) e em seguida a base Et3N (0.1 mL,

0.778 mmol). A reação foi mantida sob agitação por 1h e então diluída em CH2Cl2 (2mL)

e H2O (1 mL). A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 2 mL) e os extratos orgânicos

foram reunidos, secos sob MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto de reação

foi purificado por cromatografia em coluna de sílica flash utilizando-se hexano/EtOAc

4:1 como eluente.

Produto Final 2,4-sin-(+)-15: 92 mg, 0.16 mmol

Rendimento: 75 %

IV (filme): 3076, 3030, 2952, 2929, 2856, 2893, 1726, 1462, 1406, 1387, 1362, 1255,

1192, 1101, 1047, 1005, 968, 918, 835, 808, 775, 734, 698 cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ�7.34 – 7.29 (m, 5H), 6.42 – 6.32 (m, 1H), 6.13 – 6.01 (m,

1H), 5.83 – 5.69 (m, 2H), 5.10 – 5.05 (m, 2H), 4.57 – 4.48 (m, 2H), 4.15 – 3.84 (m, 2H),

3.43 – 3.32 (m, 2H), 2.41 – 2.32 (m, 2H), 2.06 – 1.54 (m, 7H), 0.90 – 0.86 (m, 18H), 0.09

- -0.01 (m, 12H).

Rf: (Hexano/EtOAc 9:1)

CG / Tr (min): 10.67 (200ºC por 1 min, 10°C/min, 250°C por 20 min)

72

5.2.17. Preparação [9-benziloxi-6,8-bis(terc-butyldimetilsililoxi)-non-1-em-4-il]

acrilato, 2,4-sin-(39).

OOP OP O

O

a b cd

gf h

e i j k

lm

* *

P=TBS

Uma solução do álcool 2,4-sin-(+)-15 (720 mg, 1.415 mmol) em CH2Cl2 seco (2

mL) foi resfriada a 0°C com o auxílio de um banho de gelo e água. Adicionou-se à

solução o cloreto de acriloila (0,2 mL, 2,547 mmol) e em seguida a base Et3N (0,7 mL,

5,094 mmol). A reação foi mantida sob agitação por 1h e então diluída em CH2Cl2 (2mL)

e H2O (1 mL). A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 mL) e os extratos orgânicos

foram reunidos, secos sob MgSO4 e concentrados a vácuo. O material bruto de reação

foi purificado por cromatografia em coluna de sílica flash utilizando-se hexano/EtOAc

4:1 como eluente.

Produto Final 2,4-sin-(39): 583 mg, 1,04 mmol

Rendimento: 73 %

IV (filme): 3078, 3030, 2956, 2954, 2927, 2893, 2856, 1726, 1637, 1620, 1471, 1462,

1406, 1387, 1361, 1296, 1255, 1192, 1097, 1065, 1047, 1005, 984, 970, 939, 918, 837,

808, 775, 735, 698, 678 cm-1

cm-1

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 – 7.29 (m, 5H, Ha); 6.42 – 6.32 (m, 1H, Hm); 6.13 –

6.01 (m, 1H, Hm’); 5.83 – 5.12 (m, 2H, Hj e Hl); 5.10 – 5.05 (m, 3H, Hk e Hh); 4.52 – 4.50

(m, 2H, Hb); 3.96 – 3.83 (m, 2H, Hd e Hf); 3.43 – 3.32 (m, 2H, Hc); 2.40 – 2.34 (m, 2H,

Hi); 2.32 – 1.62 (m, 4H, H2 e Hg); 0.89 – 0.88 (m, 18H, HtBu); 0.08 – -0.12 (m, 12H,

SiMe). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 165.76, 165.45, 138.50, 138.30, 133.52, 133.37, 130.32,

128.87, 128.78, 128.31, 128.23, 127.61, 127.56, 127.53, 127.38, 117.90, 75.14, 74.92,

73.32, 73.19, 70.96, 70.64, 68.95, 68.74, 66.53, 65.83, 43.66, 42.20, 40.91, 40.79,

39.03, 25.91, 25.85, 18.04, 17.93, -4.11, -4.14, -4.25, -4.44, -4.53, -4.67, -4.78, -4.88.

Rf: 0.55 (Hexano/EtOAc 9:1)

CG / Tr (min): 11.53 (200ºC por 1 min, 10°C/min, 250°C por 20 min)

73

EMAR (70 eV): m/z 562.32829

5.2.18. Preparação da 2’,4’-sin-5-[6-(benziloxi)-2,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)

pentil]-5,6-dihidropira-2-ona, 2’,4’-sin-(+)-14.

OPO OP O

O

a b cd

gf he i j

k

P=TBS

* *

A uma solução do éster 2,4-sin-39 (583 mg, 0.66 mmol) em 130 mL de CH2Cl2

seco adicionou-se o catalisador de Grubbs de 1ª geração (583 mg, 1.04 mmol). A

mistura reacional de cor roxa foi mantida sob refluxo e após 2.5h tornou-se marron. O

solvente foi evaporado e o material bruto de reação foi purificado por cromatografia em

coluna de sílica flash utilizando-se hexano/EtOAc 4:1 como eluente.

Produto final 2’,4’-sin-(+)-14: 458 mg, 0.86 mmol

Rendimento: 83 %

IV (filme): 3062, 3049, 2952, 2927, 2856, 2887, 1734, 1471, 1462, 1387, 1361, 1252,

1107, 1061, 1032, 1005, 837, 775, 737, 698, 663 cm-1


6,00 (m, 1H, Hk); 4,64 – 4,49 (m, 3H, Hb e Hh); 4,22 – 4,05 (m, 1H, Hd); 3,97 – 3,88 (m,

1H, Hf); 3,45 – 3,35 (m, 2H, Hc); 2,41 – 2,26 (m, 2H, Hi); 2,08 – 1,99 (m, 2H, Hg); 1,76 –

1,72 (m, 2H, Hl); 0,90 – 0,88 (m, 18H, HtBu); 0,10 – 0,05 (m, 12H, SiMe). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 164,14; 163,90; 144,86; 144,70; 138,24; 128,21; 127,55;

127,45; 127,40; 121,51; 76,58; 74,86; 74,48; 73,34; 73,26; 68,55; 65,04; 43,46; 42,68;

42,00; 41,62; 30,16; 29,89; 25,97; 25,91; 25,76; 18,22; 18,14; 18,07; -4,01; -4,09; -4,14;

-4,21; -4,45; -4,50; -4,59.



EMAR (70 eV): m/z 534,31340

74

6. Espectros

5.251.00

2.142.29

2.48

ppm-0123456789

Figura 22: Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) do composto 18.

ppm708090100110120130140

Figura 23: Espectro de 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) do composto 18.

BnO

BnO

75

Figura 24: Espectro de IV do composto 18.

0.000.00

0.000.00

ppm-8-7-6-5-4-3-2-1-012

Figura 25: Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) do composto 19.

BnO

BnOH

O

76

ppm20406080100120140160180200

Figura 26: Espetro de 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) do composto 19.

BnOH

O

Figura 27: Espetro de IV do composto 19.

BnOH

O

77

5.331.00

2.102.28

1.112.38

3.72

ppm-012345678

Figura 28: Espectro de 1H-RMN (75 MHz, CDCl3)do composto (S)-17.

ppm405060708090100110120130140150

Figura 29: Espectro de 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) do composto (S)-17.

BnOOH

BnOOH

78

1.968.95

1.671.87

1.992.90

2.142.00

0.00

ppm-1-012345678910

Figura 31: Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) do composto (2S,2’R)-25.

BnOO

CF3

O

OMePh

Figura 30: Espectro de IV do composto (S)-17.

BnOOH

79

ppm020406080100120140160

Figura 33: Espectro de IV do composto (2S, 2R)-25.

BnOO

CF3

O

OMePh

Figura 32: Espectro de 13C-RMN (75 MHz CDCl3) do composto (2S, 2R)-25.

BnOO

CF3

O

OMePh

80

5.071.00

1.982.20

2.183.28

7.442.55

ppm-0123456789

Figura 34: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto 26.

ppm30405060708090100110120130140150160

Figura 35: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto 26.

BnOOMEM

BnOOMEM

81


1.005.00

1.863.19

8.882.35

2.76

ppm-2-1012345678910

Figura 37: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto 27.

BnOOMEM

CHO

BnOOMEM

82

ppm20406080100120140160180200220

Figura 38: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto 27.


BnOOMEM

CHO

BnOOMEM

CHO

83

5.281.00

2.152.30

2.332.58

2.132.51

3.48

ppm-1-012345678

Figura 40: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto anti-16.

ppm405060708090100110120130140150160

Figura 41: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto anti-16.

BnOOH OH

* *

BnOOH OH

* *

84

Figura 43: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto sin-16.

Figura 42: Espectro de IV do composto anti-16.

BnOOH OH

* *

BnOOH OH

* *

85

ppm30405060708090100110120130140150160

Figura 44: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto sin-16.

Figura 45: Espec

Figura 45: Espectro de IV do composto sin-16.

BnOOH OH

* *

BnOOH OH

* *

86

4.811.00

2.074.56

2.672.46

ppm-0123456789

Figura 46: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto (+)-32.

Figura 47: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto (+)-32.

BnOO O

O

BnOO O

O

87

5.341.00

2.182.33

2.482.53

2.7113.46

ppm-012345678910

Figura 49: Espectro de 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) do composto anti-31.

Figura 48: Espectro de IV do composto (+)-32.

BnOO O

O

BnOO O

* *

88

ppm020406080100120140160


BnOO O

* *


BnOO O

* *

89

4.551.00

1.872.03

2.172.25

2.178.82

ppm-0123456789


ppm20406080100120140160

Figura 53: Espectro de 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) do composto sin-31.

BnOO O

* *

BnOO O

* *

90

7.171.00

2.382.44

2.422.52

2.454.19

27.2319.53

ppm-1-012345678


BnOO OTBS TBS

* *


BnOO O

* *

91

ppm020406080100120140



BnOO OTBS TBS

* *

BnOO OTBS TBS

* *

92

7.571.00

1.971.88

1.982.15

1.3611.10

5.7921.98

16.83

ppm-1-012345678


ppm020406080100120140160180200


BnOO OTBS TBS

* *

BnOO OTBS TBS

* *

93

1.005.50

3.021.24

2.022.21

3.612.13

21.7313.67

ppm-1-01234567891011


BnOO OTBS TBS

CHO* *


BnOO OTBS TBS

* *

94

ppm20406080100120140160180200

Figura 62: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CdCl3) do composto anti-38.

Figura 63: Espectro de IV do composto anti-38

BnOO OTBS TBS

CHO* *

BnOO OTBS TBS

CHO* *

95

1.005.94

2.941.06

2.171.87

5.0923.19

20.97

ppm-1-01234567891011


ppm020406080100120140160180200


BnO CHOO OTBS TBS

* *

BnO CHOO OTBS TBS

* *

96

5.621.00

2.092.09

3.873.12

2.885.31

3.5323.52

17.10

ppm-012345678

Figura 67: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-15.

BnOTBSO OTBSOH

* *


BnO CHOO OTBS TBS

* *

97

ppm020406080100120140

Figura 68: Espectro de 13C-RMN (300MHz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-15.

Figura 69: Espectro de IV do composto 2,4-anti-(+)-15.

BnOTBSO OTBSOH

* *

BnOTBSO OTBSOH

* *

98

5.081.00

1.811.77

1.010.93

1.060.91

1.942.01

5.245.08

20.0413.28

ppm-012345678

Figura 70: Espectro de IV do composto 2,4-sin-(+)-15.

ppm020406080100120140

Figura 71: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto 2,4-sin-(+)-15.

BnOO OTBS TBSOH

* *

BnOO OTBS TBSOH

* *

99

5.000.98

0.921.96

2.992.00

1.982.01

2.294.89

22.5212.70

ppm-012345678

Figura 73: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-39.


BnOO OTBS TBSOH

* *

BnOOTBSOTBSO

O

* *

100

ppm020406080100120140160

Figura 74: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto 2,4-anti-(+)-39.

Figura 75: Espectro de IV do composto 2,4-anti-(+)-39.

BnOOTBSOTBSO

O

* *

BnOOTBSOTBSO

O

* *

101

5.120.99

0.861.77

2.702.00

2.102.11

1.935.97

16.7911.34

ppm-012345678

Figura 76: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto 2,4-sin-(+)-39.

ppm020406080100120140160180

Figura 77: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto 2,4-sin-(+)-39.

BnOO OTBS TBSO

O

* *

BnOO OTBS TBSO

O

* *

102

3.151.00

0.861.77

1.611.48

4.5512.72

10.53

ppm-0123456789

Figura 79: Espectro de 1H-RMN (300MHz, CDCl3) do composto 2’,4’-sin-(+)-14.

BnOO OTBS TBSO

O

* *


BnOO OTBS TBSO

O

* *

103

ppm020406080100120140160180

Figura 80: Espectro de 13C-RMN (75MHz, CDCl3) do composto 2’,4’-sin-(+)-14.

BnOO OTBS TBSO

O

* *

Figura 81: Espectro de IV do composto 2’,4’-sin-(14).

BnOO OTBS TBSO

O

* *

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Disserta..o de Mestrado - Mayra - UNICAMPbiq.iqm.unicamp.br/arquivos/teses/vtls000433623.pdf · desde os meus primeiros anos na universidade até a conclusão de meu mestrado. Com