DOENÇAS GENÉTICAS

Distúrbios cromossômicos

Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)

Distúrbios Multifatoriais

Distúrbios Oligogênicos e poligênicos Distúrbios Mitocôndriais

Classificação das Doenças Genéticas

Doenças complexas: o conceito de susceptibilidade

GENÉTICA

AMBIENTE

Sem doença Normal

ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADEGÉNETICA DOENÇA

ELEVADA INFLUÊNCIA DO AMBIENTE

DOENÇA

fatoresambientais

genéticos

fatores

ambientais

genéticos

Existe um “continuum” entre doenças mendelianas e doenças complexas?

A posição de uma patologia em questão “continuum” depende

de três variáveis principais:

- existência ao menos de um locus gênico principal

- número de loci envolvidos

- influência do ambiente

Doenças monogênicas

Doenças oligogênicas

Doenças complexas

° °

características quantitativas e multifatoriais herdadas

• CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS POLIGÊNICAS: MUITOS GENES ENVOLVIDOS, CADA UM COM POUCO IMPACTO SOBRE O FENÓTIPO

• CARACTERÍSTICA OU DOENÇAS MULTIFATORIAS: INTERAÇÃO DE FATORES AMBIENTAIS COM VÁRIOS GENES

• CARACTERÍSTICA POLIGÊNICAS: SÃO QUANTITATIVAS (e não qualitativa) E SÃO DISTRIBUÍDAS DE MODO CONTINUO DENTRO DA POPULAÇÃO (DISTRIBUIÇÃO NORMAL E GAUSSIANA)

• EXEMPLO: ALTURA E PRESSÃO ARTERIAL

GENES ENVOLVIDOS NAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS

• Cada único gene tem pouca penetrância, expressividade variável e pouco impacto sobre o fenótipo

• Com exceção das doenças poligênicas hereditárias ou oligogênicas , os fatores “ambientais” possuem um papel fundamental no surgimento de um fenótipo patológico

°

° °

°

1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal

2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais

3. Correlação e Concordância

4. Herdabilidade

5. Lei da Regressão Filial

6. Risco de Recorrência

1. Distribuição populacional da característica em forma de curva

normal

1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal

2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores

ambientais

2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais

3. Correlação e Concordância

3. Correlação e Concordância

4. Herdabilidade

4. Herdabilidade

6. Risco de Recorrência

6. Risco de Recorrência

Exemplos

A GENÉTICA DO DIABETES• A história de Paolo• O Diabetes Mellito Insulino-Dependente

• A genética das doenças Multifatoriais

• Novos métodos para indagar a componente genética das doenças multifatoriais

O caso de Paolo• Nascido não prematuro, sem histórico clínico até 6 anos.

• Aos 6 anos, um episódio cetoacidósico, internado no hospital foi diagnosticado IDDM.

• Está em terapia insulinica, tendo acompanhamento ambulatorial

• A mãe deseja conhecer os riscos da doença na segunda filha

I

II

III

IV

V

1 EM 2000 INDIVÍDUO CERCA É PORTADOR DE IDDM

1 em cada 20 irmãos mais novos de diabéticos será portador da doença

Genética da IDDMfatores

ambientais

genéticos

Genética da IDDMfatores

ambientais

genéticos

Patient’s related

ANÁLISE DOS COMPONENTES GENÉTICOS DOS CARACTERES MULTIFATORIAIS: ESTUDO DA CONCORDÂNCIA NOS GÊMEOS

Nenhuma diferençanenhuma hereditariedade

Pouca diferençapouca hereditariedade

maior diferençamaior hereditariedade

Concordância dos IDDM em gêmeos

54

14

46

86

monozigótico dizigótico

gêmeos

0

20

40

60

80

100

% d

as d

upla

s

concordante discordante

hereditariedade do diabetes juvenilmedida dos fatores geneticos: a hereditariedade(h 2):

Conc. monozigótico - Conc. dizigótico 1 - concordância dizigótico

(.54 - .14) /(1 - .14) = 46%

h2

h2

°

°

Genetics of complex diseases

Wild type

Variation 1:mutation

Variation 2: polymorphism

healthyMonofactorial disease with some defect

healthy, but the protein could have different functional or biophysical properties: genetic susceptibility

Exposição ao HIV

Infecção

Resistência à infecção

Progressão rápida da AIDS

Ausência da doençapor muito tempo

Genética das doenças comuns

Infecção de HIV

AIDS

Imunidade Natural

respostaespecífica

Entrada do HIV

Células infectadas pelo HIV

O receptor CCR5

Proteína normal Mutação D32’

Frequência do alelo D32

Resistência à infecção pelo HIV

•

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! !! !

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Locus Principal Loci secundárioGenes Moduladores Genes ModuladoresGenes Moduladores Genes Moduladores

374

MBL2

Exons5’UTR

1 3

Introns

Promotor

1 2 4

UTR

3

3’

Sítios polimórficos 5’UTR

11

Códons -52; -54; -575’ UTR

SNPsSingle nucleotide

polymorphism

A T T G C

A G T G C

Oligomerização

Subunidade

Trímero

3x

3x

X

XX

Níveis funcionais menores

1º individuo

2º individuo

Wallis, 2003; Madsen et al, 1994

2002:

2003:

Níveis de MBL altos em períodos de falta de insulina (insulinites)

A insulina pode inibir a concentração de MBL na circulação

MBL pode estar envolvida com complicações renovasculares

2005:

2003:

2005:

2006:

MBL vs Doenças auto-imunes: um modelo imunológico

factors such as viruses and bacterial or environmentaltoxins

379

Logística

Clinica Genética

Imunogenética

MBL2

Materiais e Métodos

Pacientes com diabetes tipo 1

380

Analisar SNPs do MBL2

Traçar o perfi l g e n é t i c o d e Populações

Pop. Afetada Pop. Saudável

Caso x Controle

Comparar as populações de

estudo

Freqüências gênicas

214 x 214

381

Metodologia

EDTA

Extração de

DNA

PacientesDiabéticos do

tipo 1

Amplicon

SNPs

ResultadosPCR

Sergio Santos

Freqüência do MBL2 em pacientes diabéticos tipo 1

382

Idade ao diagnóstico

383

384

“screening”

Diabéticos tipo 1

Análise de SNPs

Perfil Imunogenético

Marcadores de Risco

45 149

T1D 146

Freqüência do MBL2 em pacientes com T1D apresentando outras doenças auto-imune

385

O que encontramos ...

386

MBL2 allele 0 strongly correlated with an augmented risk of developing T1D and AITD (O.R.=3.138; 95% C.I.=1.938-5.097), even greater for the simultaneous presence of T1D, CD and AITD (O.R.= 6.414; 95% C.I.=2.134-21.64).

...

387

Os Finlandeses

Capitulo I

388

389

Alegaram...

• Homogeneidade;• Grupo controle;• Genetic pool foundation efect

390

391

392

Alegaram

Capitulo II

...carta ao editor

Nosso argumentos

• Homogeneidade;• Grupo controle;• Genetic pool foundation efect

393

Freqüências da MBL2 em populações saudáveis

394

395

Limitações

• 34 mil genes qual gene ?

• 1,5 milhões de SNPs Selecionar qual SNP ?

Adicionar fatores ambientais

396

Consórcio em diabetes tipo 1

Microchip

•Centenas de genes•Milhares de SNPs•Milhares de indivíduos

...”63 mil indivíduos, o que representaria um custo superior a 30 milhões de dólares só em DNA chips.”

397

Tratamento Individualizado

Determinarmos os principais marcadores de risco genéticos à infecção

Tratamentos

Individualizados

Generalizados

Justificativa ...

Tumores de mama Esporádico 90%

Hereditário 10%

Genes responsáveis pelo tumor hereditário da mama

BRCA

• BRCA 1 – 17q

• BRCA 2 – 13q12

• BRACATA – 11q

• BRCA 3 – 13q21

• BWSCR1A – 11p15.5

• TP53 gene – 17p

• BRIP1 gene – 17q22

•RB1CC1 gene – 8q11

•RAD51 gene

•1100delC allele of CHEK2 gene

•NCOA3 gene

•ZNF217 gene

•PPM1D gene – 17q

BRCA 1

• BRCA 1 – 17q