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DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS

Avanços patogênicos e terapêuticosMaria do Carmo Friche Passos

Ana Flávia Passos Ramos

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Qual o conceito amplo de DII?

• Qualquer processo inflamatório envolvendo o trato gastrointestinal, seja este agudo, seja crônico

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Como classificar ?

• DII com causa conhecida– Infecções– Parasitoses– Enterocolite– Actínica– Isquemia etc.

• DII com causa não totalmente esclarecida

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Com que freqüência ocorrem as de causa desconhecida ?

• 80% a 90%– Retocolite ulcerativa inespecífica ou idiopática– (RCUI) e doença de Crohn (DC)

• 10% a 20%– colites linfocítica (colono normal)– colite colagênica (colono normal)– bolsite ou pouchitis (inflamação da bolsa ileal

póscolectomia para RCUI)– doença de Behçet – enterocolite eosinofílica (colono normal)

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Quando iniciou o conhecimento destas doenças ?

• RCUI– desde o século XIX

• DC– recebeu esse nome por causa da sua descrição,

em 1932, pelos médicos americanos Crohn, Ginzburg e Oppenheimer

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O que está envolvido na fisiopatogenia das DII ?

a) fatores genéticosb) fatores luminais, relacionados a microbiota

intestinal, seus antígenos e produtos metabólicos, e os antígenos alimentares

c) fatores relacionados à barreira intestinal, incluindo os aspectos referentes à imunidade inata e à permeabilidade intestinal

d) fatores relacionados à imunorregulação, incluindo a imunidade adaptativa ou adquirida.

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O que se sabe sobre os fatores genéticos ?

• Em 1996, os ingleses identificaram locus de suscetibilidade para as duas doenças nos cromossomos 3, 7 e 12

• Os franceses, identificaram um lócus de susceptibilidade para a DC, no cromossoma 16 (lócus IBD1)

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O que se sabe sobre os fatores genéticos ?

• A seguir, três grupos independentes identificaram mutações no gene NOD2/CARD15 (localizado na região IBD1)– Presentes em 15% a 30% dos portadores de DC– Este gene codifica uma proteína presente nas

células apresentadores de antígenos (macrófagos etc – primeira barreira de defesa)

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Qual o resultado desta mutação ?

• A forma mutante de NOD2 deixa de exercer seu efeito normal inibitório da cascata inflamatória

• Resultado– Produção de citocinas inflamatórias • fator de necrose tumoral [TNF]• interleucina-12• interleucina-18 etc.)

– Amplificação do processo inflamatório.

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Há outros genes responsáveis ?

• Uma região de susceptibilidade denominada IBD2 foi reconhecida no cromossomo 12 e parece relacionar-se com a RCUI

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Há participação do sistema HLA ?

• Os estudos envolvendo o sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) têm fornecido resultados mais consistentes no caso da RCUI que no da DC.

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O que se sabe de parentes de portadores de DII ?

• Parentes de primeiro grau de pacientes com DC, assintomáticos, podem apresentar aumento da permeabilidade intestinal, especialmente após uso de AINES

• Deficiência seletiva de mucina em gêmeos monozigóticos– um com RCUI, o outro sadio

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O que se sabe de parentes de portadores de DII ?

• Familiares de pacientes com RCUI ou colangite esclerosante primária têm freqüência aumentada de anticorpos séricos do tipo ANCA (anticorpo contra estruturas citoplasmáticas do neutrófilo)

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Qual a participação de fatores luminais ?

• Pacientes com DII apresentam alterações quantitativas e qualitativas da microbiota intestinal

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Que bactérias estão aumentadas na DC ?

• Bactérias anaeróbicas Gram-positivas – Streptococcus intermedius, Peptostrepto coccus

productus, Coprococcus comes, Eubacterium contortum)

• Bactérias Gramnegativas– Bacteroides e Fusobacterium

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Que bactérias estão aumentadas na RCUI ?

• Bactérias cujos produtos metabólicos são agressivos à mucosa intestinal– produção de citotoxinas– produção de hialuronidase etc– Produção de Sulfato de hidrogênio• inibição do metabolismo do butirato (fonte energética

do colonócito).

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Quais evidências laboratoriais da participação de fatores luminais ?

• Ratos com mutação transgênica desenvolvem DII em ambientes habituais, e não desenvolvem a doença em ambiente estéril

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Como está a tolerância imunológica de portadores de DII ?

• Há evidências de perda da tolerância aos antígenos da própria microbiota intestinal– O organismo reage exageradamente a esses

antígenos– Hiperestímulo do sistema imune da mucosa

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Quais os componentes não imunológicos da barreira intestinal ?

– Acidez gástrica– Secreções digestivas (ex., bile)– Motilidade gastrointestinal– Microbiota intestinal,– Camada de mucina/fator trefoil– Etc

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O que é o fator trefoil (FIT) ?

• Produzido pela mesma célula que produz mucina

• Envolvido na restituição da célula epitelial e na reparação da mucosa lesada

• Compõe e incrementa a camada protetora viscosa em conjunto com a mucina

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Quais os componentes imunológicos da barreira intestinal ?

• Produção de IgA secretora• Imunidade inata (exs., neutrófilos, células

apresentadoras de antígenos – macrófagos, células dendríticas, células epiteliais etc.),

• Imunidade adquirida ou adaptativa (exs., linfócitos T e B).

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O que há de desequilíbrio entre imunidade natural e adquirida ?

• Pacientes com doença de Crohn têm redução significativa da atuação do sistema imune inato

• O sistema imune adaptativo ou adquirido é hiperestimulado,– amplificação do processo inflamatório.

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Como os antígenos intestinais são apresentados normalmente ao sistema imune ?

• Em condições normais, a apresentação antigênica pelas células apresentadoras de antígenos é encaminhada, preferencialmente, para a atividade imunossupressora (cel T supressoras)

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E nos portadores de DII ?

• Ocorre na direção dos linfócitos T auxiliadores (helper, CD4 positivos)– Amplifica e cronifica o processo inflamatório com

a participação de citocinas

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Enfim

• Nas DII ocorre, predisposição genética, prejuízo dos mecanismos de defesa da mucosa, modificação da microbiota, e, por diversos motivos, um desequilíbrio no sistema imune, com predominância na produção de citocinas inflamatórias, sobre a produção de citocinas antiinflamatórias

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Qual o objetivo atual dos estudos clínicos sobre tratamento (terapia biológica) ?

• Bloquear seletivamente os mediadores inflamatórios

• Incrementar a imunidade inata

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O que tem sido testado para melhorar a defesa (efeito barreira) ?

• Administração de fatores de crescimento – fator epidérmico de crescimento– Fator trefoil– TGF-β (também ação antiinflamatória)– hormônio de crescimento– fator de crescimento do queratinócito etc

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Qual o efeito de prebióticos e probióticos ?

• Modificam a microbiota intestinal • Normalizam o conteúdo de Bifidobacteria e

Lactobacilli– Reduzem o contingente antigênico imposto às

células imunológicas da lâmina própria intestinal• Estimulam a secreção de mucina e de TGF-β,

incrementando a capacidade de defesa

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Há outras ações dos pré e probióticos ?

• Ações imunomoduladoras– redução de citocinas próinflamatórias (exs., IL-1,

IL-8, TNF etc.)– aumento de citocinas antiinflamatórias (ex., IL-10),

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Qual o objetivo do uso de fatores estimuladores ?

• O fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, sargramostim)– Uma forma de melhorar a imunidade inata do

organismo

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Como agir na imunidade adquirida ?

• Bloquear a IL-12 (anti-IL-12 ou ABT-874)• Bloquear a IL-2 (anti-IL-2, daclizumabe e basiliximabe)• Bloquear o interferon-γ (anti-IFN-γ, fontolizumabe ou HuZAF)• Bloquear clones de células T CD4 positivas (anti-CD3,visilizumabe ou

HuM291)• Bloquear a IL-6 (atlizumabe)• Bloquear moléculas de adesão como a integrina a4 (natalizumabe)• Bloquear a integrina a4b7 (MLN-02, LDP-02)• Bloquear a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM 1, alicaforsen ou ISIS

2302) e, finalmente,• Bloquer o fator de necrose tumoral (TNF-α) através do infliximabe (75%

humano), certolizumabe (CDP-870, 95% humano), adalimumabe (100% humano) e certolizumabe (CDP-870).

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Que outras opções têm sido estudadas ?

• Administração de citocinas antiinflamatórias como a IL-10.

• Recentemente, a capacidade de secretar IL-10 e fator trefoil foi incorporada ao probiótico Lactococcus lactis, por engenharia genética– Somando atividade como antiinflamatório,

imunomodulador e reparador

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Qual a substância mais usada no Brasil ?

• O infliximabe (anti-TNF), com resultados favoráveis tanto na doença de Crohn quanto na RCUI.

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Quais os índices de melhora com o uso de corticóide ?

• Melhora dos índices clínicos de atividade da doença em cerca de 80% a 90% dos casos

• Melhora endoscópica é da ordem de apenas 30%

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Qual a melhora endoscópica com a terapia biológica ?

• O valor sobe para 70%.

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Que índices têm sido obtidos com terapia nutricional ?

• Índices semelhantes de melhora endoscópica/histológica (70% a 75%)

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Quais são os índices para avaliação terapêutica na DC ?

• Índice de Best• CDAI, Crohn’s disease activity index• Índice de Harvey & Bradshaw• Outros

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Qual a desvantagem do uso desses índices ?

• Não levam em conta as condições macro nem microscópica da mucosa intestinal

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Qual deve ser a tendência futura para acompanhamento ?

• Provavelmente, esses métodos clínicos/laboratoriais darão lugar a exames endoscópicos, ultra-sonográficos, de cápsula endoscópica, colonoscopia virtual etc.,– Com o tempo, deverão ter seus custos mais

reduzidos, possibilitando abordagem mais rotineira

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Qual deve ser a tendência futura para o tratamento ?

• Associações de terapias biológicas (ex., sargramostim + anti-TNF-α) talvez sejam utilizadas a fim de se obter melhor efeito terapêutico. – Tudo indica que os corticóides tradicionais estão

com seus dias contados.

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FIM