ÉÉDROGAS COLINÉRGICAS EDROGAS COLINÉRGICAS E

ANTICOLINÉRGICAS ANTICOLINÉRGICAS

1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA

2. Histórico

3. Definição

4. Síntese e Liberação da ACh5 Cl ifi ã5. Classificação

- Tipo de Receptor- Mecanismo de Ação das Drogas

6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg

SNA - Divisão AnatômicaS N C S N P

C ÓRG

TGÃO

LS N S

EFL FET

S OR

SNPerif. - Receptores e Neurotransmissore

S N CACh

Rec. Musc

ACh ACh

NorRec NicotSNP NorRec. Nicot

ACh

Rec. Adren (, )

Rec MuscSNS

ACh

ACh

ACh Rec. Musc

ACh

ACh Rec Nicot

SE S áti ACh

Rec. Nicot

SE Somático ACh Rec. Nicot

HISTÓRICO

• Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais

• 1900 - Reid Hunt: PA colina

1906 T H t ACh 100 000 i

1900 Reid Hunt: PA colina

• 1906 - Taveau e Hunt: ACh 100.000 vezes mais ativa na diminuição da PA

• 1914 - Dale: receptores colinérgicos

di il d i l it/f t / f t / it 1 ht: digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm

Amanita muscaria

:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html

Nicotiana tabacum

Drogas que mimetizamCOLINÉRGICOS

Drogas que mimetizam os efeitos da ACh

Drogas que ANTICOLINÉRGICOS

g qantagonizam os efeitos da AChefeitos da ACh

SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA

ACETILCOLINA

colina

AcCoa colina

Transportador de colina

SínteseCAT

AcCoa

CoA ACh

colina

Síntese da Transportador

Acetilcolina

AChAcetilcolina AChexocitose

ACh

exocitose

ACh

P AP A

d l i ãCa2+

despolarização

Sinapse Colinérgica Ca2+Sinapse Colinérgica-

Liberação da ACh ACh

Ca

(+)Liberação da ACh exocitose

ACh

Destino da ACh

Acetilcolina

exocitoseACh

exocitose

AChRec Musc

AChColina

+acetato AChE

Rec. Musc.

AChRec. Musc.

acetato

Rec.NicotCoração

TGIGlânds

Nicot.

RECEPTORES COLINÉRGICOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

SUBTIPOS DE RECEPTORESSUBTIPOS DE RECEPTORES

MUSCARÍNICOSMUSCARÍNICOS

Ações da Acetilcolina

Receptores MuscarínicosM SNC

EstômagoM 1

M1

ACh

PLC

Gq

AChACh ACh

PLC

IP Ca2+IP3

DAG

ExcitaçãoSecreção HClSecreção HCl

Ações da Acetilcolina

CoraçãoReceptores Muscarínicos

M CoraçãoPré-sinapse

M2M2M2

ACh

Ca2+

AC AMPcGi

ACh ACh ACh Ca2+

cond K+

(-)cond.K

HiperpolarizaçãoInibição neuralInibição neuralInibição cardíaca

Ações da Acetilcolina

Receptores MuscarínicosM Glândulas

Músc. LisoCél endotelial

M 3M3

Cél. endotelial

PLCACh Gq

IP3 C 2+

AChACh ACh

3DAG Ca2+

SecreçãoContraçãoContraçãoSíntese NO

MECANISMOS MOLECULARES

RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS

GÂNGLIOS AUTÔNOMOS

DESPOLARIZAÇÃO IP3/DAGM1

AUTÔNOMOS

SNC

Ç

DESPOLARIZAÇÃO

IP3/DAG

Ca2+

M2 CORAÇÃO

DESPOLARIZAÇÃO

DURAÇÃO DE AÇÃO

VELOCIDADE DE CONDUÇÃO

AMPc

2 VELOCIDADE DE CONDUÇÃO

FORÇA CONTRÀTIL

K+

M3

MÚSCULOLISO

GLÂNDULAS SECRETORAS

CONTRAÇÂO

SECREÇÂOIP3/DAG Ca

2+

M4

M IP /DAG Ca2+

AMPc K+

M5 IP3/DAG Ca

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS

• COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícosnicotínicos- nicotínicos

2) INDIRETOS - anticolinesterásicos)

É• ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos

COLINÉRGICOS DIRETOS

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

1) Ésteres de colina: - acetilcolina1) Ésteres de colina: - acetilcolina- metacolina- betanecol- betanecol- carbacol

2) Alcalóides: - pilocarpina2) Alcalóides: pilocarpina- muscarina

ACETILCOLINA E ÉSTERES

DE COLINADE COLINA

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADEÇ

ACETILCOLINACH

CH3 C O CH2 CH2 N CH3

O CH3+

CH3GRUPO ÉSTER

GRUPO AMÔNIOGRUPO AMÔNIOQUATERNÁRIO

Acetilcolina

CH3O

CH3NC +H3C

CH3

O

Grupo amônioGrupo éster

3

pquaternário

Grupo éster

grupos substituinteshidrólise pela afinidade por receptores nicotínicos

pcolinesterase

0 CH3

CH3 C O CH CH2 N CH3

+

CH CH3CH3

METILCOLINA

C O CH CH N CH+

CH3O

NH

CARBACOL

C O CH2 CH2 N CH3

CH3

NH2

CARBACOL 3

CH3O

+NH2 C O CH CH2 N CH3

CH3CH3

BETANECOL

33

ALCALÓIDES

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

CH CH

O C

H5C2

CH2

CH2 C N CH3

HC CH

CH

O

2

NPILOCARPINA

H2C

CH

C C OCH3

O

H2C CH2

NARECOLINA

CH3

HOCH3

CH

CH

CH2

CH

HO

H3C CH2 N+

OCH3

CH3MUSCARINA

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS•

•

VASODILATAÇÃO

EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO

•

EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO

EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO

Ó• EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO

•

•

AUMENTO DO TONO

AUMENTO DA PERISTALSE

• AUMENTO DAS SECREÇÕES

•

•

AUMENTO DA PERISTALSE

CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA

•

Ç

AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL

Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos

Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento lacrimejamento

Bradicardia, FC, vasodilatação PA

Broncoconstrição, secreçõesç ç

Contração musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos

GlaucomaPilocarpina (amina 3ária)Pilocarpina (amina 3 )

Esvaziamento vesicalCarbacol, Betanecol,

Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos

PA PABradicardia

Cólicas do TGI secreção glandular

COLINÉRGICOS INDIRETOS

COLINÉRGICOS INDIRETOS

Anti-colinesterásicosreversíveis :

- edrofônio- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)

irreversíveis :- organofosforados

inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...)( p )gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)

ANTICOLINESTERÁSICOS

REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio

2) Média Duração - Carbamatos

IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados(diflos; ecotiofato)

MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE

AChE

Localesterático

Localaniônico

NEx.: Acetilcolina

N

NHis

HO COO-

acetato

colina

Ser Glu

colina

esteráticoLocal

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS

Ex.: fisostigmina

ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS

(derivado carbamato)

GrupoGrupo carbamil

HO COO-

Local LocalSer Glu

esterático aniônico

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS

E Difl

ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS

Ex.: Diflos(organofosforado)

PP

HO

SerLocalesteráticof f il d

Ser

fosforilado

Mecanismo de recuperação da AChE l lid iAChE pela pralidoxima

+

Principais Efeitos Anticolinesterásicos

Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento

FC, força, vasodilatação PA

Broncoconstrição secreçõesBroncoconstrição, secreções

Contração musculatura lisa visceral(intestino bexiga) peristaltismo(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Principais Efeitos AnticolinesterásicosPrincipais Efeitos Anticolinesterásicos

- SNC Excitação inicial; convulsão; depressão inconsciência

- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia parada respiratória

- Gânglios Estimulação bloqueio

Usos Clínicos Anticolinesterásicos

Glaucomafisiostigmina / ecotiofato

Anestesia

fisiostigmina / ecotiofato

Anestesia neostigmina(reversão de bloqueador neuromuscular)

Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM)

edrofônio / neostigmina / piridostigmina

Veterinária ectoparasiticidas e antihelmínticosorganofosforadosorganofosforados

Exemplos de Organofosforados

-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX“Gases dos Nervos”

- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / DiflosPotente inativador irreversível;

Gases dos Nervos

Potente inativador irreversível;Inalação e absorção pela pele ; SNC

- ParationInseticida agrícola Envenenamentos acidentaisEnvenenamentos acidentaisAbsorção pelas mucosas e pele

- MalationInseticida de rápida detoxicaçãoP l i õ éPulverizações aéreas

Intoxicação por Organofosforadosç p g

- Causa: Exposição à inseticidasp çGases bélicos

- Efeitos: bradicardia intensa hipotensãodificuldades respiratórias sudoresesalivação miose micção e diarréia incont. Cólicas

excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória

Intoxicação por OrganofosforadosIntoxicação por Organofosforados

Procedimentos:

V til ã tifi i l- Ventilação artificial

- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico

- Recuperação da enzima com pralidoxima

- Reforço adrenérgico

- Anticonvulsivante

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

ÓHISTÓRICO

• Idade Média: Envenenamento

•1831 - Mein: Isolamento da atropina

• 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacoscardíacos

• 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar1872 Heidenhain: Inibição da secreção salivar

FONTES

Atropa belladonna Datura stramonium

Hyoscyamus niger Scopolia carniolica

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOSANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

1) Alcalóides (atropina, escopolamina)

2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio)

3) Antagonistas com estrutura de amina terciária(tropicamida e ciclopentolato)

4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOSANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

Antagonistas muscarínicos :Atropina (Atropa belladonna)Atropina (Atropa belladonna)

Hioscina = escopolamina

Pirenzepina

Tropicamidaaminas 3árias

Tropicamida

Ciclopentolato

Benztropina

Ipratrópio amina 4áriaIpratrópio amina 4ária

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

NCH3

O CH2OH

O C CH

NCH3

ATROPINA

N

O CH2OHO

O C CH

ESCOPOLAMINA

MECANISMO DE AÇÃO

ATROPINA

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

• TAQUICARDIA • SONOLÊNCIA

• AMNÉSIA

• EUFORIA

• MIDRÍASE

CICLOPLEGIA• CICLOPLEGIA

INIBIÇÃO DA MOTILIDADE

• BRONCODILATAÇÃO

• INIBIÇÃO DA MOTILIDADE

GASTRINTESTINAL• RESSECAMENTO

DA BOCA E PELE

Principais Efeitos Antagonistas Muscarínico

Midríase (dilatação das pupilas)Cicloplegia (paralisia da acomodação)Cicloplegia (paralisia da acomodação)

Taquicardia

Broncodilatação, secreções

Relaxamento musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos

Dilatação da pupilatropicamida, ciclopentolato

Tratamento de bradicardia sinusalatropinaatropina

Asmaipratrópio

Pré anestesiaatropina, hioscinap

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos

secreção ácida gástrica pirenzepinap e ep aRelaxamento musculatura lisahioscina, diciclomina

cinetose cinetosehioscina

Parkinsonismobenztropina

Efeitos colateraisAntagonistas Muscarínicos

PIO e ciclopegia PIO e ciclopegia

Retenção urinária e constipação

Taquicardia

I ibi ã d õInibição das secreções

Intoxicação por Atropa ç p pbelladona

Taquicardia

temperatura corporal

Boca seca

Midríase e visão embaçadaç

Constipação e retenção urinária

SNC excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão

alucinações e delírioç

coma

Morte por parada respiratória

Tratamento

Impedir absorção intestinal

Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)

Diazepam (sedação e controle das convulsões)p ( ç )

Ventilação artificial

Compressas com gelo ou álcool

ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS

Drogas que interferem Hemicolínioog s que e e e

com a Síntese e (-)

CATAcCoa colinaLiberação de Ach colina

CATCoA ACh

ACh

ACh

vesamicol(-)

ACh

ACh

vesamicol

Toxina(-)

ACh Toxina botulínica

Receptor nicotínicoReceptor nicotínicoReceptor nicotínico Receptor nicotínico (Ach)(Ach)( )( )

Nicotiana tabacumCurandeiros indígenas -Curandeiros indígenas enaltecer seus poderes

Jean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de MédicisMaria Catarina de Médicis

Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicothomenagem a Jean Nicot

Sobrenome tem duas origens

Trinidad Tobagum - terras descobertaspor Colombo

Tabacum - Instrumento utilizado pornativos para aspirar fumaça

Estimulantes ganglionares

Nicotina Sistema cardiovascular Vasoconstrição taquicardia e PA Vasoconstrição, taquicardia e PA SNC estimula CNS (euforia) E ti l ô it Estimula vômito Aminoácidos excitatórios (prazer)(p )

Estimulantes ganglionares

Nicotina TGI gânglios parassimpáticos gânglios parassimpáticos motilidade Diarréia ½ id ó i l ã 2 h ½ vida após inalação 2 hs

simpáticoGlândulas simpático

Mm ciliar parassimpáticoOlhos

Glândulas

Iris parassimpáticoOlhos

parassimpático

simpático

parassimpáticobexiga parassimpáticobexiga

parassimpáticoTGI

Efeitos Bloqueadores Ganglionaresq g

ciclopegia OLHOS

CORAÇÃO

midríase

taquicardiaCORAÇÃO taquicardia

TGI Motilidade e Secreções

ARTERÍOLAS

GLs. SALIVAR

ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão (postural)

SUDORÍPARABEXIGA

XerostomiaANHIDROSERetençãoBEXIGA Retenção urinária

Como foi visto, essa é uma parte da

Farmacologia muito vasta e de importância

f d l li ifundamental, tanto clinicamente quanto na

área da pesquisa onde estudos muito atuaisárea da pesquisa, onde estudos muito atuais

tem focado seu emprego em doenças como e oc do seu e p ego e doe ç s co o

o Alzheimer, dentre outras.